KR20070073790A - 아이아르티에이-4 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 높은 친화도로 IRTA-4에 특이적으로 결합하는, 분리된 단일클론성 항체, 상세하게는 인간 단일클론성 항체를 제공한다. 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 본 발명의 항체를 발현하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명의 항체를 포함하는, 면역접합체, 이중특이성 분자 및 약학적 조성물 또한 제공한다. 본 발명은 또한 IRTA-4를 검출하는 방법은 물론, 비 호지킨 림프종을 위시한 다양한 B 세포 악성화 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
단일클론성 항체, IRTA-4 특이적 결합, B 세포 악성화 질환
Description
본 발명은 IRTA-4 항체 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 특허출원은 2004년 9월 19일 출원된 미국 가특허출원 제 60/614,238호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 참고로 여기에 전부 포함시킨다.
Fc 수용체 동족체 (FcRH) 유전자로도 알려진, 면역 수용체 전위 연관 (Immune Receptor Translocation Associated) (IRTA) 유전자/단백질은 면역글로불린-유사 (immunoglobulin-like) 세포 표면 수용체의 다섯 구성원의 군(family)으로 이루어져 있다 (Miller et al, (2002) Blood. 99:2662; Davis et al, (2002) Immunological Reviews. 190:123). IRTA들은 lq21 염색체 재배열체를 포함하는 다발성 골수종 (multiple myeloma) 세포주의 브레이크포인트를 분석함으로써 처음 발견되었다 (Hatzivassiliou et al, (2001) Immunity. 14:277). 각각의 IRTA 당단백질은 3 내지 9개의 세포외 Ig-유사 도메인을 포함한다 (Miller, 2002, 전술 문서). IRTA는 또한 특정 모티프(motif)내에 포함되어 있는 3 내지 5 개 타이로신 잔기를 포함하는 세포질성 도메인을 가지는 특성을 보이며, 이는 면역타이로신 저해 모티프 (ITIM) 및 면역타이로신 활성형 (immunotyrosine activation-like, ITAM-like) 모티프의 존재를 암시하는 것이다 (Miller, 2002, 전술 문서; Hatzivassiliou, 2001, 전술 문서).
IRTA들은 임파절, 편도선, 휴지 말초 B 세포 및 정상적인 배아 중심 (germinal center) B 세포를 포함하는 말초 임파 조직에서 발현된다 (Davis et al, (2001) PNAS. 98:9772). IRTA 2, 3, 4, 및 5 모두는 비장에서 높은 수준으로 발현되나, 반면, IRTA1은 비장에서 낮은 수준으로 검출되었다. IRTA 발현은 인간 편도선 조직의 B 세포 구획 내에서 분석되었다. IRTA 1은 변연 (marginal zone) 패턴 내 및 내상피성 임파구내의 임파낭 (lymphoid follicle) 외부에서 발현된다. IRTA2 및 3은 배아 중심 내에서 발현되며, 중심세포(centrocyte)가 풍부한 밝은 부위에서 가장 높게 발현되고 있다. IRTA4 및 5는 맨틀 (mantle) 부위 내에서 가장 높게 발현되며, 이는 미경험(nave) B 세포에서 발현을 의미하고 있다 (Miller, 2002, 전술 문서).
상기 IRTA 유전자들은 B 세포 비호지킨 임포종, 만성 임파성 백혈병, 낭포성 림프종, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종 (B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종), 및 다발성 골수종에서 높게 발현된다 (Davis, 2001, 전술 문서).
발명의 요약
본 발명은 IRTA-4와 결합하고 다양한 바람직한 특성을 나타내는, 분리된 단일클론 항체, 특히 인간 단일클론 항체를 제공한다. 이러한 특성은 인간 IRTA- 4에 결합하는 높은 친화성을 포함하나, 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA- 3, 또는 IRTA-5과의 검정 반응성(cross-reactivity)이 실질적으로 결여되어 있는 것을 의미한다. 또한 본 발명의 항체들은 다우디 (Daudi) B 세포 종양 세포와 같은 B 세포 종양 세포 에 결합하는 것으로 나타난다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 인간 IRTA-4는 서열 번호 25 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함한다 [Genbank Ace. No. AAL60249]; 인간 IRTA-1은 서열 번호 26 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함한다 [Genbank Ace. No. NP_112572]; 인간IRTA-2은 서열 번호 27 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함한다 [Genbank Ace. No. NP_112571]; 인간IRTA-3은 서열 번호 28 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함한다 [Genbank Ace. No. AAL59390]; 및/또는 인간IRTA-5는 서열 번호 29 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함한다 [Genbank Ace. No. AAL60250].
일 관점에서, 본 발명은 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것으로서, 상기 항체는:
(a) 인간 IRTA-4와 1x10-8 M 이하의 KD로 결합하고;
(b) 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA- 5와는 실질적으로 결합하지 않고; 및
(c)다우디 B-세포 종양 세포들과 결합하는 것을 특징으로 한다.
상기 항체는 비록 대안적으로는 쥐의 항체, 키메릭 항체 또는 인간화된 항체일 수 있지만, 바람직하게는 인간 항체이다.
더 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 인간 IRTA-4와 5x10-9 M 이하의 KD로, IRTA-4와 4 x 10-9 M 이하의 KD로, 인간 IRTA-4와 3.5x10-9 M 이하의 KD로, 인간 IRTA-4와 3 X 10-9 M 이하의 KD로, 또는 인간 IRTA-4와 2.8 x 10-9 M 이하의 KD로 결합한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 바, 상기 항체는 IRTA-4에 결합하는 것에 대하여 하기를 포함하는 참조 항체 (reference antibody)와 교차 경쟁(cross-compete)한다:
(a) 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 15 및 16로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
다양한 구체예에서, 상기 참조 항체는:
(a) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
또는 상기 참조 항체는:
(a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 인간 VH 1-3 유전자의 산물인 또는 그 유전자로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하며, IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 VH 1-8 유전자의 산물인 또는 그 유전자로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하며, IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 VK L6 유전자의 산물인 또는 그 유전자로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하며, IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 인간 VK Ll 9 유전자의 산물인 또는 그 유전자로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하며, IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 인간 VH 1-3 또는 1-8 유전자의 중쇄 가변 영역; 및
(b) 인간 VK L6 또는 V L 19의 경쇄 가변 영역을 포함하며; IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 인간 VH 1-3 유전자의 중쇄 가변 영역 및 인간 VK L6 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 인간 VH 1-8 유전자의 중쇄 가변 영역 및 인간 VK Ll 9 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 것으로서:
(a) 상기 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 5 및 6의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4과 1x10-8 M 이하의 KD로 결합하고;
(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA- 3 또는 IRTA-5와 실질적으로 결합하지 않고; 및
(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포들과 결합하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는 상기 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 9 및 10의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 상기 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 7 및 8의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 바:
(a) 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15 및16으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4과 1X10-8 M 이하의 KD로 결합하고;
(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA- 3 또는 IRTA-5과 실질적으로 결합하지 않고; 및
(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포들과 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 5 및 6으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 9 및 10으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
(f) 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3를 포함하고;
IRTA-4에 특이적으로 결합하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
바람직한 조합으로는,
(a) 서열 번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 3을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 5를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 9를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열 번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
다른 바람직한 조합은:
(a) 서열 번호 2을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 4를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 6을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열 번호 12을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 항체 또는 이의 항원 결합 부분은:
(a) 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 15 및 16로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며;
상기 항체는 IRTA-4와 특이적으로 결합한다.
바람직한 조합으로는:
(a) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 바람직한 조합은:
(a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, IRTA-4에 결합하는 것에 대하여, 전술한 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
본 발명의 항체는, 예를 들어, IgG1 또는 IgG4 이소타입의 전장 항체일 수 있다. 대안적으로, 상기 항체들은 Fab 또는 Fab'2 분체과 같은 항체 분제 또는 단쇄 항체일 수 있다.
본 발명은 또한 세포 독소 (cytotoxin) 또는 방사능 동소체와 같은 치료제와 연결된, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 가지는 제 2 기능 분체에 연결된 이중 특이성 분자를 제공한다.
본 발명의 항원, 이의 항원-결합 부분, 또는 면역접합체 또는 이중 특이성 분자 및 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물 또한 제공한다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 핵산 분자들은 물론, 그러한 핵산을 포함하는 발현 벡터 및 그러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포 또한 본 발명에 포함된다. 더욱이, 본 발명은 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 형질전환 유전자를 포함하며, 본 발명의 항체를 발현하는 형질전환 마우스 뿐 아니라, 그러한 마우스로부터 제조되며, 본 발명의 항체를 생산하는 하이브리도마를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 B 세포 악성화의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 투여하여 환자의 B 세포 악성화를 치료하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에게 B 세포 악성화를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 질환은 예를 들어, 비 호지킨 림프종, 만성 임파성 백혈병, 낭포성 림프종, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종, 및 다발성 골수종일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에서 제공된 항 IRTA-4 항체의 서열에 기반한 2 세대 항- IRTA-4 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은
(a) (i) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR1, 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR2 서열 및/또는 서열 번호 5 및 6으로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및/또는 (ii) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열 번호 9 및 10으로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 항체 서열을 제공하고;
(b) 상기 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 상기 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 변형하여 적어도 하나의 변형된 항체 서열을 안출하고; 및
(c) 상기 변형된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 것을 포함하는, 항-IRTA-4 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점들은 하기 상세한 설명과 실시예에서 명백하여질 것이고, 이를 제한물로서 해석되어서는 안될 것이다. 본 출원을 통틀어 인용된 모든 참조문헌, Genbank 등록물, 특허 및 공개 특허출원서의 내용은 본 명세서에 참조문헌에 명백히 기재되어 있다.
도 1a는 9G11 인간 단일클론성 항체의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 서열 (서열 번호 17) 및 아미노산 서열 (서열 번호 13)을 나타낸다. CDR1 (서열 번호 1), CDR2 (서열 번호 3) 및CDR3 (서열 번호 5) 영역은 선으로 나타나 있고, V, D 및 J 생식계열 유도물들은 표시되어 있다.
도 1b는 9G11 인간 단일클론성 항체의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 서열 (서열 번호 19) 및 아미노 산 서열 (서열 번호 15)를 나타낸다. CDR1 (서열 번호 7), CDR2 (서열 번호 9) 및 CDR3 (서열 번호 11) 영역은 선으로 나타나 있고, V 및 J 생식 계열 유도물들은 표시되어 있다.
도 2a는 13B1 인간 단일클론성 항체의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 서열 (서열 번호 18) 및 아미노 산 서열 (서열 번호 14)를 나타낸다. CDR1 (서열 번호 2), CDR2 (서열 번호 4) 및 CDR3 (서열 번호 6) 영역은 선으로 나타나 있고, V 및 J 생식 계열 유도물들은 표시되어 있다.
도 2b는 13B1 인간 단일클론성 항체의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 서열 (서열 번호 20) 및 아미노 산 서열 (서열 번호 16)을 나타낸다. CDR1 (서열 번호 8), CDR2 (서열 번호 10) 및 CDR3 (서열 번호 12) 영역은 선으로 나타나 있고 V 및 J 생식계열 유도물들은 표시되어 있다.
도 3은 9G11의 중쇄 가변 영역의 아미노 산 서열과 인간 생식계열 VH 1-3 아미노 산 서열 (서열 번호 21)을 배열시킨 것을 나타낸다.
도 4 는 13B1의 중쇄 가변 영역의 아미노 산 서열과 인간 생식 계열 VH 1-8 아미노 산 서열 (서열 번호 22)을 배열시킨 것을 나타낸다.
도 5는 9G11의 경쇄 가변 영역의 아미노 산 서열과 인간 생식 계열 Vk L6 아미노 산 서열 (서열 번호 23)을 배열시킨 것을 나타낸다.
도 6은 13B1의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 Vk L19 아 미노 산 서열 (서열 번호 24)을 배열시킨 것을 나타낸다.
도 7은 인간 IRTA-4에 대하여 겨냥된 인간 단일클론성 항체, 9G11 및 13B1이 인간 IRTA-4에 특이적으로 결합하는 것을 보여주는 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8a는 인간 IRTA-4에 대하여 겨냥된 인간 단일클론성 항체 9G11이 B-세포 종양 세포 주 다우디의 세포 표면에 결합하는 것을 보여주는 유체 세포 측정 (flow cytometry) 실험의 결과를 나타낸다. 흑색선은 9G11에 대한 유체 세포측정 도면을 나타내고 회색선은 대조군 항체에 대한 유체 세포 측정 도면을 나타낸다.
도 8b는 인간 IRTA-4에 대하여 겨냥된 인간 단일클론성 항체 13B1가 B-세포 종양 세포주 다우디의 세포 표면에 결합되는 것을 보여주는 유체 세포 측정 실험 결과를 나타낸다. 흑색선은 13B1에 대한 유체 세포 측정 도면을 나타내고 회색선은 대조군 항체의 유체 측정 도면을 나타낸다.
본 발명은 분리된, 단일클론성 항체, 더 상세하게는, 높은 친화성으로 IRTA-4에 특이적으로 결합하는 인간 단일클론성 항체에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체들은 특정 중쇄 및 경쇄 생식 계열 서열로부터 유도되고 및/또는 특정 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역과 같은 특정의 구조적 특성을 포함한다. 본 발명은 분리된 항체, 그러한 항체를 제조하는 방법, 그러한 항체를 포함하는 면역 접합체와 이중특이성 분자, 및 상기 항체, 면역 접합체 또는 이중 특이성 분자를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 항체를 사용하여 IRTA-4를 검출하는 것은 물론, IRTA-4를 발현시키는 B 세포 악성화와 같은 IRTA-4 발현과 연관된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 항-IRTA-4 항체를 사용하여 B 세포 악성화 질환, 예를 들어, 비 호지킨 림프종, 만성 임파성 백혈병, 낭포성 림프종, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종, 및 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 쉬운 이해를 위해, 특정 용어를 먼저 정의하고자 한다. 추가의 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 설명된다.
용어 "면역글로불린 수퍼패밀리 수용체 전위 연관 유전자 4 (immunoglobulin superfamily receptor translocation associated gene 4)" 및 "IRTA-4" 는 상호 교환적으로 사용되며, 및 인간 IRTA-4의 변형체, 세분화 형태 (isoform) 및 종의 유사체 (species homolog)를 포함한다. 따라서, 본 발명의 인간 항체는, 특정의 경우, 인간 이외에 다른 종의 IRTA-4와 교차 반응(cross react)할 수 있다. 다른 경우, 상기 항체는 인간 IRTA-4에 완전히 특이적일 수 있고, 및 종 또는 다른 형태의 교차 반응성 (cross-reactivity)를 보이지 않을 수 있다. 인간 IRTA-4의 완전한 아미노 산 서열은 Genbank 수탁 번호 AAL60249 (서열 번호 25)를 가진다.
용어 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 및 IRTA-5는 각각 인간 "IRTA-1", "IRTA-2", "IRTA-3" 및 "IRTA-5"의 변형체, 이소폼 및 종의 유사체를 포함한다. 인간 IRTA-1의 완전한 아미노산 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_112572 (서열 번호 26)를 가진다. 인간 IRTA-2의 완전한 아미노 산 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_112571 (서열 번호 27)를 가진다. 인간 IRTA-3의 완전한 아미노 산 서열은 Genbank 수탁 번호 AAL59390 (서열 번호 28)를 가진다. 인간 IRTA-5의 완전한 아미노 산 서열은 Genbank 수탁 번호 AAL60250 (서열 번호 29)를 가진다.
용어 "면역 반응"은 예를 들어, 임파구, 항원 제시 세포, 대식 세포, 과립구 및 상기 세포들 또는 간에 의해 생성된 용해성 고분자물 (항체, 사이토카인 및 보체 (complement) 포함)의 반응으로서, 침입 병원균, 병원균에 감염된 세포나 조직, 암세포, 또는 자가 면역이나 병원성 염증의 경우, 정상적인 인간 세포나 조직에 선택적으로 상해를 입이거나, 파괴하거나, 인체로부터 제거하는 결과를 낳는 반응을 일컫는다.
신호 전달 경로 (signal transduction pathway)는 세포의 한 부분에서 세포의 다른 부분으로 신호를 전달하는 데 있어서 역할을 하는 다양한 신호 전달 분자들 간의 생화학적 관계를 일컫는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포 표면 수용체는, 예를 들어, 신호를 수용하고 및 세포의 세포막을 건너서 그러한 신호를 전달할 수 있는 분자의 및 분자들의 복합체를 포함한다. 본 발명의 세포 표면 수용체의 예는 IRTA-4 수용체이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체는 전체 항체, 및 이의 항원 결합 단편 (예, 항원 결합 부분 또는 단일 사슬을 포함한다. 항체는 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 두개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 또는 이의 항원 결합 부분을 칭한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 세 개의 도메인 CH I, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (VL으로 약칭) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 더 보존적인 부위, 즉 구조 부위 (framework region, FR)로 산재되어 있는, 상보성 결정 부위 (CDR)로 지칭되는 과변이 부위로 더 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 세 개의 CDR 및 네 개의 FR로 구성되어 있고, 이들은 아미노 말단에서부터 카르복시 말단으로 하기 순서로 배열되어 있다: FRl, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상기 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 반응하는 결합 도메인을 포함한다. 상기 항체의 불변 영역은 면역계 (예를 들어, 작용 세포 (effector cells)) 및 고전 보체계의 제 1 보체 (CIq)를 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어, 항체의 항원 결합 부분 (또는 단순히 항체 부분)은 항원 (예, IRTA-4)에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편물을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 길이 항체의 단편물에 의해 수행될 수 있다는 것이 나타나 있다. 항체의 항원 결합 부분 용어 내에 있는 결합 단편물의 예는 (i) Fab 단편물, VL, VH, CL 및 CH I 도메인으로 구성된 일가(monovalent) 단편물; (ii) F(ab')2 단편물, 힌지 부위에서 디설파이드 연결부로 연결된 두 개의 Fab 단편물로 구성된 이가 단편물; (iii) VH 및 CHI 도메인으로 구성된 Fd 단편물; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편물; (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편물 (Ward et al, (1989) Nature 341 :544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 부위 (CDR). 더욱이, 비록 Fv 단편물, VL 및 VH, 의 두 개의 도메인이 개별 유전자들에 의해 암호화되어 있지만, 이들은, 재조합 방법을 사용하여, 이들을 VL 및 VH 부위가 쌍을 이루는 단일 단백질로서 만들 수 있는 합성 연결체에 의해, 연결되어 일가 분자들 형성할 수 있다 (단일 사슬 Fv (scFv)로 알려짐; 참조, 예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). 그러한 단일 사슬 항체는 용어 항체의 항원 결합 부분 내에 내포되도록 또한 의도되어 있다. 이러한 단편물들은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 얻을 수 있고, 상기 단편물들은 완전 항체와 동일한 방식으로 유효성에 대해 조사된다.
본 명세서에서 사용된, 분리된 항체는 상이한 항원 특이성을 가지는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체 (예를 들어, IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 IRTA-4외 다른 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). IRTA-4와 특이적으로 결합하는 분리된 항원은, 그러나, 다른 종의 IRTA-4 분자와 같은 다른 항원에 대하여 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없다.
본 명세서에서 사용된, 용어 단일클론성 항체 또는 단일클론성 항체 조성물은 단일 분자성 조성물의 항체 분자의 제조물을 지칭한다. 단일클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대하여 단일 결합 특이성 및 친화성을 보인다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 인간 항체는 구조 및 CDR 영역 둘 다 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 영역을 가지는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 상기 항체가 불변 영역을 포함한다면, 그 불변 영역은 또한 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 것이다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 무작위 또는 부위-지정 돌연변이법에 의해 시험관에서 또는 체세포 돌연변이에 의해 생체적으로 도입된 돌연변이). 그러나, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 인간 항체는 마우스와 같은 다른 포유동물로부터 유도된 CDR 서열이 인간 구조 서열상에 접합되어 있는 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 인간 단일클론성 항체는 구조 및 CDR 영역 둘 다 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 영역을 가지는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체들을 지칭한다. 일 구체예에서, 인간 단일클론성 항체들은 불멸 세포에 융합된 인간 중쇄 형질전환유전자 및 경쇄 형질전환 유전자를 포함하는 게놈을 가지고 있는 형질전환 비인간 동물, 예를 들어, 형질전환 마우스로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 재조합 인간 항체는 (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대해 형질전환적이거나 염색체전환성 (transchromosomal)인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마 (이하 상세 설명)로부터 분리된 항체, (b) 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주세포, 예를 들어 트랜스펙토마 (transfectoma)로부터 분리된 항체, (c) 재조합, 순열적 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 절단 (splicing)하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 작제 또는 분리된 항체와 같이, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 작제 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함한다. 그러한 인간 항체들은 구조 및 CDR 영역이 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유도되어 있는 가변 영역을 가진다. 특정 구체예에서, 그러나, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관 돌연변이 유발 처리될 수 있고 (또는, 인간 Ig 서열에 대한 형질전환성 동물을 사용할 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발처리) 및 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식 계열 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 및 이와 관련되지만, 생체내적으로 인간 항체 생식 계열 목록 내에는 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, “이소타입”은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 분류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)을 지칭하는 것이다.
