KR20070046175A - 선택된 융합 복소환 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20070046175A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007021453376-PCT00010
이들 신규한 화합물은 암의 치료 또는 예방을 제공한다.

Description

선택된 융합 복소환 및 이의 용도{SELECTED FUSED HETEROCYCLICS AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 융합 복소환, 이의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료 방법 및 암의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 이들 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다.
현재 임상적으로 널리 사용되는 항암제(탁산, 빈카 알칼로이드)의 한 아류는 미소관에 작용하여 유사분열 방추체의 정상적인 이합 및 집산을 방해함으로써 세포 분화 주기를 차단한다[Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, l., Garcia-Carbonero, R., and Calabresi, P: Antineoplastic agents. In Hardman, J. G., Limbird, L.E., and Gilman, A. G., eds. Goodman and Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10판, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc 참조]. 이러한 부류의 가장 유효한 약물 중의 하나인 Taxol®(파클리탁셀)은 미소관 안정화제이다. 이것은 미소관의 정상적인 성장 및 수축을 방해하여 유사분열의 중기에 세포를 차단한다. 유사분열 차단 뒤에는 종종 적절히 분화됨 없이 다음 세포 주기로의 누출 및 실질적으로 이들 정상적인 세포의 아폽토시스가 따른다[Blagosklonny, M.V. and Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality(a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156.].
파클리탁셀로 치료하는 것의 부작용 중 일부는 호중구 감소증 및 말초 신경염이다. 파클리탁셀은 간기 세포에서 미소세관의 비정상적인 다발화를 초래하는 것으로 알려져 있다. 또한, 일부 종양 유형은 파클리탁셀을 사용한 치료에 내성이며, 다른 종양은 치료 동안 반응을 보이지 않는다. 파클리탁셀은 또한 다중 약물 내성 펌프의 기질, P-글리코프로테인이다[Chabner et al., 2001 참조].
따라서, 항미소관 약물보다 부작용이 적은 효과적인 항유사분열 제제 및 탁산-내성 종양에 효과적인 제제가 필요하다.
키네신은 미소관을 따라 단계적으로 이동하는 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 가수분해 에너지를 사용하는 큰 부류의 분자 모터 단백질이다. 검토를 위해서는, 문헌[Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 및 Schief, W. R. and Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28]을 참조하기 바란다.
이러한 부류의 운반 분자의 일부 구성원은 이들이 필요한 세포내 부위로 미소관을 따라 운반한다. 예컨대, 일부 키네신은 소포체에 결합하여 축색의 미소관을 따라 이들을 운반한다. 몇몇 부류의 구성원은 유사분열 키네신으로서, 이들은 미소관의 재조직에서 쌍극 유사분열 방추체를 형성하는 역할을 한다. 미소관의 마이너스 단부는 중심체 또는 방추체극에서 기원하는 반면, 플러스 단부는 각 염색체의 중심 영역에서 동원체에 결합된다. 유사분열 방추체는 유사분열 중기에 염색체를 정렬시키고 이들을 분리 이동시켜 후기 및 말기(세포질 분열)에 개개의 딸 세포로 분리한다. 문헌[Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3판, 18장, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York]을 참조하기 바란다.
HsEg5(호모 사피엔스 Eg5)(수탁 번호 X85137; Blangy, A., Lane H.A., d’Heron, P., Harper, M., Kress, M. and Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169 참조) 또는, KSP(키네신 방추체 단백질)는 그 유사체가 다수의 유기체에서 쌍극 유사분열 방추체의 집결 및 유사분열의 전기에 중심체의 분리에 필요한 것으로 보이는 유사분열 키네신이다. 검토를 위해서는, 문헌[Kashina, A.S., Rogers, G.C., and Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271]을 참조하기 바란다. Eg5는 사량체 모터를 형성하며, 미소관을 가교결합시키고 그 다발화에 참여하는 것으로 생각된다[Walczak, C. E., Vernos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E., and Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913]. 일부 보고에 의하면, Eg5 작용을 억제하면 세포가 모나스트랄 방추체를 보이는 중기 차단을 이끌어낼 수 있다고 한다. 최근, 모나스트롤이라 불리는 Eg5 억제제가 유사분열 차단제를 위한 세포계 스크린에서 분리되었 다[Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.W., Schreiber, S.L., and Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999, 286: 971-974].
모나스트롤 치료는 상이한 작용을 갖는 또다른 밀접히 관련된 모터, 키네신 중쇄 상의 Eg5에 대해 특이적인 것으로 나타났다(Mayer et al., 1999). 모나스트롤은 키네신 모터 단백질의 촉매 주기의 중요한 단계(검토를 위해, Sablin, 2000; Schief and Howard, 2001 참조)인 Eg5 모터로부터 ADP(아데노신 5'-디포스페이트)의 방출을 차단한다[Maliga, Z., Kapoor, T. M., and Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 and DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., and Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338-349]. 모나스트롤을 이용한 치료는 가역적이며 DNA가 모두 적절한 분열이 일어나는 위치에 있을 때까지 세포 분열 주기의 진행을 중지하는 유사분열 방추체 체크포인트를 활성화시키는 것으로 나타났다[Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., and Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988]. 또한, 최근의 보고에 의하면 Eg5의 억제제는 치료된 세포의 아폽토시스를 유도하며 몇몇 종양 세포주 및 종양 모델에 대하여 효과적인 것으로 나타났 다(Mayer et al., 1999).
Eg5는 모든 세포에서 유사분열에 필요한 것으로 생각되나, 한 보고에 의하면 종양 세포에서 과다발현되는 것으로 나타나(국제 특허 출원 WO 01/31335호), 그 억제에 특히 민감할 수 있음을 시사한다. Eg5는 간기 세포의 미소관에는 존재하지 않으며, 유사분열의 초기에 포스포릴화에 의해 미소관을 타겟으로 한다(Blangy et al., 1995). 또한 문헌[Sawin, K. E. and Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293]을 참조하기 바란다, 따라서, 모나스트롤은 간기 세포에서 미소관 어레이 상에서 검출할 수 있는 효과를 가지지 않는다(Mayer et al., 1999). 또다른 보고는 Eg5가 마우수에서 뉴런 발달에 관여하지만 생후 곧 뉴런으로부터 소실되므로 Eg5 억제로 파클리탁셀 및 다른 항미소관 약물을 이용한 치료와 관련된 말초 신경염을 생성할 수 없음을 시사한다[Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835]. 본원에서 우리는 종양 질환의 치료에 유용할 것으로 기대되는 Eg5의 특정한 효능있는 억제제 부류의 분리를 개시한다.
최근, 특정 피리미돈이 KSP의 억제제로서 개시되었다(WO 03/094839호, WO 03/099211호, WO 03/050122호, WO 03/050064호, WO 03/049679호, WO 03/049527호, WO 04/078758호, WO 04/106492호 및 WO 04/111058호).
본 발명에 따르면, 본 발명자들은 Eg5 억제 활성을 가지며 따라서 항세포증식(예컨대, 항암) 활성에 유용하여 인간 또는 항체의 치료 방법에 유용한 신규한 화학적 화합물을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명은
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)- 4-브로모-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로 [5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
에서 선택되는, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112007021453376-PCT00001
상기 화학식에서,
X는 C 또는 S에서 선택되나, X가 S일 경우 Y는 C이고;
Y는 C 또는 O 또는 S에서 선택되나, Y가 C일 경우 X는 C가 아니고;
m은 0 또는 1이고;
m이 1일 경우, R1은 F이며,;
R2는 C1-3알킬로부터 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬로부터 선택되며;
p는 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성제, 거울상이성체, 생체내-가수분해 가능한 전구체 및 약학적 허용염, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 제제, 질환 및 병태의 치료에 이들을 단독으로 또는 다른 치료 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 사용하는 방법, 이들의 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 이들의 약제로서의 용도, 이들의 약제의 제조에서의 용도 및 이들의 진단 및 분석 목적을 위한 용도를 포함한다.
발명의 상세한 설명
제1 구체예에서, 본 발명은
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드 로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)- 4-브로모-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드 로-이속사졸로 [5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
에서 선택되는, 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
화학식 I
Figure 112007021453376-PCT00002
상기 화학식에서,
X는 C 또는 S에서 선택되나, X가 S일 경우 Y는 C이고;
Y는 C 또는 O 또는 S에서 선택되나, Y가 C일 경우 X는 C가 아니며;
m은 0 또는 1이고;
m은 1일 경우 R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
화학식 I
Figure 112007021453376-PCT00003
상기 화학식에서,
X는 C 또는 S에서 선택되나, X가 S일 경우 Y는 C이고;
Y는 C 또는 O 또는 S에서 선택되나, Y가 C일 경우 X는 C가 아니며;
m은 0 또는 1이고;
m은 1일 경우 R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2이다.
화학식 I에서, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내는데, 질소 및 C인 X와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 결합은 단일 결합이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 C인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 S인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 Y가 C인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 S인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 F인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R2가 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R2가 프로필인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R2가 이소프로필인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 n이 3인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 독립적으로 H인 화학식 I의 화합 물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 독립적으로 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 독립적으로 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R5가 F인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R5가 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R5가 Br인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R5가 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약 학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 p가 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 p가 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 O 또는 S에서 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
m이 1일 경우, R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 O 또는 S에서 선택되며;
m은 0이고;
R2는 C2-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 S이며;
m은 0 또는 1이고;
m이 1일 경우 R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 O이며;
m은 0 또는 1이고;
m이 1일 경우, R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 S이며;
m은 0이고;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 S이며;
m은 1이고;
R1은 F이며;
R2는 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은
X는 C이고;
Y는 S이며;
m은 0이고;
R2는 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고;
n은 2 또는 3이며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택되고;
R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬에서 선택되며;
p는 1 또는 2인, 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)- 4-브로모-벤즈아미드 염화수소;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6- 일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로 [5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 염화수소
에서 선택되는 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또 는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉(Ewing) 육종 및 골육종의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 암 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 암 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 Eg5 억제 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 Eg5 억제 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 항증식 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 항암 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항암 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르의 치료 유효량을 암의 예방 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 암의 예방 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 세포 주기 억제(항세포증식) 치료가 필요한 온혈동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 주기 억제(항세포증식) 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 세포 주기 억제(항세포증식) 치료가 필요한 온혈동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 주기 억제(항세포증식) 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르의 치료 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르의 투여에 의한, 유방암, 결장직장암, 폐(소세포)암, 악성 뇌종양, 육종, 흑생종 및 림프종의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 투여에 의한, 유방암, 결장직장암, 폐(소세포)암, 악성 뇌종양, 육종, 흑생종 및 림프종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 양상에 추가의 특징에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 및 항종양제를 인간에게 투여하는 것에 의한 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 항종양제를 인간에게 투여하는 것에 의한 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르와 하나 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염과 하나 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된 다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에서의, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료에서 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에서의, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료에서 사용하기 위한, 상기 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 암 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 암 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
이 섹션에 열거된 정의는 본 명세서를 통해 사용된 용어를 명확하게 하기 위한 의도이다. "본원에서"란 명세서 전체를 의미한다.
