KR20070084182A

KR20070084182A - 엔로플록사신을 사용한 유방염의 치료

Info

Publication number: KR20070084182A
Application number: KR1020077010702A
Authority: KR
Inventors: 프란즈 피로; 크리스틴 프래츠; 로브레히트 프로이만
Original assignee: 바이엘 헬스케어 아게
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2005-10-28
Publication date: 2007-08-24
Also published as: CN101056638A; DE102004054873A1; ATE526970T1; JP2008519781A; US20130023540A1; PE20061139A1; MX2007005526A; SV2006002296A; CR9109A; WO2006050826A2; DK1812002T3; RU2007121516A; CA2587187A1; SI1812002T1; EP1812002A2; NZ555062A; WO2006050826A3; IL182993A; PT1812002E; DE202005022066U1

Abstract

본 발명은 특히 암소의 경우에 엔로플록사신 또는 시프로플록사신을 사용한 유방염의 단순화된 치료에 관한 것이다.

엔로플록사신, 시프로플록사신, 유방염, 바이트릴

Description

엔로플록사신을 사용한 유방염의 치료 {TREATMENT OF MASTITIS WITH ENROFLOXACIN}

활성 화합물 엔로플록사신은 많은 국가에서 다년간 동물에서의 박테리아성 감염 질환을 치료하는데 성공적으로 사용되고 있다 (바이트릴 (Baytril; 등록상표)). 전형적인 사용 영역은 주로 호흡기 및 장 질환을 포함하지만, 피부 감염, 요로 감염, 유두 감염 및 관절 감염이 또한 성공적으로 치료된다. 이와 관련한 통상적 치료 방식으로는 3 내지 5일의 기간에 걸친 반복 투여가 고려된다. 투여량을 유지하면서 치료 기간을 단축시키는 시도는 현재까지는 목적하는 치료 효능의 상실을 유발하였다.

US 5 756 506은 엔로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론의 단일 투여에 의한 감염 치료에 관한 것이다. 하지만, 이 치료는 현저하게 높은 투여량을 사용한다.

본 발명에 따라 놀랍게도 비경구 투여되는 엔로플록사신은 유방염 (유선 염증)의 치료에서 예기치 않게 우수한 효과를 가져 투여 횟수는 감소될 수 있고 이에 의해 치료가 단순화될 수 있다는 것이 드디어 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 최대 2회 투여로의 박테리아성 유방염의 비경구 치료용 의약품의 제조에서의 엔로플록사신의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 엔로플록사신이 해당 동물에게 최대 2회 비경구 투여되는, 박테리아성 유방염의 치료 방법에 관한 것이다.

이에 의해 본 발명을 제한하지 않으면서, 상기 놀라운 발견은 하기 연구 결과로써 설명될 수 있다:

투여 후, 엔로플록사신의 소량이 시프로플록사신으로 대사된다는 것은 혈청 역동학 연구로부터 이미 공지되어 있다. 그러나, 엔로플록사신의 효과는 일반적으로, 또한 사실상 본질적으로 그의 대사물질인 시프로플록사신이 아니라 상기 분자에 의한 것이다. 엔로플록사신의 비경구 투여 후 소 젖에서의 항균 효과를 가진 물질에 대한 연구와 관련하여, 본 발명자들은 젖에서 놀랄만큼 고비율의 시프로플록사신 (대략 90％의 양) 및 놀랄만큼 저비율의 엔로플록사신 (대략 10％의 양)과 연관된 고도의 항균 활성 (혈청 농도와 비교하여 활성 화합물의 농축)을 발견하였으며; 이는 대략 예상되는 비의 역이다. 시험관 내 활성 비교는 유방염의 병원체로서 중요한 역할을 하는 박테리아 종의 경우, 시프로플록사신이 엔로플록사신보다 현저하게 더 강력한 효과를 가진다는 것을 보여준다.

다른 실시양태에 따라, 본 발명은 따라서 유방염 치료용 의약품의 제조에서의 시프로플록사신의 용도에 관한 것이다.

엔로플록사신은 체계적 명칭이 1-시클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산인 플루오로퀴놀론카르복실산이다:

시프로플록사신은 체계적 명칭이 1-시클로프로필-7-(1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산이다:

활성 화합물은 그의 제약상 허용되는 염의 형태, 구체적으로 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 또는 인산, 또는 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산 및 타르타르산, 폴리히드록시카르복실산, 예컨대 글루콘산, 갈락투론산 및 글루쿠론산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 및 아스파르트산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 및 에탄술폰산과의 염 형태로 사용될 수 있다. 염을 형성하는데 적합한 염기는 예를 들어, NaOH, KOH, Ca(OH)₂와 같은 무기 염기 및 암모니아, 및 아민 (예컨대 모노-, 디- 및 트리알킬아민), 치환된 아민 (예컨대 에탄올아민), 시클릭 아민 (예컨대 모르폴린 또는 피페라진)과 같은 유기 염기, 염기성 아미노산 (예컨대 아르기닌, 리신 및 코데인), 또는 N-메틸글루카민이다. 활성 화합물 및 그의 제조는 예를 들어, US 4 670 444에 기재되어 있다.