어구 “항원을 인지하는 항체” 및 “항원에 특이적인 항체”는 본 명세서에서 용어 “항원에 특이적으로 결합하는 항체”와 상호교환적으로 사용된다.
용어 “인간 항체 유도체”는 인간 항체의 임의의 변형 형태, 예를 들어, 항체와 다른 제제나 항체의 접합체를 지칭한다.
용어 “인간화된 항체”는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식 계열로부터 유도된 CDR 서열이 인간 구조 서열상에 접합된 항체를 지칭하는 것으로 의도되어 있다. 추가적인 구조 영역 변형은 인간 구조 서열 내에서 만들어질 수 있다.
용어 “키메릭 항체”는 가변 영역 서열이 하나의 종으로부터 유도되고, 불변 영역 서열이 다른 종으로부터 유도된 항체, 예를 들어, 가변 영역 서열이 마우스 항체로부터 유도되고 불변 영역 서열이 인간 항체로부터 유도된 항체를 지칭하는 것으로 의도되고 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, “인간 IRTA-4에 특이적으로 결합하는 항체”는 " is 인간 IRTA-4에 1 x 10-7 M 이하, 바람직하게는 5 x 10-8 M 이하, 더욱 바람직하게는 3 x 10-8 M 이하, 더욱 바람직하게는 1 x 10-8 M 이하, 더더욱 바람직하게는 1 x 10-9 M이하의 KD로 결합하는 항체를 지칭하는 것으로 의도되고 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 “Kassoc” 또는 “Ka”는 특정 항체-항원 작용의 결합 속도를 지칭하며, 용어 “Kdis” 또는 “Kd” 는 특정 항체-항원 작용의 해리 속도를 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 바, 용어 “KD”는 Kd 대 Ka의 비율 (즉 Kd/Ka)로부터 얻어지고, 몰 농도 (M)으로 표시되는 해리 상수를 지칭한다. 항체에 대한 KD 값들은 당해 분야에 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 (plasmon) 공명, 바람직하게는 Biacore? 시스템과 같은 생물센서 시스템을 사용하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바, IgG 항체에 대한 “높은 친화도”는 타겟에 대하여 10-8 M 이하, 바람직하게는 10-9 M 이하 및 더더욱 바람직하게는 10-10 M 이하의 KD를 가지는 항체를 지칭한다. 그러나 “높은 친화도” 결합은 다른 항체 이소타입에 대하여 가변적이다. 예를 들어, IgM 이소타입에 대한 “높은 친화도” 결합은 10-7 M이하, 더욱 바람직하게는 10-8 M 이하, 또는 더더욱 바람직하게는 10-9 M이하의 KD를 가지는 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “대상자”는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 “비인간 동물”은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류 및 비포유류, 예를 들어, 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
본 발명의 다양한 관점은 하기 소분과에서 더욱 상세히 설명된다.
항-IRTA-4 항체
본 발명의 항체는 항체의 특정 기능적 특징 또는 특성에 의해 규정된다. 예를 들어, 상기 항체는 인간 IRTA-4에 특이적으로 결합한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IRTA-4에 높은 친화도, 예를 들어 1 x 10-8 M 이하의 KD로 결합한다. 본 발명의 항-IRTA-4 항체는 바람직하게는 하나 이상의 하기 특성을 나타낸다:
(a) 인간 IRTA-4에 1x10-8 M 이하의 KD로 결합한다;
(b) 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않는다; 및/또는
(c) Daudi B-세포 종양 세포에 결합한다.
바람직하게는 상기 항체는 인간 IRTA-4에 5 x 10-9 M 이하, 4 x 10-9 M 이하, 3.5 x 10-9 M 이하, 3 x 10-9 M 이하, 또는 2.8 x l0-9 M 이하의 KD 로 결합한다.
IRTA-4를 향한 항체의 결합 능력을 측정하는 표준 방법은 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블랏 및 RIA 등과 같이 당해 분야에 공지되어 있다. 적절한 방법은 실시예에 더 상세히 설명된다. 상기 향체의 결합 역학 (즉, 결합 친화도)는 또한 Biacore 분석과 같이, 당해 분야에 주지된 표준 분석법에 의해 산정될 수 있다. 다우디 B 세포 종양 세포에 결합하는 것을 산정하기 위해, 다우디 세포를 American Type Culture Collection (ATCC Deposit No. CCL-213)와 같이 공개적으로 이용가능한 소스로부터 구하여 유체 세포 측정 분석과 같은 표준 분석법에 사용할 수 있다.
단일클론성 항체 9G11 및 13B1
본 발명의 바람직한 항체는 실시예 1 및 2에서 설명되는 바와 같이 분리되고 구조적으로 특성화된 인간 단일클론성 항체 9G11 및 13B1이다. 9G11 및 13B1의 VH 아미노 산 서열은 각각 서열 번호 13 및 14에 나타나 있다. 9G11 및 13B1의 VL 아미노 산 서열은 서열 번호 15 및 16에 각각 나타나 있다.
이러한 항체가 IRTA-4에 결합할 수 있다면, 상기 VH 및 VL 서열은 “혼합 및 조화 (mixed and matched)” 시켜 본 발명의 다른 항-IRTA-4 결합 분자를 생성할 수 있다. 그러한 “혼합 및 조화된” 항체의 IRTA-4 결합은 전술한 및 실시예 결합 분석법 (즉 ELISA)을 사용하여 시험할 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL 사슬이 혼합 및 조화될 때, 특정VH/VL 쌍의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체된다. 유사하게, 바람직하게는 특정 VH/VL 쌍으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체된다.
따라서, 일 관점에 있어서, 본 발명은:
(a) 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호 15 및 16로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 바, 상기 항체는 IRTA-4, 바람직하게는 인간 IRTA-4에 특이적으로 결합한다. 바람직한 중쇄 및 경쇄 조합물은:
(a) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 9G11 및 13B1의 중쇄 및 경쇄CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이의 조합물을 포함하는 항체를 제공한다. 9G11 및 13B1의 VH CDR1의 아미노산 서열들이 서열 번호 1 및 2에 표시되어 있다. 9G11 및 13B1의 VH CDR2의 아미노산 서열들이 서열 번호 3 및 4에 표시되어 있다. 9G11 및 13B1의 VH CDR3의 아미노산 서열들이 서열 번호 5 및 6에 표시되어 있다. 9G11 및 13B1의 Vk CDR1의 아미노 산 서열들이 서열 번호 7 및 8에 표시되어 있다. 9G11 및 13B1의 Vk CDR2의 아미노 산 서열들이 서열 번호 9 및 10에 표시되어 있다. 9G11 및 13B1의 Vk CDR3의 아미노 산 서열들이 서열 번호 11 및 12에 표시되어 있다. CDR 영역은 Kabat 시스템 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 사용하여 표시되어 있다.
이러한 항체가 IRTA-4에 결합될 수 있고, 및 항원-결합 특이성이 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역에 의해 일차적으로 제공된다면, VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및 Vk CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 “혼합 및 조화”시켜 (즉, 상이한 항체의 CDR들이, 비록 각 항체가 반드시 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 a Vk CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하여야 되지만, 혼합 및 조화될 수 있다) 본 발명의 다른 항-IRTA-4 결합 분자를 생성할 수 있다. 그러한 “혼합 및 조화된” 항체의 IRTA-4 결합은 전술한 및 실시예에서의 결합 분석법 (즉, ELISA, Biacore 분석)을 사용하여 시험할 수 있다. 바람직하게는, VH CDR 서열들을 혼합하고 조화시킬 때, 특정 VH 서열의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3는 구조적으로 유사한 CDR 서열들로 대체될 수 있다. 유사하게, Vk CDR 서열들을 혼합 및 조화시킬 때, 특정 Vk 서열의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 바람직하게는 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체될 수 있다. 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 단일클론성 항체 9G11 및 13B1에 대하여 본 명세서에서 개시된 CDR 서열들의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 신규의 VH 및 VL 서열을 제조할 수 있다는 것은 통상의 숙련자에게는 명백한 것이다..
따라서, 다른 관점에 있어서, 본 발명은:
(a) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 5 및 6로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 9 및 10로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노 산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 것으로서; 상기 항체는 IRTA-4, 바람직하게는 인간 IRTA-4을 특이적으로 결합한다.
바람직한 구체예에서는, 상기 항체는:
(a) 서열 번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 3을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 5을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 9를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열 번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 항체는:
(a) 서열 번호 2를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열 번호 4를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열 번호 6을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열 번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열 번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열 번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
특정 생식 계열 서열을 가지는 항체
특정 구체예에서는, 본 발명의 항체는 특정 생식계열 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 생식계열 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 VH 1-3 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 특이적으로 IRTA-4와 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 VH 1-8 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 특이적으로 IRTA-4와 결합하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 VK . L6 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하는, 특이적으로 IRTA-4와 결합하는 분리된 단일클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 VK L19 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하는, 특이적으로 IRTA-4와 결합하는 분리된 단일클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 분리된 단일클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 바, 상기 항체는:
(a) 인간 VH 1-3 또는 1-8 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 중쇄 가변 영역 (상기 유전자는 각각 서열 번호 21 및 22에 설정된 아미노산 서열을 암호화하고 있다)을 포함한다;
(b)인간 VK L6 또는 VK L19 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 경쇄 가변 영역 (상기 유전자는 각각 서열 번호 23 및 24에 설정된 아미노산 서열을 암호화한다)을 포함한다; 및
(c) 특이적으로 IRTA-4에, 바람직하게는 인간 IRTA-4에 결합한다.
각각 VH 1-3 및 VK L6의VH 및 VK을 가지는 항체의 예는 9G11이다. 각각 VH 1-8 및 VK Ll9의 VH 및 VK을 가지는 항체의 예는 13B1이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 인간 항체는 항체의 가변 영역이 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어졌다면, 특정 생식 계열 서열의 “산물이거나 이로부터 유도된” 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 시스템은 인간 면역글로불린 유전자를 가지고 있는 형질전환 마우스를 특정의 항원으로 면역화시키거나 또는 파지상에 나타나 있는 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 특정의 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 생식 계열 면역글로불린 서열의 “산물인 또는 이로부터 유도된” 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식 계열 면역 글로불린의 아미노산과 비교하고 및 서열에 있어서 상기 인간 항체의 서열과 가자 가까운 (즉, 가장 높은 %일치도) 인간 생식 계열 면역글로불린 서열을 선택함으로써 그러한 것으로 동정될 수 있다. 트겅 인간 생식 계열 면역글로불린 서열의 “산물인” 또는 “그로부터 유도된” 인간 항체는, 예를 들어, 자연적으로 발생하는 체세포 변이 또는 부위 지정 변이의 의도된 도입으로 인해, 상기 생식 계열 서열과 비교할 때, 아미노산 차이를 가질 수 있다. 그러나, 선택된 인간 항체는 통상 아미노산 서열에서 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일하고 및 다른 종의 생식 계열 면역글로불린 아미노산 서열 (예를 들어, 쥐의 생식 계열 서열)과 비교할 To, 인간 항체를 인간의 것으로 확인시켜주는 아미노산 잔기를 포함한다. 특정의 경우, 인간 항체는, 상기 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열에 아미노산 서열에 있어서 적어도 95%, 또는 더욱이, 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 일반적으로, 특정 인간 생식 계열 서열로부터 유도된 인간 항체는 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열과 10개 이상의 아미노산 차이를 나타내지 않는다. 특정의 경우, 상기 인간 항체는 상기 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열과 5 이상, 또는 더욱이 4, 3, 2 또는 1 개 이상의 아미노산 차이를 보이지 않는다.
동족체 항체
다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 본 명세서에서 설명된 바람직한 항체의 아미노산 서열과 상동인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역포함하는 바, 상기 항체는 본 발명의 항-IRTA-4 항체의 바람직한 기능적 특성을 지닌다.
예를 들어, 본 발명은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 바:
(a) 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15 및 16의 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4에 1x10-8 M 이하의 KD로 결합하고;
(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA- 2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및
(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포에 결합한다.
여러 구체예에서, 상기 항체는, 예를 들어, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메릭 항체일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 상기 설정된 서열들에 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동일 수 있다. 전술한 서열의 VH 및 VL 부위에 높은 (예를 들어, 80% 또는 그 이상) 상동성을 가지는VH 및 VL을 가지는 항체는 서열 번호 17, 18, 19, 및 20을 암호화하고 있는 핵산 분자의 돌연변이 유발법 (예를 들어, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이)한 후, 본 명세서에서 설정된 기능성 분석법을 사용하여 상기 암호화된 변형된 항체를 보유된 기능 (예를 들어, 상기 (c) 및 (d)에 설정된 기능)에 대하여 시험함으로써 얻어질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 두 개 아미노산 서열 간의 퍼센트 상동성은 상기 두 개 서열 간의 퍼센트 일치도와 상응하는 것이다. 두 개의 서열 간의 퍼센트 일치도는 상기 서열에 의해 일치되는 위치의 수의 함수로서 (예를 들어, % 상동성 = 일치 위치의 수/위치의 전체 수 x 100), 간격의 수, 각 간격의 길이를 고려한 것으로, 이는 두 개 서열의 최적 배열에 도입될 필요가 있는 것이다. 두 개 서열 간의 서열의 비교 및 퍼센트 일치도는 하기 비제한적 실시예에서 설명되는 바와 같이, 수학적 알고리즘을 사용하여 얻을 수 있다.
두 개 아미노 산 서열 간의 퍼센트 일치도는 PAM120 가중치 잔기 표, 12의 간격 길이 페널티, 및 4의 간격 페널티를 사용하고, ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller의 프로그램 (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 두 개 아미노산 서열 간의 퍼센트 일치도는 Blossum 62 매트릭스x 또는 PAM250 매트릭스와 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 간격 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하고, GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 (http://www.gcg.com에서 이용가능)에 통합된 Needleman 및 Wunsch (J. MoI. Biol. 48:444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
추가로 또는 선택적으로, 본 발명의 단백질 서열은 “요청 (query) 서열”로서 사용되어 예를 들어 관련 서열들을 확인하기 위하여 공개된 데이터베이스에 대한 검색을 수행할 수 있다. 그러한 검색은 Altschul, et al. (1990) J. MoI. Biol. 215:403-10의 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 단백질은 검색은 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 단어길이 = 3을 사용하여 본 발명의 항체 분자에 상동인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적의 간격된 배열을 얻기 위해서는 Gapped BLAST를 Altschul et al, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402에서와 같이 사용할 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 처음 설정된 변수를 사용할 수 있다. 참조 http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
보존적 변이의 항체
특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 이러한 CDR 서열들의 하나 이상은 본 명세서에서 설명된 바람직한 항체에 기초한 특수한 아미노산 서열 (예를 들어, 9G11 또는 13B1), 또는 이의 보존적 변이를 포함하고, 및 상기 항체는 본 발명의 항-IRTA-4 항체의 소잠의 기능적 특성을 보유하고 있는 것이다. 따라서, 본 발명은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 분리된 단일 클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 것으로서:
(a) 상기 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 5 및 6의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4에 1x10-8 M KD로 결합하고;
(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA- 2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및
(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포에 결합하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 9 및 10의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 7 및 8의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
여러 구체예에서, 상기 항체는, 예를 들어, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메릭 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “보존적 서열 변이”는 그 아미노산 서열을 포함하는 항체의 결합 특성에 상당한 영향 또는 변형을 가하지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 것이다. 그러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 첨가 및 결실을 포함한다. 변형은 부위지정 돌연변이 유발법 및 PCR-매개 돌연변이 유발법과 같은 당해 분야에 공지된 일반 기술을 사용하여 본 발명의 항체로 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환물은 아미노산 잔기가 유사한 곁사슬을 가지는 아미노산 잔기로 치환되어 있는 것이다. 유사한 곁가지를 가지는 아미노산 잔기 군들은 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 군들은 염기성 곁가지 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 곁가지 (예를 들어, 아스파트 산, 글루탐 산), 비하전 극성 곁가지 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 곁가지 (예를 들어, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 곁가지 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소루이신) 및 방향족 곁가지 (예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 가지는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 항체의 CDR 부위 내의 하나 이상의 아미노산 잔기들은 동일한 곁가지 군으로부터의 다른 아미노산 잔기로 치환될 수 있고, 변형된 항체는 본 명세서에서 설명된 기능 측정법을 사용하여 유지된 기능 (예를 들어, 상기 (c) 내지 (j)에 설정된 기능)에 대하여 시험할 수 있다.
본 발명의 항-IRTA-4 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 IRTA-4 단일클론성 항체의 임의의 것과 동일한 인간 IRTA-4 상의 에피토프 에 결합하는 항체 (예를 들어, IRTA-4에 결합하는 것에 대하여 본 발명의 단일클론성 항체들 중 임의의 것과 교차-경쟁하는 능력을 지닌 항체)를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 교차-경쟁 연구에 대한 참조 항체는 상기 단일클론성 항체 9G11 (각각 서열 번호 13 및 15에 나차난 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가지는), 또는 상기 단일클론성 항체 13B1 (각각 서열 번호 14 및 16에서 나타난 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가지는)일 수 있다. 그러한 교차-경쟁 항체는 9G11 또는 13B1과 교차 경쟁할 수 있는 능력에 기초하여 일반 IRTA-4 결합 분석법으로 확인될 수 있다. 예를 들어, BIAcore 분석, ELISA 분석법 또는 유체 세포 측정법을 사용하여 본 발명의 항체와의 교차-경쟁을 증명할 수 있다. 시험 항체가 예를 들어 9G11 또는 13B1이 인간 IRTA에 결합하는 것을 저해하는 능력이 있다는 것은 상기 시험 항체가 인간 IRTA-4에 결합하는 것에 대하여 9G11 또는 13B1와 경쟁할 수 있고 따라서 9G11 또는 13B1와 동일한 인간 IRTA-4 상에서의 에피토프에 결합한다는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 9G11 또는 13B1와 동일한 인간 IRTA-4 상의 에피토프에 결합하는 항체는 인간 단일클론성 항체이다. 그러한 인간 단일클론성 항체는 실시에에서 설명된 바와 같이 제조 및 분리될 수 있다.
조작 및 변형된 항체
변형된 특성을 가질 수 있게 변형된 항체를 조작하는 출발 물질로서 본 발명에서 설명된 하나 이상의 VH 및/또는 VL 서열을 사용하여 본 발명의 항체를 제조할 수 하나 또는 양쪽 가변 영역 (즉, VH 및/또는 VL) 내의, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역 내의 및/또는 하나 이상의 구조 영역 내의 하나 이상의 잔기를 변형시켜 항체를 조작할 수 있다. 추가로 또는 선택적으로, 불변 영역 내의 잔기를 변형하여 항체의 작동 기능 (effector function)을 변형함으로써 항체를 조작할 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작의 한 유형은 CDR 접합 (grafting)이다. 항체들은 대체로 여섯 개의 중쇄 및 경쇄 보체 결정 영역 (CDR)내에 존재하는 아미노산 잔기를 통해 타겟 항원과 상호작용한다. 이러한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 간에 더욱 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용에 관계하기 때문에, 특이적인 자연 발생적 항체의 CDR 서열이 상이한 특성을 지닌 상이한 항체의 구조 서열상에 접합된 것을 포함하는 발현 벡터를 작제함으로써 특이적인 자연발생 항체의 특성을 닮은 재조합 항체를 발현하는 것이 가능하다 (참조, 예를 들어, Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. 참조. U.S.A. 86:10029-10033; Winter의 미국 특허 번호 5,225,539호, 및 Queen 등의 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370).
따라서, 본 발명의 다른 구체예는 각각 서열 번호 1 및 2, 서열 번호 3 및 4, 및 서열 번호 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열 번호 7 및 8, 서열 번호 9 및 10, 및 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 따라서, 그러한 항체들은 단일클론성 항체 9G11 또는 13B1의 VH 및 VL CDR 서열을 포함하지만, 이러한 항체의 상이한 구조 서열을 포함할 수 있다. 그러한 구조 서열은 생식 계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 출판물로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열들은 “VBase” 인간 생식계열 서열 데이터베이스 (인터넷 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 이용가능')은 물론 하기 참조 문헌에서 발견될 수 있고, 참조문헌의 내용은 본 명세서 참조문헌에 기술되어 있다: Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health 및 Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. MoI. Biol. 227:776-798; 및 Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836.