단독으로 또는 접두사로 사용된 용어 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m∼n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다.
단독으로 또는 접미사나 접두사로 사용된 용어 "탄화수소"는 C14 이하의 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사나 접두사로 사용된 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카빌"은 탄화수소로부터 하나 이상의 수소가 제거된 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사나 접두사로 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시하지 않는 한 1 ∼ 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "알킬"은 포화 알킬 및 불포화 알킬을 둘다 포함한다. 특히 "알킬"은 포화 알킬을 의미한다.
제1 구조, 분자 또는 기의 접미사로서 사용되고 하나 이상의 화학기의 이름이 뒤따르는 "치환된"은 제1 구조, 분자 또는 기의 하나 이상의 수소를 하나 이상의 명명된 화학기로 치환한 제2 구조, 분자 또는 기를 의미한다. 예컨대, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4 등)가 화학식 또는 임의의 치환기에서 1회 이상 나타날 경우, 각 경우 그 정의는 다른 경우의 정의와 독립적이다. 따라서, 예컨대, 기가 0∼3개의 R1으로 치환될 경우, 상기 기는 0, 1, 2 또는 3개의 R1기로 임의로 치환될 수 있으며 각 경우 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 이러한 치환기 및/또는 변수의 조합으로 안정한 화합물이 얻어진다면, 이러한 조합이 허용될 수 있다.
본 발명에서 다양한 화합물은 특정 기하학적 형태 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위에 포함되는 시스 이성체와 트랜스 이성체, R- 및 S- 거울상이성체, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 비롯한 모든 화합물을 고려의 대상으로 한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리할 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 광학 활성 형태의 제조 방법은 업계에 널리 공지되어 있다. 필요할 경우, 라세미 물질은 업계에 공지된 방법에 의하여 분리할 수 있다. C=N 이중 결합, 올레핀의 다수의 기하학적 이성체 등도 본원에 개시된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 개시되며 이성체 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 구체적으로 언급하지 않는 한, 또는 구조의 모든 키랄 형태, 부분입체이성체 형태, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성체 형태가 포함된다.
치환기에 대한 결합이 고리 중의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르도록 도시되어 있는 경우, 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기에 이러한 치환기가 소정 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자가 지시되지 않고 열거된 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 중의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 얻어질 경우에만 허용된다.
본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단 범위에서 합당한 이익/위험 비가 균형을 이루며 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용될 때, "약학적 허용염"은 모 화합물을 산성 염 또는 염기성 염으로 만듬으로써 개질시키는 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적 허용염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학적 허용염은 예컨대 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 전형적인 비독성염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예컨대, 이러한 전형적인 비독성염은 염산, 인산 등과 같은 무기산에서 유도된 염 및 락트산, 말산, 시트르산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산에서 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약학적 허용염은 또한 벤젠 설폰산, 푸마르산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 또는 L-타르타르산 중 하나로 제조된 염을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 양상에서는, 본 발명의 화합물, 특히 본원에 개시된 실시예 중 하나, 약학적 허용염으로서, 특히 벤젠 술폰산, 푸마르산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 또는 L-타르타르산 염이 제공된다.
본 발명의 약학적 허용염은 전형적인 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 용매 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "생체내에서 가수분해 가능한 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 (또는 분해 가능한) 에스테르를 의미한다. 예컨대 아미노산 에스테르, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 아세톡시메톡시, 또는 포스포르아미드산의 고리형 에스테르가 있다.
모든 화학명은 ISIS draw를 통해 엑세스된 AutoNom Name로서 공지된 소프트웨어 시스템을 사용하여 생성하였다.
조합
본원에 정의된 항암 치료는 유일한 요법으로서 적용되거나 또는 본 발명 화 합물에 더하여 종래의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하기 항암제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 종양학에 사용되는 것과 같은 항증식/항종양성 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예컨대, 시스 플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판, 테모졸로미드 및 니트로수리아스); 항대사제(예컨대, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예컨대, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포분열 억제제(예컨대, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레) 폴로키나제 억제제; 및 토포이소머라제 억제제(예컨대, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐제(예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예컨대, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예컨대, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예컨대, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5-레둑타제, 예컨대 피나스테라이드의 억제제;
(iii) 암세포 침윤을 억제하는 제제(예컨대, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용의 억제제 또는 SRC 키나제의 억제제[예컨대, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341호) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)] 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 작용 억제제, 예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예컨대, 항 erbb2 항체 트라스투주맙 [Herceptin™] 및 항 erbb1 항체 세툭시맙 [Erbitux, C225]), Ras/Raf 신호 전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(예컨대, 소라페닙(BAY 43-9006) 및 티피파르닙), 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자류의 억제제(예컨대 EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 예컨대 혈소판 성장 인자류의 억제제, 예컨대 이마티닙, 및 예컨대 간세포 성장 인자류의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제 및 MEK, AKT 및/또는 PI3K 키나제를 통한 세포 신호 전달의 억제제를 포함함;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제, [예컨대, 항 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [Avastin™], 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 국제 특허 출원 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호, WO 98/13354호에 개시된 것, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651호의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212호의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985호) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814호)] 및 다른 기전으로 작용하는 화합물(예컨대 리노미드, 인테그린 αvβ 작용 억제제 및 앤지오스테틴), ang1 및 2 억제제;
(vi) 혈관 손상 제제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 및 WO 02/08213호에 개시된 화합물, 항 bcl2;
(vii) 안티센스 요법, 예컨대 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 안티-라스 안티센스;
(viii) 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자 치환 방법, GDEPT(향유전자 효소 프로드럭 요법) 방법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로레둑타제 효소를 사용하는 방법 및 다중 약물 내성 유전자 요법과 같이 화학 요법 또는 방사선 요법에 대하여 환자의 내성을 증가시키는 방법을 비롯한 유전자 요법;
(ix) 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인 자와 같은 시토킨을 사용한 형질전환과 같이 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, T 세포 아네르기 감소 방법, 시토킨으로 형질전환된 수지상 세포와 같은 형질전환된 면역 세포를 사용하는 방법, 시토킨으로 형질전환된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항 이디오타입 항체를 사용하는 방법을 비롯한 면역 요법;
x) 세포 주기 제제, 예컨대 오로라 키나제 억제제(예컨대, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528, AX39459 및 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO02/00649호, WO03/055491호, WO2004/058752호, WO2004/058781호, WO2004/058782호, WO2004/094410호, WO2004/105764호, WO2004/113324호에 언급된 특정 실시예) 및 시클린 의존 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제(예컨대, 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO01/14375호, WO01/72717호, WO02/04429호, WO02/20512호, WO02/66481호, WO02/096887호, WO03/076435호, WO03/076436호, WO03/076434호, WO03/076433호, WO04/101549호 및 WO04/101564호의 특정 실시예); 및
xi) 세포독 제제, 예컨대 겜시티빈, 토포이소머라제 억제제(아드리아마이신, 에토포시드) 및 토포이소머라제 II 억제제.
이러한 병용 치료는 개개의 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여로 할 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 본원에 개시된 용량 범위로 그리고 다른 약학적 활성 제제를 그 허용된 용량 범위로 사용한다.
본 발명의 추가의 양상에서는 본원의 상기 리스트에서 선택된 항종양 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예에는 본원의 상기 리스트에서 선택된 항종양 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 인간에게 투여하는 것에 의한 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원의 상기 리스트에서 선택된 항종양 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 암 치료에 사용하기 위한, 본원의 상기 리스트에서 선택된 항종양 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본원에서 정의된 항암 치료는 또한 하기 약학 제제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i) 빈혈증의 치료에 유용한 제제, 예컨대, 지속적 적혈구 생성 수용체 활성화제(예컨대, 에포틴 알파);
ii) 호중구 감소증의 치료에 유용한 제제, 예컨대, 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 예컨대 필그라스팀과 같은 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자; 및
iii) 본 발명 화합물을 단독으로 또는 방사선 요업과 함께 사용하여 일어날 수 있는 급성 구토, 지연된 구토, 후기 구토 및 예상성 구토를 비롯한 구토 또는 메스꺼움의 치료를 위한 진토제, 이러한 진도제의 적당한 예에는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5H13 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 데카드론(덱사메타손), 케날로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드 또는 베네코르텐, 항도파민제, 예컨대 페노티아진(예컨대 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀이 포함된다.
이러한 병용 치료는 개개의 치료 성분을 동시, 순차 또는 별도 투여하여 할 수 있다. 이러한 병용 치료는 본원에 개시된 투약 범위 내의 본 발명 화합물 및 적절한 투약 범위 내의 다른 약학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 추가의 양상에서는, 상기 본원에 개시된 리스트에서 선택된 또다른 약학적 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 추가의 양상에서 본 발명은 상기 본원에 개시된 리스트에서 선택된 또다른 약학적 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 인간에게 투여하는 것에 의한 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기 본원에 개시된 리스트에서 선택된 또다른 약학적 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 본원에 개시된 리스트에서 선택된 또다른 약학적 제제 또는 부류의 동시, 순차 또는 별도 투여와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
치료 약제에서의 용도 외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 신규한 치료제 연구의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실용 동물에서 Eg5 억제제의 효과 평가를 위한 시험관내 및 생체 시험계의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서도 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특성에서, 본원에 개시된 본 발명 화합물의 대안적인 및 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
제제
본 발명 화합물은 경구로, 비경구로, 구강으로, 질로, 직장으로, 흡인으로, 흡입으로, 설하로, 근내로, 피하로, 국소로, 비강으로, 복강으로, 흉부로, 정맥내로, 경막외로, 지루막하로, 뇌실로 및　관절내 주입으로 투여할 수 있다.
