KR20070053545A - 카본나노튜브를 이용한 바이오칩 - Google Patents

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KR20070053545A
KR20070053545A KR1020050111434A KR20050111434A KR20070053545A KR 20070053545 A KR20070053545 A KR 20070053545A KR 1020050111434 A KR1020050111434 A KR 1020050111434A KR 20050111434 A KR20050111434 A KR 20050111434A KR 20070053545 A KR20070053545 A KR 20070053545A
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bottom electrode
probe
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이정희
이동훈
박상현
정태원
허정나
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삼성에스디아이 주식회사
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Abstract

본 발명은 홀이 형성된 상단 전극; 프로브 물질이 고정된 바닥 전극; 및 상단 전극과 바닥 전극 사이에 위치하며, 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위한 절연층을 구비하는 바이오칩에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 전극의 수직 배열로 인한 프로브 자리 밀도가 증가되어 하나의 칩으로 많은 정보 수집이 가능하며, 또한 CNT의 상하 전극 배열을 통한 전도도 증가로 별도의 검출기가 필요 없고, 직접적인 검출을 통한 빠른 정보를 수득할 수 있다.

Description

카본나노튜브를 이용한 바이오칩{Biochip using a carbon nanotube}
도 1은 본 발명의 바이오칩의 개략적인 모식도 및 부분적인 확대도를 보여준다.
도 2는 본 발명의 바이오칩을 이용하여 전도성 물질이 부착된 표적 분자를 검출하는 일예를 나타낸 것이다.
본 발명은 카본나노튜브를 이용한 바이오칩에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 홀이 형성된 상단 전극; 프로브 물질이 고정된 바닥 전극; 및 상단 전극과 바닥 전극 사이에 위치하며, 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위한 절연층을 구비하는 바이오칩에 관한 것이다.
바이오칩(biochip)은 유리, 실리콘, 혹은 나일론 등의 재질로 된 작은 기판 위에 DNA, 단백질 등의 생물분자(biomolecule)들을 고정화시켜 놓은 것을 말하며, 이때 DNA를 고정화시켜 놓은 것을 DNA chip, 단백질을 고정화시켜 놓은 것을 단백질칩(protein chip)이라 명명한다. 또한 바이오칩은 마이크로어레이칩(microarray chip)과 마이크로플루이딕스칩(micro fluidics chip)으로 크게 나눌 수 있다. 마 이크로어레이칩은 수천 또는 수 만개 이상의 DNA나 단백질 등을 일정 간격으로 배열하여 부착시키고, 분석 대상 물질을 처리하여 그 결합양상을 분석할 수 있는 바이오칩으로 DNA칩, 단백질칩 등이 대표적이다. 마이크로플루이딕스칩은 랩온어칩(Lab-on-a-chip)이라고도 하는데 미량의 분석 대상물질을 주입하여 칩에 고정화되어 있는 각종 생물분자 프로브 또는 센서와 반응하는 양상을 분석할 수 있는 바이오칩이다. DNA칩은 고정화시키는 프로브의 종류에 따라 올리고뉴클레오티드칩(oligonucleotide chip), cDNA chip과 PNA chip 등으로 구분할 수 있다. 올리고뉴클레오티드칩 기술은 대규모의 유전적 다양성을 조사할 수 있는 새로운 방법으로서 지지체의 아주 작은 공간의 정확한 위치에 다수의 합성 올리고뉴클레오티드를 부착시켜 아주 적은 양의 표적 염기서열과 혼성화 반응을 함으로써 동시에 많은 유전자를 검색할 수 있게 되었다. 이러한 올리고뉴클레오티드칩은 약제 내성 검색 진단, 돌연변이 검색, 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP), 질병 진단 또는 유전자형 확정(genotyping)에 많은 기여를 할 것으로 기대된다.