본 발명의 항체에 사용되기에 바람직한 구조 서열들은 본 발명의 선택된 항체에 의해 사용된 구조 서열과 구조적으로 유사한, 예를 들어 본 발명의 바람직한 단일클론성 항체에 의해 사용된 VH 1-3 구조서열 (서열 번호 21) 및/또는 VH 1-8 구조서열 (서열 번호 22) 및/또는 V L6 구조서열 (서열 번호 23) 및/또는 Vk L19 구조 서열 (서열 번호 24)에 유사한 것들이다. VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 및 VK CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 구조 서열이 유도될 수 있는 생식 계열 면역굴로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 가지는 서열 영역에 접합될 수 있거나, 상기 CDR 서열들은 상기 생식계열 서열과 비교할 때 하나 이상의 변이를 가지는 구조 영역에 접합될 수 있다. 예를 들어, 특정의 경우, 구조 영역 내의 잔기를 변이시켜 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 향상시키는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다 (참조, Queen 등의 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370).
가변 영역 변이의 다른 유형은 VH 및/또는 VK CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 변이시키고 그럼으로써 관심의 항체의 하나 이상의 결합 특성 (예를 들어, 친화도)를 향상시키는 것이다. 부위 지정 돌연변이 유발법 또는 PCR-매개 돌연변이 유발법을 수행하여 돌연변이를 도입하고, 및 항체 결합에 대한 효과 및 관심의 다른 기능적 특성을 본 명세서에서 설명한 및 실시예에서 제공된 바와 같이 시험관 내 및 생체 내 분석법으로 평가할 수 있다. 바람직하게는 보전적 변이 (전술한 바와 같은)가 도입된다. 이러한 변이는 아미노산 치환, 첨가 또는 결실일 수 있으나, 바람직하게는 치환이다. 더욱이, 일반적으로는 CDR 부위 내의 1, 2, 3, 4 또는 5 개 잔기 이상이 변경되지 않는다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 1 및 2에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 부위; (b) 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 3 및 4에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 부위; (c) 서열 번호 5 및 6로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 5 및 6에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 부위; (d) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 7 및 8에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VK CDR1 부위; (e) 서열 번호 9 및 10로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 9 및 10에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VK CDR2 부위; 및 (f) 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호 10 및 11에 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 치환, 결실 또는 첨가체를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VK CDR3 부위를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 분리된 항-IRTA-4 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
본 발명의 조작된 항체는 VH 및/또는 VK 내의 주고 잔기가 변이되어 예를 들어 항체의 특성을 향상시킨 것들을 포함한다. 전형적으로, 그러한 구조 변이는 항체의 면역원성을 감소시키도록 이루어진다. 예를 들어, 한 가지 방법은 상응하는 하나 이상의 구조 잔기를 생식 계열 서열로 “역변이 (backmutate)”시키는 것이다. 더욱 상세하게는, 체세포 변이된 항체는 항체가 유도된 생식 계열 서열고는 다른 구조 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 잔기들은 항체가 유도된 생식 계열 서열과 항체 구조 서열을 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 13B1의 경우, VH의 아미노산 잔기 #28이 아스파라진인 반면 상응하는 VH 1-8 생식계열 서열내의 잔기는 트레오닌이다. 상기 구조 부위 서열을 그들의 생식 계열 형태로 되돌리기 위해, 체세포 변이를 예를 들어, 부위지정 돌연변이 유발법 또는 PCR-매개 돌연변이 유발법을 통해 생식계열 서열로 “역변이”시킬 수 있다 (예를 들어 13B1의 VH의 잔기 #28은 아스파라진으로부터 트레오닌으로 역변화시킬 수 있다).
다른 예로서, 13B1의 경우, VH의 아미노산 잔기 #30 (FR1 내)가 아스파라진인 반면 상응하는 VH 1-8 생식계열 서열내의 이러한 잔기는 트레오닌이다. 상기 구조 부위 서열들을 그들의 생식 계열 형태로 되돌리기 위해, 예를 들어, 13B1의 VH의 FR1의 잔기 #30을 아스파라진에서 트레오닌으로 “역변이”시킬 수 있다. 그러한 “역변이된” 항체들 또한 본 발명에 포함된다.
13B1에 대한 다른 예로서, VH의 아미노산 잔기 #41 (FR2 내의)은 알라닌인 반면 상응하는 VH 1-8 생식 계열 서열 내의 이러한 잔기는 트레오닌이다. 상기 구조 부위 서열들을 그들의 생식계열 형태로 되돌리기 위해, 예를 들어, 13B1의 VH의 잔기 #41 (FR2의 잔기 #6)를 알라닌으로부터 트레오닌으로 “역변이”시킬 수 있다. 그러한 “역변이”된 항체 또한 본 발명에 포함된다.
13B1에 대한 또 다른 예로서, VH 의 아미노산 잔기 #72 (FR3 내의)는 트립토판인 반면 상응하는 VH 1-8 생식 계열 서열내의 이러한 잔기는 아르기닌이다. 상기 구조 부위 서열들을 그들의 생식 계열 형태로 되돌리기 위해, 예를 들어, 13B1의 VH의 잔기 #72 (FR3의 잔기 #6)를 트립토판으로부터 아르기닌으로 “역변이”시킬 수 있다. 그러한 “역변이”된 항체 또한 본 발명에 포함된다.
13B1에 대한 또 다른 예로서, VH 의 아미노산 잔기 #91 (FR3 내의)는 세린인 반면 상응하는 VH 1-8 생식 계열 서열내의 이러한 잔기는 트레오닌이다. 상기 구조 부위 서열들을 그들의 생식 계열 형태로 되돌리기 위해, 예를 들어, 13B1의 VH의 잔기 #91 (FR3의 잔기 #25)를 세린으로부터 트레오닌으로 “역변이”시킬 수 있다. 그러한 “역변이”된 항체 또한 본 발명에 포함된다.
구조 변이의 다른 유형은 구조 부위 내, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 부위 내의 하나 이상의 잔기를 변이시켜 T 세포 에피토프를 제거하고 이럼으로써 항체의 잠재적인 면역원성을 저감시키는 것을 포함한다. 이러한 접근 방법은 “탈면역화 (deimmunization)”으로 지칭되고 Carr 등의 미국 특허 공개 번호 20030153043에 상세히 기술되어 있다. 구조 또는 CDR 부위 내에 이뤄진 변이에 더하여 또는 대안적으로, 본 발명의 항체를 Fc 영역 내에서 변이되도록, 전형적으로는, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존성 세포 독성과 같은 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하도록 본 발명의 항체를 조작할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체는 화학적으로 개질되거나 (예를 들어 하나 이상의 화학 분체가 항체에 결합될 수 있다), 또는 이의 글리코실화를 변경하여 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 다시 변경하도록 개질될 수 있다. 이러한 각 구체예는 하기에 더욱 설명된다. Fc 영역 내의 잔기 번호 매김은 Kabat의 EU 인덱스에 따른다.
일 구체예에서, CH1의 힌지 영역을 개질하여 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수가 변경, 에를 들어, 증가 또는 감소되게 한다. 이러한 접근법은 Bodmer 등의 미국 특허 번호 5,677,425에 더욱 설명되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수를 변경하여, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조합을 용이하게 하거나 항체의 안정성을 증가 또는 감소시킨다.
다른 구체예에서, 항체의 Fc 힌지 영역을 변이시켜 항체의 생물학적 반감기를 낮춘다. 더 상세하게는, 하나 이상의 아미노산 변이를 Fc-힌지 단편물의 CH2-CH3 도메인 계면 영역으로 도입하여 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코실 단백질 A (SpA) 결합에 비해 결함이 있는 SpA를 가지게 한다. 이러한 접근 방법은 Ward 등의 미국 특허 번호 6,165,745에 설명되어 있다.
다른 구체예에서, 상기 항체를 개질하여 생물학적 반감기를 증가시킨다. 다양한 방법이 가능하다. 예를 들어, Ward의 미국 특허 번호 6,277,375에 설명된 바와 같이, 하기 변이 중 하나 이상을 도입할 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 상기 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, Presta 등의 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 설명된 바와 같이, 상기 항체를 CHl 또는 CL 영역내에서 변형하여 IgG Fc 부위의 CH2 도메인의 두 개의 루프로부터 유래한 구제 (salvage) 수용체 결합 에피토프를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 대체하여 상기 Fc 부위를 변형시켜 항체의 작동 기능(들)을 변경한다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 치환하여 항체가 작동 (effector) 리간드에 대한 변형된 친화도를 가지지만 원 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록 할 수 있다. 친화도가 변경된 작동 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근 방법은 Winter 등의 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 더 상세히 설명되어 있다.
다른 예에서, 아미노산 329, 331 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산들은 상이한 아미노산 잔기로 치환하여 항체가 변형된 C1q 결합 및 감소되거나 말살된 보체 의존성 세포독성 (CDC)를 가질 수 있다. 이러한 방법은 Idusogie 등의 미국 특허 번호 6,194,551에 더 상세히 설명되어 있다.
다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형하여 보체를 고정할 수 있는 항체의 능력을 변경한다. 이러한 접근법은 Bodmer 등의 PCT 공개 번호 WO 94/29351에 설명되어 있다.
다른 구체예에서, 하기 위치에서 하나 이상의 아미노산을 개질함으로 Fc 부위를 개질하여 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)를 매개하는 능력을 증가시키고 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시킨다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 이러한 접근 방법은 Presta의 PCT 공개 번호 WO 00/42072에 더 상세히 설명되어 있다. 더욱이, FcγRl, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 장소를 지도화하고 및 향상된 결합을 나타내는 변형체들이 설명되어 있다 (참조 Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591- 6604). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특정 변이를 나타내어 FcγRIII에 대한 결합을 향상시켰다. 추가로, 하기 조합 돌연변이체는 FcγRIII 결합을 향상시키는 것으로 나타났다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A7K224A 및 S298A/E333A/K334A.
다른 구체예에서 항체의 글리코실화를 변경한다. 예를 들어, 비코실화된 항체를 만들 수 있다 (즉 항체는 글리코실화가 결여됨). 글리코실화를 변경하여, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킨다. 그러한 탄수화물 변이는, 예를 들어, 항체 서열 내에서 하나 이상의 글리코실화 장소를 변경함으로 성취될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 구조 글리코실화 장소를 제거하게 하는 하나 이상의 아미노산 치환을 수행하여 그 장소에서 글리코실화를 제거하게 할 수 있다. 그러한 비글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 그러한 방법은 Co 등에 의한 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861에 더 상세히 설명되어 있다.
추가적으로 또는 선택적으로, 낮은 양의 퓨코실 잔기를 가지는 저퓨코실화된 항체 또는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 가지는 항체와 같은, 변형된 유형의 글리코실화를 가지는 항체를 만들 수 있다. 그러한 변형된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가하는 것으로 나타났다. 그러한 탄수화물 변이는, 예를 들어, 항체를 변형된 글리코실화 작동 장치를 가지는 숙주세포에서 발현시킴으로써 수행될 수 있다. 변형된 글리코실화 작동작치를 가지는 세포는 당해 분야에 알려져 있고 본 발명의 재조합 항체를 표현하여 변경된 글리코실화 항체를 생성하는 숙주세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, Hanai 등의 유럽특허 번호 1,176,195는 퓨코실 트랜스퍼라제를 암호화하고 있는 기능적으로 혼란케된 FUT8 유전자를 가진 세포주를 개시하고 있는 바, 그러한 세포주에서 발현된 항체는 저퓨코실화를 나타낸다. Presta에 의한 PCT 공개 WO 03/035835은 변이 CHO 세포주, Lec 13 세포를 개시하고 있는 바, 이는 Asn(297)-연결 탄수화물에 퓨코즈를 부착하는 능력이 감소되어 있고, 또한 그러한 세포에서 발현되는 항체는 저퓨코실화된 결과를 낳는다 (참조 Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). Umana 등의 PCT 공개 특허 번호 WO 99/54342는 당단백질-변이 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 덜어, 베타(l,4)-N- 아세틸글루코사민닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))을 발현하도록 조작되어 세포주를 개시하고 있는 바, 이러한 조작된 세포 주에서 발현된 항체가 증가된 이등분 GlcNac 구조를 나타내어 항체의 ADCC 활성을 증가시키는 결과를 낳게 된다 (참조, Umana 등 (1999) Nat. Biotech. 17:176-180).
본 발명에서 주시하는 항체의 다른 변형은 페그화(pegyltion)이다. 항체를 페그화시켜, 예를 들어, 항체의 생물학적 (즉, 혈청) 반감기를 증가시킬 수 있다. 항체를 페그화시키기 위해, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편물에 부착되는 조건하에서 항체 또는 이의 단편물을 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 페그화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와 아실화 반응 또는 알킬화 반을을 통해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 “폴리에틸렌 글리콜”은 단백질을 유도화시키기 위해 사용된, 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드와 같은, PEG의 임의의 형태를 포함한다. 특정의 구체예에서, 페그화될 항체는 비글리코실화된 항체이다. 단백질을 페그화시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, Nishimura 등의 유럽 특허 번호 0 154 316 및 Ishikawa 등의 유럽 특허 번호 0 401 384 참조.
항체 조작 방법
전술한 바와 같이, 본 명세서에서 개시된 VH 및 VK 서열을 가지는 항-IRTA-4 항체를 사용하여 VH 및/또는 VK 서열, 또는 이의 불변 영역을 변경함으로써 새로운 항-IRTA-4를 생성시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 항-IRTA-4- 항체, 즉 9G11 또는 13B1의 구조적 특징들을 사용하여 인간 IRTA-4에 결합하는 것과 같은, 본 발명의 항체의 적어도 하나의 기능적 특성을 보유하는 구조적으로 관련이 있는 항-IRTA-4 항체를 만들 수 있다. 예를 들어, 9G11 또는 13B1, 또는 이의 변이체의 하나 이상의 CDR 부위를 공지된 구조 부위 및/또는 다른 CDR들과 재조합적으로 결합시켜 전술한 바와 같이, 본 발명의 추가의, 재조합적으로 조작된 항-IRTGA-4 항체를 생성할 수 있다. 변형의 다른 유형은 전술한 단락에서 설명된 것을 포함한다. 조작 방법에 대한 출발 물질은 본 발명에서 제시된 하나 이상의 VH 및/또는 VK 서열 또는 이의 하나 이상의 CDR 부위이다. 조작된 항체를 생성하기 위해, 본 발명에서 제시된 하나 이상의 VH 및/또는 VK 서열 또는 이의 하나 이상의 CDR 부위를 가지는 항체를 실제적으로 제조 (예를 들어 단백질로서 발현)하는 것이 필요하지 않다. 이보다는, 서열에 포함된 정보를 출발 물질로서 사용하여 원래 서열(들)로부터 유도된 “2 세대” 서열을 창출하고 다음 상기 “2 세대” 서열(들)을 단백질로서 제조 및 발현한다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은: (a) (i) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열 번호 5 및 6으로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및/또는 (ii) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열 번호 9 및 10으로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 항체 서열을 제공하고;
(b) 상기 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 상기 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 하나의 아미노산 서열을 변경하여 적어도 하나의 변경된 항체 서열을 창출하고; 및
(c) 상기 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현하는 것을 포함하는 항-IRTA-4 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
일반적인 분자 생물학적 기술을 사용하여 상기 변경된 항체 서열을 제조 및 발현할 수 있다.
바람직하게는, 상기 항체 서열(들)에 의해 암호화된 항체는 본 발명에서 설명된 항-IRTA-4 항체의 특정 또는 모든 기능적 특성을 유지하는 것이고, 상기 기능적 특징은:
(i) 인간 IRTA-4에 f 1x10-8 M 이하의 KD로 결합하고;
(ii) 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및/또는
(iii) 다우디 B-세포 종양 세포들에 결합하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 변형된 항체의 기능적 특성은 당해 분야에 이용가능한 및/또는 본 명세서에서 설명된, 예를 들어 실시예에서 설정된 것 (예를 들어, 유체 세포 측정법, 결합 분석법)과 같은 일반 분석법을 사용하여 산정할 수 있다.
본 발명의 항체를 조작하는 방법의 특정 구체예에 있어서, 항-IRTA-4 항체 암호화 서열의 전부 또는 부분 중에 무작위적으로 또는 선택적으로 변이를 도입할 수 있고 그 결과된 변형된 항-IRTA-4 항체를 전술한 바와 같이 결합 활성 및/또는 다른 기능적 특징들에 대하여 검출할 수 있다. 변이 방법은 당해 분야에 알려져 있다. 예를 들어, Short의 PCT 공개 번호 WO 02/092780는 포화 돌연변이유발, 합성 결찰 어셈블리 또는 이의 조합 방법을 사용하여 항체 변이체를 창출하고 스크리닝하는 방법을 개시하고 있다. 선택적으로, Lazar 등의 PCT 공개 번호 WO 03/074679는 컴퓨터로 스크리닝 하여 항체의 생체화학적 특성을 최적화시키는 방법을 개시하고 있다.
본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자
본 발명의 다른 관점은 본 발명의 항체를 암호화하고 있는 핵산 분자에 관한 것이다. 상기 핵산은 전체 세포에서, 세포 용해물에서 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 있을 수 있다. 핵산은 염기성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 젤 전기영동 및 당해 분야에 공지된 다른 기술을 포함하느 표준 기술로써, 다른 세포성 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제될 때, “분리” 또는 “실질적으로 순수”하게 된 것이라고 한다. 참조, F. Ausubel, et ah, ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing 및 Wiley Interscience, New York. 본 발명의 핵산은, 예를 들어, A nucleic acid of the invention can be, for example, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론성 (intronic) 서열을 포함할 수도 또는 안할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 핵산 서열은 cDNA 분자이다.
본 발명의 핵산은 표준 분자 생물 기술을 사용하여 얻을 수 있다. 하이브리도마에 의해 발현된 항체에 대해 (예, 후술하는 바와 같이 인간 면역글로불린 유전자를 가지는 형질전환 마우스로부터 제조된 하이브리도마), 상기 하이브리도마에 의해 만들어진 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 cDNA들은 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻을 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 얻어진 항체에 대하여 (예, 파지 디스플레이법을 사용하여), 상기 항체를 암호화하는 핵산을 상기 라이브러리로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 핵산 분자는 9G11 또는 13B1 단일클론성 항체의 VH 및 VL 서열을 암호화하는 것들이다. 9G11 및 13B1의 VH 서열을 암호화하는 DNA 서열들이 각각 서열 번호 17 및 18에 나타나 있다. 9G11 및 13B1의 VL 서열을 암호화하는 DNA 서열이 각각 서열 번호 19 및 20에 나타나 있다.
일단 VH 및 VL 세그먼트를 암호화하는 DNA 단편물을 얻으면, 이러한 DNA 단편물은 일반 재조합 DNA 기술로 더 조작하여 예를 들어, 상기 가변 영역 유전자를 전장 길이 항체 사슬 유전자, Fab 단편물 유전자 또는 scFv 유전자로 전환할 수 있다. 이러한 조작물에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편물은 항체 불변 영역 또는 유연성 링커와 같은 다른 단백질을 암호화하는 다른 DNA 단편물에 작동적으로 연결되어 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “작동적으로 연결된”은 두 개의 DNA 단편물들이 결합되어 상기 두 개 DNA 단편물에 의해 암호화된 아미노산 서열이 인-프레임내에 있는 것을 의미하는 것으로 사용된다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 상기 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역 (CHl , CH2 및 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킴으로써 전장 길이 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자들의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고 (참조, 예, Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91- 3242) 및 이러한 영역을 내포하는 DNA 단편물들은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 상기 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편물 중쇄 유전자에 대하여, 상기 VH-암호화 DNA를 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결할 수 있다.
상기 VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 상기 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킴으로써 전장 길이 경쇄 유전자(Fab 경쇄 유전자는 물론)로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자들의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고(참조, 예, Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91- 3242) 및 이러한 영역을 내포하는 DNA 단편물들은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 상기 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 창출하기 위해, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편물을 유연한 링커를 암호화하는 예를 들어 아미노산 서열 (GIy4 -Ser)3,을 암호화하는 다른 단편물에 작동적으로 연결시켜서, 상기 유연한 링커에 의해 연결된, VH 및 VL 서열을 연속적인 단일 사슬 단백질로서 발현시킬 수 있다 (참조, 예, Bird et al. (1988) Science MtAlZ-Al; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. ScL USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554).
본 발명의 단일클론성 항체의 생성
본 발명의 단일클론성 항체 (mAbs)는 통상적인 단일클론성 항체 방법론, 예를 들어, Kohler 및 Milstein (1975) Nature 256: 495의 일반적인 체세포 하이브리드화 기술을 포함하는 다양한 기술로 생성될 수 있다. 비록 체세포 하이브리드화 방법이 바람직하긴 하지만, 원칙적으로, 단일클론성 항체를 생성하는 다른 기술, 예를 들어, B 임파구의 바이러스성 또는 종양적 형질전환법을 사용할 수 있다.