용량은, 특정 환자에 가장 적절한 개개인의 처방 계획 및 용량 수준을 결정할 때, 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령과 체중 및 담당 의사가 통상적으로 고려하는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
감염 치료에 사용하기 위한 본 발명 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 감염 증상의 징후적 경감, 감염 진행의 지연 또는 감염 증상을 보이는 환자에서 악화 위험의 감소에 충분한 양이다.
본 발명 화합물로부터 약학 조성물 제조에 있어, 비활성의 약학적 허용 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 분산 과립제, 캡슐, 교갑 및 좌약이 포함된다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 바인더 또는 정제 붕괴제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있고, 캡슐에 싸인 물질일 수도 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되며 소정 형태 및 크기로 콤팩트화된다.
좌약 조성물의 제조에서는, 먼저 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고 예컨대 교반하여 여기에 활성 성분을 분산시킨다. 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각 및 고화시킨다.
적당한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 락토즈, 슈거, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다.
본 발명 화합물 중 일부는 여러가지 무기산 및 유기산과 염기로 염을 형성할 수 있으며 이러한 염도 본 발명의 범위내에 있다. 이러한 산 부가 염의 예에는 아 세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 2-히드록시에틸설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레에트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기 염기를 사용한 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과 같은 아미노산을 사용한 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할로겐화물; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할로겐화물; 아랄킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 비독성의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하나 다른 염도 예컨대 생성물을 분리 또는 정제하는 데 유용하다.
염은, 염이 불용성인 용매나 매질 또는 진공에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서 하나 이상의 적절한 산 등가물과 유리 염기 형태의 생성물을 반응시킴으로써 또는 동결 건조에 의하거나 또는 적당한 이온-교환 수지 상에서 존재하는 염의 또다른 음이온으로의 음이온 교환에 의한 것과 같은 종래의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처치(예방적 치료 포함)에 사용하기 위하여, 이것은 표준 약학 프랙티스에 따라 약학 조성물로 조제하는 것이 통상적이다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명 약학 조성물은 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태의 치료에 가치 있는 하나 이상의 약리학적 제제를 함유하거나 또는 이것과 (동시에 또는 순차적으로) 공동 투여될 수 있다.
조성물이란 용어는 활성 성분 또는 약학적 허용염과 약학적 허용 담체의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 예컨대 본 발명은 예컨대 정제, 캡슐, 수성 또는 지성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 비강 스프레이, 좌약, 미분된 산제 또는 흡입용 네뷰라이저 또는 에어로졸의 형태로 그리고 (정맥내, 근육내 또는 주입의 무균 수성 또는 지성 용액 또는 현탁액 또는 무균 에멀젼을 비롯한) 비경구 용도로 업계에 공지된 방법에 의하여 조제될 수 있다.
액체형 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비경구 투여에 적당한 액체 제제의 예로서 활성 화합물의 무균 수용액 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중 용액으로 조제 될 수 있다. 경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈 및 기타 제약 업계에 공지된 현탁제와 함께 미분된 활성 성분을 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 제형일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 나뉘어진다. 단위 제형은 포장된 제제, 예컨대 패킷으로 된 정제, 캡슐 및 바이알이나 앰플 속의 산제와 같은 분리된 양의 제제를 함유하는 포장일 수 있다. 단위 제형은 또한 캡슐, 교갑 또는 정제 자체이거나 또는 적절한 수의 임의의 이들 포장된 형태일 수 있다.
합성
본 발명 화합물은 유기 합성 업계의 숙련자에 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자가 이해하는 바와 같은 이의 변형과 더불어 본원에 개시된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 이러한 방법은 본원에 개시된 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에 인용된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 본원에 개시된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환의 실행에 적당한 용매 중에서 수행한다. 또한, 본원에 개시된 합성 방법의 개시에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속 시간 및 처리 절차의 선택을 비롯한 모든 제안된 반응 조건 은 당업자가 용이하게 인식하는 반응 조건 표준에 따라 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 업계의 숙련자라면 분자의 여러 부분에 존재하는 작용이 제안된 시약 및 반응과 양립하여야 함은 이해하는 것이다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자가 용이하게 이해할 것이며 다른 방법도 사용되어야 한다.
본원에 포함된 실시예의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의하여 용이하게 제조된다. 예컨대 이하의 반응은 본원에서 사용된 일부 출발 물질 및 실시예의 제조의 예시이지 제한이 아니다.
본 발명은 이하의 비제한적 실시예로 예시될 것이며, 달리 명시하지 않는 한:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어지고; 실온 또는 상온, 즉 18∼30℃ 범위의 온도에서 조작을 수행하였으며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도에서 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg)하에 회전식 증발기를 사용하여 수행하였으며;
(iii) 일반적으로, 반응 경과 후 TLC 또는 MS가 이어지며, 반응 시간은 예시로만 주어진 것이고;
(iv) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 보였으며;
(v) 수율은 예시로만 주어진 것이고 반드시 부지런한 공정 개발에 의해서만 얻어질 수 있는 것이 아니며; 더 많은 물질이 요구될 경우 제조를 반복하였고;
(vii) 주어져 있는 경우, NMR 데이터는, 달리 명시하지 않는 한, 용매로서 중수소화한 클로로포름(CDCl3)을 사용하여 400 MHz에서 측정된, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm 단위로 주어진 주 진단 양자의 델타값의 형태이며;
(vii) 화학 기호는 통상적인 그 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되었고;
(viii) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 주어져 있고;
(ix) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 모드로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행되었는데, 여기서 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충격(FAB); 전기분무(ESP); 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)에 의하여 수행되었고; m/z 값이 주어져 있으며; 일반적으로, 모 질량을 갖는 이온만이 보고되어 있고;
(x) 합성이 이전 실시예에 개시된 것과 유사하게 개시되는 경우 사용되는 양은 이전 실시예에 사용된 양과 동등한 밀리몰 비이며;
(xi) 하기 약어가 사용되었고:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
AcOH 아세트산;
　　　DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸설폭시드;
(xii) Vigreux 칼럼은 일련의 만입부를 갖는 유리관으로서 벽으로부터 칼럼의 중심으로 액체의 재분배가 촉진되도록 교호적 세트의 만입부가 45도 각도로 하향하고 있으며; 본원에서 사용된 Vigreux 칼럼은 직경이 20 mm, (만입부간) 길이가 150 mm이고 Lab Glass에서 제조된 것이다.
방법 1
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴
교반기, 온도계 및 상부에 증류 콘덴서가 장착된 Vigreux 칼럼(20 x 1 인치)이 장착된 1 리터 플라스크에 트리에틸 오르토아세테이트(97 g, 0.6 mol), 말로노니트릴(33 g, 0.5 mol) 및 빙초산(1.5 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 가열하였고 반응 혼합물의 온도가 약 85∼90℃에 이르자 에틸 알콜이 증류되기 시작하였다. 약 40분 후, 반응 혼합물의 온도가 140℃에 이르렀다. 이후, 반응물을 회전식 증발기에서 농축하여 저비점 물질을 제거하고 잔류물을 순수 알콜로부터 결정화하여 순수한 생성물(62.2 g, 91%)을 담황색 고체로 얻었다. 융점 91.6℃.
방법 2
(2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(방법 1)(62 g, 0.45 mol)을 무수 벤젠(800 mL)에 용해시키고 1 mL의 트리에틸아민을 촉매로서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 아황산수소를 이 용액으로 40분 동안 버블링시키자 고체가 형성되었다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 순수 알콜(100 mL)로부터 재결정화하고 여과하고 건조시켜 순수한 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드(19.3 g, 25%)를 담갈색 결정으로 분리하였다.
방법 3
(2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드
메탄올(500 mL) 중 암모니아의 포화 용액에 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드(방법 2)(19.2 g, 0.136 mol)를 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 고온의 물(600 mL)에 용해시키고 용해되지 않은 고체를 여과하고 건조시켜 6 g의 출발 티오크로톤아미드를 회수하였다. 수용액을 밤새 정치하여 순수한 (2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드(6.85 g, 63%)를 회백색 결정으로 얻었다. 이것은 하기의 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22(s, 3H), 7.73(bs, 1H), 8.53(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 11.60(bs, 1H).
방법 4
5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴
메탄올(300 mL) 중 (2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드(방법 3)(6.83 g, 48.4 mmol)의 교반 용액에 13.6 mL(124 mmoL)의 30% 과산화수소를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고 회전식 증발기에서 60 mL까지 증 발시키고 빙조에서 냉각시켰다. 결정으로 석출된 생성물을 여과하고 EtOAc로부터 재결정하여 순수한 생성물(5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(5.41 g, 80%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. 이것은 하기의 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 2.24(s, 3H), 8.00(bs, 2H).
방법 5
N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드
0℃에서 DCM(200 mL) 중 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(방법 4)(5.31 g, 38.2 mmol)의 교반 혼합물에 NEt3(5 g, 50 mmol)를 첨가한 다음 DCM(50 mL) 중 부티릴 클로라이드(4.88 g, 45.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL), 1N HCl(100 mL), 브라인(200 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. DCM 층을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 DCM/헥산(1/10)으로 배수처리하고 여과하여 순수한 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드(7.57 g, 95%)를 오렌지색 고체로 분리하였다.
방법 6
5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드
실온에서 30% 수성 NH4OH(250 mL) 중 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드(방법 5)(4.18 g, 20 mmol)의 용액에 100 mL의 과산화수소를 적가하였 다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후의 TLC은 SM이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각하고 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 순수한 5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(2.9 g, 72%)를 백색의 고체로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) d 1.03(t, 3H), 1.79(m, 2H), 2.54(t, 3H), 2.69(s, 3H), 5.97(bs, 2H), 11.78(bs, 1H).
