KR20070103031A - Selective splitting of substituted bisbenzylamides and bisbenzylamines - Google Patents

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Abstract

The invention relates to a method for the area-selective splitting of secondary amines or amides.

Description

치환된 비스벤질아미드 및 비스벤질아민의 선택적 분할{SELECTIVE SPLITTING OF SUBSTITUTED BISBENZYLAMIDES AND BISBENZYLAMINES}Selective SPLITTING OF SUBSTITUTED BISBENZYLAMIDES AND BISBENZYLAMINES}

본 발명은 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할로 1차 아민을 제공하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for providing primary amines by regioselective cleavage of secondary amines or amides.

1차 아민은 공업 화학을 위한 중요한 출발 화합물 또는 중간체이다. 아민을 생성하는데 다수의 반응을 이용할 수 있다. 그 예로는 호프만(Hofmann) 알킬화, 카르보닐 화합물의 환원성 아민화, 니트로 화합물의 환원 및 가브리엘(Gabriel) 합성을 들 수 있다.Primary amines are important starting compounds or intermediates for industrial chemistry. Multiple reactions can be used to produce amines. Examples include Hofmann alkylation, reductive amination of carbonyl compounds, reduction of nitro compounds, and Gabriel synthesis.

광학적 활성 형태의 키랄(chiral) 아민은 특히 중요한데, 이는 그들이 약품 또는 곡물 보호제를 생성하기 위한 많은 공정에서 중간체로서 사용될 수 있기 때문이다. 따라서, 특히 광학적 활성 아민의 제조에 대단한 관심이 있어 왔다.Chiral amines in optically active forms are particularly important because they can be used as intermediates in many processes for producing drugs or grain protectants. Therefore, there has been great interest, particularly in the preparation of optically active amines.

문헌 [E. Lee-Ruff, F. J. Ablenos, Can. J. Chem., 1989, pages 699-702]에는, 하기 반응식에 따른, 전자-농후(electron-rich) 방향족 화합물의 선택적 산화가 개시되어 있다. 여기에서, 전자-희박(electron-poor) 2,3-디클로로-5,6-시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 전자-풍부 기질간의 전하 이동 착물이 제1 반응 단계에서 형성되고, 파생되는 양이온성 종(species)은 친핵체와 반응될 수 있다.E. Lee-Ruff, F. J. Ablenos, Can. J. Chem., 1989, pages 699-702, discloses the selective oxidation of electron-rich aromatic compounds according to the following reaction scheme. Here, a charge transfer complex between the electron-poor 2,3-dichloro-5,6-cyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the electron-rich substrate is formed in the first reaction step Derived cationic species can be reacted with nucleophiles.

Figure 112007058856407-PCT00001
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문헌 [R. Daniel Little, Kevin D. Moeller, The Electrochemical Society Interface, Winter 2002, pages 36-41]에는, 하기 일반 화학식 1의 비전하 화합물의 전기화학적 양극 산화가 개시되어 있다.In R. Daniel Little, Kevin D. Moeller, The Electrochemical Society Interface, Winter 2002, pages 36-41, discloses the electrochemical anodic oxidation of non-charged compounds of general formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112007058856407-PCT00002
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여기에서, 하기 화학식 2의 반응성 양이온 라디칼이 중간체로서 먼저 생성되고, 추가의 제거반응에 의해 하기 화학식 3의 제2 양이온성 중간체로 전환된다. 이어서, 화학식 3의 양이온성 중간체는 친핵체, 예를 들어 메탄올과 반응된다. 최종적 결과로, 화학식 1의 화합물에서 치환기 Y가 친핵성 라디칼로 대체된다.Here, the reactive cationic radical of formula (II) is first produced as an intermediate and is converted to the second cationic intermediate of formula (3) by further elimination reaction. The cationic intermediate of formula 3 is then reacted with a nucleophile, for example methanol. As a result, substituent Y is replaced by a nucleophilic radical in the compound of formula (1).

Figure 112007058856407-PCT00003
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상기 기술된 방법에 의해 산화될 수 있는 화합물의 예로는, 양극 산화 및 친핵체 메탄올과의 후속 반응에 의해 하기 일반 화학식 5의 N-아세틸화된 아민알로 전환되는 하기 일반 화학식 4의 N-아세틸화된 아미드를 들 수 있다:Examples of the compound which can be oxidized by the above-described method include N-acetylated general formula (4), which is converted into N-acetylated amineal compound of general formula (5) by anodic oxidation and subsequent reaction with nucleophile methanol. Amides include:

Figure 112007058856407-PCT00004
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2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논에 의한 전기화학적 산화 또는 습식 화학적 산화, 및 예를 들어 친핵체와의 후속 추가 반응에 의한 N-아세틸화된 아미드의 위치선택적 분할에 의해 아민을 제조하는 것은 공지되어 있지 않다. Regioselective of N-acetylated amides by electrochemical or wet chemical oxidation with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and subsequent further reactions with nucleophiles, for example It is not known to prepare amines by splitting.

따라서, 본 발명의 목적은 바람직하게는, 전기화학적 양극 산화에 의해 2차 아민 또는 아미드로부터 1차 아민을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은, 출발 물질의 부분입체 이성질체 순도가 생성물에 간직될 수 있도록, 광학적 활성 출발 물질이 사용될 때 바람직하게는 그 광학적 활성을 유지하면서 진행되어야 한다. It is therefore an object of the present invention to provide a process for preparing primary amines from secondary amines or amides, preferably by electrochemical anodic oxidation. The process of the present invention should preferably proceed while maintaining the optical activity when an optically active starting material is used so that the diastereomeric purity of the starting material can be retained in the product.

이러한 목적의 달성은, 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할 방법으로부터 시작된다.The attainment of this object begins with a regioselective cleavage process of secondary amines or amides.

본 발명의 방법은 따라서, 제1 실시양태에서, 하기 공정 단계를 포함한다.The process of the invention thus comprises, in the first embodiment , the following process steps.

(a') 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 1종 이상의 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 용매로의 제공 단계;(a ') providing at least one secondary bisbenzylamine or bisbenzylamide to the solvent containing at least one benzyl hydrogen atom;

(b') 전해질염 존재 하의 2차 아민 또는 아미드의 전기화학적 산화, 및 전기분해 중간체와 친핵체의 반응을 통한 전기분해 생성물 혼합물의 제공 단계;(b ') electrochemical oxidation of secondary amines or amides in the presence of an electrolyte salt, and providing an electrolysis product mixture through reaction of the electrolysis intermediate with the nucleophile;

(c') 전기분해 생성물 혼합물의 마무리처리 단계;(c ') finishing the electrolysis product mixture;

(d') 마무리처리된 전기분해 생성물 혼합물의 가수분해 단계.(d ') hydrolysis of the finished electrolysis product mixture.

본 발명의 방법에 의해, 1차 아민을 효율적인 방식으로 제조할 수 있다. By the process of the invention, primary amines can be produced in an efficient manner.

본 발명의 방법의 제1 공정 단계에서, 용매 중의, 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 1종 이상의 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드가 제공된다.In a first process step of the process of the invention, at least one bisbenzylamine or bisbenzylamide containing at least one benzyl hydrogen atom in a solvent is provided.

본 발명의 방법에 사용되는 아민 또는 아미드는, 예를 들어, 하기 일반 화학식 6의 비스벤질아민 또는 하기 일반 화학식 7의 비스벤질아미드이다.The amines or amides used in the process of the invention are, for example, bisbenzylamines of the general formula (6) or bisbenzylamides of the general formula (7).