하이브리도마를 제조하는 바람직한 동물 시스템은 쥐 시스템이다. 마우스에서의 하이브리도마 생성은 매우 잘 확립된 기술과정이다. 융합용으로 사용하기 위한 면역화된 비장세포의 분리 면역화 방식 및 기술 은 당해 분야에 공지되어 있다. 융합 대상 (예, 쥐 골수종 세포) 및 융합 과정 또한 공지되어 있다.
본 발명의 키메릭 또는 인간화된 항체는, 전술한 바와 같이 제조된 쥐 면역글로불린 항체의 서열에 기초하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 관심의 쥐 하이브리도마로부터 얻을 수 있고 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 쥐가 아닌 (예를 들어, 인간) 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작할 수 있다. 예를 들어, 키메릭 항체를 창출하기 위해, 공지된 방법을 사용하여 쥐의 가변 영역을 인간 불변 영역에 연결할 수 있다 (참조, 예를 들어, Cabilly 등의 미국 특허 번호 4,816,567). 인간화된 항체를 창출하기 위해,공지된 기술을 사용하여 쥐의 CDR 영역을 인간 구조(framework)로 삽입할 수 있다 (Winter의 미국 특허 번호 5,225,539 및 Queen 등의 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 인간 단일클론성 항체이다. IRTA-4에 대하여 지향된 그러한 인간 단일클론성 항게는 마우스 시스템보다는 인간 면역계의 일부를 가지는 형질전환 또는 염색체 전환 마우스를 사용하여 생성할 수 있다. 이러한 형질전환 및 염색체 전환 (transchromosomic) 마우스는 본 명세서에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스TM로 지칭되는 마우스를 포함하고 집단적으로 “인간 Ig 마우스”로 지칭한다.
HuMAb 마우스 (Medarex, Inc.)는 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 소좌위 (miniloci)를, 내부적인 (endogenous) μ 및 κ 사슬 좌위를 불활성화시키는 타겟된 변이체와 함께 포함한다 (참조, Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). 따라서, 상기 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내며, 면역화에 반응하여, 상기 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 형질전환 유전자는 클라스 전환 (class switching) 및 체세포 변이를 겪게되어 높은 친화력 인간 IgGκ 단일클론을 생성한다 (Lonberg, N. et al. (1994), supra; reviewed in Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. 및 Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, 및 Harding, F. 및 Lonberg, N. (1995) Ann. N. Y. Acad. Sci. 764:536-546). The preparation 및 use of HuMab mice의 제조와 사용 및 그러한 마우스에 의해 수행되는 게놈성 변이는 Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720- 3724; Choi et al. (1993) Nature 유전자tics 4: 1 17-123; Chen, J. et al. (1993) EMBOJ. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; 및 Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851에 더욱 상세히 설명되어 있고, 이들 모두의 내용은 전체적으로 본 발명에 참조된다. 다른 참조물은 미국 특허 번호 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,789,650; 5,877,397; 5,661,016; 5,814,318; 5,874,299; 및 5,770,429; 모두 Lonberg 및 Kay에게 발행된 것임; Surani 등의 미국 특허 번호 5,545,807; PCT 공개 번호 WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 및 WO 99/45962, 모두 Lonberg 및 Kay에게 발행된 것; 및 Korman 등의 PCT 공개 번호WO 01/14424이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 인간 항체는 형진전환 유전자 및 전환 염색체 (transchromosome) 상의 인간 면역글로불린 서열을 보유하는 마우스, 예를 들어, 인간 중쇄 형진전환 유전자 및 인간 경쇄 전환 염색체를 가지는 마우스를 이용하여 생성될 수 있다. 그러한 마우스는 본 명세서에서 “KM miceTM”으로 지칭되는 데, Ishida 등의 PCT 공개 번호 WO 02/43478에 상세히설명되어 있다.
또 다른, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 형질전환 동물 시스템은 당해 분야에 이용가능하고 본 발명의 항-IRTA-4 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스 (Xenomouse) (Abgenix, Inc.)로 지칭되는 다른 형질전환 시시템을 사용할 수 있다; 그러한 마우스는, 예를 들어, Kucherlapati 등의 미국 특허 번호 5,939,598; 6,075,181; 6,114,598; 6, 150,584 및 6,162,963에 설명되어 있다.
더욱이, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 다른 염색체 전환 동물 시스템은 당해 분야에서 이용가능하고 본 발명의 항-IRTA-4 항체를 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 전환염색체 및 인간 경쇄 전환 염책체 둘 다를 가지는 마우스, “TC 마우스”로 지칭 되는 마우스를 사용할 수 있고; 이것은 Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727에 설명되어 있다. 더욱이, 인간 중쇄 및 경쇄 전환 염색체를 보유하는 소가 당해분야에 공지되어 있고 (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) 및 본 발명의 항-IRTA-4 항체를 생성하는데 사용될 수 있다.
인간 면역글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하는 파지 디스플레이 방법을 사용하여 본 발명의 인간 단일클론성 항체를 또한 제조할 수 있다. 인간 항체를 분리하는 그러한 파지 디스플레이 방법은 당해 분야에 확립되어 있다. 참조, 예를 들어, Ladner 등의 미국 특허 번호 5,223,409; 5,403,484; 및 5,571,698, Dower 등의 미국 특허 번호 5,427,908 및 5,580,717, McCafferty 등의 미국 특허 번호 5,969,108 및 6,172,197, 및 Griffiths 등의 미국 특허 번호 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915 및 6,593,081.
인간 면역 세포가 재구성되어서 인간 항체 반응이 면역시 나타날 수 있는 SCID 마우스를 사용하여 본 발명의 인간 단일클론성 항체를 또한 제조할 수 있다. 그러한 마우스는 예를 들어, Wilson 등의 미국 특허 번호 5,476,996 및 5,698,767에 설명되어 있다.
인간 Ig 마우스의 면역화
인간 Ig 마우스를 사용하여 본 발명의 항체를 생성할 때, 그러한 마우스는 Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; 및 PCT 공개 번호 WO 98/24884 및 WO 01/14424에 설명된 바와 같이, IRTA-4 항원 및/또는 재조합 IRTA-4 또는 IRTA-4 융합 단백질의 정제된 또는 풍성해진 제조물로 면역화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 마우스는 첫 번째 주입시 6-16 주령인 것이다. 예를 들어, IRTA-4 항원의 정제된 또는 재조합 제조물 (5-50 g)을 사용하여 인간 Ig 마우스를 복강내적으로 면역화시킬 수 있다.
IRTA-4에 대한 인간 단일클론성 항체를 완전히 생성하는 상세 과정은 하기 실시예 1에 설명되어 있다. 다양한 항원을 사용한 누적 실험은 항원을 함유한 불완전 프로인트 보조제로 복강내로 먼저 투여된 된 후 불완전 프로인트 보조제 내의 항원으로 격주 IP 주사 (총 6번)할 때 상기 형질 전환 마우스가 반응한다는 것을 나타낸다. 그러나, 프로인트 외 다른 보조제도 또한 효과적이라는 것이 밝혀져 있다. 더하여, 보조제가 없이 전체 세포가 면역원성이 높다는 것이 밝혀져 있다. 상기 면역 반응은 면역 과정 전체에 걸쳐 모니터 될 수 있는 데 혈장 샘플은 안와후방 혈(retroorbital bleeds)에서 얻었다. 혈장을 ELISA (후술하는 바와 같이)로 스크린 할 수 있고, 항-IRTA-4 인간 면역글로불린의 충분한 역가를 가진 마우스를 융합에 사용할 수 있다. 마우스를 희생하여 비장 제거 3일 전에 항원으로 증폭 (boost)시켰다. 각 면역화에 대한 2-3번 융합을 수행할 필요가 있다고 예견된다. 6 내지 24 마리 마우스를 각 항원에 대해 면역화시켰다. 통상 HCo7 및 HCo12 종 둘 다를 사용한다. 또한, 두 개의 상이한 인간 중쇄 형질 전환 유전자(HCo7/HCol2)를 가지는 단일 마우스로 HCo7 및 HCo12 형질전환 유전자를 함께 생성할 수 있다. 선택적 또는 추가로, KM mouseTM 종을 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 사용할 수 있다.
본 발명의 인간
단일클론성
항체를 생성하는
하이브리도마의
발생
본 발명의 인간 단일클론성 항체를 생성하는 하이브리도마를 만들기 위해, 면역화된 마우스로부터 비장세포 및/또는 임파절 세포를 분리하고, 마우스 골수종 세포주와 같은 적절한 불멸 세포주에 융합할 수 있다. 결과된 하이브리도마를 항원 특이성 항체 생성에 스크린 할 수 있다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터 비장 임파구의 단일 세포 현탁액을 50% PEG흘 사용하여 1/6 세포수의 P3X63-Ag8.653 미분비 마우스 골수종 세포 (ATCC, CRL 1580)로 융합할 수 있다. 세포를 약 2 x 105 밀도로 평평한 바닥 마이크로타이터 플레이트에 분주한 후, 20% 태아 클론 (Clone) 혈청, 18% “653” 조절된 배지, 5% 오리젠 (origen) (IGEN), 4 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 파이루베이트, 5mM HEPES, 0.055 mM 2-머캅토에탄올, 50 units/ml 페니실린, 50 mg/ml 스트렙토마이신, 50 mg/ml 겐타마이신 및 IX HAT (Sigma; the HAT는 융합 24 후에 첨가한다)를 포함하는 선택 배지에서 2 주간 배양한다. 약 2 주간 후, HAT를 HT로 바꾼 배지에 세포를 배양할 수 있다. 다음, ELISA로 개별 세포를 인간 단일클론성 IgM 및 IgG 항체에 대해 스크린 할 수 있다. 일단 상당한 하이브리도마 성장이 일어나면, 10-14일 후에 통상 배지를 관찰할 수 있다. 항체 분비 하이브리도마를 다시 분주하고, 다시 스크린하며, 만약 여전히 인간 IgG에 대하여 양성이라면, 상기 단일클론성 항체를 적어도 두 번 한계 희석법으로 부차 클로닝할 수 있다. 다음 안정한 부차 클론들을 시험관 내에서 배양하여 특성화하기 위한 조직 배양 배지에서 적은 양의 항체를 발생시킬 수 있다.
인간 단일클론성 항체를 정제하기 위해, 단일클론성 항체 정제용 2-리터들이 스피너(spinner) 플라스크에서 선택된 하이브리도마를 배양할 수 있다. 상청액을 여과하고 농축한 후, 단백질 A-세파로즈(Pharmacia, Piscataway, NJ.)를 사용하여 친화력 크로마토그래피하였다. 용출된 IgG를 젤 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피로 검정하여 정제할 수 있다. 완충액을 PBS로 교환할 수 있고 농도를 1.43 흡광계수를 사용하는 OD280으로 결정하였다. 상기 단일클론성 항체를 분주하고 -80℃에서 보관하였다.
C.
본 발명의
단일클론성
항체를 생성하는
트랜스펙토마의
제조
본 발명의 항체는, 예를 들어, 당해 분야에 공지된 재조합 DNA 법 및 유전자 형질감염 법을 사용하여 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생성될 수 있다 (예, Morrison, S. (1985) Science 229: 1202).
예를 들어, 항체 또는 이의 항체 단편물을 발현시키기 위해, 부분 또는 전장 길이 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 표준 분자 생물학 기술 (예, PCR 증폭 또는 관심의 항체를 발현하는 하이브리도마를 사용하는 cDNA 클로닝)을 사용하여 얻을 수 있고, 상기 DNA들을 발현 벡터에 삽입하여 유전자들을 전사 및 번역 조절 서열에 작동적으로 연결시킬 수 있다. 본 명세서에서, “작동적으로 연결”은 항체 유전자를 벡터에 결찰시켜 벡터 내의 전사 및 번역 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 제어하는 의도된 기능을 제공할 수 있게되는 것을 의미한다. 사용된 발현 숙주 세포와 양립될 수 있는 것으로 발현 벡터 및 발현 조절 서열을 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자를 별도의 벡터에 삽입할 수 있거나, 더 일반적으로는, 양쪽 유전자를 동일한 발현 벡터에 삽입시킨다. 상기 항체 유전자를 표준 방법으로 발현 벡터에 삽입시킨다 (예를 들어, 항체 유전자 단편물 및 벡터 상의 상보적인 제한효소 위치의 결찰 또는 아무 제한 효소 위치가 존재하지 않는다면 블런트 말단 결찰). 본 명세서에서 설명된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 이를 소정의 이소타입의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 암호화하고 있는 발현 벡터 내로, VH 세그먼트가 벡터내의 CH 세그먼트로 작동적으로 연결되고 VK 세그먼트가 벡터내의 CL 세그먼트로 작동적으로 연결되도록 삽입하여 전장 길이 항체 유전자를 창출하는데 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 선택적으로, 상기 재조합 발현 벡터는 숙주세포로부터 항체 사슬을 분비하는 것을 용이하게 하는 신호 펩타이드를 암호화할 수 있다. 상기 항체 사슬 유전자를 벡터내로 클론하여 상기 신호 펩타이드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인 프레임으로 연결되게 한다. 상기 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드 (예를 들어 비-면역글로불린 단백질)일 수 있다.
상기 항체 사슬 유전자에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 포함한다. 용어 “조절 서열”은 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 조절 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 나타난다. 그러한 조절 서열은 예를 들어, Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990))에 설명되어 있다. 조절 서열의 분비를 포함하는 발현 벡터의 고안은 형질전환될 숙주세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준, 등과 같은 요소에 의존할 있다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 사이토메갈로바이러스 (CMV), 시미안 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스 (예, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (adenovirus major late promoter (AdMLP))) 및 폴리요마와 같은, 포유돌물 세포에서 높은 단백질 발현을 지향하는 바이러스성 요소를 포함한다. 선택적으로, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터와 같은 비바이러스성 조절 서열을 사용할 수 있다. 더욱이, SV40의 서열 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입 1의 긴 말단 반복체를 포함하는 SRα 프로모터 시스템과 같이, 상이한 출처로부터의 서열들로 구성되는 조절 서열을 사용할 수 있다 (Takebe, Y. et al. (1988) MoI. Cell. Biol. 8:466-472).
상기 항체 사슬 유전자 및 조절 서열에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 숙주 세포에서의 벡터 복제를 조절하는 서열 (예, 복제 기원) 및 선택할 수 있는 마커 유전자와 같은, 추가의 서열들을 보유할 수 있다. 상기 선택할 수 있는 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 (참조, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017, 모두 Axel 등에 허여됨). 예를 들어, 통상적으로, 상기 선택성 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에서, G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 저항성을 부여한다. 바람직한 선택성 마커 유전자들은 디하이드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자 (dhfr- 숙주세포에서 메토트렉세이트/증폭으로 사용하기 위한) 및 네오 유전자 (G418 선택용)을 포함한다.
상기 경쇄 및 중쇄를 발현하기 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)을 표준 기술을 사용하여 숙주 세포로 형질전환 시킨다. 용어 “형질 전환”의 여러 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포로 외부 DNA를 도입하는데 통상 사용되는 다양한 기술, 예를 들어, 전기천공법, 칼슘-칼륨 침전법, DEAE-덱스트란 형질전환 등을 포함하도록 의도된 것이다. 본 발명의 항체를 원행 또는 진핵 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능하다고 해도, 진핵 세포 가장 바람직하게는 포유 숙주 세포에서의 항체 발현이 가장 바람직한데 이는 그러한 진핵 세포, 특히 포유동물 세포가 적절히 폴딩된 및 면역학적으로 활성인 항체를 원핵세포보다 더 잘 분비하기 때문이다. 항체 유전자의 원핵세포 발현은 활성 항체의 높은 효율의 생성에 유효하지 않은 것으로 보고되고 있다 (Boss, M. A. 및 Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6: 12-13).
본 발명의 재조합 항체를 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니스 햄스터 나소 세포 (CHO 세포) (Urlaub 및 Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포 포함, R. J. Kaufman 및 P. A. Sharp (1982) MoI. Biol. /59:601-621에 기술된 바와 강는 DHFR 선택 마커와 같이 사용), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다.특히, NSO 골수종 세포와 같이 사용하기 위해, 다른 바람직한 발현 시스템은 WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338,841에 개시된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포에 도입할 때, 상기 숙주세포를 숙주세포에서 상기 항체를 발현시키기에, 더욱 바람직하게는 상기 항체를 숙주 세포가 배양되는 배양 배지에 분비하기에 충분한 시간동안 숙주세포를 배양함으로써 항체를 생성한다. 표준 단백질 정제방법을 사용하여 배양 배지로부터 항체를 회수할 수 있다.
항원에 결합하는 항체의 특성화
예를 들어, 표준 ELISA를 사용하여 본 발명의 항체를 IRTA-4에 결합하는 것에 대하여 시험할 수 있다. 간략하게, 마이크로타이터 플레이트에 IRTA-4를 0.25 g/ml로 함유하는 PBS로 코팅한 후, 5% 우혈청 알부민을 함유하는 PBS로 블록시킨다. 항체의 희석물 (예를 들어, IRTA-4-면역화된 마우스의 혈장의 희석물)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1-2 시간 배양한다. 플레이트를 PBS/Tween으로 세척한 후, 알카라인 포스파타제에 접합된 이차 시약 (예를 들어, 인간 항체의 경우, 염소-항-인간 IgG Fc-특이성 다중클론성 시약)과 1 시간 37℃에서 배양한다. 세척후, 플레이트를 pNPP 기질 (1 mg/ml)을 사용하여 발색시키고 405-650의 OD에서 분석한다. 바람직하게는, 가장 높은 역가를 보이는 마이스를 융합에 사용하게 된다.
전술한 바와 같은 ELISA 분석법을 사용하여 IRTA-4 면역원과 양성적인 반응성을 나타내는 하이브리도마에 대하여 스크리닝할 수 있다. IRTA-4에 높은 수준으로 결합하는 하이브리도마를 서브클론하고 더 특성화시킨다. 부모 세포의 반응성을 유지하고 있는 (ELISA에 따르면), 각 하이브리도마로부터의 클론을 선택하여 5-10 개 병의 세포 은행을 만들어서 -140℃에 보관하고 항체를 정제한다.
항-IRTA-4 항체를 정제하기 위해, 선택된 하이브리도마를 2 리터들이 스피너 플라스크에 배양하여 단일클론성 항체를 정제할 수 있다. 상등액을 여과하고 농축한 후, 단백질 A-세파로즈(Pharmacia, Piscataway, NJ.)를 사용하여 친화력 크로마토그래피하였다. 용출된 IgG를 젤 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피로 검정하여 정제할 수 있다. 완충액을 PBS로 교환할 수 있고 농도를 1.43 흡광계수를 사용하는 OD280으로 결정하였다. 상기 단일클론성 항체를 분주하고 -80℃에서 보관하였다.
상기 선택된 항-IRTA-4 단일클론성 항체가 유일한 에피토프에 결합하는 지를 결정하기 위해, 각 항체를 상업적으로 이용가능한 시약(Pierce, Rockford, IL)을 사용하여 비오틴화시켰다. 미표지된 단일클론성 항체 및 비오틴화된 단일클론성 항체를 사용한 경쟁 연구를 전술한 바와 같은 IRTA-4 피복-ELISA 플레이트 상에서 실시하였다. 스트렙-아비딘-알카라인 포스파타제 탐침자를 사용하여 비오틴화된 mAb 결합을 검출할 수 있다.
정제된 항체의 이소타입을 결정하기 위해, 특정 이소타입의 항체에 특이한 시약을 사용하여 이소타입 ELISA를 수행하였다. 예를 들어, 인간 단일클론성 항체의 이소타잎을 결정하기 위해, 마이크로 플레이트의 웰을 항-인간 면역글로불린 1 μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅한다. 1% BSA로 블록시킨 다음, 상기 플레이트를 시험 단일클론성 항체 또는 정제된 이소타입 대조군 1 μg/ml 이하로 반응시킨다. 다음 상기 웰을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이성 알카라인 포스파타제-접합 탐침자와 반응시킬 수 있다. 플레이트를 전술한 바와 같이 발색시키고 분석하였다.
웨스턴 블랏팅을 사용하여 IRTA-4 항원과의 반응성에 대하여 항-IRTA-4 인간 IgG를 더 시험할 수 있다. 간략하게, IRTA-4를 준비하고 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동시킬 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원들을 나이트로셀룰로즈 막에 옮기고, 10% 우태아 혈청으로 블록시키고, 및 시험될 단일클론성 항체로 탐침시킨다. 항-인간 IgG 알카라인 포스파타제를 사용하여 인간 IgG 결합을 검출하고 BCIP/NBT 기질 정제 (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.)로 발색시킨다.