방법 7
3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
75 mL의 30% NH3에 5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(방법 6)(1.9 g, 8.3 mmol)를 현탁시킨 다음 압력 반응기에서 4시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 pH 8로 중화하였다. 침전된 3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 여과하고, 물(100 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 800 mg(34%)의 순수한 생성물을 얻었다. 이것은 하기의 특성을 가진다: 1H NMR(300MHz) d 1.03(t, 3H), 1.74(m, 2H), 2.67(t, 3H), 2.78(s, 3H).
방법 8
5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 mL의 무수 DMF 중 3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4- 온(방법 7)(2.09 g, 10 mmol)의 용액에 K2CO3(2.76 g, 20 mmol) 및 이어서 3-플루오로벤질 브로마이드(2.79 g, 15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물(60 mL)로 배수처리하고 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하여 수거한 다음 EtOAc 및 헥산(1:5)의 혼합물로부터 결정화하여 정제하고 건조시켰다. 수율 1.78 g(56%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87(t, 3H), 1.65-1.67(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.75(t, 2H), 5.39(s, 2H), 7.04(d, 1H), 7.05-7.09(m, 2H), 7.13-7.38(m, 1H).
방법 9
6-(1-브로모-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
100℃에서 아세트산(40 mL) 중 5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 8)(1.78 g, 5.62 mmol) 및 아세트산나트륨(4.6 g, 56.2 mmol)의 용액에, 아세트산(10 mL) 중 브롬(1.8 g, 11.24 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고 25℃로 냉각시켰다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고 각각 100 mL의 물, 10% 티오황산나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 헥산 중 10∼15%의 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 칼럼 크로마토그 래피로 정제하였다. 수율 890 mg(41%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87(t, 3H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.70(s, 3H), 5.07(t, 1H), 5.27(d, 1H), 5.66(d, 1H), 7.05-7.25(m, 3H), 7.38-7.40(m, 1H).
방법 10
(3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF(10 mL) 중 6-(1-브로모-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 9)(90 mg, 2.25 mmol)의 현탁액에 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(700 mg, 4.02 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(740 mg, 5.74 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 이후 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(2 x 100 mL)로 세정하였다. 이후 EtOAc층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 490(MH+).
방법 11
{3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
클로로포름(20 mL) 중 (3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히 드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 10)(사용된 방법 10으로부터 분리된 양)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민(740 mg, 5.74 mmol, 1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃가 되게 하고 클로로포름(5 mL) 중 p-톨루오일 클로라이드(521 mg, 3.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안, 이어서 25℃에서 18시간 동안 유지한 다음 클로로포름으로 희석하고 물(2 X 25 mL)로 세정하였다. 유기층을 증발 건조시키고 잔류물을 헥산 중 15%의 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. 수율 590 mg(43%). 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 608(MH+); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, 95℃) δ 0.70(t, 3H), 1.10-1.15(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.29-1.37(m, 1H), 1.89-1.90(m, 1H), 2.32-2.47(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.47-2.49(m, 2H), 2.71(s, 3H), 3.22-3.25(m, 2H), 4.99(d, 1H), 5.59( bs, 1H), 5.73(d, 1H), 6.03(t, 1H), 6.96-7.18(m, 3H), 7.18-7.20(m, 4H), 7.20-7.22(m, 1H).
방법 12
N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드
0℃에서 피리딘(20 mL) 중 5-아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르보니트릴(방법 4)(6.38 g, 45.9 mmol)의 용액에 이소발레릴 클로라이드(6.65 g, 55 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. TLC 및 MS는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 CHCl3(200 mL)로 희석하고, 물(200 mL), 2N HCl(225 mL), 포화 NaHCO3(200 mL), 브라인(200 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CHCl3 층을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고 이것을 DCM/헥산(1/10)으로부터 배수처리하고 여과하여 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드(8.1 g, 79%)를 회백색 결정질 고체로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.04(d, 6H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.46(d, 2H), 2.53(s, 3H), 9.87(bs, 1H).
방법 13
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드
30% 수성 NH4OH(200 mL) 중 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드(방법 12)(8 g, 35.8 mmol)의 용액에, 100 mL의 과산화수소를 실온에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후의 TLC는 SM이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 40 mL로 농축하고 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(6.1 g, 71%)를 담황색 고체로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.03(d, 6H), 2.24(m, 1H), 2.43(d, 2H), 2.69(s, 3H), 5.98(bs, 2H), 11.77(bs, 1H).
방법 14
6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(방법 13)(6 g, 25 mmol)을 150 mL의 30% NH3에 현탁시킨 다음 압력 반응기에서 5시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 pH 7로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고 조합한 유기층을 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이것을 용리제로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 칼럼(실리카 겔) 크로마토그래피로 더 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 농축하여 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(2.2 g, 38%)을 회백색 분말로서 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.05(d, 6H), 2.32(m, 1H), 2.69(d, 2H), 2.82(s, 3H).
방법 15
5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 mL의 무수 DMF 중 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 14)(1.31 g, 5.8 mmol)의 용액에 1.38 g(10 mmol)의 무수 K2CO3 및 이어서 벤질 브로마이드(1.18 g, 6.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 SM이 완전히 소실되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 EtOAc(3 X 100 mL)로 추출하였다. 조합한 추출물을 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. TLC 및 1H NMR은 두 생성물(N-알킬화 생성물 및 O-알킬화 생성물)이 7:3의 비율로 존재함을 나타내었다. 생 성물을 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 칼럼(실리카 겔, 116 g) 크로마토그래피로 분리하였다. 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 백색의 결정질 고체(1.3 g, 70%)로서 분리하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 314(MH+), 1H NMR(300 MHz) δ 0.94(d, 6H), 2.23-2.37(m, 1H), 2.64(d, 2H), 2.82(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.10-7.38(m, 5H).
방법 15a
하기 화합물들을 방법 15에 따라 합성하였다:
방법 # 화합물명 m/z 알킬화제
15a 5-(3-플루오로-벤질)-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 332(MH+) 3-플루오로벤질 브로마이드
방법 16
5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
100℃에서 아세트산(10 mL) 중 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 15)(1.3 g, 4.2 mmol) 및 아세트산나트륨(2 g)의 용액에, 아세트산(10 mL) 중 브롬(1.32 g, 8.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하고 냉각하였더니 TLC(용리제: 헥산 중 10% EtOAc) 및 MS는 SM이 완전히 소실되고 생성물만이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc(3 X 60 mL)로 추출하고 유기층을 조합하고 2% 티오황산나트륨 용액(60 mL), 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고 Na2SO4 상 에서 건조시켰다. 유기층을 농축하여 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(1.61 g, 99%)을 백색의 결정질 고체로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 392, 394(MH+), 1H NMR(300 MHz) δ 0.54(d, 3H), 1.11(d, 3H), 2.62-2.76(m, 1H), 2.83(s, 3H), 4.42(d, 1H), 4.80(d, 1H), 6.22(d, 1H), 7.12-7.42(m, 5H).
방법 16a
하기 화합물들을 5-(3-플루오로-벤질)-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 15a)으로부터 출발하여 방법 16에 따라 합성 하였다:
하기 화합물들을 방법 15에 따라 합성하였다:
방법 # 화합물명 m/z
16a 6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 410, 412(MH+)
방법 17
6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
무수 DMF(20 mL) 중 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 16)(0.6 g, 1.52 mmol)의 용액에, 나트륨 아지드(0.65 g, 10 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. RM의 TLC은 출발 브로마이드가 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음물(300 mL)에 붓고 EtOAc(3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 용리제로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 칼럼(실리카 겔) 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(0.506 g, 94%)을 저융점 고체로 분리하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 355(MH+), 1H NMR(300 MHz) δ 0.57(d, 3H), 1.07(d, 3H), 2.50-2.74(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.71(d, 1H), 5.05(d, 1H), 5.78(d, 1H), 7.12-7.40(m, 5H).
방법 17a
하기 화합물들을 6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 16a)으로부터 출발하여 방법 17에 따라 합성 하였다:
방법 # 화합물명 m/z
17a 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 373(MH+)
방법 18
6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
메탄올(20 mL) 중 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 17)(0.5 g, 1.41 mmol)의 용액에 5% Pd/C(20 중량%)를 첨가하고 생성되는 혼합물을 실온에서 H2 대기 중에서 교반하고 반응의 진행을 MS로 모니터링하였다. 출발 물질의 소실 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 여액을 농축하여 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메 틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 진한 오일로 얻었다. 생성물을 이 상태로 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 349(MH+).
방법 18a
하기 화합물들을 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 17a)으로부터 출발하여 방법 18에 따라 합성 하였다:
방법 # 화합물명 m/z
18a 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 367(MH+)
방법 19
{2-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM 중 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 18)(1.1 g, 3.35 mmol) 및 분자체(4 Å, 20 g)의 혼합물에 (2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.53 g, 3.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. AcOH(2 방울)의 첨가 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.71 g, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 케이트를 DCM으로 세정하였다. 여액을 포화 NaHCO3(15 ml)로 세정하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(100 mL)으로 재추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 {2-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.50 g, 백색 발포체)를 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 472(MH+).
방법 19a-19b
하기 화합물을 방법 19에 따라 합성하였다:
방법 # 화합물명 m/z SM
19a (3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 504(MH+) (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 방법 18a
19b {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 486(MH+) (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 방법 18
방법 20
5-벤질-6-[1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸아미노)-2-메틸-프로필]-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
무수 DMF(20 mL) 중 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 18)(1.6 g, 4.88 mmol)의 용액에, 2-(2-브로모-에틸)-[1,3]디옥솔란(0.88 g, 4.88 mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 미정제 생성물(2 g)을 얻고, 이것을 그대로 다음 반응에 사용하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z 429(MH+); 1H-NMR(300 MHz) δ 0.88(d, 3H), 0.96(d, 3H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.86-2.05(m, 2H), 2.18(bs, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.57(d, 1H), 3.74-3.94(m, 4H), 4.78(t, 1H), 4.99(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.15-7.38(m, 5H).
