KR20070058277A - 나노입자 트리클로산 제조방법과 여드름 의약외품으로의응용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 초임계 유체 공정을 이용한 나노입자 트리클로산 제제에 관한 것으로, 트리클로산를 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 초임계 유체에 분무하여 접촉시켜 트리클로산 입자를 생성시키는 단계 및 상기 입자에 초임계 유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 초미세한 나노입자 트리클로산의 입자를 제조하는 방법과 여드름 의약외품으로의 용용에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 초임계유체 공정의 조작변수인 온도 및 압력의 변화 또는 트리클로산과 유기용매의 용액 및 초임계 이산화탄소의 유량변화를 통해 약물자체의 결정화도를 변화시킴으로써 약물의 입자크기가 미세화되어 단면적증가로 인한 피부효능의 증진이 예견되는 트리클로산 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

초임계, 트리클로산, 나노입자

Description

나노입자 트리클로산 제조방법과 여드름 의약외품으로의 응용 { A Nano-Particle Process of Triclosan and it's Application to OTC Products}

본 발명은 초임계 유체 공정을 이용한 나노입자 트리클로산 제제에 관한 공법과 여드름 의약외품으로의 응용에 관한 것으로, 트리클로산을 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 초임계 유체에 분무하여 접촉시켜 트리클로산 입자를 생성시키는 단계 및 상기 입자에 초임계 유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 초미세화된 트리클로산 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

여드름을 일으키는 여러 원인이 많지만, 몸에 기생하는 여드름균에 의한 것이 주요한 요인으로 받아들여지고 있다. 이러한 여드름 치료제가 많이 있음에도, 아직까지 만족할만한 안전한 치료약제가 미흡하다. 그동안 이들 질환의 치료에는 많은 치료제들이 사용되고 있으나, 물이나 유기용매에 대한 용해도 문제나 이로 인한 피부에 흡수성의 제한성으로 또한 유기용매 사용으로 인한 잔존용매에 의한 부작용으로 치료에 어려움이 존재한다.

한편, 초임계 유체란 임계점이상의 온도와 압력하에 있는 비압축성 유체로서, 기존 의 유기용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 나타낸다. 즉, 초임계유체는 액체에 가까운 큰 밀도, 기체에 가까운 낮은 점도와 높은 확산계수, 매우 낮은 표면장력 등의 우수한 물성을 동시에 가지고 있다. 초임계 유체는 밀도를 이상기체에 가까운 희박 상태에서부터 액체 밀도에 가까운 고밀도 상태까지 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에 유체의 평형물성(용해도, 반출[entrainer]효과), 전달물성(점도, 확산계수, 열전도도), 분자 뭉침(clustering) 상태 등을 조절할 수 있다. 따라서, 초임계 유체의 물성조절의 용이성을 이용한다면, 하나의 용매로 여러 종류의 액체용매에 필적하는 용매특성을 얻을 수 있다. 특히, 이산화탄소는 임계온도가 31.1도로 낮기 때문에 약물과 같은 열변성 물질에 적용하기 적합하며, 무독성, 불연성이고, 가격이 매우 저렴할 뿐 아니라, 회수하여 재사용할 수 있으므로 여러 환경 친화적인 공정을 설계할 수 있는 등의 많은 장점을 가지고 있기 때문에 의약물질에 적용하기에 매우 이상적이다.

초임계 유체의 이러한 독특한 성질을 이용하여 근래에는 특정 물질의 선택적 추출, 추출을 통한 물질의 분석 등의 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있으며, 또한 초임계 유체를 용매로 사용하거나 역용매(anti-solvent)로 사용하여 재결정 또는 미세입자를 얻는 방법에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