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112007058856407-PCT00005
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상기 식에서, R7, R8, R10, R11은 동일하거나 상이하고, 각각 H 또는 C1-C5-알킬이며, R9 = H (화학식 6) 또는 R9= 아실 (화학식 7)이고, 여기서, 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드는 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하므로 적어도 R7 또는 R8 또는 R10 또는 R11이 수소이다.Wherein R 7 , R 8 , R 10 , R 11 are the same or different and each is H or C 1 -C 5 -alkyl, R 9 = H (Formula 6) or R 9 = Acyl (Formula 7), wherein bisbenzylamine or bisbenzylamide contains at least one benzyl hydrogen atom and therefore at least R 7 Or R 8 Or R 10 or R 11 is hydrogen.

2차 아민으로서, 비스벤질아민의 비치환된 질소 관능기에 보호기가 있는 비스벤질아민을 사용하는 것이 바람직하다. 보호기는 바람직하게는 아실기, 술폰기, 포스포릴기 및 실릴기로 이루어진 군 중에서 선택된다. 아실기가 보호기로서 사용되면, 상기 언급된 일반 화학식 7의 비스벤질아미드가 출발 물질로서 사용된다.As secondary amines, preference is given to using bisbenzylamines having a protecting group on unsubstituted nitrogen functional groups of bisbenzylamine. The protecting group is preferably selected from the group consisting of acyl group, sulfone group, phosphoryl group and silyl group. If acyl groups are used as protecting groups, the bisbenzylamides of the general formula (7) mentioned above are used as starting materials.

또한, 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 벤질 고리 중 하나 이상이 치환된 것이 바람직하며, 하나 이상의 치환된 벤질 고리가 전자-푸싱(electron-pushing) 치환기에 의해 치환된 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 전자-푸싱 치환기는 벤질 고리에 +I 효과 및/또는 +M 효과를 미치는 치환기이다.It is also preferred that at least one of the benzyl rings of bisbenzylamine or bisbenzylamide is substituted, and more preferably one or more substituted benzyl rings are replaced by electron-pushing substituents. For the purposes of the present invention, an electron-pushing substituent is a substituent that has a + I effect and / or a + M effect on the benzyl ring.

전자-푸싱 치환기는 바람직하게는, 알콕시기, 알킬기, 티오알킬기 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 알킬기는 바람직하게는 C1-C5-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다. The electron-pushing substituent is preferably selected from the group consisting of alkoxy groups, alkyl groups, thioalkyl groups and halogens, wherein the alkyl group is preferably selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl.

전자-푸싱 치환기로서 알콕시기가 사용되면, 그것은 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 및 tert-부톡시기로 이루어진 군 중에서 선택된다.If an alkoxy group is used as the electron-pushing substituent, it is preferably selected from the group consisting of methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group and tert-butoxy group.

비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 제2 벤질 라디칼은 바람직하게는, 비치환되거나, 또는 전자-풀링(electron-pulling) 기에 의해 치환된다. 본 발명의 목적을 위해, 전자-풀링 치환기는 페닐 고리에 -I 효과 및/또는 -M 효과를 미치는 치환기이다. 적합한 전자-풀링 치환기의 예는 시아노기, 니트로기, 에스테르기, 및 할라이드 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군 중에서 선택된다. The second benzyl radical of bisbenzylamine or bisbenzylamide is preferably unsubstituted or substituted by an electron-pulling group. For the purposes of the present invention, electron-pooling substituents are substituents that exert an -I effect and / or an -M effect on the phenyl ring. Examples of suitable electron-pooling substituents are selected from the group consisting of cyano groups, nitro groups, ester groups, and halide fluorine, chlorine, bromine and iodine.

방향족 치환기의 +I 및 -I 효과 또는 +M 효과 및 -M 효과를 갖는 치환기로의 분류는 당업자에게 그 자체로서 공지되어 있다. 추가의 상세한 설명은 문헌 [Beyer/Walter, "Lehrbuch der Organischen Chemie", 1998, 23rd revised and updated edition, pages 515-518]에서 찾을 수 있고, 상기 주제에 관한 개시내용은 본 발명에 참고로 추가된다. The classification of aromatic substituents into substituents with the + I and -I effects or the + M and -M effects is known per se to those skilled in the art. Further details can be found in Beyer / Walter, "Lehrbuch der Organischen Chemie", 1998, 23rd revised and updated edition, pages 515-518, the disclosure of which is added to the present invention by reference. .

공정 단계 (a')에서, 2차 아민 또는 아미드가 용매로 제공된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용매는 유기 용매, 바람직하게는 유기 친핵성 용매이다. 보다 바람직하게는, 용매는 알콜, 지방족 카르복시산(예: 아세트산) 및 물과 같은 양성자성 극성 용매로 이루어진 군 중에서 선택된다. 용매로서 알콜이 사용되면, 그것은, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올 또는 부탄올이다. 바람직하게는 메탄올이다.In process step (a '), a secondary amine or amide is provided as solvent. In a particularly preferred embodiment, the solvent is an organic solvent, preferably an organic nucleophilic solvent. More preferably, the solvent is selected from the group consisting of protic polar solvents such as alcohols, aliphatic carboxylic acids (eg acetic acid) and water. If alcohol is used as the solvent, it is, for example, methanol, ethanol, n- or i- propanol or butanol. Preferably methanol.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 상기 언급된 용매의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. In a further embodiment of the invention, mixtures of the abovementioned solvents can also be used.

적절한 경우, 통상의 공용매를 전해 용액에 첨가한다. 이들은 유기 화학에서 일반적으로 통상적인 고 산화 전위를 갖는 비활성 용매이다. 언급될 수 있는 예로는 디메틸 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 및 아세토니트릴을 들 수 있다.Where appropriate, common cosolvents are added to the electrolytic solution. These are inert solvents with high oxidation potentials which are generally customary in organic chemistry. Examples that may be mentioned include dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethylene carbonate, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane and acetonitrile.

공정 단계 (b')에서, 2차 아민 또는 아미드의 전기화학적 산화, 및 전기분해 중간체와 친핵체의 반응이 이행되어 전기분해 생성물 혼합물을 제공한다.In process step (b '), the electrochemical oxidation of secondary amines or amides, and the reaction of the electrolysis intermediate with the nucleophile are carried out to give the electrolysis product mixture.

전기화학적 산화를 위해 전해질염이 감극제로서 필요하고, 이는 공정 단계 (a')에서 제공되는 용액에 첨가된다.Electrolytic salts are required as depolarizers for electrochemical oxidation, which are added to the solution provided in process step (a ').

전해 용액에 존재하는 전해질염은 일반적으로, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 테트라(C1-C6-알킬)암모늄염, 바람직하게는 트리(C1-C6-알킬)메틸암모늄염이다. 가능한 반대이온(counterion)은 설페이트, 하이드로젠설페이트, 알킬설페이트, 아릴 설페이트, 할라이드, 포스페이트, 카보네이트, 알킬포스페이트, 알킬카보네이트, 니트레이트, 알콕시드, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 퍼클로레이트이다. The electrolyte salts present in the electrolytic solution are generally alkali metal salts, alkaline earth metal salts, tetra (C 1 -C 6 -alkyl) ammonium salts, preferably tri (C 1 -C 6 -alkyl) methylammonium salts. Possible counterions are sulfates, hydrogensulfates, alkylsulfates, aryl sulfates, halides, phosphates, carbonates, alkylphosphates, alkylcarbonates, nitrates, alkoxides, tetrafluoroborates, hexafluorophosphates or perchlorates.