방법 21
{2-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기하에 60℃에서 CHCl3(30 mL) 중 DIEA(0.75 g, 5.8 mmol), {2-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 19)(1.50 g, 3.20 mmol)의 용액에 CHCl3(60 mL) 중 p-톨루오일 클로라이드(0.74g, 4.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 27시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 ml)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CHCl3(150 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 {2-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.10 g, 전체 수율 69%)를 얻었다. m/z 590(MH+).
방법 21a-21h
하기 화합물들을 방법 21에 따라 합성하였다:
방법 # 화합물명 m/z SM 알킬화제
21a {3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 622(MH+) 방법 19a 4-메틸-벤조일 클로라이드
21b {2-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-브로모-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 654, 656(MH+) 방법 19 4-브로모-벤조일 클로라이드
21c {2-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(3-플루오로-4-메틸-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 608(MH+) 방법 19 3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드
21d {3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(3-플루오로-4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 622(MH+) 방법 19b 3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드
21e {3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-브로모-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 668, 670(MH+) 방법 19b 4-브로모-벤조일 클로라이드
21f N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-4-메틸-벤즈아미드 547(MH+) 방법 20 4-메틸-벤조일 클로라이드
21g N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-벤즈아미드 611, 613(MH+) 방법 20 4-브로모-벤조일 클로라이드
21h N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 565(MH+) 방법 20 3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드
방법 22
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-N-(3-옥소-프로필)-벤즈아미드
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6- 일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-N-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-벤즈아미드(방법 21g)(1.1 g, 1.8 mmol)를 20 mL의 80% 아세트산에 용해시키고 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 pH가 8이 될 때까지 고체 NaHCO3를 첨가하여 서서히 중화시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). DCM 층을 농축하여 황색 발포체(1 g의 미정제 수율)를 얻고 이것을 그대로 다음 반응에 사용하였다. m/z 567, 569(MH+).
방법 22a-22b
하기 화합물들을 방법 22에 따라 합성하였다:
방법 # 화합물명 m/z SM
22a N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-N-(3-옥소-프로필)-벤즈아미드 503(MH+) 방법 21f
22b N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-N-(3-옥소-프로필)-벤즈아미드 521(MH+) 방법 21h
방법 23
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드
25 ml의 이소발레르산 무수물 중 5-아미노-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 아미드(10 g, 70 mmol)의 혼합물을 110∼145℃에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색의 용액을 헥산(500 ml)으로 희석하고 냉각시켰다. 침전된 검을 혼합물로부터 분리하고 헥산으로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드를 황색의 검으로 얻었다. 방법 24에서 정제 없이 더 사용하였 다.
방법 24
6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
3.5 ml의 2N NaOH 수용액 중 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드(방법 23)(40개의 바이알에 나눔)의 현탁액을 140℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성되는 용액을 얼음조에서 냉각하고 진한 HCl로 pH를 1∼3으로 조절하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(8 g)을 백색 고체로 얻었다. 두 단계에서의 수율 55%. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 208(MH+), 1H NMR(DMSO-d6): 0.76(d, 6H), 1.95(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.32(d, 2H), 12.55(s, 1H).
방법 25
5-(3-플루오로-벤질)-6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 ml DMF 중 6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 24)(1.24 g, 6.0 mmol), 3-플루오로벤질브로마이드(1.13 g, 6.0 mmol), 탄산칼륨(1.38 g, 10.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(100 ml x 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고, 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산-EtOAc = 10:3)로 정제하였다. 5-(3-플루오로-벤질)-6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고 체(1.0 g, 3.17 mmol)(53%)로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 316(MH+), 1H-NMR(300 MHz) δ : 0.96(d, 6H), 2.27-2.41(heptet, 1H), 2.59(s, 3H), 2.65(d, 2H), 5.37(s, 2H), 6.80-7.05(m, 3H), 7.30-7.40(m, 1H).
방법 26
6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
빙초산(20 ml) 중 5-(3-플루오로-벤질)-6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 25)(1.0 g, 3.17 mmol) 및 아세트산나트륨(1.0 g, 12.1 mmol)의 용액을 미리 발포시킨 브롬 용액(20 ml의 빙초산 중 1.0 g의 브롬)(0.32 ml, 6.29 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 110∼120℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음 여기에 탄산칼륨을 첨가하고 DCM(20 ml x 3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 물로 세정하고 건조시킨 다음 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이것을 ISCO(용리제: 헥산-EtOAc)로 정제하였다. 6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 황색의 검(1.1 g, 2.79 mmol)(88%)으로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 394, 396(MH+), 1H-NMR(300 MHz) δ : 0.61(d, 3H), 1.14(d, 3H), 2.64(s, 3H), 2.71-2.80(m, 1H), 4.35(d, 2H), 4.82(d, 1H), 6.13(d, 1H), 6.82-7.03(m, 3H), 7.32-7.39(m, 1H).
방법 27
6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
DMF(10 ml) 중 6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 26)(1.10g, 2.79 mmol) 및 나트륨 아지드(0.88 g, 13.9 mmol, 5 당량)의 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(10 ml)을 첨가한 다음 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 브라인(20 ml)으로 세정하고, 건조 및 농축시키고, ISCO(헥산- EtOAc)로 정제하였다. 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 무색의 오일로서 얻었다[0.98 g, 2.72 mmol(97%)]. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 357(MH+), 1H-NMR(300 MHz) δ : 0.59(d, 3H), 1.10(d, 3H), 2.62(s, 3H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.65(d, 2H), 5.05(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.82-7.03(m, 3H), 7.31-7.39(m, 1H).
방법 28
6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
무수 톨루엔(20 ml) 중 트리페닐 포스핀(0.78 g, 3.0 mmol), 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 27)(0.9 g, 2.72 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 과량의 물(50 ㎕)을 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 용 매를 증류하고 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 331(MH+).
방법 29
(3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조시킨 4ÅMS와 DCM(20 ml) 중 (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 6.0 mmol) 및 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 28)(0.89g, 2.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.63 g, 3 mmol, 1.2 당량) 및 1 방울의 아세트산을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 2 μ의 카트리지를 통해 여과하고 여액을 농축하고 미정제 혼합물을 ISCO(용리제: EtOAc-헥산 = 30% - 70%)로 정제하여 300 mg, 0.61 mmol(2 단계에 대하여 22% 수율)의 (3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테를 백색 고체로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 488(MH+), 1H-NMR(300 MHz) δ : 0.92(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.42(s, 9H), 1.32-1.48(m, 1H), 1.77-2.01(m, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.96-3.12(m, 2H), 3.54(d, 1H), 2.62(s, 3H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.65(d, 2H), 4.89(d, 1H), 5.22(d, 1H), 5.88(d, 1H), 6.82-7.03(m, 3H), 7.31-7.39(m, 1H).
방법 30
{3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM(10 ml) 중 (3-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 29)(300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 p-톨루오일 클로라이드(1.54 g, 1.0 mmol, 1.6 당량) 및 이어서 디이소프로필에틸아민(0.26 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30∼40℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 오일을 ISCO(용매: EtOAc-헥산)로 정제하여 {3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색의 고체(204 mg, 0.34 mmol)(54% 수율)로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: m/z: 606(MH+) 및 1H-NMR(300 MHz) δ: 0.36(d, 3H), 0.96(d, 3H), 1.43(s, 9H), 1.39-1.48(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.56-2.76(m, 4H), 3.43(t, 2H), 4.01(m, 1H), 5.30(d, 1H), 5.72(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.92-7.31(m, 9H).
방법 31
3-아미노-2-티오포르밀-부트-2-엔산 에틸 에스테르
포스포릴 클로라이드(20 mL, 220 mmol)의 빙냉 용액에 무수 DMF(60 mL)를 적가하고 생성되는 용액을 30분 동안 무수 THF(400 mL) 중 에틸 크로토네이트(25.83 g, 200 mmol)의 교반 용액에 온도를 0℃로 유지시키면서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 30℃에서 밤새 교반한 다음 냉장고에서 밤새 방치하였다. 에테르(200 mL)를 첨가하여 황색 오일을 얻고 이로부터 에테르층을 디캔팅하였다. 에테르층이 맑아질 때까지 생성되는 오일을 에테르로 수회 세정하였다. 오일상 생성물을 DCM(800 mL)에 용해시키고 아황산수소나트륨 수용액(2M; 500 mL)과 격렬히 진탕하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(100 mL)으로 세정하였다. 조합된 유기층을 물(600 mL), 브라인(400 mL)으로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 오렌지색 결정을 얻었다. 얻은 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하여 순수한 생성물을 오렌지색 결정(25.6 g, 74%)으로 얻었다. 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ: 1.33(t, 3H), 2.57(s, 3H), 4.23(q, 2H), 6.83(bs, 1H), 10.97(s, 1H), 13.93(s, 1H).
방법 32
3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실온에서 교반하면서 에탄올(300 mL) 중 3-아미노-2-티오포르밀-부트-2-엔산 에틸 에스테르(방법 31)(25.6 g, 147 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(33.3 g, 77%, 149 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후의 MS는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물 을 에테르(500 mL)로 희석하고 에테르 용액을 0.1 M NaOH 용액(3 x 500 mL) 및 물(400 mL)로 1회 세정하고 건조(Na2SO4) 및 농축하여 순수한 생성물을 담갈색 오일로 얻었다. 수율 23.5 g(93%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ : 1.40 (t, 3H), 2.73(s, 3H), 5.07(t, 1H), 4.36(q, 2H), 9.24(s, 1H).
방법 33
3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산
THF(200 mL) 중 3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(방법 32)(23.3 g, 136 mmol)의 용액에 NaOH(6.5 g, 162 mmol, 100 ml의 수중) 수용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 6M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하고 생성된 혼합물을 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 에테르층을 조합하고, 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4) 약 10 mL로 농축하였다. 상기 혼합물에 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고 이것을 여과하고 헥산으로 세정하고 건조시켜 순수한 생성물을 황갈색 분말로 얻었다. 수율 15.3 g(79%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 2.39(s, 3H), 8.98(s, 1H).
