KR20080011224A

KR20080011224A - 외부 기생충 억제용 겔 조성물

Info

Publication number: KR20080011224A
Application number: KR1020077028487A
Authority: KR
Inventors: 나흘라 파토히; 데보라 엘 가이도우; 쇼반 사브니스
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2005-05-24
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2008-01-31
Also published as: TW200724035A; CA2608573A1; BRPI0611481A2; AR057648A1; MX2007014772A; US7749527B2; EP1883301A2; WO2006127406A3; US20060269584A1; AU2006249430A1; WO2006127406A2; JP2008542272A; CN101179937A; NZ563445A

Abstract

본 발명은 메타플루미존, 겔화제 및 비수성 용매를 포함하는 반고체 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 반고체 조성물은 동물에게 국부 투여할 수 있으며, 장기간 동안 온혈 동물에서 외부 기생충의 침입을 예방하거나 치료하는 데 유용하다.

Description

외부 기생충 억제용 겔 조성물{GEL COMPOSITIONS FOR CONTROL OF ECTO-PARASITES}

대개 온혈 동물을 감염시키는 절지 동물 외부 기생충에는 진드기(tick), 좀진드기(mite), 이, 벼룩, 검정 파리(blowfly), 양의 외부 기생충 금파리(Lucilia)종, 케드[ked (Melophagus ovinus)]를 비롯한 무는 곤충 및, 소에 있는 쇠가죽파리구더기(Hypoderma)종과 쇠파리(Dermatobia), 말에 있는 말파리(Gastrophilus) 및 설치류에 있는 큐테르브라(Cuterebra sp.)종과 같은 이동성 쌍시류 유충이 포함된다.

메타플루미존(metaflumizone)은 온혈 동물에서 외부 기생충의 침입을 예방 및 억제하는 데 유용하다. 이 활성 성분의 국부 투여는 이 화합물을 투여하는 바람직한 방법이다.

온혈 동물에서 외부 기생충의 감염 또는 침입에 대한 적합한 보호를 제공하기 위해, 메타플루미존의 장입(loading)이 상대적으로 높은 반고체 국부 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는, 도포하기 용이하고 피부에 양호하게 펴발리며 고갈(run-off)을 방지하는 제제를 제공하는 효과를 갖는다. 그러나, 반고체 조성물의 바람직한 특성을 유지하면서, 활성 성분이 안정된 이러한 조성물을 제형화하는 것은 종종 어렵다. 메타플루미존은 동물, 특히 개, 고양이 및 말과 같은 반 려 동물에서 벼룩 및 진드기를 억제하기 위한 특정 용도로 발견한 몇몇의 유용한 살충제 중 하나이다. 메타플루미존은 반려 동물에게 벼룩 및 진드기에 대한 4∼6 주간의 보호를 제공할 수 있다는 점에서 특히 유리하나, 이것을 제형화함으로써, 반고체 도포를 하도록 하여 주제 동물을 보호하면서 주제 동물에 의한 섭취 및/또는 활성 성분의 고갈과 소모의 가능성을 방지할 수 있도록 하는 것이 여전히 바람직할 것이다. 그럼에도 불구하고, 제제화는 다수의 용매에의 메타플루미존의 불용해도 및 1차 알콜 존재시의 메타플루미존의 불안정으로 인해 어렵다.

본 발명의 목적은, 메타플루미존의 상대적으로 높은 장입을 포함하고 적합한 기간 동안 외부 기생충의 침입에 대한 보호를 제공할 국부 투여용 반고체 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 장기간 동안 온혈 동물에서 외부 기생충의 침입을 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이었다.

본 발명의 또 다른 목적은, 국부적으로 도포한 활성 성분에 의해 장기간 동안 온혈 동물에서 상기 곤충들의 증식을 감소 또는 억제하는 것이며, 여기서 활성 성분은 투여시의 피부 부작용을 피할 만큼 순하고 부드러운 제제를 가지는 한편 보호에 필요한 시간 내내 동물의 피부 및/또는 외피에 보존되는 능력을 갖는다.

본 발명의 상기 목적들 및 다른 목적들은, 하기에 개시하는 이의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위로부터 더 명백해질 것이다.