아울러, 상기 언급된 음이온으로부터 유도된 산 또한 전해질염으로서 가능하다. In addition, acids derived from the aforementioned anions are also possible as electrolyte salts.

또한, 이온성 액체도 전해질염으로서 적합하다. 적합한 이온성 액체는 문헌 ["Ionic Liquids in Synthesis", edited by Peter Wasserscheid, Tom Welton, Verlag Wiley VCH, 2003, chapters 1 to 3] 및 DE-A-10 2004 011427에 기재되어 있다.Ionic liquids are also suitable as electrolyte salts. Suitable ionic liquids are described in "Ionic Liquids in Synthesis", edited by Peter Wasserscheid, Tom Welton, Verlag Wiley VCH, 2003, chapters 1 to 3, and DE-A-10 2004 011427.

특히, 본 발명의 목적을 위해 강 무기산 및 술폰산이 전해질염으로서 적합하다. 그 예로는 H2SO4, H3PO4, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산을 들 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, H2SO4를 사용하는 것이 특히 바람직하다.In particular, strong inorganic acids and sulfonic acids are suitable as electrolyte salts for the purposes of the present invention. Examples thereof include H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. For the purposes of the present invention, particular preference is given to using H 2 SO 4 .

전해질염의 농도는 일반적으로 0.0001 내지 5 몰/l, 바람직하게는 0.001 내지 1 몰/l, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.1 몰/l, 매우 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.05 몰/l이다. The concentration of the electrolyte salt is generally 0.0001 to 5 mol / l, preferably 0.001 to 1 mol / l, particularly preferably 0.001 to 0.1 mol / l, very particularly preferably 0.005 to 0.05 mol / l.

온도, 전기분해 시간, 전류 및 2차 아민 또는 아미드의 농도와 관련한, 전기화학적 산화를 위한 공정 조건은, 사용되는 출발 물질, 특히 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드, 및 사용되는 용매에 좌우된다. The process conditions for the electrochemical oxidation, in terms of temperature, electrolysis time, current and concentration of secondary amines or amides, depend on the starting materials used, in particular bisbenzylamine or bisbenzylamide, and the solvents used.

전기분해는 당업자에게 공지된 통상의 전기분해 셀(cell)에서 수행한다. 적합한 전기분해 셀은 당업자에게 공지되어 있다. 전기분해는 바람직하게는, 비분할 흐름 셀을 사용하여 연속적으로, 또는 유리 비이커 셀에서 배치 방식으로 100 ml 미만의 반응 부피에서 수행한다. Electrolysis is carried out in conventional electrolysis cells known to those skilled in the art. Suitable electrolysis cells are known to those skilled in the art. The electrolysis is preferably carried out continuously in an undivided flow cell, or in a batch manner in a glass beaker cell at a reaction volume of less than 100 ml.

매우 특히 유용한 셀은, 전극이 플레이트로 형성되고 서로 평행하게 배열된 쌍극 모세관 셀 또는 플레이트 적층 셀이다(문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1999 electronic release, sixth edition, VCH-Verlag Weinheim, Volume Electrochemistry, chapter 3.5. special cell designs and chapter 5, Organic Electrochemistry, subchapter 5.4.3.2 Cell Design] 참조). Very particularly useful cells are bipolar capillary cells or plate stacked cells in which the electrodes are formed in plates and arranged in parallel with each other (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1999 electronic release, sixth edition, VCH-Verlag Weinheim, Volume Electrochemistry, chapter 3.5.special cell designs and chapter 5, Organic Electrochemistry, subchapter 5.4.3.2 Cell Design].

공정이 수행되는 전류 밀도는 일반적으로 1 내지 1000 mA/cm2, 바람직하게는 10 내지 100 mA/cm2이다. 온도는 보통 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 10 내지 60 ℃이다. 공정은 일반적으로 대기압에서 수행한다. 공정을 비교적 고온에서 수행할 때에는 출발 화합물 또는 공용매의 비등을 피하기 위해, 바람직하게는 더 높은 압력을 사용한다.The current density at which the process is carried out is generally 1 to 1000 mA / cm 2 , preferably 10 to 100 mA / cm 2 . The temperature is usually from -20 to 60 ° C, preferably from 10 to 60 ° C. The process is usually carried out at atmospheric pressure. When the process is carried out at relatively high temperatures, higher pressures are preferably used to avoid boiling of the starting compounds or cosolvents.

적합한 양극 물질은, 예를 들면, 흑연; 탄소; 백금과 같은 귀금속; 루테늄 산화물 또는 크롬 산화물과 같은 금속 산화물; RuOxTiOx 형의 혼합 산화물; 및 다이아몬드 전극이다. 바람직한 것은 흑연 또는 탄소 전극이다.Suitable anode materials include, for example, graphite; carbon; Precious metals such as platinum; Metal oxides such as ruthenium oxide or chromium oxide; Mixed oxides of the RuO x TiO x type; And diamond electrodes. Preferred are graphite or carbon electrodes.

가능한 음극 물질은, 예를 들면, 철; 강; 스테인레스 강; 니켈; 백금과 같은 귀금속; 흑연; 탄소 물질; 및 다이아몬드 전극이다. 바람직한 것은 양극 및 음극으로서 흑연, 양극으로서 흑연 및 음극으로서 니켈, 스테인레스 강 또는 강인 계, 및 양극 및 음극으로서 백금인 계이다. Possible negative electrode materials include, for example, iron; River; Stainless steel; nickel; Precious metals such as platinum; black smoke; Carbon material; And diamond electrodes. Preferred are graphite as the anode and cathode, graphite as the anode and nickel, stainless steel or steel as the cathode, and platinum as the anode and cathode.

아울러, 전기화학적 산화는, 출발 물질로서 사용되는 벤질아미드가 완전히 반응하거나 대부분 반응할 때까지 수행한다. 본 발명의 목적을 위해, "대부분 반응"이라는 용어는, 바람직하게는 90%를 초과하는 전환을 의미한다. 반응의 진행은 통상의 실험실용 방법(예: 기체 크로마토그래피 또는 얇은 층 크로마토그래피)에 의해 모니터링한다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 이론상 전하량이 2 F/몰의 배수인 아미드가 종종 필요할 수 있다. In addition, electrochemical oxidation is carried out until the benzylamide used as starting material is completely or mostly reacted. For the purposes of the present invention, the term "mostly reaction" means a conversion of preferably greater than 90%. The progress of the reaction is monitored by conventional laboratory methods such as gas chromatography or thin layer chromatography. In order to achieve complete conversion, amides, which in theory have a multiple of 2 F / mol of charge, may often be needed.

또한, 용액 중에서 산화되어 전기분해될 출발 물질의 농도는 바람직하게는 0.00001 내지 5 몰/l, 특히 바람직하게는 0.0001 내지 3 몰/l, 특히 0.001 내지 2 몰/l이다. In addition, the concentration of starting material to be oxidized and electrolyzed in solution is preferably 0.00001 to 5 mol / l, particularly preferably 0.0001 to 3 mol / l, in particular 0.001 to 2 mol / l.