비경구 투여용 제제는 마찬가지로 원칙적으로 공지되어 있다 (예를 들어, 참고로 명확히 본원에 도입되어 있는 US 4 772 605 및 US 5 998 418 참조).

유탁액제, 현탁액제, 및 특히 용액제가 비경구 투여에 적합하다.

바람직한 용매는 물이고, 적절한 경우, 이는 또한 다른 용매와의 혼합물로 사용될 수 있다. 그러한 다른 용매는 알코올, 예컨대 1가 또는 다가의 1급 또는 2급 또는 3급 알코올 (예컨대 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜) 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다.

그러나, 통상적으로 현탁액제인 유성 제제의 사용이 또한 가능하다. 본 발명에 따른 제제 중에, 활성 화합물은 일반적으로 0.1 내지 30 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량％, 특히 바람직하게는 1 내지 10 중량％의 농도로 존재한다.

비경구로 투여할 수 있는 용액제의 제조에서의 고도로 순수한 퀴놀론카르복실산의 용도는 참고로 명확히 본원에 도입되어 있는 EP-A-287 926에 기재되어 있다.

바람직한 pH 값이 3 내지 6.5, 특히 바람직하게는 3 내지 5 범위인 산성 제제가 사용될 수 있다. 사용되는 산은 원칙적으로 염 형성에 관련해 상기 언급된 것일 수 있으며, 바람직한 예는 락트산 및 글루코놀락톤이다. 주사 목적에 적합한, 퀴놀론카르복실산, 특히 시프로플록사신의 락트산 염의 용액제는 EP-A-138 018에 기재되어 있고; 시프로플록사신의 다른 산성 주입액제는 EP-A-219 784에 개시되어 있고; 엔로플록사신에 대한 산성 주사액제는 US 5 998 418에 기재되어 있으며, 이들 3개의 문헌은 참고로 명확히 본원에 도입되어 있다.

8 내지 12.5, 바람직하게는 9 내지 12, 특히 바람직하게는 9.5 내지 11.5의 pH를 갖는, 초과당량몰 양의 염기를 함유하는 염기성 제제가 바람직하다. 적합한 염기는 예를 들어, 염과 관련하여 상기 언급된 것, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaOH, 및 특히 KOH이다. 또한, 특히 바람직한 염기는 아르기닌이다. 이들 제제는 예를 들어 참고로 명확히 본원에 도입되어 있는 US 4 772 605에 보다 상세히 기재되어 있다.

제약 제제는 또한 희석제, 증점제, 흡수 가속화제, 흡수 억제제, 결정 성장 억제제, 착화제, 광-안정제, 항산화제 및 보존제와 같은 무독성 제약 물질인 통상적 보조 물질을 포함할 수 있다. 예로써 증점제로서 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 젤라틴; 보존제로서 p-히드록시벤조산 에스테르, 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 에탄올, 부탄올, 1,3-부탄디올, 클로로헥시딘 염, 벤조산 및 염, 및 소르브산; 항산화제로서 아스코르브산, L-시스테인, 티오디프로피온산, 티오락트산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타디술파이트 또는 나트륨 술파이트; 착화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산의 나트륨 염, 포스페이트, 아세테이트 및 시트레이트; 결정 성장 억제제로서 폴리비닐피롤리돈이 언급될 수 있다. 적절한 경우, 프로카인 히드로클로라이드 또는 리도카인 히드로클로라이드와 같은 국소 마취제가 첨가될 수 있다. 가능한 한 사용될 수 있는 보조 물질의 농도는 상당히 다양하며, 통상적 제제의 경우, 존재하는 보조 물질의 총 양에 대해 0.1 내지 30 중량％일 수 있다.

염화나트륨, 글루코스, 프럭토스, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 자일리톨, 또는 이들 물질의 혼합물이 예를 들어, 등장성 조건을 설정하는데 적합한 양으로 첨가될 수 있다.

원칙적으로, 박테리아성, 특히 대장균군 유방염은 모든 포유동물에서 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 그러나, 젖을 생산하는 동물의 치료가 특히 중요하며; 언급될 수 있는 바람직한 예는 양, 염소, 및 특히 암소이다. 이와 관련하여 이. 콜라이, 클레브시엘라 (E. coli, Klebsiella) 종, 엔테로박터 (Enterobacter) 종, 살모넬라 (Salmonella) 종, 시트로박터 (Citrobacter) 종, 세라티아 (Serratia) 종, 시겔라 (Shigella) 종, 에드워드시엘라 (Edwardsiella) 종, 하프니아 (Hafnia) 종, 모르가넬라 (Morganella) 종, 프로비덴시아 (Providencia) 종, 여시니아 (Yersinia) 종, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 종, 슈도모나스 (Pseudomonas) 종, 미코플라스마 (Mycoplasma) 종 및 에르위니아 (Erwinia) 종 병원체, 및 비-대장균군 박테리아에 의해 유발되는 유선의 후기 감염이 특히 언급될 수 있다.