발명의 개요

본 발명은 중량 대 중량을 기준으로

약 5%∼약 30%의 메타플루미존;

약 1%∼약 15%의 겔화제;

약 0%∼약 8%의 계면활성제; 및

약 45%∼약 80%의 비수성 용매 시스템

을 포함하는 국부 투여용 반고체 조성물을 제공한다.

본 발명은 온혈 동물에서 외부 기생충의 감염 또는 침입을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 유효량의 본 발명의 조성물을 상기 동물에게 국부 투여하는 것을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따라서, 반고체 조성물은 메타플루미존, 겔화제 및 비수성 용매 시스템을 포함한다. 또한, 본 발명은 전술한 제제의 국부 도포에 의해, 온혈 동물에서 진드기(acarid) 또는 절지 동물 외부 기생충의 감염 또는 침입을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 반고체 조성물은, 중량 대 중량을 기준으로

약 5%∼약 30%의 메타플루미존;

약 1%∼약 15%의 겔화제;

약 0%∼약 8%의 계면활성제; 및

약 45%∼약 80%의 비수성 용매 시스템

을 포함한다.

바람직한 비수성 용매 시스템은, 적어도 하나 및 바람직하게는 1 이상의 비수성 용매를 포함하는 것인 용매 시스템이다. 매우 바람직한 용매는 N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), γ-헥사락톤(감마-헥사락톤), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Miglyol 840로서 상업적으로 입수 가능함), 카프릴/카프르/숙신 트리글리세리드(Miglyol 829로서 상업적으로 입수 가능), 및 카프릴/카프르 트리글리세리드(Miglyol 812로서 상업적으로 입수 가능함)와 같은 것들이다. 특히 바람직한 용매의 배합물에는 대략 7:1:2 중량비의 γ-헥사락톤:N,N-디에틸-m-톨루아미드:Miglyol 840의 혼합물이 포함된다.

임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 바는 아니나, 특정 용매 시스템은, 적합한 겔화제를 사용하여 용이하게 및 효과적으로 겔화될 수 있고 활성 메타플루미존에게 안정한 환경을 제공하면서 이것들을 동물의 피부, 모발 상에 보존하고 소정 기간에 걸쳐 방출되게 하는 용액을 제공하는 것으로 생각된다.

독특하게, 이 용매 시스템을 사용하는 반고체 조성물은 메타플루미존의 상대적으로 높은 장입을 보존하여 상대적으로 작은 부피의 제제를 제공하도록 함으로써 문지르는(rub-on) 제제, 찍어바르는(spot-on) 제제, 압착하는(squeeze-on) 제제 또는 살포하는(pour-on) 제제로서 사용할 수도 있음이 발견되었다. 유리하게는, 국부 겔로부터의 메타플루미존의 흡수 속도를 조절하여, 오래 지속되는 치료 효능뿐만 아니라, 메타플루미존의 자연적인 소모에 대한 내성을 얻는다. 결과로서 얻은 효능의 기간은 유리한데, 동물이 적합한 기간 동안 보호되기 때문이다. 자연적인 소모에 대한 내성은 필수인데, 대부분의 동물이 치료기간 내내 강우, 침수(bathing), 일광 등의 통상적인 작용을 겪으며 메타플루미존의 소모로 인해 제제가 효능을 잃기 때문이다.

메타플루미존은 미국 특허 5,543,573호 및 미국 출원 공개 공보 2004-0122075A1호에 개시되어 있으며, 양자는 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다. 화학적으로, 이는 (EZ)-2-[2-(4-시아노페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리딘]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐] 히드라진카르복사미드로 공지되어 있다:

본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 겔화제에는 콜로이드 이산화실리콘, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 카르복실화 비닐 아세테이트 삼원공중합체, 폴리비닐프로필렌(PVP)/비닐 아세테이트 공중합체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

일반적으로, 겔화제는 중량/중량으로 약 1%∼약 15%의 양으로 최종 제제에 사용되며, 바람직한 양은 약 2%∼약 8% 범위 내이다.