공정 단계 (b')에서 제공되는 전기화학적 산화로, 2차 아민 또는 아미드의 질소 관능기가 산화되고 라디칼 양이온이 형성된다. 전기화학적 산화는 바람직하게는, 보다 안정한 라디칼이 형성되는 아민 또는 아미드 쪽에서 일어난다. 이는 전자-푸싱 치환기를 함유하는 벤질 고리가 있는 2차 아민 또는 아미드 쪽이다. 특히, 알콕시기, 티오알킬기 또는 알킬기를 함유하는 기질의 경우 위치선택성이 달성된다. With electrochemical oxidation provided in process step (b '), the nitrogen functionality of the secondary amine or amide is oxidized and radical cations are formed. Electrochemical oxidation preferably takes place on the amine or amide side where more stable radicals are formed. This is the secondary amine or amide side with the benzyl ring containing the electron-pushing substituent. In particular, regioselectivity is achieved for substrates containing alkoxy groups, thioalkyl groups or alkyl groups.

공정 단계 (b')에서, 전기분해 중간체와 친핵체의 반응은 전기화학적 산화 후 즉시 일어난다. In process step (b '), the reaction of the electrolysis intermediate with the nucleophile takes place immediately after the electrochemical oxidation.

바람직하게는, 전기분해 생성물 혼합물은 메탄올, 아세트산 및 물로 이루어진 군 중에서 선택된 친핵체와 반응한다.Preferably, the electrolysis product mixture is reacted with a nucleophile selected from the group consisting of methanol, acetic acid and water.

추가의 친핵체를 첨가하지 않아도 될 수 있도록, 사용되는 친핵체는 바람직하게는 공정 단계 (a')에서 사용되는 용매이다. The nucleophiles used are preferably the solvents used in process step (a ') so that no additional nucleophiles need to be added.

제1 실시양태에서 본 발명의 방법은 바람직하게는, 광학적 활성, 즉, 부분입체 이성질성 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 전기화학적 산화에 적합한데, 이는 얻어지는 생성물의 입체화학적 순도가 전기화학적 산화에 의해 그다지 변하지 않기 때문이다. 본 발명의 목적을 위해, "그다지 변하지 않는"이란, 생성물의 광학적 순도가 출발 물질의 광학적 순도와 그 차이가 10% 이하, 특히 바람직하게는 5% 이하, 특히 3% 이하임을 의미한다. In the first embodiment the process of the invention is preferably suitable for the optical activity, ie electrochemical oxidation of the diastereomeric bisbenzylamine or bisbenzylamide, in which the stereochemical purity of the product obtained is subject to electrochemical oxidation. Because it does not change so much. For the purposes of the present invention, "not so changed" means that the optical purity of the product is 10% or less, particularly preferably 5% or less, especially 3% or less, from the optical purity of the starting material.

전기분해 생성물 혼합물의 마무리처리는 공정 단계 (c')에서 수행된다. Finishing of the electrolysis product mixture is carried out in process step (c ').

여기에서, 공정 단계 (b')로부터 얻어지는 전기분해 생성물 혼합물은 바람직하게는 하기 공정 단계에 의해 마무리처리 한다. Here, the electrolysis product mixture obtained from process step (b ') is preferably finished by the following process steps.

(c'1) 용매의 제거, 및 물과, 디클로로메탄; 클로로포름; 디에틸에테르, tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 톨루엔, 크실렌 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매와, 산의 첨가 단계;(c'1) removal of the solvent and dichloromethane with water; chloroform; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether; Esters such as ethyl acetate; Adding an acid with an organic solvent selected from the group consisting of hydrocarbons such as toluene, xylene or cyclohexane;

(c'2) 디클로로메탄; 클로로포름; 디에틸에테르, tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 톨루엔, 크실렌 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매를 사용한, 공정 단계 (c'1)로부터 얻어지는 혼합물의 추출 단계; (c'2) dichloromethane; chloroform; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether; Esters such as ethyl acetate; Extracting the mixture obtained from process step (c'1) using an organic solvent selected from the group consisting of hydrocarbons such as toluene, xylene or cyclohexane;

(c'3) 얻어지는 유기 상(phase)의 건조 단계,(c'3) drying of the resulting organic phase,

(c'4) 유기 용매의 제거 단계. (c'4) removing the organic solvent.

임의의 적합한 산을 공정 단계 (c'1)에서 사용할 수 있다. 적합한 산은 당업자에게 공지되어 있다. 그 예로는 염산, 황산, 인산 및 질산을 들 수 있다. 바람직하게는, 10% 농도의 염산을 사용한다. Any suitable acid can be used in process step (c'1). Suitable acids are known to those skilled in the art. Examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid. Preferably, 10% concentration of hydrochloric acid is used.

공정 단계 (c'3)에서 유기 상의 건조는, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 황산나트륨을 통하여 수행한다. 별법으로서, 모든 추가의 통상적인 건조제를 사용하는 것도 가능하다. Drying of the organic phase in process step (c'3) is carried out, for example, via sodium carbonate or sodium sulfate. As an alternative, it is also possible to use all further conventional desiccants.

공정 단계 (c'4)에서 바람직하게는, 유기 용매를 증류에 의해 제거한다. In process step (c'4), the organic solvent is preferably removed by distillation.

공정 단계 (d')에서, 마무리처리된 전기분해 생성물 혼합물이 가수분해된다.In process step (d '), the finished electrolysis product mixture is hydrolyzed.

마무리처리된 전기분해 생성물 혼합물의 가수분해는 바람직하게는, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 트리에탄올아민의 혼합물을 사용하여 실시한다. 50% 농도의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 여기에서, 혼합물 중의 50% 농도 수산화나트륨 용액의 함량은 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 특히 25 내지 35 중량%이다. 혼합물 중의 트리에탄올아민의 함량은 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 특히 25 내지 35 중량%이다. 가수분해로 1차 아민이 형성된다. Hydrolysis of the finished electrolysis product mixture is preferably carried out using a sodium hydroxide solution or a mixture of potassium hydroxide solution and triethanolamine. Preference is given to using sodium hydroxide or potassium hydroxide solution at 50% concentration. Here, the content of the 50% concentration sodium hydroxide solution in the mixture is preferably 10 to 50% by weight, particularly preferably 20 to 40% by weight, in particular 25 to 35% by weight. The content of triethanolamine in the mixture is preferably 10 to 50% by weight, particularly preferably 20 to 40% by weight, in particular 25 to 35% by weight. Hydrolysis results in the formation of primary amines.

제2 실시양태에서, 본 발명은 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할을 위한 "습식 화학" 공정을 제공한다. In a second embodiment , the present invention provides a "wet chemistry" process for the regioselective cleavage of secondary amines or amides.

따라서, 이러한 제2 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 공정 단계를 포함한다.Thus, in this second embodiment, the process of the invention comprises the following process steps.

(a") 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 1종 이상의 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 용매로의 제공 단계, 여기서 용매는 임의로는 친핵체를 포함하고;(a ") providing one or more secondary bisbenzylamines or bisbenzylamides with one or more benzyl hydrogen atoms to a solvent, wherein the solvent optionally comprises a nucleophile;

(b") 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)에 의한 2차 아민 또는 아미드의 산화를 통한 산화 생성물 혼합물의 제공 단계;(b ") providing an oxidation product mixture via oxidation of a secondary amine or amide with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ);

(c") 산화 생성물 혼합물과 친핵체의 반응 단계. (c ") reaction of the oxidation product mixture with the nucleophile.

공정 단계 (a")에서, 용매 중의 1종 이상의 2차 아민 또는 아미드가 제공되고, 여기서, 용매는 임의로는 친핵체를 포함한다. In process step (a "), at least one secondary amine or amide in the solvent is provided, wherein the solvent optionally comprises a nucleophile.