이에 본 발명자들은 초임계 이산화탄소를 이용한 초임계유체 공정으로 트리클로산의 입자크기를 미세화하여 유효단면적 증가로 인한 피부흡수율이 증가된 트 리클로산을 제조하는 방법을 개발하고 이로부터 제조된 트리클로산 제제가 초임계 유체 공정의 조작변수인 온도 및 압력의 변화 또는 함께 사용된 용액의 유량과 초임계 이산화탄소의 유량 변화를 통해 약물자체의 결정화를 변화시켜 유효단면적이 증가되어 피부흡수율이 예견되는 미세화된 트리클로산 입자를 얻어 본 발명을 완성하고자 한다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 초임계 유체 공정을 이용하여 입자크기가 큰 트리클로산을 미세화하여 피부흡수율이 증가하는 제제를 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 트리클로산을 유기용매로 용해시킨 혼합용액을 초임계유체에 분무하여 접촉시킴으로써 트리클로산 입자를 생성시키는 단계 및 상기 입자에 초임계유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 미세화된 트리클로산을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 제조방법의 기본 원리는 트리클로산을 적량의 유기용매에 용해시킨 후 이를 초임계 이산화탄소로 평형을 이룬 반응구에 노즐을 통해 분사하여 입자를 얻은 뒤 수 차례 초임계 이산화탄소를 흘려보내 유기용매를 추출해낸 후 이산화탄소를 제거함으로써 미세화된 트리클로산을 제조하는 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명에서 초임계유체 공정을 이용하여 미세화된 트리클로산를 제조하는 방법은 1)트리클로산을 유기용매에 용해시킨 후 이들의 혼합물을 제조하 는 단계; 2)초임계 유체에 상기 혼합용액을 분무하여 접촉시켜 트리클로산 입자를 생성시키는 단계; 3)상기 입자에 별도의 초임계 유체를 도입하여 유기용매를 제거하는 단계; 4)생성된 입자를 회수하는 단계를 포함한다. 상기 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

1) 분무를 위한 트리클로산의 혼합용액 제조

단계 1)에서 유기용매로 사용되는 것은 메탄올이나 에탄올 등이 사용되지만, 본 발명에서는 인체에 독성이 적은 에탄올을 사용하였다.

사용되는 유기용매는 중량분율로 트리클로산가 0.0001 내지 0.50중량분율을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.20 중량분율을 사용한다. 0.0001중량분율이하에서는 얻을 수 있는 입자의 양이 너무 적게되고, 0.50중량분율이상에서는 트리클로산이 유기용매에 용해되지 않는다.

2) 초임계 유체에 혼합용액의 분부를 통한 입자의 생성

상기 단계 2)에서 사용될 수 있는 초임계 유체로는 초임계 이산화탄소, 초임계 일산화이질소, 초임계 삼불화메탄, 초임계 프로판, 초임계 에틸렌 또는 초임계 제논 등이 있으며, 본 발명에서는 바람직한 실시예로서 초임계 이산화탄소를 사용하였다.

스테인레스스틸로 만들어진 반응구의 온도와 압력을 이산화탄소의 임계점인 31.1도와 73.8바(bar)이상이 되도록 이산화탄소를 반응구에 주입하고, 가압, 가온하여 초임계 상태를 유지하고, 반응구가 초임계 상태로 평형을 이룰 때까지 기다린다. 이산화탄소의 가압시 일정한 압력을 유지하고 정확한 주입량을 알기 위해 주사 펌프 (syringe pump)를 사용하고, 항온을 유지하기 위해 순환식 항온조나 자동온도조절기를 사용하는 것이 바람직하다. 반응구가 초임계 상태로 평형을 이루면 정확한 속도 조절이 가능한 소형 액체펌프(liquid pump)를 사용하여 단계 1)에서 제조된 트리클로산과 첨가제의 혼합용액을 반응구 내로 일정한 속도로 주입한다. 이때, 노즐의 막힘 현상을 방지하기 위해 혼합용액의 주입 전 공(空)용매를 소량, 예를들면 3-4ml정도 주입하는 것이 바람직하고, 주입되는 공용매의 양이 많아질수록 이후의 초임계유체에 의한 세척시간이 더 길어지게 된다. 주입된 혼합용액은 노즐을 통해 분사되며 분사된 혼합용액 중 유기용매는 빠른 속도로 초임계 이산화탄소에 섞여 들어가며 입자를 생성하게 된다. 상기 혼합용액의 주입과 동시에 반응구 내의 포화되는 것을 방지하기 위하여 별도의 초임계 유체를 주입할 수 있다.