적합한 계면활성제는 비수성 용매, 특히 비이온 계면활성제와 상용성인 것들이며, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트)이 특히 바람직한 계면활성제이다. 다른 유용한 계면활성제에는, 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유 등과 같은 비이온 계면활성제, 에테르(바람직하게는 지방 에테르), 및 알콕실화 알콜과 에테르가 포함된다. 이들 중에서, 알콕실화 지방 알콜 및 알콕실화 노닐페놀과 같은 것들이 바람직하며, 에톡실화 지방 알콜은 분자당 평균 20 미만, 더 바람직하게는 15 미만의 산화에틸렌 단위를 포함한다. 바람직하게는, 비이온 계면활성제는 흡습성이 낮으므로, 평형 상태(75% 상대 습도의 공기 중 21℃)에서 계면활성제는 100 g의 건조 재료당 25 g 미만, 더 바람직하게는 20 g 미만의 수분을 흡수하고, 평형 상태(32% 상대 습도의 공기 중 21℃)에서 이온 계면활성제는 100 g의 건조 재료당 바람직하게는 10 g 미만, 더 바람직하게는 5 g 미만의 수분을 흡수한다.

계면활성제의 바람직한 양은 약 0%∼약 8%의 범위이며, 약 3%∼약 5% 범위 내의 양이 특히 바람직하다.

본 발명의 조성물을 제조하기 위해, 메타플루미존을 계면활성제 및 용매 시스템에 용해시킨 다음, 겔화제를 첨가하면서 교반한다. 진공 시스템을 사용하는 것이 바람직한데, 포획 공기를 함유하지 않는 겔을 제공하기 때문이다.

온혈 동물의 국부 투여에 특히 바람직한 반고체 조성물은 중량 대 중량을 기준으로 약 50%∼약 80%의 비수성 용매 시스템을 포함하며, 여기서 용매 시스템은 대략 7:1:2 비율의 감마-헥사락톤:N,N-디에틸-m-톨루아미드:Miglyol 840을 포함한다.

본 발명의 조성물은 업계에 공지된 다른 제제, 예컨대 항이액현상제(anti-syneresis agent), 보존제, 착색제, 항산화제 등을 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 이 제제들은 중량 대 중량을 기준으로 약 10% 이하의 양으로 조성물에 존재할 것이다. 전형적인 항이액현상제에는 콜로이드 이산화실리콘 및 에틸 셀룰로스와 같은 것들이 포함된다. 전형적인 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 염화벤잘코늄 및 티메로살, 또는 이의 혼합물과 같은 것들이며, 이들을 통상적인 양으로 사용할 수 있다. 또한, 다른 임의의 성분을 당업자에게 공지된 수준으로 혼입할 수 있다

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 체중 Kg당 5∼10 mg 범위 내의 투여량을 사용하도록 적용된다.

국부적으로 투여할 경우, 본 발명의 조성물은 소, 양, 말, 낙타, 사슴, 돼지, 염소, 개, 고양이, 새 등과 같은 온혈 동물에서 장기간 동안 외부 기생충의 감염 및 침입을 예방하거나 치료하는 데 매우 효과적이다.

본 발명의 추가의 이해를 용이하게 하기 위해, 하기의 실시예를 주로 그의 특정 구체예를 예시할 목적으로 제공한다. 본 발명은, 청구의 범위에 규정하는 것을 제외하고는 실시예에 의해 제한하는 것으로 간주해서는 안될 것이다.

실시예 1

메타플루미존 반고체 조성물 A의 제조

성분	%w/w
메타플루미존	22.3
Miglyol 840	12.5
콜로이드 이산화실리콘	7.0
폴리소르베이트 80	4.5
에틸 셀룰로스	0.4
부틸화 히드록시톨루엔(BHT)	0.2
N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET)	6.8
γ-헥사락톤	충분량
총	100.0

에틸 셀룰로스는, 그 분말을 서서히 분산시키면서 혼합함으로써 γ-헥사락톤에 용해시킨다. 이에 DEET를 첨가한 다음, 메타플루미존을 서서히 첨가하면서 교반한다. BHT 및 폴리소르베이트 80을 용액에 첨가하고, 혼합하여 임의의 고체를 용해시킨다. 이어서, Miglyol 840을 첨가하면서 교반하고, 이어서 콜로이드 이산화실리콘을 첨가하면서 교반한다. 진공 하에서 더 혼합하는 결과로, 포획 공기를 함유하지 않는 투명한 황색 겔이 형성된다.