사용될 출발 물질, 즉 2차 아민 또는 아미드에 관해서는, 본 발명의 방법의 제1 실시양태에 관하여 상기에서 언급된 것을 참조한다. 그러나, 바람직한 것은, 출발 물질로서 바람직하게 사용되는 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 하나 이상의 벤질 고리가 알콕시 치환기를 함유하고 있는 것이다. 특히 바람직한 것은, 알콕시 치환기가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.With regard to the starting materials to be used, ie secondary amines or amides, reference is made to those mentioned above with respect to the first embodiment of the process of the invention. Preferably, however, at least one benzyl ring of bisbenzylamine or bisbenzylamide which is preferably used as starting material contains an alkoxy substituent. Especially preferred are those wherein the alkoxy substituent is selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tert-butoxy.

공정 단계 (a")에서 사용되는 용매는 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군 중에서 선택된다.The solvent used in process step (a ") is preferably selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tert-butyl methyl ether, acetonitrile, toluene and xylene.

바람직하게는, 용매가 물(예: 증류수), 알코올(예: 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 또는 부탄올)과 같은 친핵체와의 혼합물로 사용된다. 적합한 혼합물은, 예를 들어, 100:1 내지 1:1, 특히 바람직하게는 20:1 내지 5:1, 특히 12:1 내지 8:1 비율의 1,2-디클로로에탄과 물의 혼합물이다.Preferably, the solvent is used in a mixture with nucleophiles such as water (eg distilled water), alcohols (eg methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol or butanol). Suitable mixtures are, for example, mixtures of 1,2-dichloroethane and water in a ratio of 100: 1 to 1: 1, particularly preferably 20: 1 to 5: 1, in particular 12: 1 to 8: 1.

공정 단계 (b")는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)에 의한 2차 아민 또는 아미드의 산화로 산화 생성물 혼합물을 제공하는 것을 포함한다. 공정 단계 (b")에서 제공되는, 2차 아민 또는 아미드의 산화는 바람직하게는, 적절한 경우 친핵체 존재 하에, DDQ를, 상기 기재된 용매에 존재하는 산화될 출발 물질에 첨가함으로써 수행한다. Process step (b ") comprises the oxidation of a secondary amine or amide with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) to provide an oxidation product mixture. Oxidation of the secondary amine or amide, provided in step (b "), is preferably carried out by adding DDQ to the starting material to be oxidized in the solvent described above, preferably in the presence of a nucleophile.

바람직하게는, 산화는 -10 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 20 내지 100 ℃, 특히 60 내지 90 ℃의 온도에서 교반하면서 수행한다. 이러한 바람직한 조건 하에서 반응 시간은 바람직하게는 0.2 내지 24시간, 특히 바람직하게는 1 내지 12시간, 특히 5 내지 10시간이다. Preferably, the oxidation is carried out with stirring at a temperature of −10 to 150 ° C., particularly preferably 20 to 100 ° C., in particular 60 to 90 ° C. Under these preferred conditions the reaction time is preferably 0.2 to 24 hours, particularly preferably 1 to 12 hours, in particular 5 to 10 hours.

공정 단계 (c")에서, 산화 생성물 혼합물은 친핵체와 반응한다. 이는, 임의로 용해된 친핵체를 산화 생성물 혼합물에 첨가함으로써 실시된다. In process step (c "), the oxidation product mixture is reacted with a nucleophile. This is done by adding optionally dissolved nucleophiles to the oxidation product mixture.

적합한 친핵체는 예를 들어, 물; 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올이다. Suitable nucleophiles include, for example, water; Alcohols such as methanol, ethanol or propanol.

상기 언급한 바와 같이, 산화될 아민 또는 아미드를, 공정 단계(a")에서 친핵체와의 혼합물인 용매로 제공할 수 있다. 그 결과, 친핵체를 추가로 첨가하지 않아도 될 수 있도록, 공정 단계 (b")에서 산화된 후 산화된 아민 또는 아미드는, 존재하는 친핵체와 즉시 반응한다. As mentioned above, the amine or amide to be oxidized can be provided as a solvent which is a mixture with the nucleophile in process step (a "). As a result, the process step (b) can be avoided with the addition of further nucleophiles The amine or amide oxidized after oxidizing in "

공정 단계 (c")로부터 얻어지는 생성물은, 예를 들어, 탄산나트륨 포화 용액 및/또는 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 얻어지는 수성 상을 유기 용매로 추출하고, 합쳐친 유기 상들을 예를 들어 황산나트륨으로 건조시키고, 예를 들어 감압 하에서 농축시킴으로써 마무리처리 할 수 있다.The product obtained from process step (c ") is washed with, for example, saturated sodium carbonate solution and / or saturated sodium chloride solution, the resulting aqueous phase is extracted with an organic solvent, the combined organic phases are dried, for example with sodium sulfate, For example, it can finish by concentrating under reduced pressure.

또한, 본 발명의 방법의 제2 실시양태는, 출발 물질로서 사용되는 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할을 유도한다. 이에 따라, 본 발명의 방법의 제2 실시양태에서 위치선택적 산화는 보다 전자-농후한 벤질 고리 상에서 일어난다. In addition, a second embodiment of the process of the invention leads to regioselective cleavage of the secondary amine or amide used as starting material. Thus, in the second embodiment of the process of the invention the regioselective oxidation takes place on the more electron-rich benzyl ring.

따라서, 본 발명의 방법의 제2 실시양태는, 광학적 활성(즉, 부분입체 이성질성) 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 전기화학적 산화에도 또한 적합한데, 이는 얻어지는 생성물의 입체화학적 순도가 DDQ에 의한 산화에 의해 그다지 변하지 않기 때문이다. 본 발명의 목적을 위해, "그다지 변하지 않는"이란, 생성물의 광학적 순도가 출발 물질의 광학적 순도와 그 차이가 10% 이하, 특히 바람직하게는 5% 이하, 특히 2% 이하임을 의미한다. Thus, a second embodiment of the process of the invention is also suitable for the electrochemical oxidation of optically active (ie diastereoisomer) bisbenzylamine or bisbenzylamide, wherein the stereochemical purity of the resulting product is determined by DDQ. This is because it is not changed very much by oxidation. For the purposes of the present invention, "not so changed" means that the optical purity of the product is not more than 10%, particularly preferably not more than 5%, especially not more than 2%, of the optical purity of the starting material.

본 발명은 또한, 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 위치선택적 산화를 위한 2,3-디클로로-5,6-벤조퀴논의 용도를 제공한다.The present invention also provides the use of 2,3-dichloro-5,6-benzoquinone for regioselective oxidation of secondary bisbenzylamine or bisbenzylamide containing one or more benzyl hydrogen atoms.

본 발명의 방법에 있어서 그의 제1 및 제2 양태에서 출발 물질로서 사용되는 2차 비스벤질아미드는, 예를 들면, 2차 비스벤질아민을 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Secondary bisbenzylamides used as starting materials in the first and second embodiments thereof in the process of the present invention can be prepared, for example, by reacting secondary bisbenzylamine with acetic anhydride.

여기에서, 하기 공정 단계가 특히 언급될 수 있다.Herein, the following process steps can be mentioned in particular.