면역접합체
다른 관점에서, 본 발명은 세포독소 (cytotoxin), 약물 (예를 들어, 면역억제제), 또는 방사능독소 (radiotoxin)과 같은, 치료 분체와 접합된, 항-IRTA-4 항체, 또는 이의 단편물을 특징으로 한다. 그러한 접합체를 본 명세서에서는 “면역접합체”로 지칭하기로 한다. 하나 이상의 세포 독소를 포함하는 면역접합체를 “면역독신 (immunotoxin)”으로 지칭한다. 세포독신 또는 세포독성제는 세포에 유해한 (예를 들어, 죽이는) 임의의 제제를 포함한다. 예는 탁솔, 사이토칼러신 (cytochalasin) B, 그라미디신 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜치신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토크산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-디하이테스토테론, 글루코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤과 푸로마이신 및 이의 유사체 및 동족체를 포함한다. 치료제 또한, 예를 들어, 대사길항물 (antimetabolites) (예, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라신 데카바진), 알킬화제 (예, 메크로에타민, 티오에파, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴 (BSNU) 및 로무스킨 (CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린류 (예, 다우노루비신 (이전에는, 아우노마이신) 및 독소루비신), 항생제류 (예, 닥티노마이신 (이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항-세포분열제 (예, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 포함한다.
본 발명의 항체에 접합될 수 있는 치료성 세포독소의 다른 바람직한 예는 두오카르마이신, 칼리체마이신, 메이탄신과 아우리스타틴류 및 이들의 유도체를 포함한다. 칼리체마이신 항체 접합체의 예가 상업적으로 이용가능하다 (Mylotarg; Wyeth-Ayerst).
당해 분야에 이용가능한 링커 기술을 사용하여 세포독소를 본 발명의 항체에 접합시킬 수 있다. 세포독소를 항체에 접합시키는데 사용된 링커 유형은 하이드라존류, 티오에테르류, 에스테르류, 디설파이드류 및 펩타이드-함유 링커를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 라이소좀 구획 내의 저 pH에 절단되기 쉬운 또는 카텝신 (예, 카텝신 B, C, D)와 같은 종양 조직에서 선호되게 발현되는 프로테아제와 같은 프로테아제에 의한 절단에 민감한 링커를 선택할 수 있다.
세포독소, 링커 및 항체에 치료제를 접합시키는 방법의 상세한 것은 하기를 참조할 수 있다. Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 199-215; Trail, P. A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. 및 Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. 및 Springer, CJ. (2001) dv. Drug Deliv. Rev. 53:247- 264.
본 발명의 항체를 또한 방사능 동소체에 접합시켜 방사능면역접합체로 불리우는 세포독성적 방사능 약물을 만들 수 있다. 진단 또는 치료적으로 사용되는 항체에 접합될 수 있는 방사능 동소체의 예는 요오드131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 방사능면역접합체를 제조하는 방법은 당해 분야에 확립되어 있다. 방사능면역접합체의 예는 상업적으로 이용가능한 것으로 제발린(Zevalin) (IDEC Pharmaceuticals) 및 벡사 (Bexxar) (Corixa Pharmaceuticals)가 있고, 유사 방법을 사용하여 본 발명의 항체를 사용하는 방사능면역접합체를 제조할 수 있다.
본 발명의 항체 접합체를 사용하여 주어진 생물학적 반응을 변경시킬 수 있고, 약물 분체는 전통적인 화학 치료제로 제한되는 것으로 설정되지 않는다. 예를 들어, 약물 분체는 소정의 생물학적 활성을 지닌 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 그러한 단백질은 예를 들어, 아브린, 리신 A, 수도모나스 외독소 또는 디프테리아 독소와 같은 효소적으로 활성인 독소 또는 이의 단편물; 종양 괴사 인자 또는 인터페론-γ와 같은 단백질; 또는, 예를 들어, 림포카인, 인터루킨-1 (“TL-1”), 인터루킨-2 (“TL-2”), 인터루킨-6 (“TL-6”), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (“GM-CSF”), 과립구 콜로니 자극 인자 (“G-CSF”), 또는 다른 성장 인자와 같은 생물학적 반응 조절물질 (biological response modifier)을 포함한다.
그러한 치료적 분체를 항체에 접합시키는 기술은 공지되어 있다. 참조, 예, Arnon et al, "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al, "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, and Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection and Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and Thorpe et al., "The Preparation and Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
이중 특이성 분자
다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 항-IRTA-4 항체 또는 이의 단편물을 포함하는 이중 특이성 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 다른 기능성 분자, 예를 들어, 다른 펩타이드 또는 단백질 (즉, 다른 항체 또는 수용체 결합하는 리간드)로 유도되거나 그에 결합하여 적어도 두 개의 상이한 결합 위치 또는 타겟 분자에 결합하는 이중 특이성 분자를 생성할 수 있다. 본 발명의 항원은 실제적으로 하나 이상의 다른 기능성 분자로 유도되거나 연결되어서 두 개의 이상의 상이한 결합 위치 및/또는 타겟 분자에 결합하는 다중특이성 분자를 생성할 수 있다; 그러한 다중특이성 분자는 또한 본 발명세서 사용되는 바 용어 “이중특이성 분자”에 내포된다. 본 발명의 이중특이성 분자를 창출하기 위해, 본 발명의 항체를, 다른 항체, 항체 단편물, 펩타이드 또는 결합 의태물 (mimetic)과 같은 하나 이상의 다른 결합 분자에 기능적으로 연결시킬수 있다 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 연합 등).
따라서, 본 발명은 IRTA-4에 대한 적어도 하나의 제 1 결합 특이성 및 제 2 타겟 에피토프에 대한 제 2 결합 특이성을 포함하는 이준특이성 분자를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 상기 제 2 타겟 에피토프는 Fc 수용체, 예를 들어, FcγRI (CD64) 또는 인간 Fcα 수용체 (CD89)이다. 그러므로, 본 발명은 FcγR 또는 인간 FcαR 발현 작용 세포 (예를 들어, 단핵구, 대식세포 또는 다형핵세포 (polymorphonuclear cell, PMN)) 및 IRTA-4 발현 타겟 세포 둘 다에 결합할 수 있는 이중특이성 분자를 포함한다. 이러한 이중특이성 분자들은 IRTA-4 발현 세포를 작용 세포에 겨냥하게 하고 IRTA-4 발현 세포의 대식작용, 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC), 사이토카인 방출 또는 수퍼옥사이드 음이온의 발생과 같은 Fc 수용체-매개 작용 세포 활동을 개시시킨다.
상기 이중특이성 분자가 다중특이성인 본 발명의 일 구체예에서, 상기 분자는 항-Fc 결합 특이성 및 항-IRTA-4 결합 특이성에 더하여 제 3 결합 특이성을 더 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 제 3 결합 특이성은 항-향상 인자 (enhancement factor) 부분, 예를 들어 세포독성 활성에 연루된 표면 단백질에 결합하여, 타겟 세포에 대한 면역 반응을 증가시키는 분자이다. 상기 “항-향상 인자 부분”은 항체, 기능적 항체 단편물 또는 주어진 분자, 예를 들어 항원 또는 수용체에 결합하는 리간드일 수 있고 따라서 Fc 수용체 또는 타겟 세포 항원에 대한 결합 결정자 (determinant)의 효과를 향상시키는 결과를 가져온다. 대안적으로, 상기 항-향상 인자 부분은 상기 제 1 및 제 2 결합 특이성이 결합하는 실체와 상이한 실체에 결합할 수 있다. 예를 들어, 상기 항-향상 인자 부분은 세포독성 T-세포와 결합한다 (예를 들어, CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-I 또는 타겟 세포에 대한 면역반응의 증가를 가져오는 다른 면역 세포를 통해).
일 구체예에서, 본 발명의 이중특이성 분자는 결합 특이성으로서 적어도 하나의 항체 또는 이의 항체 단편물, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 단일 사슬 Fv를 포함한다. 상기 항체는 경쇄 또는 중쇄 이합체 (dimer) 또는 이의 임의의 최소 단편물, 예를 들어 Ladner 등의 미국 특허 번호 4,946,778에 설명된 바와 같은 Fv 또는 단일 사슬 작제물일 수 있고, 상기 특허의 내용은 참조문헌으로 포함된다.
일 구체예에서, Fc 수용체에 대한 결합 특이성은 인간 면역글로불린 G (IgG)에 의해 그 결합이 차단되지 않는 단일클론성 항체에 의해 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 “IgG 수용체”는 염책체 1 상에 존재하는 여덟 개 γ-사슬 유전자 중 임의의 것을 지칭한다. 이러한 유전자는 총 12 개의 경막 (transmembrane) 또는 용해성 수용체 이소폼을 암호화하고 있고 이들은 세 가진 Fcγ 수용체 군으로 나눠진다: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), 및 FcγRIII (CDl 6). 바람직한 일 구체예에서, 상기 Fcγ 수용체는 높은 친화도를 가지는 인간 FcγRI이다. 이러한 인간 FcγRI은 72 kDa 분자이고 단분자성 (monomeric) IgG에 대하여 높은 친화도를 보인다 (108 - 109 M-1).
특정의 바람직한 항-Fcγ 단일클론성 항체의 생성 및 특성화는 Fanger 등의 PCT 공개 번호 WO 88/00052 및 미국 특허 번호 4,954,617에 설명되어 있고 이의 교시는 본 명세서에서 참조문헌에 포함되어 있다. 이러한 항체들은 상기 수용체의 Fcγ 결합 위치와 떨어진 위치에서 FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII의 에피토프에 결합하고, 따라서 그들의 결합은 IgG의 생리학적 수준에 의해 실질적으로 차단되지 않는다. 본 발명에 유효한 특이적 항i-FcγRI 항체는 mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 및 mAb 197이다. mAb32를 생성하는 하이브리도마는 American Type Culture Collection, ATCC Accession No. HB9469으로서 이용가능하다. 다른 구체예에서, 상기 항-Fcγ 수용체 항체는 단일클론성 항체 22 인간화된 형태이다 (H22). 상기 H22 항체의 생성 및 특성화는 Graziano, R.F. et al (1995) J. Immunol 155 (10): 4996-5002 및 PCT 공개 번호 WO 94/10332에 설명되어 있다. 상기 H22 항체 생성 세포주는 American Type Culture Collection에 지정번호 HA022CL1로서 수탁되었고 수탁번호 CRL 11177로 지정되었다.
다른 바람직한 구체예에서, Fcγ 수용체에 대한 결합 특이성은 인간 IgA 수용체, 예를 들어, Fcγ-알파수용체 (FcγRI (CD89))에 결합하는 항체에 의해 제공되며, 이의 결합은 바람직하게는 인간 면역글로불린 A (IgA)에 의해 차단되지 않는다. 용어 “IgA 수용체”는 염색체 19 상에 위치하난 하나의 α-유전자 (FcαRI) 의 유전자 산물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 유전자는 수 개의 교호적으로 절단된 (splice), 55 내지 110 kDa의 경막 폼을 암호화하고 있는 것으로 알려져 있다. Fcγ RI (CD89)은 단핵구/대식세포, 호산성 및 호중성 과립구 상에서 구성적으로 발현되나, 비-작용 세포 군에서는 발현되지 않는다. FcγRI은 IgAl 및 IgA2 둘 다에 대하여 중간 친화도 (~5 x 107 M-1)를 가지며, 이는 G-CSF 또는 GM-CSF와 같은 사이토카인에 노출시 증가한다 (Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). 4 개의 FcγRI-특이성 단일클론성 항체, 즉 IgA 리간드 결합 도메인 외에서 FcγRI과 결합하는 A3, A59, A62 및 A77로서 설명되어 있다 (Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148: 1764).
FcαRI 및 FcγRI은 본 발명의 이중특이성 분자에 사용하기에 바람직한 개시 수용체인데 이는 이들이 (1)면역 작용 세포, 예를 들어, 단핵구, PMN, 대식세포 및 수지상 세포 (dendritic cell) 상에서 일차적으로 발현되고; (2) 높은 수준으로 발현되고 (예를 들어, 세포당 5,000-100,000); (3) 세포 독성 활성의 매개자이고 (예를 들어, ADCC, 식균작용); (4) 그들에게 겨냥된, 자가 항원을 위시한 항원들의 향상된 항원 제시를 매개하기 때문이다.
인간 단일클론성 항체가 바람직하지만, 본 발명의 이중특이성 분자에 사용될 수 있는 다른 항체들은 쥐, 키메릭 및 인간화된 단일클론성 항체이다.
본 발명의 이중특이성 분자는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 구성적 결합 특이성, 예를 들어, 항-FcR 및 항-IRTA-4 결합 특이성체를 접합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이성 분자의 각 결합 특이체들은 개별적으로 발생될 수 있고 그 다음 서로 접합될 수 있다. 상기 결합특이체들이 단백질 또는 펩타이드인 경우, 다양한 커플링 또는 가교제를 사용하여 공유결합적 접합을 이룰 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카보디이미드, N-석신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조 산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP) 및 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (sulfo-SMCC)를 포함한다 (참조, 예, Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). 다른 방법들은 Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83), 및 Glennie et al. (1987) J. Immunol. jj$9: 2367-2375)에 설명된 것들을 포함한다. 바람직한 접합제제는 SATA 및 sulfo-SMCC이고 둘 다는 Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)로부터 이용가능하다.
상기 결합 특이체들이 항체일 경우, 이들은 두 개의 중쇄의 C-말단 힌지 영역의 설피드릴 결합을 통해 접합될 수 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 상기 힌지 영역을 홀수개의 설피드릴 잔기, 바람직하게는 한 개 잔기를 포함하도록 접합 전에 개질한다.
대안적으로, 양 쪽 결합 특이체들을 동일 벡터에 암호화시키고, 동일 숙주 세포에서 발현 및 조립할 수 있다. 이러한 방법은 상기 이중특이성 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 ligand x Fab 융합 단백질일 경우 특히 유용하다. 본 발명의 이중특이성 분자는 하나의 단일 사슬 항체 및 결합 결정자를 포함하는 단일 사슬 분자이거나 또는 두 개의 결합 결정자를 포함하는 단일 사슬 이중특이성 분자일 수 있다. 이중특이성 분자를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,260,203; 5,455,030; 4,881,175; 5,132,405; 5,091,513; 5,476,786; 5,013,653; 5,258,498; 및 5,482,858에 설명되어 있다.
상기 이중특이성 분자들이 그들의 특이적 타겟에 결합하는 것은 예를 들어 효소결합 면역흡수 분석법 (ELISA), 방사면역분석법 (RIA), FACS 분석, 생체분석 (bioassay) (예를 들어, 성장 저해), 또는 웨스턴 블랏법으로 확인할 수 있다. 이러한 각 분석법은 특별한 관심 대상의 단백질-항체 복합체의 존재를 검출하는 것으로 이러한 복합체에 특이적인 표지된 시약 (예를 들어 항체)를 사용한다. 예를 들어, FcR-항체 복합체는 상기 항체-FcR 복합체에 특이적으로 결합하고 인식하는 효소-결합 항체 또는 항체 단편물을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 상기 복합체들은 다른 다양한 면역 분석법 중 임의의 것을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 상기 항체는 방사능 활성적으로 표지되고 방사면역 분석법 (RIA)에서 사용될 수 있다 (참조, 예를 들어, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986, 본 명세서에서 참조문헌에 포함). 상기 방사활성 동소체는 γ 계수기 또는 신틸레이션 계수기의 사용과 같은 그러한 수단에 의해서 또는 방사선사진술에 의해 검출될 수 있다.
약학적 조성물
다른 관점에서, 본 발명은 약학적 허용 담체와 함께 배합된, 본 발명의 단일클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분 중 하나 또는 조합물을 포함하는 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물들은 본 발명의 항원 또는 면역접합체 또는 이중특이성 분자들 중 하나 또는 조합물 (예를 들어 두 이상의 다른)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 타겟 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하거나 상보적인 활성을 가지는 항원 (또는 면역접합체 또는 이중특이체)들의 조합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 양학적 조성물은 또한 조합 요법으로, 즉, 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조합 요법은 본 발명의 항-IRTA-4 항체와 적어도 하나의 다른 항-염증성 또는 면역억제성 제제와 조합하여 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용될 수 있는 치료 제제의 예는 본 발명의 항체의 사용에 관한 하기 단원에 더 상세히 설명되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바 “약학적 허용 담체”는 생릭적으로 양립할 수 있는 임의의 및 모든 용액, 분산 배지, 코팅물, 항바이러스성 및 항진균성 제제, 등장액 및 흡수 지연 제제 등을 포함한다. 바람닉하게는 상기 담체는 정맥내, 근육내, 피하내, 장관내, 척추내 또는 표피 투여에 적합한 것이다. 투여 경로에 의존하여, 상기 활성 화합물, 즉 항체, 면역접합체 또는 이중특이성 분자는 상기 화합물을 불활성화시킬 수도 있는 산과 다른 자연적 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명의 약학적 화합물은 하나 이상의 약학적 허용염을 포함할 수 있다. “약학적 허용 염”은 원 화합물의 소정의 생물학적 활성을 보유하면서 임의의 원하지 않는 독성학적 효과를 부여하지 않는 염을 말한다 (참조, 예, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 그러한 염의 예는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드 산, 아인산과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 것은 물론, 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐-치환 알카노 산, 하이드록시 알카노 산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰 산 등과 같은 비독성 유기 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 소듐, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알카리성 토금속으로부터 유도된 것들은 물론 N,N'디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등과 같은 비독성 유기 아민류로부터 유도된 것들을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 허용 항-산화제를 포함할 수 있다. 약학적 허용 항산화제의 예는 (1) 아스코브 산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐메타비설파이트, 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토토페롤 등과 같은 지용성 항산호제; 및 (3) 시트르 산, 에틸렌디아민 테트라아세트 산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르 산, 인산 등과 같은 금속 킬레이팅 제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용가능하기에 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올류 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이들의 혼합물, 올리브 유와 같은 식물성 기름, 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르류를 포함한다. 예를 들어 레시틴과 같은 코잉 물질을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지시킬 수 있다.
이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다. 미생물 존재를 방지하기 위해, 상기와 같은 살균 과정 및 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브 산 등과 같은 다양한 항바이러스성 및 항진균성 제제를 둘 다 사용하여 확실하게 할 수 있다. 설탕류, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장 제제를 상기 조성물에 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 이에 더하여, 주사가능한 약학적 형태의 지연된 흡수를 위해 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함할 수 있다.
약학적 허용 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉흥적 제조용 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질용의 그러한 매체 및 제제의 용도는 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 제제가 활성 화합물과 불양립하지 않는 한, 본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있다. 보조적 활성 화합물 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다.
치료적 조성물은 일반적으로 반드시 멸균되어 있어야 하고 제조 및 보관 조건하에에 안정해야 한다. 상기 조성물은 용액, 미소유화액 (microemulsion), 리포좀, 또는 고 약물 농도에 적합한 다른 정돈된 구조로서 배합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 용액 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용액 또는 분산액일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입자 큭기를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 많은 경우, 예를 들어, 설탕, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜류 또는 소듐 클로라이드와 같은 등장제를 상기 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학적 형태의 지연된 흡수를 위해 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함할 수 있다.
멸균된 주사 용액은 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 가지는 적절한 용매에 상기 활성 화합물을 요구되는 양으로 혼합하고 다음 멸균성 미소여과를 실시하여 제조될 수 있다. 일반적으로 기본적인 분산 매체 및 전술한 것 중 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 담체로 상기 활성 화합물을 포함시킴으로써 분산액을 제조한다. 멸균된 주사 용액을 제조하는 데 사용되는 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건도 및 동결 건조로서 활성 성분과 전술한 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가되는 소정의 성분의 분말을 생성하게 된다.
담체 물질과 혼합되어 단회 투약 형태를 생성하게 되는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 투여 방식에 따라 변할 것이다. 담체 물질과 혼합되어 단회 투약 형태를 생성하게 되는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 약 0.01 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 0.1 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 1 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성성분을 약학적 허용 담체와 조합하여 제조되는 것이다.
복용 양태는 최적의 소정의 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하기 위해 조정된다. 예를 들어, 단일 볼러스를 투여할 수 있고, 수 개의 분할된 양을 시간에 걸쳐 투여할 수 있고, 그 투여량은 치료 상황의 위급함에 부응하여 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여하기에 용이한 및 조제에 일관된 투약 단위 형태로 비경구적 조성물로 배합하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 투약 단위 형태는 치료 대상에 일관된 투약물로서 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 지칭한다; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 연계하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 활성 성분의 소정의 양을 포함한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 상세 내용은 (a)활성 성분의 특수한 특성 및 성취될 특정 치료 효과, 및 (b) 개인에서 민감성 치료에 그러한 활성 화합물을 혼합하는 기술 분야에서의 내재적인 한계에 의해 결정되고 및 직접적으로 의존된다.