탄소나노튜브는 하나의 탄소가 다른 탄소 원자와 육각형 벌집 무늬로 결합되어 있는 튜브 형태를 이루고 있는 물질이다. 튜브의 직경이 나노미터 수준으로 극히 작은 물질이다. 1985년에 크로토(Kroto)와 스몰리(Smalley)가 탄소의 동소체 (allotrope)의 하나인 풀러렌(Fullerene) (탄소 원자 60개가 모인 것: C60)을 처음으로 발견한 이후, 1991년 이 새로운 물질을 연구하던 일본전기회사 (NEC) 부설 연구소의 이지마(Iijima) 박사가 전기방전법을 사용하여 흑연 음극상에 형성시킨 탄소덩어리를 투과전자현미경 (TEM)으로 분석하는 과정에서 가늘고 긴 대롱 모양의 탄소나노튜브를 발견하여 Nature에 처음으로 발표하였다. 탄소나노튜브는 전기방전법 (Arc-discharge), 레이저증착법 (Laser vaporization), 플라즈마화학기상증착법 (Plasma Enhanced Chemical Vapor Deposition), 열화학기상증착법 (Thermal Chemical Vapor Deposition), 기상합성법 (Vapor phase growth), 전기분해법, 플레임 합성법 등에 의하여 대량생산될 수 있다. 탄소나노튜브는 우수한 기계적 특성, 전기적 선택성, 뛰어난 전계방출 특성, 고효율의 수소저장매체 특성 등을 지니며, 최근에는 탄소나노튜브의 전기적인 성질을 이용하여 바이오센서로 응용하려는 시도가 늘고 있다.
대한민국 특허공개공보 제2005-95577호에는 아민기가 노출된 기질 상에 탄소나노튜브(CNT)를 화학적으로 적층하여 수득되는 고밀도의 CNT 필름 표면에 노출된 화학적 작용기를 이용하여 바이오 리셉터를 결합시킨 CNT-바이오칩이 기재되어 있다. 그러나, 이는 CNT를 이용한 바이오칩이 기재되어 있으나, 전극을 이용한 신호 검출에 대한 기재는 없다.
대한민국 특허등록공보 제10-455284호에는 기질 위에 탄소나노튜브를 배열하고, 표적 바이오분자와 결합하는 리셉터의 순 전하(net charge)와 반대되는 극성의 전하를 탄소나노튜브에 인가하여, 한 종류 또는 여러 종류의 리셉터를 원하는 위치에 선택적으로 부착할 수 있는 나노 수준으로 고집적화된 나노어레이형 바이오칩이 기재되어 있다. 그러나, 이는 기질 상에 탄소나노튜브를 배열하고 탄소나노튜브 상에 리셉터를 부착하는 것으로, 본 발명의 전극 상에 프로브를 고정하고 표적 분자에 탄소나노튜브를 부착하여 탄소나노튜브의 전도도를 이용한 것과는 상이하다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 종래 기술을 바탕으로 바이오칩을 연구하던 중, 표적 분자가 프로브에 혼성화되면 표적 분자에 부착된 탄소나노튜브에 의해 전도도가 증가되어 용이하게 표적 분자의 혼성화를 검출할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 홀이 형성된 상단 전극; 프로브 물질이 고정된 바닥 전극; 및 상단 전극과 바닥 전극 사이에 위치하며, 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위한 절연층을 구비하는 바이오칩에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 바이오칩을 포함하는, 상기 프로브에 대해 표적 물질의 부착 여부를 검출하는 것을 특징으로 하는 표적 물질 검출 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 바이오칩에 전도성 물질이 부착된 표적 물질을 결합시키는 단계; 결합되지 않은 상기 표적 물질을 세정하는 단계; 및 발생된 신호를 측정하는 단계를 포함하는 표적 물질의 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
홀이 형성된 상단 전극; 프로브 물질이 고정된 바닥 전극; 및 상단 전극과 바닥 전극 사이에 위치하며, 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위한 절연층을 구비하는 바이오칩을 제공한다.