(1) 아세트산 무수물의 2차 아민으로의 첨가, 또는 2차 아민의 아세트산 무수물로의 첨가를 통한 반응 혼합물 I 수득 단계;(1) obtaining reaction mixture I through the addition of acetic anhydride to the secondary amine, or the addition of the secondary amine to acetic anhydride;

(2) 얻어지는 반응 혼합물 I의 바람직하게는 0.5 내지 24시간, 특히 바람직하게는 1 내지 15시간, 특히 1 내지 2시간 동안의 교반을 통한 반응 혼합물 II 수득 단계; (2) obtaining reaction mixture II through stirring of the reaction mixture I obtained, preferably for 0.5 to 24 hours, particularly preferably for 1 to 15 hours, in particular for 1 to 2 hours;

(3) 공정 단계 (2)로부터 얻어지는 반응 혼합물 II의 가수분해, 및 얻어지는 수용액의 유기 용매를 사용한 추출을 통한 유기 상 수득 단계;(3) obtaining an organic phase through hydrolysis of the reaction mixture II obtained from process step (2) and extraction with an organic solvent of the resulting aqueous solution;

(4) 적절한 경우, 유기 상에 존재하는 아세트산 무수물의 제거 단계.(4) Where appropriate, removal of acetic anhydride present in the organic phase.

아세트산 무수물의 2차 아민으로의 첨가는, 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 10 내지 50 ℃, 특히 20 내지 30 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. The addition of acetic anhydride to the secondary amine can preferably be carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C, particularly preferably from 10 to 50 ° C, in particular from 20 to 30 ° C.

얻어지는 반응 혼합물 I은, 바람직하게는 0 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 50 내지 120 ℃, 특히 80 내지 100 ℃의 온도에서 교반한다. The reaction mixture I obtained is preferably stirred at a temperature of 0 to 150 ° C, particularly preferably 50 to 120 ° C, in particular 80 to 100 ° C.

유기 상에 존재하는 아세트산 무수물의 제거는, 예를 들면, 염기의 첨가에 의해 실시될 수 있으며, 여기서, 염기는 바람직하게는 수용액 중에 존재한다. 염기는 예를 들어 탄산나트륨일 수 있다. Removal of acetic anhydride present in the organic phase can be effected, for example, by addition of a base, where the base is preferably present in an aqueous solution. The base may for example be sodium carbonate.

적절한 경우, 공정 단계 (3) 또는, 적절한 경우, 공정 단계 (4) 다음에, 하기 공정 단계 (5) 및 (6)이 뒤따를 수 있다.If appropriate, process step (3) or, if appropriate, following process step (4), the following process steps (5) and (6) may be followed.

(5) 에테르 및 임의로는 할로겐화된 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 바람직하게는 0.1 내지 24시간, 특히 바람직하게는 0.5 내지 4시간, 특히 0.5 내지 2시간 동안 교반하면서 유기 상을 처리하는 단계, 및 (5) the organic phase with stirring, preferably for 0.1 to 24 hours, particularly preferably 0.5 to 4 hours, especially 0.5 to 2 hours, using a mixture of water and an organic solvent selected from the group consisting of ethers and optionally halogenated hydrocarbons Processing the, and

(6) 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 적절한 경우 수성 상을 유기 용매와 함께 여러 번 흔들고 합쳐진 유기 상을 건조시키고 유기 용매를 제거하는 단계. (6) separating the organic and aqueous phases and, if appropriate, shaking the aqueous phase with the organic solvent several times and drying the combined organic phases and removing the organic solvents.

본 발명은 또한, 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 위치선택적 산화를 위한 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 용도를 제공한다.The invention also provides the use of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone for the regioselective oxidation of secondary bisbenzylamines or bisbenzylamides containing one or more benzyl hydrogen atoms. To provide.

본 발명을 하기 실시예에서 예시하지만, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.Although the invention is illustrated in the following examples, the scope of the invention is not limited thereto.

1. 2차 아미드의 제조를 위한 일반 절차1. General Procedure for the Preparation of Secondary Amides

5.5 ml의 아세트산 무수물을 상온에서 23.5 mmol의 아민에 적가하였다. 첨가가 완료되고 20분 후, 교반하면서 30분 동안 90 ℃로 승온하였다. 용액을 20 ml의 찬물에 붓고, 20 ml의 에테르와 혼합하고, 얻어진 상들을 분리하였다. 합쳐진 추출물을 Na2S04로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다.5.5 ml of acetic anhydride were added dropwise to 23.5 mmol of amine at room temperature. 20 minutes after the addition was completed, the temperature was raised to 90 ° C. for 30 minutes with stirring. The solution was poured into 20 ml of cold water, mixed with 20 ml of ether and the resulting phases were separated. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.

미반응 아세트산 무수물을 제거하기 위해, Na2CO3 포화 수용액 10 ml를 미정제된 반응 생성물에 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 혼합물을 15 ml의 에테르 및 10 ml의 물과 혼합하고 30분 동안 교반하여 얻어진 수성 상을 에테르로 여러 번 추출하였다(3·15 ml). 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. To remove unreacted acetic anhydride, 10 ml of saturated aqueous Na 2 CO 3 solution was added to the crude reaction product. The resulting mixture was then mixed with 15 ml of ether and 10 ml of water and stirred for 30 minutes to extract the aqueous phase obtained several times with ether (3.15 ml). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.

부분입체 이성질체 순도를 기체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.Diastereomeric purity was determined by gas chromatography.

a) N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 a) N- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N- (1-phenylethyl) acetamide

R,R 이성질체: 92.7% R,S 이성질체: 7.3% R, R isomer: 92.7% R, S isomer: 7.3%

b) N-[1-(2-메톡시페닐)에틸]-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 b) N- [1- (2-methoxyphenyl) ethyl] -N- (1-phenylethyl) acetamide

R,R 이성질체: 96.0% R,S 이성질체: 4.0% R, R isomer: 96.0% R, S isomer: 4.0%

lH-NMR (400 MHz, CDCl3): l H-NMR (400 MHz, CDCl 3):

δ= 1.6 (3H, m); 1.8 (3H, m); 2.4 (3H, s); 3.7 (3H, s); 4.2 (1H, q); 5.4 (1H, q); 6.4 - 7.4 (9H, 방향족). delta = 1.6 (3H, m); 1.8 (3H, m); 2.4 (3H, s); 3.7 (3H, s); 4.2 (1 H, q); 5.4 (1H, q); 6.4-7.4 (9H, aromatic).

c) N-[1-페닐에틸]-N-(1-o-톨릴에틸)아세트아미드 c) N- [1-phenylethyl] -N- (1-o-tolylethyl) acetamide

R,R 이성질체: 87.0% R,S 이성질체: 13.0% R, R isomer: 87.0% R, S isomer: 13.0%

lH-NMR (400 MHz, CDCl3): l H-NMR (400 MHz, CDCl 3):

δ= 1.4 - 1.6 (6H, m); 1.8 (3H, m); 2.4 (3H, s); 4.1 (1H, q); 4.2 (1H, q); 6.5 - 7.5 (9H, 방향족). delta = 1.4-1.6 (6H, m); 1.8 (3H, m); 2.4 (3H, s); 4.1 (1H, q); 4.2 (1 H, q); 6.5-7.5 (9H, aromatic).

d) N-[1-(2,4-디메톡시페닐)에틸](1-페닐에틸)아세트아미드 d) N- [1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl] (1-phenylethyl) acetamide

R,R 이성질체: 96.6% R,S 이성질체: 3.4% R, R isomer: 96.6% R, S isomer: 3.4%

lH-NMR (400 MHz, CDCl3): l H-NMR (400 MHz, CDCl 3):

δ= 1.6 (3H, m); 1.8 (3H, m); 2.3 (3H, s); 3.6 (3H, s); 4.3 (1H, q); 5.3 (1H, q); 6.3 - 7.4 (8H, 방향족).delta = 1.6 (3H, m); 1.8 (3H, m); 2.3 (3H, s); 3.6 (3H, s); 4.3 (1 H, q); 5.3 (1H, q); 6.3-7.4 (8H, aromatic).