방법 34
(3-메틸-이소티아졸-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 t-BuOH(100 mL) 중 3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산(방법 33)(14.8 g, 103 mmol)의 용액에 트리에틸 아민(10.5 g, 104 mmol)을 첨가하고 이어서 디페닐포스포릴 아지드(28.6 g, 104 mmol)를 적가하고 생성되는 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열한 후의 TLC는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉수(500 mL)에 부었다. 수성층을 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 에테르 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 담갈색 결정으로 얻었다. 수율 21.4 g(97%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.53(s, 9H), 2.40(s, 3H), 6.50(s, 1H), 8.66(s, 1H).
방법 35
4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이소티아졸-5-카르복실산
-78℃에서 무수 THF(200 mL) 중 (3-메틸-이소티아졸-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 34)(21.4 g, 100 mmol)의 용액에 LDA(139 mL, 1.8 M 용액, 250 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음 분말화한 드라이 아이스를 첨가하고 반응물을 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고 조합된 에테르층을 포화 NaHCO3(3x100 mL)로 역추출하였다. 수성층을 조합 하고 6M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하고 에테르(4 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 에테르층을 건조(Na2CO3) 및 농축시켜 순수한 산을 회백색 분말로 얻었다. 수율 11 g(39%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.47(s, 9H), 2.44(s, 3H), 8.53(bs, 1H), 9.68(bs, 1H).
방법 36
4-아미노-3-메틸-이소티아졸-5-카르복실산
4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이소티아졸-5-카르복실산(방법 35)(11 g, 45 mmol)을 1,4-디옥산(200 mmol) 중 50 mL의 4M HCl 용액에 용해시키고 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 산이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에테르로 배수처리하고 침전된 염산염을 여과하고 에테르로 세정하고 건조시켜 생성물을 담갈색 분말로 얻었다. 수율 8.2 g(100%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30(s, 3H), 8.85(bs, 3H).
방법 37
3-메틸-5-프로필-이소티아졸로[4,5-d][1,3]옥사진-7-온
0℃에서 피리딘(20 mL) 중 4-아미노-3-메틸-이소티아졸-5-카르복실산(방법 36)(2.91 g, 15 mmol)의 용액에 클로로포름(30 mL) 중 부티릴 클로라이드(3.18 g, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 클로로포름(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 2M HCl(200 mL)을 첨가 하고 혼합물을 교반하였다. 클로로포름층을 2M HCl(100 mL), 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 더 세정하고 농축하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 칼럼 정제하여 순수한 생성물을 담갈색 고체로서 얻었다. 수율 2 g(64%). 이것은 하기 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 1.03(t, 3H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.76(t, 2H).
방법 38
6-벤질-3-메틸-5-프로필-6H-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
3-메틸-5-프로필-이소티아졸로[4,5-d][1,3]옥사진-7-온(방법 37)(200 mg, 1.02 mmol)을 10 mL의 마이크로파 조사가 가능한 파이렉스 튜브에 취하고, 여기에 벤질 아민(1 g, 9.34 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 마이크로파 합성기(CEM Discoverer)에서 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 MS는 출발 물질의 완전한 소실과 286(MH+)에서의 생성물 피크의 존재를 나타내었다. 반응 혼합물을 1N HCl(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 조합된 EtOAc층을 물, 브라인으로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 이렇게 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로 분리하였다. 수율 208 mg(71%). 이것은 하기의 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 0.98(t, 3H), 1.76-1.88(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.74(t, 2H), 5.42(s, 2H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.28-7.39(m, 3H).
방법 39
6-벤질-5-(1-브로모-프로필)-3-메틸-6H-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
100℃에서 아세트산(10 mL) 중 6-벤질-3-메틸-5-프로필-6H-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(방법 38)(208 mg, 0.69 mmol) 및 아세트산나트륨(0.5 g, 5 mmol)의 용액에, 아세트산(20 mL) 중 브롬(0.232 g, 1.46 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 냉각시켰으며 TLC(용리제 헥산 중 10% EtOAc) 및 MS는 SM이 완전히 소실되고 생성물만이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc(3 X 30 mL)로 추출하고 유기층을 조합하여 2% 티오황산나트륨 용액(30 mL), 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기층을 농축하여 생성물을 얻었는데 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다. 수율 260 mg(99%). 이것은 하기의 특성을 가진다: 1H NMR(300 MHz) δ 0.77(t, 3H), 2.20-2.54(m, 2H), 2.70(s, 3H), 4.67(t, 1H), 4.95(d, 1H), 6.25(d, 1H) 7.10-7.19(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H).
특정 출발 물질을 제조하기 위한 대안적 절차
방법 1
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(대안적 절차)
트리에틸 오르토아세테이트(1.6 L, 9 mol), 말로노니트릴(500 g, 7.57 mol) 및 빙초산(25 ml)을 교반기, 온도계 및 상부에 증류 콘덴서가 있는 Vigreux column(20 x 1 인치)가 장착된 5 리터 RB 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 가열하고 반응 혼합물의 온도가 약 85∼90℃가 되었을 때 에틸 알콜이 증류하기 시작하 였다. 약 3시간 후, 반응 혼합물의 온도는 140℃에 도달하였다. 이후 반응물을 회전식 증발기에서 농축하여 저비점 물질을 제거하고 잔류물을 이소프로필 알콜(1 l)과 교반하고 얼음조에서 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 증류하여 이소프로필 알콜(200 ml), 헥산(600 ml)으로 세정하고 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조시켜 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(974 g, 94%)을 황금색 고체로 얻었다[융점 92. ℃(lit.90∼92℃, MCCall. M. A. J. Org. Chem. 1962, 27, 2433-2439.)].
방법 2
(2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드(대안적 절차)
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴(방법 1)(300 g, 2.2 mol)을 무수 벤젠(3.1 l, 약간의 가온이 필요함)에 용해시키고 20 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 기계적으로 교반하고 아황산수소를 이 용액에 2시간 동안 버블링하였더니 고체가 생성되었다. 이후 반응 혼합물을 통해 N2를 40분 동안 버블링하였다. 침전된 고체를 여과하고, 저온의 벤젠(200 ml)으로 세정하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 (2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드(332 g, 88%)를 담갈색 결정으로 분리하였다.
방법 3
(2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드(대안적 절차)
(2E)-2-시아노-3-에톡시부트-2-에네티오아미드(방법 2)(150 g, 0.88 mol)를 메탄올(2.9 L) 중 7M 암모니아 용액에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 고온의 물(1. L)로부터 정제하여 (2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드(111.6 g, 89%)를 갈색의 결정으로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22(s, 3H), 7.73(bs, 1H), 8.53(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 11.60(bs, 1H).
방법 4
5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(대안적 절차)
메탄올(2 L) 중 (2E)-3-아미노-2-시아노부트-2-에네티오아미드(방법 3)(111 g, 0.78 mol)의 교반 용액에 200 ml의 35% 과산화수소를 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이후의 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 300 ml로 증발시키고 얼음조에서 냉각하였다. 결정화된 생성물을 여과하고 이소프로필 알콜(100 ml)로 세정하고 진공에서 50℃에서 밤새 건조시켜 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(105.63 g, 96%)을 담황색 결정질 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24(s, 3H), 8.00(bs, 2H).
방법 12
N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드(대안적 절차)
0℃에서 피리딘(250 ml) 중 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(방법 4)(105.6 g, 0.76 mol)의 용액에 클로로포름(300 ml) 중 이소발레릴 클로라이 드(100 g, 0.83 mol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. TLC 및 MS는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었으며 반응 혼합물을 CHCl3(600 ml)로 희석하고, 물(200 ml), 2N HCl(600 ml), 포화 NaHCO3(200 ml), 브라인(200 ml)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CHCl3층을 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이것을 DCM/헥산(1/10)으로 배수처리하고 여과하여 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드(149.7 g, 88%)를 회백색 결정질 고체로 분리하였다. 1H NMR(300 MHz) δ 1.04(d, 6H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.46(d, 2H), 2.53(s, 3H), 9.87(bs, 1H).
방법 13
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(대안적 절차)
30% NH4OH(2.1 L) 수용액 중 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드(방법 12)(72 g, 322 mmol)의 용액에 40℃에서 1.3 L의 과산화수소를 적가하였다. 20분 후, 반응 혼합물의 온도가 60℃로 올라갔다. 1.5시간에 첨가를 완료하였다. 추가로 2시간 후, MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음 속에서 냉각시키고 반응 혼합물의 pH가 7.6이 될 때까지 냉각시키면서 진한 HCl을 서서히 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 순수한 아미드(36 g, 46%)를 얻었다. 여액을 NaCl로 포화시키고 초강 용매(34:66, t-부탄올:1,2-디클로로에탄)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물(500 ml), 브라 인(600 ml)으로 세정하고 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1/4)으로 배수처리시 추가의 9.8 g의 순수한 생성물이 얻어졌다. 총 수율은 45.8 g(58%)의 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드이다. 1H NMR(300 MHz) δ 1.03(d, 6H), 2.24(m, 1H), 2.43(d, 2H), 2.69(s, 3H), 5.98(bs, 2H), 11.77(bs, 1H).
방법 14
6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
The 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드(방법 13)(45.8 g, 190 mmol)를 700 ml의 30% NH3에 현탁시킨 다음 압력 반응기에서 5시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 4 L 비이커에 붓고 얼음조에서 냉각시켰다. 상기 저온의 용액에 진한 HCl(560 ml)을 pH 7.5까지 적가하였더니 백색의 침전물이 형성되었다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(100 ml)로 세정하고, 밤새 진공 건조시켰다. 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(11 g, 26%)을 회백색 분말로 분리하였다. 1H NMR(300 MHz) δ 1.05(d, 6H), 2.32(m, 1H), 2.69(d, 2H), 2.82(s, 3H).