도 1은 본 발명의 바이오칩의 개략적인 모식도 및 부분적인 확대도를 보여준 다. 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 바이오칩은 바닥 전극(bottom electrode)이 존재하며, 상기 바닥 전극 위에 절연층이 존재하며, 상기 절연층 위에 상단 전극(top electorde)이 존재한다. 상기 절연층은 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위해 존재한다. 바닥 전극에는 프로브가 고정되어 있으며, 복수의 전극으로 이루어져 있다. 또한, 상단 전극은 복수의 전극으로 이루어져 있으며, 상단 전극에는 홀(hole)이 형성되는데, 이는 프로브와 표적 분자가 혼성화될 수 있는 챔버 역할을 한다. 홀은 하부에 바닥 전극이 있으며, 절연층이 벽의 역할을 하며, 혼성화시에는 혼성화 용액이 채워져서 혼성화 반응이 일어나게 된다.
본 발명의 바이오칩에서, 상기 바이오칩은 전도성 물질이 부착된 표적 분자를 포함할 수 있다. 도 2는 본 발명의 바이오칩을 이용하여 전도성 물질이 부착된 표적 분자를 검출하는 일예를 나타낸 것이다. 바닥 전극에 고정된 프로브에 전도성 물질이 부착된 표적 물질을 혼성화시키면, 프로브와 표적 물질간의 특이적 결합에 의해 프로브와 표적 물질은 혼성화되며, 표적 물질이 혼성화됨으로써 표적 물질에 부착된 전도성 물질도 홀 내에 위치하게 된다. 홀 내에 위치한 전도성 물질은 상단 전극과 바닥 전극을 연결하여 전기를 통하게 한다. 따라서, 전도성 물질이 홀 내에 부재시에는 전기가 통하지 않으나, 프로브와 표적 물질의 혼성화로 인해 홀 내에 전도성 물질이 존재시에는 전기는 통하게 되어 프로브와 표적 물질의 혼성화를 검출할 수 있는 것이다.
상기 전도성 물질은 탄소나노튜브, 나노와이어 등일 수 있다. 바람직하게는 상기 전도성 물질은 탄소나노튜브이다. 탄소나노튜브는 그 표면이 카르복실기로 코팅되어 있다. 본 발명에서 카르복실기로 코팅된 표면을 갖는 탄소나노튜브는 예를 들면, 정제된 SWNT(단일벽탄소나노튜브)(single wall carbon nanobutes)를 산화시켜 튜브의 끝과 벽면에 카르복실기를 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 탄소나노튜브에 DNA의 결합은 탄소나노튜브의 카르복실기와 DNA의 아민기 사이의 아미드 결합에 의해 수행될 수 있다. 상기 아미드 결합을 촉진하기 위하여, 커플링제로써 HAMDU (O-(7-아자벤조트라이졸-1-일)-1,3-디메틸-1,3-디메틸렌우로늄 헥사플루오르포스페이트), DCC (1,3-디시클로헥실카보디이미드), HAPyU (O-(7-아자벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오르포스페이트), HATU (O-(7-아자벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트), HBMDU (O-(벤조트라이졸-1-일)-1,3-디메틸-1,3-디메틸렌우로늄 헥사플루오르포스페이트), HBTU (O-(벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트) 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 바이오칩에서, 상기 탄소나노튜브의 길이는 0.05∼10㎛ 일 수 있다. 상기 범위를 벗어나면 탄소나노튜브가 바닥 전극과 상단 전극을 연결하여 전기를 통하게 하는 능력이 감소되기 때문이다.
본 발명의 바이오칩에서, 상기 상단 전극과 바닥 전극은 서로 평행할 수 있으나, 서로 교차되는 것이 바람직하다. 상단 전극과 바닥 전극이 서로 교차되면, 양 전극이 서로 평행한 경우에 비해 동일한 면적에 더 많은 프로브를 고정시킬 수 있어 하나의 칩으로 많은 정보 수집이 가능하기 때문이다.
본 발명의 바이오칩에서, 바닥 전극에 고정되는 프로브는 cDNA, 올리고뉴클 레오티드, DNA 유사체, 펩티드, 아미노산, 리간드, 효소 기질, 코펙터(cofactor), 올리고당 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바이오칩에서, 상기 상단 전극 및 바닥 전극은 Au, Cr, Pt, Pd, Ni 등이다.