e) N-[1-(4-클로로페닐)에틸](1-페닐에틸)아세트아미드 e) N- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] (1-phenylethyl) acetamide

Rf (실리카겔): 0.44 (에틸 아세테이트:시클로헥산 = 1:1) R f (silica gel): 0.44 (ethyl acetate: cyclohexane = 1: 1)

f) N-[1-페닐에틸]-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드 f) N- [1-phenylethyl] -N- (1-p-tolylethyl) acetamide

S,S 이성질체: 87.5% S,R 이성질체: 12.5% S, S isomer: 87.5% S, R isomer: 12.5%

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.6 - 1.7 (6H, d); 1.9 (3H, s); 2.3 (3H, s); 4.8 (1H, br); 5.8 (1H, br); 6.8 - 7.5 (9H, 방향족). delta = 1.6-1.7 (6H, d); 1.9 (3H, s); 2.3 (3H, s); 4.8 (1H, broad singlet); 5.8 (1H, broad singlet); 6.8-7.5 (9H, aromatic).

g) N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-피리딘-3-일-에틸)아세트아미드 g) N- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N- (1-pyridin-3-yl-ethyl) acetamide

R,R 이성질체: 88.0% R,S 이성질체: 12.0% R, R isomer: 88.0% R, S isomer: 12.0%

2. 전기화학적 산화2. Electrochemical Oxidation

1.)에서 제조된 아미드 8.4 mmol을 47 g의 메탄올에 용해시키고, 0.5 g의 진한 황산(96%)과 혼합하고, 2개의 흑연 전극(20 x 70 mm, 함침 깊이: 50 mm, 타입: MKUS F04, 제조사: SGL Carbon(독일 마이틴겐 소재))이 10 mm 간격으로 있는 미분할 유리 비이커 셀로 옮겼다. 혼합물을 교반하면서 40 ℃로 가열하고, 대부분의 아미드가 반응할 때까지(약 2 F/몰의 아미드 내지 약 16 F/몰의 아미드에 해당하고, 요구되는 이론상 전하량의 약 100 내지 800%에 해당하는 1.0 내지 4.5시간) 전기분해시켰다. 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 잔사를 25 ml의 물, 50 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 염산(10% 농도)과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다(3·20 ml). 합쳐진 추출물을 Na2S04로 건조시키고 용매를 제거하였다. 아미드의 조(crude) 수율은 80%이었다.8.4 mmol of the amide prepared in 1.) was dissolved in 47 g of methanol, mixed with 0.5 g of concentrated sulfuric acid (96%), two graphite electrodes (20 x 70 mm, impregnation depth: 50 mm, type: MKUS) F04, manufactured by SGL Carbon (Mytingen, Germany), was transferred to a finely divided glass beaker cell at 10 mm intervals. The mixture is heated to 40 ° C. with stirring, until most of the amides have reacted (corresponding to about 2 F / mol of amide to about 16 F / mol of amide, corresponding to about 100-800% of the theoretical charge required) 1.0 to 4.5 hours) was electrolyzed. Methanol was removed under reduced pressure and the residue was mixed with 25 ml of water, 50 ml of dichloromethane and 10 ml of hydrochloric acid (10% concentration). The aqueous phase was extracted several times with dichloromethane (3.20 ml). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed. The crude yield of amide was 80%.

12 mmol의 트리에탄올아민 및 22.5 mmol의 NaOH(50% 농도)를 6.7 mmol의 아미드 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 20 ml의 에테르와 15 ml의 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에테르로 추출하였다(3·15 ml). 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 GC 및 1H-NMR로 조사하였다. 12 mmol triethanolamine and 22.5 mmol NaOH (50% concentration) were added to the 6.7 mmol amide mixture and the resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. 20 ml of ether and 15 ml of water were added to the mixture. The aqueous phase was extracted with ether (3.15 ml). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , the solvent was removed under reduced pressure and the residue was examined by GC and 1 H-NMR.

a) N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 (dr = 93:7) a) N- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N- (1-phenylethyl) acetamide (dr = 93: 7)

77.5%의 N-1-페닐에틸아세트아미드 77.5% N-1-phenylethylacetamide

10.9%의 p-메톡시아세토페논 10.9% p-methoxyacetophenone

11.6%의 1-메톡시-4-(1-메톡시에틸)벤젠 11.6% 1-methoxy-4- (1-methoxyethyl) benzene

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.4 (3H, d); 1.5 (3H, d); 2.0 (3H, s); 2.6 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.9 (3H, s); 4.2 (1H, q); 5.2 (1H, q); 5.7 (1H, br); 6.9 - 8.0 (13H, 방향족).delta = 1.4 (3H, d); 1.5 (3H, d); 2.0 (3H, s); 2.6 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.9 (3H, s); 4.2 (1 H, q); 5.2 (1 H, q); 5.7 (1H, broad singlet); 6.9-8.0 (13H, aromatic).

광학적 순도: Optical Purity:

92%의 R-1-페닐에틸아민92% of R-1-phenylethylamine

8%의 S-1-페닐에틸아민8% S-1-phenylethylamine

b) N-[1-(2-메톡시페닐)에틸]-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 (dr = 87:13) b) N- [1- (2-methoxyphenyl) ethyl] -N- (1-phenylethyl) acetamide (dr = 87:13)

100%의 N-1-페닐에틸아세트아미드 100% N-1-phenylethylacetamide

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.35 (3H, m); 2.0 (3H, s); 5.1 (1H, q); 5.8 (1H, br); 7.2 - 7.3 (5H, 방향족). delta = 1.35 (3H, m); 2.0 (3H, s); 5.1 (1H, q); 5.8 (1H, broad singlet); 7.2-7.3 (5H, aromatic).

c) N-[1-페닐에틸]-N-(1-o-톨릴에틸)아세트아미드 (dr: 87: 13) c) N- [1-phenylethyl] -N- (1-o-tolylethyl) acetamide (dr: 87: 13)

65%의 1-페닐에틸아민65% 1-phenylethylamine

35%의 1-p-톨릴에틸아민35% 1-p-tolylethylamine

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.3 (6H, m); 1.6 (4H, br); 2.3 (3H, s); 4.2 (1H, q); 4.4 (1H, q); 7.1 - 7.5 (9H, 방향족). delta = 1.3 (6H, m); 1.6 (4H, br); 2.3 (3H, s); 4.2 (1 H, q); 4.4 (1 H, q); 7.1-7.5 (9H, aromatic).

광학적 순도: Optical Purity:

89.3%의 R-1-페닐에틸아민89.3% R-1-phenylethylamine

10.7%의 S-1-페닐에틸아민10.7% S-1-phenylethylamine

d) N-[1-(2,4-디메톡시페닐)에틸](1-페닐에틸)아세트아미드 d) N- [1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl] (1-phenylethyl) acetamide

100%의 1-페닐에틸아민100% 1-phenylethylamine

e) N-[1-(4-클로로페닐)에틸](1-페닐에틸)아세트아미드 e) N- [1- (4-chlorophenyl) ethyl] (1-phenylethyl) acetamide

74.8%의 1-페닐에틸아민74.8% 1-phenylethylamine

25.2%의 1-(4-클로로페닐)에틸아민25.2% 1- (4-chlorophenyl) ethylamine

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.4 - 1.5 (6H, m); 1.6 (4H, br); 4.1 (2H, m); 7.2 - 7.4 (9H, 방향족). delta = 1.4-1.5 (6H, m); 1.6 (4H, br); 4.1 (2H, m); 7.2-7.4 (9H, aromatic).

f) N-[1-페닐에틸]-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드 (dr: 87.5: 12.5) f) N- [1-phenylethyl] -N- (1-p-tolylethyl) acetamide (dr: 87.5: 12.5)

90%의 1-페닐에틸아민90% 1-phenylethylamine

10%의 1-p-톨릴에틸아민10% 1-p-tolylethylamine

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):

δ= 1.5 (3H, d); 2.0 (3H, s); 5.2 (1H, q); 5.7 (1H, br); 7.3 - 7.4 (5H, 방향족).  delta = 1.5 (3H, d); 2.0 (3H, s); 5.2 (1 H, q); 5.7 (1H, broad singlet); 7.3-7.4 (5H, aromatic).