방법 15
5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
0℃에서 60 ml의 무수 DMF 중 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 14)(11 g, 49 mmol)의 용액에 13.8 g(100 mmol)의 무수 K2CO3 및 이어서 벤질 브로마이드(9.3 g, 54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0∼20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 SM이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 EtOAc(3 X 100 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(100 ml), 브라인(100 ml)으로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. TLC 및 1H NMR은 두 생성물인 N 알킬화 생성물 및 O-알킬화 생성물이 75:25의 비로 존재함을 나타내었다. 생성물을 헥산 중 10% EtOAc을 사용하여 칼럼(실리카 겔) 크로마토그래피로 분리하였다. 주요 N-알킬화 생성물인 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 백색의 결정질 고체(10.8 g, 70%)로 분리하였다. 1H NMR(300 MHz) δ 0.94(d, 6H), 2.23-2.37(m, 1H), 2.64(d, 2H), 2.82(s, 3H), 5.38(s, 2H), 7.10-7.38(m, 5H).
방법 16
5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
100℃에서 아세트산(100 mL) 중 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 15)(5.81 g, 18.5 mmol) 및 아세트산나트륨(10 g)의 용액에 아세트산(60 mL) 중 브롬(6 g, 38 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반하고 냉각시켰더니 TLC(용리제 헥산 중 10% EtOAc) 및 MS는 SM이 완전히 소실되고 생성물만이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc(3 X 60 ml)로 추출하고 유기층을 조합하여 2% 티오황산나트륨 용액(60 ml), 물(100 ml), 브라인(100 ml)으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하여 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(7.27 g, 99%)을 백색의 결정질 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz) δ 0.54(d, 3H), 1.11(d, 3H), 2.62-2.76(m, 1H), 2.83(s, 3H), 4.42(d, 1H), 4.80(d, 1H), 6.22(d, 1H), 7.12-7.42(m, 5H).
방법 17
6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
무수 DMF(60 ml) 중 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 16)(7.27 g, 18.5 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(2.33 g, 37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. RM의 TLC는 출발 브로마이드가 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음물(300 ml)에 붓고 EtOAc(3 X 100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물(100 ml), 브라인(100 ml)으로 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이것을 용리제로서 헥산 중 30% EtOAc을 사용하여 칼럼(실리카 겔) 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸 로[5,4-d]피리미딘-4-온(6.16 g, 94%)을 저융점 고체로 얻었다. 1H NMR(300 MHz) δ 0.57(d, 3H), 1.07(d, 3H), 2.50-2.74(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.71(d, 1H), 5.05(d, 1H), 5.78(d, 1H), 7.12-7.40(m, 5H).
방법 18
6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
메탄올(400 ml) 중 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(방법 17)(6.8 g, 19.2 mmol)의 용액에 5% Pd/C(1 g, 20 중량%)를 첨가하고 생성되는 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 교반하고 반응의 진행을 MS로 모니터링하였다. 출발 물질의 소실 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 여액을 농축하여 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(5.42 g, 86%)을 얻었다.
방법 40
5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르복사미드
냉각시킨 황산(7.2 부피, 12.9 당량) 용액에 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴(방법 4)(1.0 당량)을 넣었다. 온도를 55℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, TLC이 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 60∼65℃로 냉각한 다음 암모니아(21 부피)를 pH 10까지 넣었다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 밤새 여과하였다. 생성되는 고체를 희석 암모니 아(3.6 부피)로 세정하고 40℃에서 건조시켜 담갈색 고체(일반적 수율 80%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.46(s, 3H), 6.28(s, 1H).
방법 14
6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온(대안적 절차)
딘 스탁이 장착된 2 L 플라스크에 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르복사미드(방법 41)(1 당량), p-톨루엔 설폰산(0.049 당량), DMF(9.75 부피)를 넣었다. 용액이 얻어질 때까지 반응물을 교반하고 이소발레르알데히드(1.10 당량) 및 톨루엔(4.9 부피)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 130℃로 가열하고 환류 온도에서 1시간 동안 유지하여 딘 스탁 장치를 통해 물을 제거하였다. 반응이 완결되면, 진공 증류하에 톨루엔을 제거하였다. 아황산수소나트륨(2.50 당량)을 넣고 혼합물을 115℃에서 7시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 밤새 냉각하였다. 고체를 하버라이트를 통해 여과하여 제거하고 DMF(1 부피)로 세정하였다. 분석 결과는 생성물로의 전환을 나타내었으며며, 반응물을 50℃로 가열하고, 물(15 부피)을 첨가하고, 생성되는 침전물을 실온으로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과로 분리하고 물(2 x 0.5 부피)로 세정하고, 건조시켜 담갈색 고체(일반적인 수율 89%)를 얻었다.
실시예 A
Figure 112007021453376-PCT00004
실시예 A1
하기 화합물은 상기 합성 반응식 A에 따라 합성하였다:
실시예 A1
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소
{3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 11)(0.030 g, 0.049 mmol)를 1,4-디옥산 중 4M HCl에 용해시키고 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 교반하였더니 LC/MS는 출발 물질의 완전한 소실을 나타내었다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하고 잔류물을 에테르로 배수처리하였다. 침전된 생성물을 여과하고 진공 건조시켜 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소(0.0215 g, 80%)를 얻었다. m/z 508(MH+), 1H NMR(DMSO-d6, 90℃) δ ppm 0.41-.0.46(t, 3H), 1.13-1.28(m, 1H), 1.38-1.53(m, 1H), 1.61-1.78(m, 1H), 1.88-2.01(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.14-2.23(m, 2H), 2.50(s, 3H), 3.08-3.18(m, 2H), 4.63(br, 1H), 5.22(br, 1H), 5.45-5.55(d, 1H), 6.60-7.16(m, 8H), 7.43-7.63(br s, 3H).
실시예 화합물 1H NMR m/z SM
A1 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 (DMSO-d6, 90℃) δ ppm 0.41-0.46 (t, 3H), 1.13-1.28 (m, 1H), 1.38-1.53 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 2H), 4.63 (br, 1H), 5.22 (br, 1H), 5.45-5.55 (d, 1H), 6.60 - 7.16 (m, 8H), 7.43-7.63 (br s, 3H) m/z 508(MH+) 방법 11
실시예 B
Figure 112007021453376-PCT00005
실시예 B1-B6
하기 화합물들을 상기 합성 반응식 B에 따라 합성하였다:
실시예 B1
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[ 5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소
{2-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-브로모-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 21b)(0.040 g, 0.061 mmol)를 1,4 디옥산 중 4M HCl에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였더니 LC/MS는 출발 물질이 완전히 소실되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 회전식 반응기에서 농축하고 잔류물을 에테르로 배수처리하였다. 침전된 생성물을 여과하고 진공 건조시켜 N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소(0.0345 g, 96%)를 얻었다. m/z 554, 556(MH+), 1H NMR(DMSO-d6, 90℃) δ: 0.37-0.0.38(d, 3H), 0.89-0.91(d, 3H), 2.28-2.38(m, 1H), 2.58-2.69(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.99(br, 1H), 5.54(br d, 1H), 5.89-5.93(d, 1H), 7.20-7.70(m, 9H), 7.84(br, 3H).
하기 화합물들을 실시예 B1의 절차에 의하여 제조하였다.
실시예 화합물 1H NMR m/z SM
B1 N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소 (DMSO-d6, 90℃) δ: 0.37-0.0.38(d, 3H), 0.89-0.91(d, 3H), 2.28-2.38(m, 1H), 2.58-2.69(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.99(br, 1H), 5.54(br d, 1H), 5.89-5.93(d, 1H), 7.20-7.70(m, 9H), 7.84(br, 3H) m/z 554, 556(MH+) 방법 21b
B2 N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 (DMSO-d6, 90℃) δ: 0.14-0.16(d, 3H), 0.66-0.68(d, 3H), 2.10-2.20(m 및 s, 4H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.55(s, 3H), 3.40-3.50(m, 2H), 4.78(b, 1H), 5.30(b, 1H), 5.60-5.70(d, 1H), 6.90-7.23(m, 8H), 7.50-7.70(bs, 3H) m/z 508(MH+) 방법 21c
B3 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 (DMSO-d6, 90℃) δ: 0.46-0.48(d, 3H), 0.90-0.92(d, 3H), 1.2-1.48(m, 1H), 1.51-1.72(m, 1H), 2.29-2.40(m, 5H), 2.70-2.77(m,s, 4H), 3.35-3.40(t, 2H), 5.00-5.10(d, 1H), 5.60-5.65(d, 1H), 5.90-5.94(d, 1H), 7.07-7.38(m, 8H), 7.71(b, 2H) m/z 522(MH+) 방법 21d
B4 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소 (DMSO-d6, 90℃) δ: 0.46-0.47(d, 3H), 0.90-0.92(m, 3H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.45-1.60(m, 1H), 2.29-2.33(t, 2H), 2.65-2.77(m, s, 4H), 3.34-3.38(m, 2H), 5.05-5.10(d, 1H), 5.60-5.66(m, 1H), 5.90-5.94(d, 1H), 7.27-7.38(m, 7H), 7.55-7.66(br m, 4H) m/z 568, 570(MH+) 방법 21e
하기 화합물들은 실시예 B1의 절차에 의하여 제조할 수 있다.
실시예 화합물 SM
B5 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 방법 21a
B6 N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 방법 21
실시예 C
Figure 112007021453376-PCT00006
실시예 C1-C3
하기 화합물들을 상기 합성 반응식 C에 따라 합성하였다:
실시예 C2
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6- 일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아미드
메탄올(20 mL) 중 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-N-(3-옥소-프로필)-벤즈아미드(방법 22)(1 g, 1.76 mmol)의 용액에 2 방울의 아세트산을 첨가한 다음 디메틸아민(1 mL, THF 중 2M 용액) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.314 g, 5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고 유기층을 포화 NaHCO3(3 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 농축하고 미정제 생성물을 EtOAc 중 0∼10% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 농축하고 이렇게 얻어진 발포체를 에테르/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 백색의 결정질 고체로 얻었다. 수율 = 0.366 g(35%). 이것은 하기의 특성을 가진다: m/z 596, 598(MH+); 1H-NMR(300 MHz, 25℃) δ 0.31-0.36(d, 3H), 0.67-0.77(m, 1H), 0.89-0.94(d, 3H), 1.19-1.27(m, 1H), 1.65-1.83(m, s, 8H), 2.66-2.76(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.30-3.40(m, 2H), 5.17-5.23(d, 1H), 5.71-5.75(d, 1H), 6.12-6.17(d, 1H), 7.28-7.41(d, m, 7H), 7.55-7.58(d, 2H).