본 발명의 바이오칩에서, 상기 홀의 폭은 1∼10㎛ 이고, 높이는 0.1∼5㎛일 수 있다. 상기 홀의 높이는 절연 물질에 따른 파괴전압(breakdown voltage)에 의해 결정될 수 있다. 상기 홀의 폭 및 높이가 상기 범위를 벗어나면 전도성 물질이 바닥 전극과 상단 전극을 연결하여 전기를 통하게 하는 능력이 감소되기 때문이다. 또한, 홀의 모양은 반드시 도트 타입(dot-type)일 필요는 없으며, 직사각형 타입도 가능하다.
본 발명의 바이오칩에서, 바닥 전극에 프로브의 고정은 침착(deposition), 링커에 의한 화학결합 등에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 바닥 전극에 프로브 DNA를 침착하는 방법은 프로브 DNA의 티올기가 바닥 전극의 금에 자가조립으로 결합이 형성된다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 바이오칩을 포함하는, 상기 프로브에 대해 표적 물질의 부착 여부를 검출하는 것을 특징으로 하는 표적 물질 검출 시스템을 제공한다. 상기 표적 물질 검출 시스템은 도 2에서 보여주는 바와 같이, 상단 전극과 하단 전극에 전류계, 전압계 등의 신호 검출기를 연결할 수 있다. 표적 물질이 프로브에 결합하지 않으면, 신호 검출기의 측정된 신호는 거의 제로에 가깝지만, 전도성 물질이부착된 표적 물질이 프로브에 결합하 면 신호 검출기의 신호는 급격하게 증가하게 된다. 따라서, 상기 검출 시스템은 효율적으로 표적 물질을 검출할 수 있는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 바이오칩에 전도성 물질이 부착된 표적 물질을 결합시키는 단계;
결합되지 않은 상기 표적 물질을 세정하는 단계; 및
발생된 신호를 측정하는 단계를 포함하는 표적 물질의 검출 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 상기 바이오칩에 전도성 물질이 부착된 표적 물질을 결합시키는 단계는 바이오칩의 홀 내에서 결합 완충액의 존재하에 수행된다. 예를 들면, 프로브 및 표적 물질이 DNA인 경우에 상기 결합 완충액은 혼성화 용액이다. 혼성화 용액의 염 농도 및 조성은 프로브 및 표적 물질에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 기타 프로브에 대해서도 상기 결합 완충액의 농도 및 조성은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
프로브가 부착된 바이오칩에 전도성 물질이 부착된 표적 물질이 결합되면, 결합되지 않은 상기 표적 물질을 제거하기 위해 세정액을 이용하여 세정할 수 있다. 상기 세정액은 인산염 완충액과 같은 완충액을 이용할 수 있으며, 프로브 및 표적 물질에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
상기 결합되지 않은 표적 물질이 제거된 후에, 발생된 신호는 전압계, 전류계 등에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 상기 발생된 신호의 측정 전에, 상기 바이오칩의 건조 및 100∼400℃에서 소성을 통해 표적 물질을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있 다. DNA와 같이 표적 물질이 비전도성인 경우에, 표적 물질은 전도성 물질과 전극간의 접촉 저항(contact resistance)을 증가시킬 수 있다. 따라서, 표적 물질이 프로브에 특이적으로 결합된 후에, 표적 물질을 제거함으로써 표적 물질의 접촉 저항을 감소시켜 상단 전극과 바닥 전극 간의 전기 전도도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서, 상기 전도성 물질은 탄소나노튜브, 나노와이어 등일 수 있으며, 바람직하게는 탄소나노튜브이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 본 발명의 바이오칩의 제조
바닥 전극은 금을 이용하였고, 상단 전극으로는 크롬을 이용하였으며, 절연층으로는 SiO2를 이용하고, 홀은 폭이 6㎛이며, 높이가 1㎛가 되도록 제작하였다. 여기에 프로브 DNA로서 티올기가 붙은 올리고머를 자가조립을 통해 바닥 전극에 고정화였다.