투여는 통상적으로 주사에 의해 비경구로, 예를 들어 근육내로, 바람직하게는 정맥내 또는 피하로 수행된다.

치료시, 일일 체중 kg 당 1 내지 10 mg, 바람직하게는 2 내지 8 mg, 특히 바람직하게는 2.5 내지 7 mg의 활성 화합물이 통상적으로 투여된다. 투여는 바람직하게는 연속 2일 동안 수행된다. 일일 단 1회 투여가 일반적으로 요구된다.

또한, 종종 발생하는 혼합 및 단일감염, 또는 예를 들어, 이. 콜라이 및 스타필로코커스 또는 미코플라스마로의 혼합 감염이 만족스럽게 치료된다.

제제 예

하기 실시예의 제제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이의 제조는 선행 기술에 개시되어 있다:

실시예 1

100 ml는 10.0 g의 엔로플록사신, 8.0 g의 글루코놀락톤, 1.40 g의 벤질 알코올, 0.1 g의 나트륨 술파이트, 86.7 g의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 3.90.

실시예 2

100 ml는 5.0 g의 엔로플록사신, 3.0 g의 글루코놀락톤, 1.00 g의 벤질 알코올, 0.1 g의 나트륨 술파이트, 93.6 g의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 4.40.

실시예 3

100 ml는 5.0 g의 엔로플록사신, 3.0 g의 n-부탄올, pH가 11이 되도록 하는 양의 KOH, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다.

실시예 4

100 ml는 10.0 g의 엔로플록사신, 3.0 g의 n-부탄올, pH가 11이 되도록 하는 양의 KOH, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다.

실시예 5

100 ml는 10.0 g의 엔로플록사신, 3.0 g의 n-부탄올, 2.0 g의 벤질 알코올, 20.0 g의 L-아르기닌, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다.

실시예 6

100 ml는 200 mg의 시프로플록사신, 321.8 mg의 락트산 용액, 900 mg의 NaCl, 140 mg의 염산, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다.

실시예 7

100 ml는 200 mg의 시프로플록사신, 372.5 mg의 10％ (w/w) 락트산, 900 mg의 NaCl, 10.4 mg의 염산, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 3.7.

실시예 8

100 ml는 100 mg의 시프로플록사신, 320 mg의 10％ (w/w) 락트산, 625 mg의 NaCl, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 4.4.

실시예 9

100 ml는 42.4 mg의 시프로플록사신 칼슘 염, 644 mg의 2％ (w/w) 락트산, 5.06 mg의 염산, 520 mg의 글리세롤, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 4.3.

실시예 10

100 ml는 254.5 mg의 시프로플록사신 x 5H₂O, 1284 mg의 5％ (w/w) 락트산, 3.3 mg의 염산, 2500 mg의 글루코스, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 4.2.

실시예 11

100 ml는 233 mg의 시프로플록사신 칼륨 염, 277 mg의 20％ (w/w) 락트산, 8.86 ml의 0.1 M 염산, 5000 mg의 글루코스, 충분한 양의 물 (주사용수)을 함유한다. pH = 4.6.

생물학적 실시예

임상 연구

임상 연구에서, 유방염 치료에서의 엔로플록사신 (바이트릴; 등록상표, 10％ 주사액제, 상용 제품)의 효능을 유방염 치료에 통상적으로 사용되는 세프퀴놈계 상용 제품 (코박탄 엘씨 (Cobactan LC; 등록상표))의 것과 비교하였다. 엔로플록사신을 연속 2일 동안 일일 1회 체중 kg 당 5 mg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 세프퀴놈을 3회 연속 착유 후 12시간마다 75 mg의 투여량으로, 4등분한 감염된 유두 속으로 유방내 투여에 의해 투여하였다.

결과:

종합적으로, 엔로플록사신 군은 비교 제품으로 치료된 군보다 치료 후에 개선된 상태였다.

모든 암소는 엔로플록사신 치료를 잘 견디었다.

연구는 제시된 바와 같은 투여로의 엔로플록사신 제품이 젖소에서의 급성 대장균군 유방염을 치료하는데 적합하다는 것을 입증하였다. 전신 및 국소 증상, 착유 성능, 및 세균학적 결과를 평가했을 때, 엔로플록사신은 비교 제품보다 탁월한 것으로 밝혀졌다.

Claims

최대 2회 투여에 의한 유방염의 비경구 치료용 의약품의 제조에서의 엔로플록사신의 용도.
엔로플록사신이 해당 동물에게 최대 2회 비경구 투여되는, 유방염의 치료 방법.
유방염 치료용 의약품의 제조에서의 시프로플록사신의 용도.