항체를 투여하기 위한, 투약량은 대상체 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 및 일반적으로는 0.01 내지 5 mg/kg의 범위이다. 예를 들어, 투약량은 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중이거나 1-10 mg/kg 범위일 수 있다. 전형적인 치료 섭생법은 일주일에 한 번, 격주에 한 번, 3 주에 한 번, 4 주에 한 번, 한 달에 한 번, 3 개월에 한 번, 또는 3 내지 6 개월에 한 번 투여하는 것이다. 본 발명의 항-IRTA-4 항체에 대한 바람직한 투약 양태는 정맥내 투여를 통해 1 mg/kg 체중 또는 3 mg/kg 체중을 포함하고, 상기 항체는 하기 투약 스케줄 중 하나를 사용하여 제공된다; (i) 6 번 투약에 대하여 매 4 주마다, 그 후 3 달 마다 (ii) 3 주 마다; (iii) 3 mg/kg 체중 양을 한 번 투여한 후, 매 3주 마다 1 mg/kg 체중.
특정 방법에서, 상이한 결합 특이체를 가지는 두 개 이상의 단일클론성 항체를 동시에 투여하고, 이 경우, 투여된 각 항체의 투약량은 제시된 범위 내에 있다. 보통 항체는 여러번 투여된다. 단회 투여 간의 간격은, 예를 들어, 주간, 월간, 3 개월 간 또는 년간이 될 수 있다. 간격은 환자에서 타겟 항원에 대한 항체의 혈청 농도를 측정하여 결정함에 따라 불규칙적일 수 있다. 특정 방법에서, 투여량은 약 1-1000 μg /ml의 혈장 항체 농도를 및 다른 특정 방법에서는 약 25-300 μg/ml의 농도가 되도록 조절된다.
대안적으로, 항체는 서방형 형태로서 투여될 수 있고, 이 경우, 적은 투여 빈도가 요구된다. 투약량 및 빈도는 환자에서의 항체의 반감기에 의존하여 변할 수 있다. 일반적으로, 인간 항체는 가장 긴 반감기를 나타내고, 그 다음으로 인간화된 항체, 키메릭 항체 및 비인간 항체가 이어진다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인가 또는 치료적인가에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용의 경우, 상대적으로 적은 투여량으로 긴 기간에 걸쳐 상대적으로 많지 않은 빈도 간격으로 투여된다. 특정 환자는 남은 생명 기간 동안 치료를 계속 받는다. 치료적으로 적용할 경우, 질병의 진행이 감소 또는 종료될 때 까지, 바람직하게는 환자가 질병의 증상에서 부분적으로 또는 완전히 호전될 때까지 상대적으로 높은 투여량을 상대적으로 짧은 간격으로 투여될 것이 요구된다. 그 후 환자는 예방적 양태로 투여된다.
본 발명의 약학 조성물에서의 활성 성분의 실제 양은 환자에 독성이 없이 환자, 조성물 및 투여 양태에 대한 원하는 치료 반응을 성취하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻는 것으로 조정될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 상기 특정 조성물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 병력, 및 의학 분야에 공지된 인자를 포함하는 다양한 약물동력학적 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 항-IRTA-4 항체의 “치료적으로 유효한 투여량”은 바람직하게는, 질병 증상의 중증도, 무 질병 증상 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질병 고통에 의한 손상 내지 불능화의 방지를 결과하게 된다. 예를 들어, IRTA-4+종양의 치료를 위해, “치료적으로 유효한 투여량”은 바람직하게는 처치되지 않은 대상체에 비해, 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%, 더더욱 바람직하게는 적어도 약 60%, 여전히 더 바람직하게는 적어도 약 80% 세포 성장 또는 종양 성장을 저해한다. 종양 성장을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능 예측 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로 조성물의 이러한 특성은 시험관에서의 저해와 같이, 저해하는 상기 화합물의 능력을 숙련된 실험자에 주지된 분석법으로 조사하여 평가될 수 있다. 치료 화합물의 치료적으로 유효한 양은 종양 크기를 낮출 수 있고 다르게는, 대상자에서 증상을 개선시킬 수 있다. 당해 분야의 통상적인 기술자는 대상자 크기, 대상자 증상의 중증도 및 선택된 투여 조성물 또는 경로와 같은 인자에 기초하여 그러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 하나 이상의 다양한 방법을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 숙련자에게 이해되는 바와 같이, 투여의 경로 및/또는 양태는 원하는 결과에 따라 변한다. 본 발명의 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한, 정맥내, 피부내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 어구 “비경구 투여”는 장관 및 국소 투여외의, 통상 주사에 의한 투여 방식을 의미하는 것으로 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 낭포내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 관절하, 지주막하, 척수내, 경맥외 및 흉골내 주사 또는 주입을 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 항체는 국소, 표피 또는 점막 경로와 같은 비장관외 경로를 통해, 예를 들어 비강내, 경구내, 질내, 직장내, 설하내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 미소캡슐화 (microencapsulated) 전달 시스템을 포함하는, 조절된 방출 배합물과 같은, 상기 화합물을 빠르게 방출하지 못하게 하는 담체와 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜 산, 콜라겐, 폴리오소에스테르 및 폴리락트 산과 같은, 생분해성 생체 적합성 고분자를 사용할 수 있다. 그러한 배합물의 많은 제조 방법이 특허되어 있거나 당해 분야에 공지되어 있다. 참조. 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
치료 화합물은 당해 분야에 알려진 의료 기구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료 조성물은 미국 특허 번호 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; 또는 4,596,556에 개시된 장치와 같은 무바늘 피하 주사 장치로 투여될 수 있다.
본 발명에 유용한 공지된 이식체 및 모듈의 예는 다음을 포함한다: 미국 특허 번호 4,487,603, 약물을 조절된 속도로 분해하는 이식가능한 미소-주입 펌프를 개시; 미국 특허 번호 4,486,194, 피부를 통해 약물을 투여하는 치료 장치를 개시; 미국 특허 번호 4,447,233, 약물을 정밀한 주입 속도로 전달하기 위한 약물 주입 펌프를 개시; 미국 특허 번호 4,447,224, 연속적인 약물 전달용 가변성 유동 이식성 주입 장치를 개시; 미국 특허 번호 4,439,196, 다중-챔버 구획실을 가지는 삼투압성 약물 전달 시스템을 개시; 및 미국 특허 번호 4,475,196, 삼투압성 약물 전달 시스템을 개시. 이러한 특허들은 본 발명에 참조문헌에 포함되어 있다. 그러한 많은 다른 이식체, 전달 시스템 및 모듈은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 인간 단일클론성 항체는 생체내 적절한 분배에 확고한 배합이 될 수 있다. 예를 들어, 혈액 뇌 관문 (BBB)는 많은 고도의 친수성 화합물을 배제시킨다. 본 발명의 치료 화합물이 BBB를 넘기 위해 (원한다면), 이들을 예를 들어, 리포좀으로 배합시킬 수 있다. 리포좀 제조 방법에 대하여는, 미국 특허 번호 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331를 참조하라. 리포좀은 특이성 세포 또는 기관으로 선택적으로 이송되고 따라서 타겟된 약물 전다를 향상시키는 하나 이상의 분체를 포함할 수 있다 (참조, 예를 들어, V.V. Ranade (1989) J. CHn. Pharmacol. 29:685). 전형적인 타겟팅 분체는 엽산염 또는 비오틴 (참조, Low 등의 미국 특허 번호 5,416,016); 만노시드류 (Umezawa et al, (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038); 항체류 (P.G. Bloeman et al (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180); surfactant protein A receptor (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); pi 20 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); 참조 K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346: 123; J. J. Killion; IJ. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
본 발명의 용도 및 방법
본 발명의 항체, 상세하게는 인간 항체, 항체 조성물 및 방법은 IRTA-4 매개 질환의 진단 및 치료를 포함하는 많은 시험관 내 및 생체 내 진단과 치료 유용성을 가진다. 예를 들어, 이러한 분자들을 시험관 내 또는 생체외 배양 중 세포에 또는 인간 대상자, 예를 들어 생체 내로 투여하여 다양한 질환을 치료, 예방 및 진단할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 “대상자”는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추 동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 바람직한 대상자들은 IRTA-4 활성에 의해 매개되는 질환을 가지는 인간 환자를 포함한다. 상기 방법은 특히 비정상적인 IRTA-4 발현과 연관있는 질환을 가지는 인간 환자를 치료하는 데 적합하다. IRTA-4에 대한 항체를 다른 제제와 함께 투여할 때, 상기 두 가지를 순서대로 또는 동시에 투여할 수 있다. IRTA-1, 2, 3 및 5와 비교하여, IRTA-4에 대한 본 발명의 항체가 특이적 결합을 나타낸다면, 본 발명의 항체를 사용하여 세포의 표면상의 IRTA-4 발현을 특이적으로 검출하고 더 나아가 면역 친화성 정제를 통해 IRTA-4를 정제할 수 있다.
더욱이, IRTA-4의 발현이 다양한 종양 세포에 나타난다면, 본 발명의 인간 항체, 항체 조성물 및 방법은 종양성 질환, 예를 들어, 버킷씨 림프종, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 피부 T-세포 림프종 (cutaneous T-cell lymphomas), 결절성 소분할 세포 림프종 (nodular small cleaved-cell lymphomas), 림프성 림프종 (lymphocytic lymphomas), 말초 T-세포 림프종 (peripheral T-cell lymphomas), 렌너트 림프종 (Lennert's lymphomas), 면역아세포성 림프종 (immunoblastic lymphomas), T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 성인 T-세포 백혈병 (T-ALL), 엔트로블라스틱/중심세포 (entroblastic/centrocytic) (cb/cc) 낭포성 림프종 암, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종, 혈관 면역아세포성 림프선종 (angioimmunoblastic lymphadenopathy) (AILD)-형 T 세포 림프종, HIV 관련된 체강에 기초한 림프종 (HIV-associated body cavity based lymphomas), 배아성 암 (Embryonal Carcinomas), 코-인후의 미분화 암종 (undifferentiated carcinomas of the rhino-pharynx) (예를 들어 슈민케 종양), 캐슬만씨 병 (Castleman's disease), 카포시 육종 및 다른 B-세포 림프종을 포함하는 IRTA-4 발현 종향 세포의 존재로 특성화 되는 질환을 가진 대상자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 항체 (예, 인간 단일클론성 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)을 사용하여 IRTA-4의 수준, 또는 막 표면에 IRTA-4를 포함하는 세포의 수준을 검출하는 데 사용될 수 있고, 이러한 수준은 특정 질병 증상과 연계될 수 있다. 대안적으로 상기 항체를 사용하여 IRTA-4 기능을 저해 또는 차단할 수 있고, 이는 특정 질병 증상의 방지 또는 개선과 연계될 수 있고, 이로써 IRTA-4를 그 질병의 매개체로서 연루시킨다. 이것은 항-IRTA-4 항체와 샘플과 대조군 샘플을, 상기 항체와 IRTA-4 간의 복합체 형성을 허용하는 조건에서 접촉시킴으로써 이룰 수 있다. 상기 항체 및 IRTA-4 간에 형성된 임의의 복합체를 검출하고 샘플과 대조군에서 비교한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항체 (예를 들어, 인간 단일클론성 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)는 시험관내 치료 또는 진단 사용과 연관있는 결합 활성에 대하여 먼저 분석할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 하기 실시예에서 설명된 유체 세포측정 분석법을 사용하여 검사할 수 있다.
본 발명의 항체 (예를 들어, 인간 단일클론성 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자, 면역접합체 및 조성물)는 IRTA-4 관련 질병의 요법 및 진단에 다른 추가적인 용도를 가진다. 예를 들어, 인간 단일클론성 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자 및 면역접합체들을 사용하여 생체 내 Ehss 시험관 내 하기 생물학적 활성 중 하나 이상을 이끌어 낼 수 있다: IRTA-4 발현 세포의 성장 저해 및/또는 죽임; 인간 작용 세포 존재 하에서 IRTA-4 발현 세포의 식균작용 또는 ADCC를 매개, 또는 IRTA-4에 대한 IRTA-4 리간드 결합을 차단.
특정 구체예에서, 상기 항체 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)을 생체내 사용하여 다양한 IRTA-4 관련 질병을 치료, 예방 또는 진단한다. IRTA-4- 관련 질병의 예는, 암, 비호지킨 림프종, 버킷씨 림프종, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 피부 T-세포 림프종, 결절성 소분할 세포 림프종, 림프성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 렌너트 림프종, 면역아세포성 림프종, T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 성인 T-세포 백혈병 (T-ALL), 엔트로블라스틱/중심세포 (cb/cc) 낭포성 림프종 암, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종, 혈관 면역아세포성 림프선종 (AILD)-형 T 세포 림프종, HIV 관련된 체강에 기초한 림프종, 배아성 암, 코-인후의 미분화 암종 (예를 들어 슈민케 종양), 캐슬만씨 병 (Castleman's disease), 카포시 육종 및 다른 B-세포 림프종을 포함한다.
본 발명의 항체 조성물 (예를 들어, 인간 단일클론성 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체)를 생체내 및 시험관내 로 투여하는 적절한 경로는 당해분야에 공지되어 있고 통상적인 기술자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 조성물은 주사로 투여될 수 있다 (예를 들어, 정맥내 또는 피하내). 사용되는 분자의 적절한 투약량은 대상자의 나이 및 체중 그리고 항체 조성물의 농도 및/또는 배합에 의존된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 인간 항-IRTA-4 항체는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 세포독성 제제, 방사능 독성 제제 또는 면역 억제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 항체를 상기 제제에 연결시킬 수 있고 (면역복합체로서) 또는 상기 제제와 별도로 투여될 수 있다. 후자의 경우 (별도 투여), 상기 항체를 상기 제제 전, 후 또는 동시에 투여할 수 있거나 다른 공지된 요법, 예를 들어, 항암요법, 예를 들어 방사능 요법과 공동으로 투여될 수 있다. 그러한 치료제는, 자체로 환자에 독성적이거나 약한 독성적인 수준에서 유효한, 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 설페이트, 카무스틴, 클로람부실 및 시클로포스파미드 하이드록시우레아와 같은 항신생물 제제를 포함하고, 이들은 자체로서 환자에 독성적이거나 부차독성인 수준에서 유효하다. 시스플라틴은 4 주 마다 한번씩 100 mg/투여양으로서 정맥내 투여되고 아드리아마이신은 21일 마다 한번씩 60-75 mg/ml 투여량으로 정맥내 투여된다. 본 발명의 인간 항-IRTA-4 항체 또는 이의 항체 결합 단편물과 화학치료제의 공동 투여는 인간 종양 세포에 세포독성 효과를 낳는, 상이한 기작을 통해 작동하는 두 개의 항암제를 제공하게 된다. 그러한 공동 투여는 항체에 반응하기 않게 하는, 내약물성 발달 또는 종양 세포의 항원성 변화에 의한 문제를 해결할 수 있다.
타겟-특이성 작용 세포, 예를 들어 본 발명의 조성물 (인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)에 연결된 작용세포를 치료제로 사용할 수 있다. 타겟팅을 위한 작용 세포는 대식세포, 호중구 또는 단핵세포와 같은 인간 백혈구일 수 있다. 다른 세포들은 호산구, 자연 살해 세포 및 다른 IgG- 또는 IgA-수용체 함유 세포를 포함한다. 원한다면, 작용세포는 치료될 대상자로부터 얻어질 수 있다. 타겟-특이성 작용 세포를 생리적 허용 용액의 세포 현탁액으로서 투여할 수 있다. 투여되는 세포의 수는 약 108-109 이 될 수 있으나, 치료 목적에 따라 변한다. 일반적으로, 그 양은 타겟 세포, 예를 들어 IRTA-4 발현 종양 세포의 장소 파악을 이루기에 및 식균작용으로 세포를 살해하는 효과를 내기에 충분한 양이다. 투여 경로 또한 변할 수 있다.
타겟-특이성 작용세포를 사용하는 요법은 피타겟 세포의 제거를 위한 다른 기술과 연계하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및/또는 이러한 조성물로 장착된 작용 세포를 화학요법과 연계하여 사용할 수 있다. 또한, 조합 면역요법을 사용하여 두 개의 구별되는 세포독성 작용 군을 작동시켜 종양 세포 배제할 수 있다. 예를 들어, 항-Fc-감마 RI 또는 항-CD3 에 연결된 항-IRTA-4 항체를 IgG- 또는 IgA-수용체 특이성 결합제와 연계하여 사용할 수 있다.
본 발명의 이중특이성 및 다중특이성 분자를 사용하여, 작용 세포 상의 FcγR 또는 FcγR 수준을, 세포 표면 상의 수용체를 캡핑 및 제거함으로써, 변화시킬 수 있다. 항-Fc 수용체들의 혼합물을 이러한 목적에 또한 사용할 수 있다.
IgG1, -2 또는 3 또는 보체와 결합하는 IgM으로부터의 부분과 같은 보체 결합 장소를 가지는 본 발명의 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체)을 보체 존재하에서 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 타겟 세포를 포함하는 일 군의 세포를 본 발명의 결합체와 적절한 작용 세포로 생체 외 처리에 보체 또는 보체 함유 혈청을 첨가하여 보충할 수 있다. 본 발명의 결합 제제로 코팅된 타겟 세포의 식균작용은 보체 단백질의 결합에 의해 향상될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)로 코팅된 타겟 세포는 또한 보체에 의해 용해될 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 보체를 활성화시키지 않는다.
본 발명의 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체)은 또한 보체와 같이 투여될 수 있다. 따라서, 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자 및 혈청 또는 보체를 포함하는 조성물은 본 발명의 범위에 있다. 이러한 조성물들은 보체가 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자에 매우 근접하게 위치하고 있다는 점에서 유리하다. 대안적으로, 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 및 보체 또는 혈청을 따로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 항체 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 이중특이성 또는 다중특이성 분자, 또는 면역접합체) 및 이의 사용법을 포함하는 키트 또한 본 발명의 영역 내에 있다. 상기 키트는 면역억제제, 세포독성 제 방사능독성제와 같은 하나 이상의 추가 시약, 또는 하나 이상의 본 발명의 추가 인간 항체 (예를 들어, 상기 제 1 인간 항체와 구별되는 IRTA-4 항원 내의 에피토프에 결합하는 상보 활성을 가지는 인간 항체)를 더 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항체 조성물로 처리된 환자는 추가로 (본 발명의 인간 항체 투여 전, 동시에 또는 후에), 세포독성 또는 방사능 독성 제제와 같은 다른 치료제로 투여될 수 있고, 이는 상기 인간 항체의 치료 효과를 향상 또는 증강시킨다.
다른 구체예에서, 대상자는 추가로 Fcγ 또는 Fcγ 수용체의 발현 또는 활성을 조절, 예를 들어 향상시키거나 저해하는 제제로, 예를 들어 대상자를 사이토카인으로 처리할 수 있다. 상기 다중특이성 분자로 처리하는 동안 투여될 바람직한 사이토카인은 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-γ, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한다.
본 발명의 조성물 (예를 들어, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)를 사용하여 FcγR 또는 IRTA-4를 발현하는 세포를 타겟, 예를 들어, 그러한 세포를 표지하는 데 사용할 수 있다, 그러한 용도를 위해, 결합 제를 검출될 수 있는 분자에 연결시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 Fc 수용체를 발현하는 세포를 생체 외 또는 시험관 내에서 장소 파악하는 방법을 제공한다. 상기 검출될 수 있는 표지는 예를 들어, 방사선 동위원소, 형광 화합물, 효소, 또는 조효소일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 샘플 및 대조군 샘플을, IRTA-4에 특이적으로 결합하는 인간 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분과, 상기 항체나 이의 부분 및 IRTA-4 사이에 복합체를 형성하게 하는 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플 내에서 IRTA-4 항원의 존재를 검출하는 또는 IRTA-4 항원의 양을 측정하는 방법을 제공한다. 복합체의 형성을 검출하는 바, 여기서 대조군 샘플과 비교된 샘플 간의 복합체 형성 차이는 샘플 내의 IRTA-4 항원이 존재한다는 것을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명은 대상자에서 IRTA-4 매개 질환, 예를 들어, 비 호지킨 림프종, 버킷씨 림프종, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 피부 T-세포 림프종, 결절성 소분할 세포 림프종, 림프성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 렌너트 림프종, 면역아세포성 림프종, T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 성인 T-세포 백혈병 (T-ALL), 엔트로블라스틱/중심세포 (cb/cc) 낭포성 림프종 암, B 세포 계열의 미만성 대세포 림프종, 혈관 면역아세포성 림프선종 (AILD)-형 T 세포 림프종, HIV 관련된 체강에 기초한 림프종, 배아성 암, 코-인후의 미분화 암종 (예를 들어 슈민케 종양), 캐슬만씨 병 (Castleman's disease), 카포시 육종 및 다른 B-세포 림프종을, 대상체에 전술한 인간 항체를 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 항체 및 이의 유도체를 사용하여 특정 질환과 연계된 IRTA-4 유도 활성, 예를 들어, 증식 및 분화를 저해한다. 상기 항체를 IRTA-4와 접촉시킴으로써 (예를 들어, 항체를 대상자에 투여함으로써), 그러한 활성을 유도하는 IRTA-4의 능역을 저하하고 따라서, 관련 질환을 치료한다. 항체 조성물은 단독으로 또는 항체 조성물과 연계하여 또는 상승적으로 작용하는 세포독성 또는 방사능독성 제제와 같은 다른 치료 제제와 같이 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 면역접합체를 사용하여 화합물 (예를 들어, 치료제, 표지, 세포독소, 방사능독소, 면역억제제 등)을 IRTA-4 세포 표면 수용체를 가지는 세포에, 그러한 화합물을 상기 항체에 연결함으로써, 인도할 수 있다. 따라서, 본 발명은 IRTA-4를 발현하는 세포를 세포외 또는 세포내로 (예를 들어, 방사선동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 조효소와 같은 검출가능한 표지를 사용하여), 위치 파악하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 상기 면역접합체를 사용하여 세포독소 또는 방사능독소를 IRTA-4에 집중함으로써 IRTA-4 세포 표면 수용체를 가지는 세포를 살해할 수 있다.