자세한 제작과정은 유리 기판에 부착층(adhesion layer)으로 Cr을 10 nm 스퍼터(sputter) 장치를 이용하여 침착(deposition)하고, 그 위에 Au를 스퍼터 장치로 70nm 침착하였다. 이 위에 포토레지스트를 이용하여 포토리쏘그래피 (photolithography) 공정 및 Au 에천트(etchant)와 Cr 에천트를 각각 적용하여 바닥 전극을 패턴하였다. 이 위에 CVD 장치를 이용하여 SiO2 막을 1㎛ 올리고 그 위에 다시 Cr을 300nm 침착하였다. 다시 포토레지스트를 이용하여 포토리쏘그래피 공정 적용 및 Cr 에천트를 적용하여 상단 전극을 패턴하였다. 홀을 뚫기 위해 다시 포토레지스트 공정을 적용하여 상단 전극 내부에 홀 패턴을 하고 크롬과 SiO2를 각각 Cr 에천트와 RIE 공정을 적용하였다.
실시예 2: 카르복실기가 노출된 CNT 의 제조
본 발명에서 사용되는 CNT는 특별히 제한되지 않으며, 시판되는 제품을 구입하여 사용하거나, 통상의 방법, 즉 아크 방전(arc-discharge), CVD, 레이저 오븐(laser oven) 등에 의해 제조하여 사용할 수도 있다. 순수한 CNT를 본 발명에 사용하기 위해서는 CNT의 표면 및/또는 양 말단을 카르복실화시켜야 한다.
카르복실기가 노출된 CNT는 CNT를 강산(질산과 황산의 혼합용액) 용액이 담긴 소니케이터에서 24시간 동안 환류시키거나 환류를 통해 제조하였다. 이것을 0.1㎛ 필터로 여과한 다음 건조시켰다. 건조된 카르복실기가 노출된 CNT를 증류수 또는 유기용매에 분산시켰다. 일정 길이 분포를 가지는 CNT는 카르복실기 형성 반응을 통하여도 제조될 수 있으나, 초기 CNT를 일정 길이로 절단된 것을 사용할 수도 있다.
실시예 3: CNT 에 표적 DNA의 부착
CNT에 COOH 또는 COCl 기가 부착되도록 fuctionalization하고, 표적 DNA는 아민기가 부착되어 있어서 자가조립으로 결합을 형성하였다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 전극의 수직 배열로 인한 프로브 자리 밀도가 증가되어 하나의 칩으로 많은 정보 수집이 가능하며, 또한 CNT의 상하 전극 배열을 통한 전도도 증가로 별도의 검출기가 필요 없고, 직접적인 검출을 통한 빠른 정보를 수득할 수 있다.

Claims (13)

  1. 홀이 형성된 상단 전극;
    프로브 물질이 고정된 바닥 전극;
    상단 전극과 바닥 전극 사이에 위치하며, 상단 전극과 바닥 전극을 절연하기 위한 절연층을 구비하는 바이오칩.
  2. 제 1 항에 있어서,
    전도성 물질이 부착된 표적 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 전도성 물질은 탄소나노튜브 또는 나노와이어인 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 탄소나노튜브의 길이는 0.05∼10㎛ 인 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 상단 전극과 바닥 전극은 서로 교차되는 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로브는 cDNA, 올리고뉴클레오티드, DNA 유사체, 펩티드, 아미노산, 리간드, 효소 기질, 코펙터(cofactor) 또는 올리고당인 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 전극은 Au, Cr, Pt, Pd, 또는 Ni 인 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 홀의 폭은 1∼10㎛ 이고, 높이는 0.1∼5㎛인 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 바닥 전극에 프로브 물질의 고정은 침착(deposition) 또는 링커에 의한 화학결합에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 바이오칩에 전도성 물질이 부착된 표적 물질을 결합시키는 단계;
    결합되지 않은 상기 표적 물질을 세정하는 단계; 및
    발생된 신호를 측정하는 단계
    를 포함하는 표적 물질의 검출 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 발생된 신호는 전압계 또는 전류계에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 검출 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 발생된 신호의 측정 전에, 상기 바이오칩의 건조 및 100∼400℃에서 소성을 통해 표적 물질을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 검출 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 전도성 물질은 탄소나노튜브 또는 나노와이어인 것을 특징으로 하는 검출 방법.
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