광학적 순도: Optical Purity:

89.3%의 R-1-페닐에틸아민89.3% R-1-phenylethylamine

10.7%의 S-1-페닐에틸아민10.7% S-1-phenylethylamine

3. DDQ에 의한 산화 3. Oxidation by DDQ

1.8 g(6 mmol)의 N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-페닐에틸)아세트아미드 (dr: 82:18)을 20 ml의 1,2-디클로로에탄/물(10/1 (v/v))에 용해시켰다. 2.1 g(9 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 첨가하고 얻어진 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 Na2CO3 포화 용액 20 ml 및 NaCl 포화 용액 15 ml로 세척하였다. 합쳐진 수성 상을 1,2-디클로로에탄으로 여러 번 추출하였다(3·15 ml). 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다.1.8 g of N- (6 mmol) [1- (4- methoxyphenyl) ethyl] - N - (1- phenylethyl) acetamide (dr: 82:18) of a 20 ml 1,2- dichloroethane / Dissolved in water (10/1 (v / v)). 2.1 g (9 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone were added and the resulting mixture was refluxed for 7 hours. The mixture was washed with 20 ml of saturated Na 2 CO 3 solution and 15 ml of saturated NaCl solution. The combined aqueous phases were extracted several times with 1,2-dichloroethane (3.15 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.

잔사는 N-1-페닐에틸아세트아미드(37 GC-면적%) 및 4-메톡시아세토페논(63 GC-면적%)의 혼합물로 이루어져 있었다. N-1-페닐에틸아세트아미드의 광학적 순도는 아래와 같았다.The residue consisted of a mixture of N-1-phenylethylacetamide (37 GC-area%) and 4-methoxyacetophenone (63 GC-area%). The optical purity of N-1-phenylethylacetamide was as follows.

R-N-페닐에틸아세트아미드: 81.8%R-N-phenylethylacetamide: 81.8%

S-N-페닐에틸아세트아미드: 18.2%S-N-phenylethylacetamide: 18.2%

Claims (9)

(a') 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 1종 이상의 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 용매로의 제공 단계;(a ') providing at least one secondary bisbenzylamine or bisbenzylamide to the solvent containing at least one benzyl hydrogen atom; (b') 전해질염 존재 하의 2차 아민 또는 아미드의 전기화학적 산화, 및 전기분해 중간체와 친핵체의 반응을 통한 전기분해 생성물 혼합물의 제공 단계;(b ') electrochemical oxidation of secondary amines or amides in the presence of an electrolyte salt, and providing an electrolysis product mixture through reaction of the electrolysis intermediate with the nucleophile; (c') 전기분해 생성물 혼합물의 마무리처리 단계; 및(c ') finishing the electrolysis product mixture; And (d') 마무리처리된 전기분해 생성물 혼합물의 가수분해 단계(d ') hydrolysis step of the finished electrolysis product mixture 를 포함하는, 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할 방법. A method of regioselective cleavage of secondary amines or amides comprising a. (a") 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 1종 이상의 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 용매로의 제공 단계, 여기서 용매는 임의로는 친핵체를 포함하고;(a ") providing one or more secondary bisbenzylamines or bisbenzylamides with one or more benzyl hydrogen atoms to a solvent, wherein the solvent optionally comprises a nucleophile; (b") 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)에 의한 2차 아민 또는 아미드의 산화를 통한 산화 생성물 혼합물의 제공 단계; 및(b ") providing an oxidation product mixture via oxidation of a secondary amine or amide with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ); and (c") 산화 생성물 혼합물과 친핵체의 반응 단계(c ") reaction of the mixture of oxidation products with the nucleophile 를 포함하는, 2차 아민 또는 아미드의 위치선택적 분할 방법.A method of regioselective cleavage of secondary amines or amides comprising a. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 벤질 고리 하나 이상이, 벤질 고리에 +I 효과 및/또는 +M 효과를 미치는 전자-푸싱(electron- pushing) 치환기에 의해 치환된 것인 방법.The method of claim 1 or 2, wherein at least one benzyl ring of bisbenzylamine or bisbenzylamide is substituted by an electron-pushing substituent which has a + I effect and / or a + M effect on the benzyl ring. How it is. 제1항 또는 제3항에 있어서, 공정 단계 (a)에서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 부탄올로 이루어진 군 중에서 선택된 친핵성 용매를 사용하는 방법.4. Process according to claim 1 or 3, in process step (a) using a nucleophilic solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol and butanol. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전기화학적 산화를, The method according to any one of claims 1, 3 and 4, wherein the electrochemical oxidation -20 내지 60 ℃의 온도;A temperature of -20 to 60 ° C; 1 내지 1000 mA/cm2의 전류 밀도;Current density from 1 to 1000 mA / cm 2 ; 0.0001 내지 5 몰/l의 전해질염 농도Electrolyte salt concentration of 0.0001 to 5 mol / l 의 조건 중 적어도 하나의 조건 하에서 수행하는 방법.The method is carried out under at least one of the conditions. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 (c')에서, The process according to any one of claims 1 and 3 to 5, wherein in process step (c '), (c'1) 용매를 제거하고, 물; 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에스테르 및 탄화수소로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매; 및 산을 첨가하고;(c'1) the solvent is removed and water; Organic solvents selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethers, esters and hydrocarbons; And acid; (c'2) 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에스테르 및 탄화수소로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매를 사용하여 공정 단계 (c'1)로부터 얻어지는 혼합물을 추출하고; (c'2) extracting the mixture obtained from process step (c'1) using an organic solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethers, esters and hydrocarbons; (c'3) 얻어지는 유기 상(phase)을 건조시키고;(c'3) drying the resulting organic phase; (c'4) 유기 용매를 제거하여,(c'4) removing the organic solvent, 전해 용액을 마무리처리 하는 방법.How to finish the electrolytic solution. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 (d')에서 가수분해를, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 트리에탄올아민의 혼합물에 의해 실시하는 방법.The process according to any one of claims 1 and 3 to 6, wherein the hydrolysis in process step (d ') is carried out by means of a sodium hydroxide solution or a mixture of potassium hydroxide solution and triethanolamine. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체 이성질성 2차 아민 또는 아미드를 사용하고, 얻어지는 생성물의 입체화학적 순도가 산화에 의해 그다지 변하지 않는 방법.8. Process according to any one of the preceding claims, wherein the diastereomeric secondary amines or amides are used and the stereochemical purity of the resulting product is not so changed by oxidation. 하나 이상의 벤질자리 수소 원자를 함유하는 2차 비스벤질아민 또는 비스벤질아미드의 위치선택적 산화를 위한 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 용도.Use of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone for regioselective oxidation of secondary bisbenzylamine or bisbenzylamide containing one or more benzyl hydrogen atoms.
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