3) 초임계 유체를 이용한 유기용매의 제거

혼합용액의 분무가 끝나면 생성 입자 중의 유기용매를 제거하기 위해 초임계 유체를 도입하는 입자 세척과정이 필요하다. 상기 과정에서는 초임계 유체를 일정한 속도로 반응기 내로 주입하면서 반응구 상태를 일정한 압력으로 유기하기 위해 주입속도와 동일한 속도로 배출구를 통해 배출시킨다. 이때, 배출속도를 조절하여 반응구에서 항압을 유지하기 위해 배출구에 역압조절기(back pressure regulator)를 연결한다. 배출구의 구멍크기가 0.45μm인 막 필터를 이중으로 사용하여 입자가 빠져나가는 것을 방지한다. 용매가 잔존하게 되면 입자를 수거하기 위해 온도와 압력을 낮추었을 때 용매가 재석출되어 만들어진 입자를 다시 녹여 응집을 형성하게 되므로 세척과정은 용매가 모두 제거될 때까지 충분히 계속 수행해야 한다. 세척을 위 한 초임계 유체의 양은 사용된 용매의 양 및 반응구의 크기에 따라 달라지며, 약 2,000-3,000ml 정도가 바람직하다.

4) 입자의 회수

세척과정이 끝나면 반응구로의 초임계유체 공급을 중단하고 초임계유체를 배출시킨다. 이때, 배출이 너무 급속하게 이루어지면 생성된 입자가 손상될 수 있으므로 서서히 배출시키는 것이 바람직하다. 반응구 내의 초임계 유체를 모두 제거한 후 반응구 내의 기벽이나 바닥으로부터 입자를 수거한다.

이하 본 발명에 대한 비교예와 실시예에 의해 상세히 설명한다.

먼저 비교예는 50-100마이크론 입자크기의 처리 전 트리클로산을 나타내고, 실시예는 아래의 조건으로 생성된 트리클로산 입자를 입도분석기로 입자크기를 측정하였고, 작업조건에 따라 50에서 150 nm의 미세입자크기를 얻을 수 있었다. 초임계유체 공정을 이용하여 표면적이 작은 트리클로산을 제조하기 위하여 사용되는 혼합용액의 함량은 트리클로산이 0.12g이고 에탄올은 23.67g이며, 침전이 일어나는 침전조의 높이는 200mm이고 부피는 100㎖이다.

하기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 실시예에서 조작변수로는 온도와 압력, 이산화탄소 유량, 용액유량이고, 실시예1-2는 온도을 조절하여 313, 333K의 변화, 실시예3-4에서는 압력을 130-170바(bar), 실시예5-6에서는 이산화탄소 유량을 2.5-3.5kg/hr, 실시예7-8에서는 용액유량 0.5-1.5㎖/min을 변화시키면서 미세화 트리클로산을 얻을 수 있었다.

(표 1) 실시예1-8에서의 4가지 조작변수에 의한 작업조건 및 입자크기

실시예	온도(K)	압력(bar)	이산화탄소유량(kg/hr)	용액유량(ml/min)	입자크기(nm)
실시예1	313	150	2.5	0.5	115
실시예2	333	150	2.5	0.5	150
실시예3	313	130	2.5	0.5	134
실시예4	313	170	2.5	0.5	90
실시예5	313	150	2.5	0.5	164
실시예6	313	150	3.5	0.5	50
실시예7	313	150	2.5	0.5	136
실시예8	313	150	2.5	1.5	75

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 초임계유체 공정을 이용하여 얻어진 트리클로산(실시예1-8)은 기존 트리클로산(비교예)에 비하여 초미세한 입자를 얻을 수 있었으며, 유효단면적증가로 인한 피부효능의 증진이 예견되는 초미세화 트리클로산 제제의 제조공정을 완성하게 되었다. 이 나노입자 트리클로산은 의약외품 등에 응용하여 여드름 치료제등으로 응용될 수 있다.

Claims (1)

1. 트리클로산를 유기용매에 용해시킨 혼합용매를 초임계 유체에 분무하여 접촉시켜 트리클로산 입자를 생성시키는 단계 및 초임계 유체를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는, 초임계 유체 공정을 이용하여 나노입자 트리클로산를 제조하는 공정으로,사용되는 유기용매는 중량분율로 트리클로산가 0.0001 내지 0.50중량분율을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.20 중량분율을 특징으로 하는 방법과 의약외품으로의 응용.