본 발명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에서 더욱 설명된다. 본 발명을 통틀어 인용된 모든 도면과 모든 참조문헌, 특허 및 공개 특허 공보는 본 명세서에 참조되었음을 명백히 밝힌다.
실시예 1: IRTA4에 대한 인간 단일클론성 항체의 생성
항원
비-IRTA4 폴리펩타이드에 연결된 IRTA4의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 융합 단백질을 표준 재조합 방법으로 생성하였고 면역화 항원으로 사용하였다.
형질전환
염색체전환성
KM 마우스
TM
인간 항체 유전자를 발현하는 형질전환 염색체전환 마우스의 KM 종을 사용하여 IRTA4에 대한 전체 인간 단일클론성 항체를 제조하였다. 이러한 마우스 종에서, 내재적 마우스 카파 경쇄 유전자를 Chen 등의 (1993) EMBO J. 12:811-820에 기술한 바와 같이 동형접합적으로 분열시켰고 내재적 마우스 중쇄 유전자를 PCT 공개 번호 WO 01/09187의 실시예 1에서 HuMab 마우스에 대하여 설명된 대로 동형접합적으로 분열시켰다. 상기 마우스는 Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851에 설명된 바와 같이 인간 카파 경쇄 형질전환 유전자 KCo5를 보유하고 있다. 상기 마우스는 PCT 공개 번호 WO 02/43478에 설명된 바와 같은 인간 중쇄 전환염색체 SC20을 또한 가진다.
KM
Mouse
TM
면역화:
IRTA4에 완전히 인간 단일클론성인 항체를 생성하기 위해, KM 마우스TM을 재조합 IRTA4 융합 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된 NSO 세포로부터 유도된 정제된 상기 발현 벡터로 면역화시켰다. HuMab 마우스에 대한 일반적인 면역화 전략은 Lonberg, N. et al (1994; Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 및 PCT 공개 번호 WO 98/24884에 설명되어 있다. 상기 마우스가 6-16 주령일 때 첫 번째 주입하였다. IRTA4 융합 단백질의 정제된 재조합 제조물 (5-50 g)을 사용하여 KM 마우스KM을 복강내로 (IP) 면역화하였다.
형질전화 마우스를 불완전 프로인트 보조제 또는 리비 (Ribi) 보조제와 함께 항원을 사용하여 복강 내로 두 번 면역화시킨 후, 불완전 프로인트 또는 리비 보조제를 사용하여 3-21 일 복강내 주사 (총 11번까지) 하였다. 면역반응은 안와혈로 검찰하였다. 혈장을 ELISA로 스크리닝하고 (후술하는 바와 같이), 및 충분한 항-IRTA4 인간 면역글로불린의 역가를 가지고 있는 마우스를 융합에 사용하였다. 마우 스에 항원을 정맥내 투여 면역 증강 시키고, 3 일 후에 희생 및 비장제거를 실시하였다.
항-
IRTA4
항원을 생성하는 KM 마우스
TM
의 선택
IRTA4를 결합하는 항원을 생성하는 KM 마우스TM을 선택하기 위해 면역화된 마우스의 혈청을 Fishwild, D. 등 (1996)에 의해 처음으로 설명된 바와 같이 변형된 ELISA로 시험하였다. 간략하게 설명하면, 마이크로타이터 플레이트를 정제된 재조합 IRTA4 융합 단백질을 1-2 μg/ml을 포함하는 PBS로 50μl/웰의 양으로 피복하고, 4℃에서 밤새 배양한 후 5% BSA를 함유한 PBS 용액 200 μl/웰로 차단하였다. IRTA-4-면역화 마우스로 얻은 혈장의 희석물을 각 웰에 첨가하고 실온에서 1-2 시간 배양하였다. 플레이트를 PBS/Tween으로 세척한 후 알카라인 포스파타제와 접합된 염소-항-인간 카파 경쇄 다중클론성 항체와 실온에서 1 시간 배양하였다. 세척 후, 플레이트를 pNPP 기질로 발색시키고 OD 415-650에서 분광분석기로 분석하였다. 가장 높은 역가의 항-IRTA4 항체를 가진 마우스를 융합에 하용하였다. 후술하는 바와 같이 융합을 시행하고 하이브리도마 상등액을 ELISA로 항-IRTA4 활성에 대하여 시험하였다.
IRTA4
에 대한 인간
단일클론성
항체를 생성하는
하이브리도마의
발생
KM 마우스TM에서 분리된, 마우스 비장세포를 표준 방법에 기초하여 PEG를 사 용하여 마우스 골수종 세포주에 융합하였다. 다음, 결과된 하이브리도마를 항원-특이성 항체 생성에 대하여 스크린하였다. 면역화된 마우스로부터 얻은 비장 임파구의 단일 세포 현탁액을 50% PEG (Sigma)를 사용하여 사분의 일 세포수의 P3X63 Ag8.6.53 비분비 마우스 골수종 세포에 융합하였다. 세포를 평평한 바닥 마이크로타이터 플레이터에 약 1x105/웰의 밀도로 분주한 후, 오리젠 (origen, IGEN)을 함유한 RPMI (Mediatech, CRL 10013, 고종도 글로코스, L-글루타민 및 소듐 파이루베이트 포함)와, 5 mM HEPES, 0.055 mM 2-머캅토에탄올, 스트렙타마이신, 50 mg/ml 젠타마이신 및 1x HAT (Sigma, CRL P-7185)로 보충하고 10% 우태아 혈청을 함유한 선택 배지에서 약 2 주간 배양하였다. 1-2 주 후, 세포를 HAT가 HT로 대체된 배지에서 배양하였다. 개별 웰을 인간 항-IRTA4 단일클론성 IgG 항체에 대하여 ELISA (전술한 바와 같은)를 사용하여 스크린하였다. 일단 많은 하이브리도마 성장이 일어나면, 배지를 10-14일 후에 관찰하였다. 항체를 분비하는 하이브리도마를 재 분주하고, 다시 스크린하고, 및 여전히 인간 IgG에 대하여 양성인 경우, 항-IRTA4 단일클론성 항체를 한계 희석법으로 적어도 두 번 서브클론하였다. 다음 안정한 서브클론을 시험관에서 배양하여 추가 특성화를 위하여 조직 배약 배지에서 소량의 항체를 생성하였다.
하이브리도마 클론 9G11 및 13B1을 선택하여 추가 분석을 실시하였다.
실시예 2: 인간 단일클론성 항체 9G11 및 13B1의 구조적 특성화
9G11 및 13B1 단일클론성 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 cDNA 서열을 일반 PCR 기술로써 9G11 및 13B1 하이브리도마로부터 각각 얻었고 일반 DNA 서열분석법을 사용하여 서열분석하였다.
9G11의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열이 도 1a와 서열번호 13 및 17에 각각 나타나 있다.
9G11의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열이 도 1b와 서열번호 15 및 19에 각각 나타나 있다.
9G11 중쇄 면역글로불린 서열을 공지된 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교하면 9G11 중쇄가 인간 생식 계열 VH 1-3으로부터 출처된 VH 세그먼트, 인간 생식 계열 6-19에서 출처된 D 세그먼트, 및 인간 생색계열 JH 4b로부터 출처된 JH 세그먼트를 사용한다는 것이 나타났다. 9G11 VH 서열과 생식 계열 VH 1-3 서열을 배열한 것이 도 3에 도시되어 있다. CDR 부위 결정의 Kabat 시스템을 사용하여 9G11 VH 서열을 더 분석하여 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 부위를 도 1a와 3 및 서열 번호 1, 3 및 5에 각각 도시된 바와 같이 나타내었다.
상기 9G11 경쇄 면역글로불린 서열을 공지된 인간 생식계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교하면, 9G11 경쇄는 인간 VK L6으로부터 VL 세그먼트를 및 인간 생식계열 JK 4로부터 JK 세그먼트를 이용하고 있다는 것이 드러났다. 9G11 VL 서열을 생식 계열 VK L6 서열과 배열한 것이 도 5에 도시되어 있다. CDR 부위 결정의 Kabat 시스템을 사용하여 9G11 VL 서열을 더 분석하여 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 부 위를 도 1b와 5 및 서열번호 7, 9 및 11에 각각 도시된 바와 같이 나타내었다.
13B1의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 도 2a 및 서열 번호 14 및 18에 각각 도시되어 있다.
13B1의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 도 2b 및 서열 번호 16 및 20에 각각 도시되어 있다.
13B1 중쇄 면역글로불린 서열을 공지된 인간 생식계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교하면, 13B1 중쇄는 인간 생식 계열 VH 1-8로부터 VH 세그먼트를, 인간 생식 계열 1-26으로부터 D 세그먼트를, 및 인간 생식 계열 JH 5b로부터 JH 세그먼트를 이용하고 있는 것으로 드러났다. 13B1 VH 서열을 상기 생식 계열 VH 1-8과 배열한 것을 도 4에 도시하였다. CDR 부위 결정의 Kabat 시스템을 사용하여 13B1 VH 서열을 더 분석하여 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 부위를 도 2a와 4, 및 서열 번호 2, 4 및 6에 각각 도시하였다
상기 13B1 경쇄 면역글로불린 서열을 공지된 인간 생식계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교하면, 13B1 경쇄는 인간 VK L19으로부터 VL 세그먼트를 및 인간 생식계열 JK 4로부터 JK 세그먼트를 이용하고 있다는 것이 드러났다. 13B1 VL 서열을 생식 계열 VK L19 서열과 배열한 것이 도 6에 도시되어 있다. CDR 부위 결정의 Kabat 시스템을 사용하여 13B1 VL 서열을 더 분석하여 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 부위를 도 2b와 6 및 서열번호 8, 10 및 12에 각각 도시된 바와 같이 나타내었다.
실시예 3: 항-IRTA4 인간 단일클론성 항체의 결합 특이성 및 결합 역학의 특성화
본 실시예에서, 항-IRTA4 항체의 결합 친화도 및 결합 역학을 바이아코어 (Biacore) 분석으로 조사하였다. 또한 결합 특이성을 유체 세포 측정법으로 조사하였다.
결합 친화도 및 역학
바이아코어 분석법 (Biacore AB, Uppsala, Sweden)을 사용하여 항-IRTA4 항체를 친화도 및 결합 역학에 대하여 특성화하였다. 일반 아민 결합 화학 및 Biacore에 의해 제공되어 있는 키트를 사용하여, 정, 일차 아민을 통해 CM5 칩 (카르복시 메틸 덱스트란 피복 칩)에 공유결합적으로 연결된 항-인간 IgG 항체에 의해 정제 항-IRTA4 단일클론성 항체를 포획하였다. 상기 IRTA4-C9 항원 (로돕신의 카르복시 말단 아홉 개 아미노산에 연결된 IRTA4의 세포외 도메인으로 구성된 융합 단백질)을 함유한 HBS EP 완충액 (Biacore AB에 의해 제공됨)을 400, 300, 200, 100 및 50 nM의 농도로 20μl/min의 유속으로 흐르게 함으로써 결합을 측정하였다. 다음 항운-항체 결합 역학을 10 분간 조사한 후 해리 역학을 10분간 조사하였다. BIA 평가 소프트웨어 (Biacore AB)를 사용하여 결합 및 해리 곡선을 1:1 랭무어 (Langmuir) 결합 모델에 적용하였다. 결정된 KD, Kon 및 Koff 값을 표 1에 나타낸다.
| 항-IRTA4-항체 | 친화도 KD X 10-9 | ON 속도 KON X 104 (1/MS) | OFF 속도 KOFF X 10-4 (1/S) |
| 9G11 | 2.80 | 2.63 | 0.74 |
| 13B1 | 3.48 | 12.5 | 4.26 |
유체 세포측정법에 의한 결합 특이성
세포 표면에 상기 다섯 개 단백질 중 각각 하나를 발현하는 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포주를 유체 세포측정법으로 IRTA4 단일클론성 항체의 특이성을 결정하는 데 사용하였다. CHO 세포를 IRTA1, IRTA2, IRTA3, IRTA4, 또는 IRTA5의 경막 형태를 암호화하는 전장 길이 cDNA를 포함하는 발현 플라즈미드로 형질전환시켰다. 추가로, 상기 형질 전환된 단백질은 항-myc 항체로 검출하기 위한 myc 태그를 N-말단에 포함하였다. 상기 형질전환된 세포를 10μg/ml 농도의 IRTA4 항체와 항온처리함으로써 두 개의 항-IRTA4 단일클론성 항체의 결합을 분석하였다. 상기 세포를 세척하고 결합은 FITC-표지된 항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 표지된 항-쥐 IgG를 사용하기 전에 쥐 항-myc 항체를 양성 대조군으로 사용하였다. 이차 항체 단독은 음성 대조군으로 사용하였다. 결과가 표 7에 도시되어 있다. 염색의 평균 형광 강도 (MFI)로 측정한 바에 따르면, IRTA4 단일클론성 항체 9G11 및 13B1은 IRTA4로 형질전환된 CHO 세포주에 결합되어 있지만, IRTA1, 2, 3 또는 5를 발현하는 CHO 세포주에는 결합되지 않는 것으로 나타난다. 이러한 데이터는 IRTA4에 대한 단일클론성 항체의 특이성을 보여주는 것이다.
실시예 4: B 세포 유도 종양 세포주에 대한 IRTA-4 항체의 결합
B 세포 종양세포주 다우디에 대한 IRTA4 HuMAbs의 결합을 유체 세포 측정법으로 분석하였다. 다우디 세포주를 각 IRTA4 HUMAbs 또는 대조군 인간 항체와 배양하고, 세척한 후 피코에리트린(phycoerythrin)-표지된 항-인간 이차 항체로 검출하였다. 세포를 세척하고 유체 세포 측정법으로 분석하였다. 9G11 및 13B1의 결합에 대한 결과를 도 8a 및 8B에 각각 나타낸다. IRTA4 HuMAbs는 다우디 세포주에 결합하였지만, 대조군 항체는 결합하지 않았다. 이러한 데이터는 IRTA4 단백질이 B 세포 기원의 종양 세포주의 표면에 발현된다는 것을 보여준다.
IRTA-4 (서열 번호 25)
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IRTA-1 (서열 번호 26)
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IRTA-2 (서열 번호 27)
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IRTA-3 (서열 번호 28)
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IRTA-5 (서열 번호 29)
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서열 목록 요약
| 서열 번호 | 서열 | 서열 번호 | 서열 |
| 1 | VH CDR1 a.a. 9G11 | 17 | VH n.t. 9G11 |
| 2 | VH CDR1 a.a. 13B1 | 18 | VH n.t. 13B1 |
| 3 | VH CDR2 a.a. 9G11 | 19 | VK n.t. 9G11 |
| 4 | VH CDR2 a.a. 13B1 | 20 | VK n.t. 13B1 |
| 5 | VH CDR3 a.a. 9G11 | 21 | VH 1-3 생식계열 a.a. |
| 6 | VH CDR3 a.a. 9G11 | 22 | VH 1-8 생식계열 a.a. |
| 7 | VK CDR1 a.a. 9G11 | 23 | VK L6 생식계열 a.a. |
| 8 | VK CDR1 a.a. 13B1 | 24 | VK L19 생식계열 a.a. |
| 9 | VK CDR2 a.a. 9G11 | ||
| 10 | VK CDR2 a.a. 13B1 | 25 | IRTA-4 a.a |
| 26 | IRTA-1 a.a | ||
| 11 | VK CDR3 a.a. 9G11 | 27 | IRTA-2 a.a |
| 12 | VK CDR3 a.a. 13B1 | 28 | IRTA-3 a.a |
| 29 | IRTA-5 a.a | ||
| 13 | VH a.a. 9G11 | ||
| 14 | VH a.a. 13B1 | ||
| 15 | VK a.a. 9G11 | ||
| 16 | VK a.a. 13B1 | ||
SEQUENCE LISTING
<110> Medarex, Inc.
Srinivasan, Mohan
Cardarelli, Josephine M.