실시예 2

메타플루미존 반고체 조성물 B의 제조

성분	%w/w
메타플루미존	23.6
Miglyol 840	12.3
콜로이드 이산화실리콘	31.1
폴리소르베이트 80	4.4
에틸 셀룰로스	0.4
부틸화 히드록시톨루엔(BHT)	0.2
N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET)	6.6
γ-헥사락톤	충분량
총	100.0

실시예 1의 절차에 따라 상기 성분들을 사용하는 결과로, 포획 공기를 함유하지 않는 투명한 황색 겔이 형성된다.

실시예 3

메타플루미존 반고체 조성물 C의 제조

성분	%w/w
메타플루미존	23.44
Miglyol 840	9.86
콜로이드 이산화실리콘	4.50
폴리소르베이트 80	4.53
에틸 셀룰로스	0.40
부틸화 히드록시톨루엔(BHT)	0.24
N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET)	13.11
γ-헥사락톤	충분량
총	100.0

실시예 4

말 연구

본 발명의 조성물의 효능의 지속을 비교하기 위해, 연구를 말에게 시행한다. 말에 파리를 기생시킨 다음, 제제를 머리, 등 및 다리에 문질러 치료한다.

구체적으로는, 실시예 1에서와 같이 제조한 25% w/v 메타플루미존 겔을 함유하는 제제를 5 mg/kg(제형화된 것은 0.2 mL/10 kg)의 투여량으로 도포하고, 동물을 보호하기 위해 도포한(∼300 mL) 상업적으로 입수 가능한 파리 퇴치 스프레이와 비교하였다. 24 마리의 말을 3 군(치료하지 않은 대조군 - 군 A, 시판용 파리 스프레이 - 군 B, 메타플루미존 겔 - 군 C)으로 임의로 할당하였다. 결과는, 시판용 파리 스프레이보다 메타플루미존 겔을 사용하는 것이 활성이 더 오래 지속되는 것으로 나타났다.

여러 가지 메타플루미존 제제를 투여한 말들에서의 감침 파리 수

감침 파리 수/말/일(기하 평균)
군	n	-3	-2	1	3	5	7	9	14
A	8	23.0	24.7	7.7	10.9	7.1	3.4	8.9	7.1
B	8	21.2	25.0 %효능	1.6 78.8	5.8 47.1	9.0 0	7.4 0	7.7 13.6	12.8 0
C	8	30.8	21.9 %효능	2.9 62.7	10.9 0	6.3 12.2	2.7 21.5	6.7 24.7	5.1 28.0

Claims

중량 대 중량을 기준으로

약 5%∼약 30%의 메타플루미존(metaflumizone);

약 1%∼약 15%의 겔화제;

약 0%∼약 8%의 계면활성제; 및

약 45%∼약 80%의 비수성 용매 시스템

을 포함하는 국부 투여용 조성물.
제1항에 있어서, 약 5%∼약 20%의 메타플루미존 화합물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 2%∼15%의 겔화제를 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제는 콜로이드 이산화실리콘, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 카르복실화 비닐 아세테이트 삼원공중합체, PVP/비닐 아세테이트 공중합체 또는 상당하는 비수성 용매 가용성 중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 비이온 계면활성제 인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양은 약 3%∼약 5%인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 시스템은 대략 7:1:2 중량비의 γ-헥사락톤:N,N-디에틸-m-톨루아미드:Miglyol 840의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8 중량% 이하의 1 이상의 보존제, 착색제, 항산화제 또는 안정제를 추가로 함유하는 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항이액현상제(anti-syneresis agent)를 추가로 포함하는 것인 조성물.
외부 기생충 박멸적(ectoparasiticidal) 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 온혈 동물에게 국부 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물 에서 외부 기생충의 감염 또는 침입을 예방 또는 치료하는 방법.
제11항에 있어서, 동물은 소, 양, 말, 낙타, 사슴, 돼지, 염소, 개, 고양이 및 새로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.