하기 화합물들은 상기 실시예 C2에 따라 합성하였다.
실시예 화합물 1H NMR m/z SM
C1 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드 (300 MHz) δ: 0.34-0.36(d, 3H), 0.68-0.75(m, 1H), 0.93-0.96(d, 3H), 1.22-1.30(m, 1H), 1.65-1.87(br m, s, s, 8H), 2.37(s, 3H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.87(s, 3H), 3.35-3.41(m, 2H), 5.22-5.27(d, 1H), 5.73-5.76(d, 1H), 6.12-6.17(d, 1H), 7.22-7.41(m, 9H) m/z 532(MH+) 방법 22a
C2 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-브로모-벤즈아미드 (300 MHz, 25℃) δ 0.31-0.36(d, 3H), 0.67-0.77(m, 1H), 0.89-0.94(d, 3H), 1.19-1.27(m, 1H), 1.65-1.83(m, s, 8H), 2.66-2.76(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.30-3.40(m, 2H), 5.17-5.23(d, 1H), 5.71-5.75(d, 1H), 6.12-6.17(d, 1H), 7.28-7.41(d, m, 7H), 7.55-7.58(d, 2H) m/z 597(MH+) 방법 22
C3 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 (300 MHz, 25℃) δ: 0.35-0.40(d, 3H), 0.68-0.78(m, 1H), 0.92-0.94(d, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.65-1.83(br m, s, s, 8H), 2.30(s, 3H), 2.67-2.75(m, 1H), 2.87(s, 3H), 3.35-3.44(t, 2H), 5.17-5.23(d, 1H), 5.71-5.74(d, 1H), 6.11-6.16(d, 1H), 6.99-7.39(m, 8H) m/z 540(MH+) 방법 22b
Figure 112007021453376-PCT00007
실시예 D
하기 화합물은 상기 합성 반응식 D에 따라 합성할 수 있다:
실시예 D1
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소
디옥산 중 5 ml의 4 M HCl 중 {3-[{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(방법 30)(100mg, 0.165 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반할 수 있다. 용매를 진공 증류하고 잔류물을 진공에서 밤새 40∼50℃에서 건조시켜 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드를 HCl염으로 얻었다.
실시예 화합물 SM
D1 N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로 [5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드 염화수소 방법 30
실시예 E
Figure 112007021453376-PCT00008
실시예 E
하기 화합물은 상기 합성 반응식 E에 따라 합성하였다:
실시예 E1
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸 로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 염화수소
무수 DMF(10 mL) 중 6-벤질-5-(1-브로모-프로필)-3-메틸-6H-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(방법 39)(260 mg, 0.70 mmol)의 용액에 에틸 디이소프로필아민(387 mg, 3 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르(174 mg, 1 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였더니 이후 MS 분석은 출발 브로마이드가 완전히 소실되었음을 나타내었고 472(MH+)에서 생성물 피크만이 관찰되었다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 미정제 아민을 얻고, 이것을 클로로포름(40 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(387 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 클로로포름(20 mL) 중 p-톨루오일 클로라이드(154 mg, 1 mmol)의 고온의 교반 용액에 적가하고 혼합물을 12시간 동안 환류한 후의 MS는 아민이 완전히 소실되었음을 나타냈고 590(MH+)에서 생성물 피크만을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아실화 생성물(80 mg, 브로마이드로부터 전체적으로 20%)을 분리하고, 이것을 30분 동안 1,4-디옥산(10 mL) 중 4M HCl로 처리하였다. 디옥산을 회전식 증발기에서 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고 동결 건조하여 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수율 60 mg(브로마이드로부터 전체 16%). 이것은 하기의 특성을 가진다: m/z 490(MH+); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, 96℃) δ 0.65(t, 3H), 1.36- 1.50(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.88-1.99(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.47(t, 2H), 2.68(s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 4.90(d, 1H), 5.50(bs, 1H), 5.76(d, 1H), 6.96-7.34(m, 9H), 7.68(bs, 3H).
실시예 화합물 1H NMR m/z SM
E1 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 (300 MHz, DMSO-d6, 96℃) δ 0.65(t, 3H), 1.36-1.50(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.88-1.99(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.47(t, 2H), 2.68(s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 4.90(d, 1H), 5.50(bs, 1H), 5.76(d, 1H), 6.96-7.34(m, 9H), 7.68(bs, 3H) m/z 490 (MH+) 방법 39
화학식 I의 화합물은 시험관에서 미소관 모터 단백질 HsEg5를 억제하는 것으로 나타났다. Eg5의 억제제는 유사분열 방추체 형성을 억제하므로 세포 분열을 억제하는 것으로 나타났다. Eg5의 억제제는 세포의 아폽토시스로 이끄는 유사분열의 중기에서 세포를 차단하므로 항증식 효과를 갖는 것으로 나타났다. Eg5 억제제는 세포 분열의 조절제로서 작용하며 종양 질환, 예컨대 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 및 다발성 골수종 백혈병, 예컨대 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 및 림프종, 예컨대 호지킨병 및 비호지킨 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 기타 종양 유형, 예컨대 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종에 대하여 활성일 것으로 기대된다고 믿어진다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 종양 질환의 치료에 사용할 수 있을 것으로 사료된다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암, 및 백혈병과 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 기타 종양 유형, 예컨대 흑색종, 섬유육종 및 골육종에 활성일 것으로 기대된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 종양 질환, 예컨대 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 및 다발성 골수종 백혈병, 예컨대 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 및 림프종, 예컨대 호지킨병 및 비호지킨 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 기타 종양 유형, 예컨대 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종에 활성일 것으로 기대된다. 화학식 I의 화합물은 가장 일반적으로 광범위한 제제와 조합하여 사용될 수 있으며 단일 제제로서 사용될 수도 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 본원에 개시된 말라카이트 그린(Malachite Green) 분석에서 100 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는 것으로 확인되었다. 예컨대 E1 화합물의 IC50 값은 90 nM이다.
본 발명에 의하여 제공되는 화합물은 또한 약제의 Eg5 억제 효능을 결정하는 데 시약 및 표준으로서 유용하다. 이들은 본 발명 화합물을 포함하는 상업적 키트로 제공될 것이다.
말라카이트 그린 분석
Eg5 모터의 효소 활성 및 억제제의 효과는, ATP로부터 유리된 포스페이트를 측정하며 이전에 키네신 모터의 활성을 측정하는 데 사용되었던 말라카이트 그린 분석을 사용하여 측정하였다(Hackney and Jiang, 2001). 효소는 재조합 HsEg5 모터 도메인(아미노산 1-369-8His)이며 100 ㎕의 반응물에 6 nM의 최종 농도로 첨가되었 다. 완충액은 25 mM의 PIPES/KOH, pH 6.8, 2 mM의 MgCl2, 1 mM의 EGTA, 1 mM의 dtt, 0.01%의 Triton X-100 및 5 μM의 파클리탁셀로 이루어졌다. 말라카이트 그린/암모늄 몰리브데이트 시약은 하기와 같이 제조되었다: 800 ml의 최종 부피를 위하여, 폴리프로피렌 병에서 0.27 g의 말라카이트 그린(J.T. Baker)을 600 ml의 H2O에 용해시켰다. 8.4 g의 암모늄 몰리브데이트(Sigma)를 200 ml의 4N HCl에 용해시켰다. 용액을 20분 동안 혼합하고 0.02 μm의 필터를 통해 폴리프로필렌 용기내로 직접 여과하였다.
12% DMSO에 희석시킨 5 ㎕의 화합물을 96웰 평판의 웰에 첨가하였다. 상기 완충액 용액에 희석시킨 80 ㎕의 효소를 각 웰에 첨가하고 20분 동안 본 화합물과 항온처리하였다. 이 예비-항온처리 후, 15 ㎕의 완충액 중 2 mM의 ATP(최종 농도: 300 μM) 및 6.053 μM의 중합된 튜불린(최종 농도: 908 nM)을 함유하는 기질 용액을 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 혼합하고 실온에서 추가로 20분 동안 항온처리하였다. 이후 반응물을 150 ㎕의 말라카이트 그린/암모늄 몰리브데이트 시약을 첨가하여 급냉시켰으며 Spectramax Plus 평탄 리더(Molecular Devices)를 사용하여 정확히 급냉 5분 후의 흡수는 650 나노미터였다. 데이터를 그래프화하고 로 ExCel Fit(Microsoft)을 사용하여 IC50을 계산하였다.

Claims (29)

  1. N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
    N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-브로모-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
    에서 선택되는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007021453376-PCT00009
    상기 화학식에서,
    X는 C 또는 S에서 선택되나, X가 S일 경우 Y는 C이고;
    Y는 C 또는 O 또는 S에서 선택되나, Y가 C일 경우 X는 C가 아니고;
    m은 0 또는 1이고;
    m이 1일 경우, R1은 F이며,;
    R2는 C1-3알킬로부터 선택되고;
    n은 2 또는 3이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R5는 F, Cl, Br, 또는 C1-2알킬로부터 선택되며;
    p는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서, N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제1항에 있어서, N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제1항에 있어서, N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-브로모-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  9. 제1항에 있어서, N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  10. 제1항에 있어서, N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-브로모-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  11. 제1항에 있어서, N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  12. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(3-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  13. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(6-벤질-3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  15. 암 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13 항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  16. 인간과 같은 온혈 동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  17. 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  18. 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉(Ewing) 육종 및 골육종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 암의 예방 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또 는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 인간에 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 Eg5 억제 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 Eg5 억제 효과의 생성 방법.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 항증식 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 항증식 효과의 생성 방법.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을, 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또 는 이의 약학적 허용염 및 항종양제를 인간에게 투여하는 것에 의한 암의 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 하나 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 Eg5 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또 는 이의 약학적 허용염을 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 뇌, 유방, 난소, 폐, 결장 및 전립선의 암종, 다발성 골수종 백혈병, 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 섬유육종, 유잉 육종 및 골육종의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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