Huang, Haichun
<120> IRTA-4 ANTIBODIES AND THEIR USES
<130> 04280/2201961-WO0
<150> 60/614,238
<151> 2004-09-29
<160> 29
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Tyr Ala Met His Trp
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Tyr Asp Ile Ser
1 5
<210> 3
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 4
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Gly Ser Asn Gly Trp His Glu Asp Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Glu Gly Ile Val Gly Ala Ile Gly Trp Phe Asp Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Pro Ser Leu Thr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Asn Gly Trp His Glu Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Trp Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Val Gly Ala Ile Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
caggtccagc ttgtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcact agctatgcta tgcattgggt gcgccaggcc 120
cccggacaaa ggcttgagtg gatgggatgg atcaacgttg gcaatggtaa cacaagatat 180
tcacagaagt tccagggcag agtcaccatt accagggaca catccgcgag cacagcctat 240
atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagagggg 300
agcaatggct ggcacgaaga ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcc 363
<210> 18
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caacttcaac agttatgata tcagctgggt gcgacaggcc 120
gctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaatccta acagtggtta cacatcctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg acctggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaggac tcggccgtgt attactgtgc gagagagggt 300
atagtgggag ctattggctg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 19
<211> 327
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcgact ggcctccgtc gctcactttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaa 327
<210> 20
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaatagtt tccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 21
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 22
<211> 96
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
<210> 23
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Leu Glu Pro Glu Asp
65 70 75 80
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90
<210> 24
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro
85 90 95
<210> 25
<211> 508
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Leu Leu Trp Ser Leu Leu Val Ile Phe Asp Ala Val Thr Glu Gln
1 5 10 15
Ala Asp Ser Leu Thr Leu Val Ala Pro Ser Ser Val Phe Glu Gly Asp
20 25 30
Ser Ile Val Leu Lys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Trp Lys Ile Gln Lys
35 40 45
Met Ala Tyr His Lys Asp Asn Lys Glu Leu Ser Val Phe Lys Lys Phe
50 55 60
Ser Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ala Val Leu Ser Asp Ser Gly Asn Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Ser Thr Lys Gly Gln Leu Phe Leu Trp Asp Lys Thr Ser Asn
85 90 95
Ile Val Lys Ile Lys Val Gln Glu Leu Phe Gln Arg Pro Val Leu Thr
100 105 110
Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Glu Gly Gly Pro Val Ser Leu Lys Cys
115 120 125
Glu Thr Arg Leu Ser Pro Gln Arg Leu Asp Val Gln Leu Gln Phe Cys
130 135 140
Phe Phe Arg Glu Asn Gln Val Leu Gly Ser Gly Trp Ser Ser Ser Pro
145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Ser Ala Val Trp Ser Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp
165 170 175
Cys Lys Ala Glu Thr Val Thr His Arg Ile Arg Lys Gln Ser Leu Gln
180 185 190
Ser Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Ile Ser Asn Val Ser Leu Glu
195 200 205
Ile Arg Ala Pro Gly Gly Gln Val Thr Glu Gly Gln Lys Leu Ile Leu
210 215 220
Leu Cys Ser Val Ala Gly Gly Thr Gly Asn Val Thr Phe Ser Trp Tyr
225 230 235 240
Arg Glu Ala Thr Gly Thr Ser Met Gly Lys Lys Thr Gln Arg Ser Leu
245 250 255
Ser Ala Glu Leu Glu Ile Pro Ala Val Lys Glu Ser Asp Ala Gly Lys
260 265 270
Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Asn Gly His Val Pro Ile Gln Ser Lys Val
275 280 285
Val Asn Ile Pro Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu
290 295 300
Arg Ser Pro Gly Ala Gln Ala Ala Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His
305 310 315 320
Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His
325 330 335
Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala
340 345 350
Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
355 360 365
Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Cys Ser Glu Ala Val Pro Val
370 375 380
Ser Ile Ser Gly Pro Asp Gly Tyr Arg Arg Asp Leu Met Thr Ala Gly
385 390 395 400
Val Leu Trp Gly Leu Phe Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Val Ala Leu
405 410 415
Leu Leu Tyr Ala Leu Phe His Lys Ile Ser Gly Glu Ser Ser Ala Thr
420 425 430
Asn Glu Pro Arg Gly Ala Ser Arg Pro Asn Pro Gln Glu Phe Thr Tyr
435 440 445
Ser Ser Pro Thr Pro Asp Met Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Val Asn
450 455 460
Val Gly Ser Val Asp Val Asp Val Val Tyr Ser Gln Val Trp Ser Met
465 470 475 480
Gln Gln Pro Glu Ser Ser Ala Asn Ile Arg Thr Leu Leu Glu Asn Lys
485 490 495
Asp Ser Gln Val Ile Tyr Ser Ser Val Lys Lys Ser
500 505
<210> 26
<211> 515
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Leu Leu Trp Ala Ser Leu Leu Ala Phe Ala Pro Val Cys Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ala Ala Ala His Lys Pro Val Ile Ser Val His Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Phe Phe Lys Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Asn Gly Phe Gln
35 40 45
Phe Tyr Ala Thr Glu Lys Thr Thr Trp Tyr His Arg His Tyr Trp Gly
50 55 60
Glu Lys Leu Thr Leu Thr Pro Gly Asn Thr Leu Glu Val Arg Glu Ser
65 70 75 80
Gly Leu Tyr Arg Cys Gln Ala Arg Gly Ser Pro Arg Ser Asn Pro Val
85 90 95
Arg Leu Leu Phe Ser Ser Asp Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Tyr Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Leu Arg Cys His Arg Arg Arg Lys
115 120 125
Glu Lys Leu Thr Ala Val Lys Tyr Thr Trp Asn Gly Asn Ile Leu Ser
130 135 140
Ile Ser Asn Lys Ser Trp Asp Leu Leu Ile Pro Gln Ala Ser Ser Asn
145 150 155 160
Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Cys Ile Gly Tyr Gly Asp Glu Asn Asp Val
165 170 175
Phe Arg Ser Asn Phe Lys Ile Ile Lys Ile Gln Glu Leu Phe Pro His
180 185 190
Pro Glu Leu Lys Ala Thr Asp Ser Gln Pro Thr Glu Gly Asn Ser Val
195 200 205
Asn Leu Ser Cys Glu Thr Gln Leu Pro Pro Glu Arg Ser Asp Thr Pro
210 215 220
Leu His Phe Asn Phe Phe Arg Asp Gly Glu Val Ile Leu Ser Asp Trp
225 230 235 240
Ser Thr Tyr Pro Glu Leu Gln Leu Pro Thr Val Trp Arg Glu Asn Ser
245 250 255
Gly Ser Tyr Trp Cys Gly Ala Glu Thr Val Arg Gly Asn Ile His Lys
260 265 270
His Ser Pro Ser Leu Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Val Ser Gly
275 280 285
Val Leu Leu Glu Thr Gln Pro Ser Gly Gly Gln Ala Val Glu Gly Glu
290 295 300
Met Leu Val Leu Val Cys Ser Val Ala Glu Gly Thr Gly Asp Thr Thr
305 310 315 320
Phe Ser Trp His Arg Glu Asp Met Gln Glu Ser Leu Gly Arg Lys Thr
325 330 335
Gln Arg Ser Leu Arg Ala Glu Leu Glu Leu Pro Ala Ile Arg Gln Ser
340 345 350
His Ala Gly Gly Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Ser Tyr Gly Pro Val
355 360 365
Gln Ser Met Val Leu Asn Val Thr Val Arg Glu Thr Pro Gly Asn Arg
370 375 380
Asp Gly Leu Val Ala Ala Gly Ala Thr Gly Gly Leu Leu Ser Ala Leu
385 390 395 400
Leu Leu Ala Val Ala Leu Leu Phe His Cys Trp Arg Arg Arg Lys Ser
405 410 415
Gly Val Gly Phe Leu Gly Asp Glu Thr Arg Leu Pro Pro Ala Pro Gly
420 425 430
Pro Gly Glu Ser Ser His Ser Ile Cys Pro Ala Gln Val Glu Leu Gln
435 440 445
Ser Leu Tyr Val Asp Val His Pro Lys Lys Gly Asp Leu Val Tyr Ser
450 455 460
Glu Ile Gln Thr Thr Gln Leu Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asn Thr Ser
465 470 475 480
Arg Thr Leu Leu Glu Asp Lys Asp Val Ser Val Val Tyr Ser Glu Val
485 490 495
Lys Thr Gln His Pro Asp Asn Ser Ala Gly Lys Ile Ser Ser Lys Asp
500 505 510
Glu Glu Ser
515
<210> 27
<211> 977
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg
35 40 45
Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys
50 55 60
Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu
115 120 125
Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe
130 135 140
Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp
145 150 155 160
Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val
165 170 175
Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu
210 215 220
Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly
245 250 255
Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro His Ser Val Ile Ser Asp
260 265 270
Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val
275 280 285
Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val
290 295 300
Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg
305 310 315 320
Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu
325 330 335
Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala
355 360 365
Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu
370 375 380
Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His
385 390 395 400
Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His
405 410 415
Glu Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val
420 425 430
Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys
435 440 445
Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu
450 455 460
Ser Ile Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
465 470 475 480
Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val
485 490 495
Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met
500 505 510
Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser
515 520 525
Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp
530 535 540
Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr
545 550 555 560
Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln
565 570 575
Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly
580 585 590
Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly
595 600 605
Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu
610 615 620
Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu
625 630 635 640
Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val
645 650 655
Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val
660 665 670
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro
675 680 685
Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser
690 695 700
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
705 710 715 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Pro Glu Ala Gln
725 730 735
Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro
740 745 750
Val Leu Thr Leu Arg Ala Pro Gly Thr His Ala Ala Val Gly Asp Leu
755 760 765
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr
770 775 780
Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Arg Ser Ser Pro Ser
785 790 795 800
Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
805 810 815
Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr
820 825 830
Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu Thr Ala Asn Arg Ser Gly Pro Phe
835 840 845
Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala
850 855 860
Gly Ala Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys
865 870 875 880
Pro Ala Ser Asp Pro Ala Arg Ser Pro Pro Asp Ser Asp Ser Gln Glu
885 890 895
Pro Thr Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr
900 905 910
Thr Asn Ala Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg
915 920 925
Ile Ile Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His
930 935 940
Leu Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala
945 950 955 960
Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His
965 970 975
Arg
<210> 28
<211> 734
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Leu Leu Trp Leu Leu Leu Leu Ile Leu Thr Pro Gly Arg Glu Gln
1 5 10 15
Ser Gly Val Ala Pro Lys Ala Val Leu Leu Leu Asn Pro Pro Trp Ser
20 25 30
Thr Ala Phe Lys Gly Glu Lys Val Ala Leu Ile Cys Ser Ser Ile Ser
35 40 45
His Ser Leu Ala Gln Gly Asp Thr Tyr Trp Tyr His Asp Glu Lys Leu
50 55 60
Leu Lys Ile Lys His Asp Lys Ile Gln Ile Thr Glu Pro Gly Asn Tyr
65 70 75 80
Gln Cys Lys Thr Arg Gly Ser Ser Leu Ser Asp Ala Val His Val Glu
85 90 95
Phe Ser Pro Asp Trp Leu Ile Leu Gln Ala Leu His Pro Val Phe Glu
100 105 110
Gly Asp Asn Val Ile Leu Arg Cys Gln Gly Lys Asp Asn Lys Asn Thr
115 120 125
His Gln Lys Val Tyr Tyr Lys Asp Gly Lys Gln Leu Pro Asn Ser Tyr
130 135 140
Asn Leu Glu Lys Ile Thr Val Asn Ser Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys
145 150 155 160
Tyr His Cys Thr Ala Tyr Arg Lys Phe Tyr Ile Leu Asp Ile Glu Val
165 170 175
Thr Ser Lys Pro Leu Asn Ile Gln Val Gln Glu Leu Phe Leu His Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Ser Thr Pro Ile Glu Gly Ser Pro Met Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Pro Gln Arg Pro Asp Val Gln Leu
210 215 220
Gln Phe Ser Leu Phe Arg Asp Ser Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Arg Ser Pro Arg Leu Gln Ile Pro Ala Met Trp Thr Glu Asp Ser Gly
245 250 255
Ser Tyr Trp Cys Glu Val Glu Thr Val Thr His Ser Ile Lys Lys Arg
260 265 270
Ser Leu Arg Ser Gln Ile Arg Val Gln Arg Val Pro Val Ser Asn Val
275 280 285
Asn Leu Glu Ile Arg Pro Thr Gly Gly Gln Leu Ile Glu Gly Glu Asn
290 295 300
Met Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Gln Gly Ser Gly Thr Val Thr Phe
305 310 315 320
Ser Trp His Lys Glu Gly Arg Val Arg Ser Leu Gly Arg Lys Thr Gln
325 330 335
Arg Ser Leu Leu Ala Glu Leu His Val Leu Thr Val Lys Glu Ser Asp
340 345 350
Ala Gly Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Asn Val His Ser Pro Ile Leu
355 360 365
Ser Thr Trp Ile Arg Val Thr Val Arg Ile Pro Val Ser His Pro Val
370 375 380
Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala His Thr Val Val Gly Asp Leu Leu
385 390 395 400
Glu Leu His Cys Glu Ser Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Arg
405 410 415
Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly
420 425 430
Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
435 440 445
Tyr Ser Cys Asp Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln His Ser His Gly
450 455 460
Val Ser Leu Arg Val Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu
465 470 475 480
Arg Ala Pro Gly Ala Gln Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His
485 490 495
Cys Glu Ser Leu Arg Gly Ser Phe Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His
500 505 510
Glu Asp Asp Thr Leu Gly Asn Ile Ser Ala His Ser Gly Gly Gly Ala
515 520 525
Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
530 535 540
Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln His Ser Lys Val Val Thr Leu
545 550 555 560
Asn Val Thr Gly Thr Ser Arg Asn Arg Thr Gly Leu Thr Ala Ala Gly
565 570 575
Ile Thr Gly Leu Val Leu Ser Ile Leu Val Leu Ala Ala Ala Ala Ala
580 585 590
Leu Leu His Tyr Ala Arg Ala Arg Arg Lys Pro Gly Gly Leu Ser Ala
595 600 605
Thr Gly Thr Ser Ser His Ser Pro Ser Glu Cys Gln Glu Pro Ser Ser
610 615 620
Ser Arg Pro Ser Arg Ile Asp Pro Gln Glu Pro Thr His Ser Lys Pro
625 630 635 640
Leu Ala Pro Met Glu Leu Glu Pro Met Tyr Ser Asn Val Asn Pro Gly
645 650 655
Asp Ser Asn Pro Ile Tyr Ser Gln Ile Trp Ser Ile Gln His Thr Lys
660 665 670
Glu Asn Ser Ala Asn Cys Pro Met Met His Gln Glu His Glu Glu Leu
675 680 685
Thr Val Leu Tyr Ser Glu Leu Lys Lys Thr His Pro Asp Asp Ser Ala
690 695 700
Gly Glu Ala Ser Ser Arg Gly Arg Ala His Glu Glu Asp Asp Glu Glu
705 710 715 720
Asn Tyr Glu Asn Val Pro Arg Val Leu Leu Ala Ser Asp His
725 730
<210> 29
<211> 429
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Leu Pro Arg Leu Leu Leu Leu Ile Cys Ala Pro Leu Cys Glu Pro
1 5 10 15
Ala Glu Leu Phe Leu Ile Ala Ser Pro Ser His Pro Thr Glu Gly Ser
20 25 30
Pro Val Thr Leu Thr Cys Lys Met Pro Phe Leu Gln Ser Ser Asp Ala
35 40 45
Gln Phe Gln Phe Cys Phe Phe Arg Asp Thr Arg Ala Leu Gly Pro Gly
50 55 60
Trp Ser Ser Ser Pro Lys Leu Gln Ile Ala Ala Met Trp Lys Glu Asp
65 70 75 80
Thr Gly Ser Tyr Trp Cys Glu Ala Gln Thr Met Ala Ser Lys Val Leu
85 90 95
Arg Ser Arg Arg Ser Gln Ile Asn Val His Arg Val Pro Val Ala Asp
100 105 110
Val Ser Leu Glu Thr Gln Pro Pro Gly Gly Gln Val Met Glu Gly Asp
115 120 125
Arg Leu Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Met Gly Thr Gly Asp Ile Thr
130 135 140
Phe Leu Trp Tyr Lys Gly Ala Val Gly Leu Asn Leu Gln Ser Lys Thr
145 150 155 160
Gln Arg Ser Leu Thr Ala Glu Tyr Glu Ile Pro Ser Val Arg Glu Ser
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ile Leu Met Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Ala Val Glu Asp Val
210 215 220
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr
225 230 235 240
Trp Phe Tyr His Glu Asp Ile Thr Leu Gly Ser Arg Ser Ala Pro Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Glu Glu His Ser Gly
260 265 270
Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu
275 280 285
Ala Val Thr Leu Asn Phe Thr Val Pro Thr Gly Ala Arg Ser Asn His
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Leu Thr Ser Gly Val Ile Glu Gly Leu Leu Ser Thr Leu Gly Pro Ala
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325 330 335
Arg Ser Ala Arg Asp Pro Leu Arg Ser Leu Pro Ser Pro Leu Pro Gln
340 345 350
Glu Phe Thr Tyr Leu Asn Ser Pro Thr Pro Gly Gln Leu Gln Pro Ile
355 360 365
Tyr Glu Asn Val Asn Val Val Ser Gly Asp Glu Val Tyr Ser Leu Ala
370 375 380
Tyr Tyr Asn Gln Pro Glu Gln Glu Ser Val Ala Ala Glu Thr Leu Gly
385 390 395 400
Thr His Met Glu Asp Lys Val Ser Leu Asp Ile Tyr Ser Arg Leu Arg
405 410 415
Lys Ala Asn Ile Thr Asp Val Asp Tyr Glu Asp Ala Met
420 425
Claims (57)
- (a) 인간 IRTA-4에 1xI0-8 M 이하의 KD로 결합하고;(b) 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및(c) 다우디 B-세포 종양 세포에 결합하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원결합 부분.
- 제 1 항에 있어서,상기 항체는 인간 항체인, 항체.
- 제 1 항에 있어서,상기 항체는 키메릭 또는 인간화된 항체인, 항체.
- 제 2 항에 있어서,상기 항체는 IgG1 또는 IgG4 이소타입의 전장 길이 항체인, 항체.
- 제 2 항에 있어서,상기 항체는 항체 단편물 또는 단일 사슬 항체인, 항체.
- 제 2 항에 있어서,상기 항체는 인간 IRTA-4에 5xl0-9 M 이하의 KD로 결합하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,상기 항체는 인간 IRTA-4에 3.5 x l0-9 M 이하의 KD로 결합하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,인간 IRTA-4는 서열 번호 25[Genbank Ace. No. AAL60249]에 설정된 아미노산 서열 을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,인간 IRTA-1는 서열 번호 26 [Genbank Ace. No. NP_112572]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,인간 IRTA-2는 서열 번호 27 [Genbank Ace. No. NP_112571]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,인간 IRTA-3은 서열 번호 28[Genbank Ace. No. AAL59390] 에 설정된 바와 같 은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 2 항에 있어서,인간 IRTA-5는 서열 번호 29[Genbank Ace. No. AAL60250] 에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- (a) 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 15 및 16로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,IRTA-4에 결합하는 것에 대하여 참조 항체와 교차-경쟁하는, 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 제 13 항에 있어서, 상기 참조 항체는:(a) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제 13 항에 있어서, 상기 참조 항체는:(a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 인간 VH 1-3 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하고, IRTA-4에 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 인간 VH 1-8 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 중쇄 가변 영역을 포함하고, IRTA-4에 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 인간 VK L6 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하고, IRTA-4에 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 인간 VK L19 유전자의 산물인 또는 이로부터 유도된 경쇄 가변 영역을 포함하고, IRTA-4과 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- (a) 중쇄 가변 영역 of a 인간 VH 1-3 또는 VH 1-8 유전자의 중쇄 가변 영 역; 및(b) 경쇄 가변 영역 of a 인간 VK L6 또는 VK Ll 9 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함하고; IRTA-4과 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 제 20 항에 있어서,인간 VH 1-3 유전자의 중쇄 가변 영역 및 인간 VK L6 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제 20 항에 있어서,인간 VH 1-8 유전자의 중쇄 가변 영역 및 인간 VK Ll 9 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제 20 항에 있어서,상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않는, 항체.
- 제 23 항에 있어서,인간 IRTA-4는 서열 번호 25 [Genbank Ace. No. AAL60249]에 설정된 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 23 항에 있어서,인간 IRTA-1는 서열 번호 26[Genbank Ace. No. NP_112572]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 23 항에 있어서,인간 IRTA-2은 서열 번호 27 [Genbank Ace. No. NP_112571]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 23 항에 있어서,인간 IRTA-3은 서열 번호 28[Genbank Ace. No. AAL59390]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- 제 23 항에 있어서,인간 IRTA-5은 서열 번호 29[Genbank Ace. No. AAL60250]에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하는, 항체.
- CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 있어서 :(a) 상기 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 5 및 6의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;(b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4에 1x10-8 M 이하의 KD로 결합하고;(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포에 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 제 29 항에 있어서,상기 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열, 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열 번호 9 및 10의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는,항체.
- 제 30 항에 있어서,상기 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열 및 이 의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열 번호 7 및 8의 아미노산 서열 및 이의 보존적 변이물로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는,항체.
- 제 29 항에 있어서,인간 항체인, 항체.
- 제 29 항에 있어서,인간화된 또는 키메릭 항체인, 항체.
- 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 있어서,(a) 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;(b) 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15 및 16의 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함하고;(c) 상기 항체는 인간 IRTA-4에 1xI0-8 M 이하의 KD로 결합하고;(d) 상기 항체는 인간 IRTA-1, IRTAIRTARTA- 3 또는 IRTA-5에 실질적으로 결합하지 않고; 및(e) 상기 항체는 다우디 B-세포 종양 세포에 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 제 34 항에 있어서,인간 항체인, 항체.
- 제 34 항에 있어서,인간화된 또는 키메릭 항체인, 항체.
- (a) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;(b) 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;(c) 서열 번호 5 및 6로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;(d) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;(e) 서열 번호 9 및 10로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및(f) 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하고;IRTA-4에 특이적으로 결합하는,분리된 단일클론성 항체 또는 이의 항체 결합 부분.
- 제 37 항에 있어서,(a) 서열 번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;(b) 서열 번호 3을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;(c) 서열 번호 5를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;(d) 서열 번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;(e) 서열 번호 9을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및(f) 서열 번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는,항체.
- 제 37 항에 있어서,(a) 서열 번호 2을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;(b) 서열 번호 4을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;(c) 서열 번호 6을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;(d) 서열 번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;(e) 서열 번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및(f) 서열 번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는,항체.
- (a) 서열 번호 13 및 14로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 15 및 16로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,IRTA-4에 특이적으로 결합하는,분리된 단일글론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
- 제 40 항에 있어서,(a) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제 40 항에 있어서,(a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및(b) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 약 학적 허용 담체를 포함하는,조성물.
- 제 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는,치료제제에 연결된 면역접합체.
- 제 44 항의 면역접합체 및 약학적 허용 담체를 포함하는,조성물.
- 제 44 항에 있어서, 상기 치료제제는 세포독소인,면역접합체.
- 제 46 항의 면역접합체 및 약학적 허용 담체를 포함하는,조성물.
- 제 44 항에 있어서,상기 치료제제는 방사활성의 동위원소인,면역접합체.
- 제 48 항의 면역접합체 및 약학 허용 담체를 포함하는,조성물.
- 제 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하고,상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분과는 상이한 결합 특이성을 가지는 제 2 기능성 분체에 연결된,이중특이성 분자.
- 제 50 항의 이중특이성 분자 및 약학적 허용 담체를 포함하는,조성물.
- 제 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 암호화하는 분리된 핵산 분자.
- 제 52 항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제 53 항의 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포.
- 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 형질전환 유전자를 포함하는 형질전환 마우 스에서,제 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항의 항체를 발현하는 형질전환 마우스.
- 제 55 항의 마우스로부터 제조되고,상기 항체를 생성하는 하이브리도마.
- (a) (i) 서열 번호 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR1 서열, 서열 번호 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR2 서열; 및 서열 번호 5 및 6로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 또는(ii) 서열 번호 7 및 8로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR1 서열, 서열 번호 9 및 10로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR2 서열, 및 서열 번호 11 및 12로 구성되는 군으로부터 선택되는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 항체 서열을 제공하고;(b) 상기 중쇄 가변 영역 항체 서열 및 상기 경쇄 가변 영역 항체 서열로부터 선택된 적어도 하나의 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 변경하여 적어도 하나의 변경된 항체 서열을 창출하고; 및(c) 상기 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 것을 포함하는,항-IRTA-4 항체를 제조하는 방법.
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