KR20070035466A

KR20070035466A - Ｃｏｐｄ 및 폐고혈압 치료 방법

Info

Publication number: KR20070035466A
Application number: KR1020067003583A
Authority: KR
Inventors: 아베햐 굽타; 필리페 디디에르 이아코노; 린다 진 켈라쉬-캔나보; 제프리 비 매드웨드; 중-용 박; 수잔 린 웨이; 메란 야즈다니안
Original assignee: 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드; 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게; 베링거 인겔하임 프랑스 에스.아.에스.
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2007-03-30

Abstract

본 발명은 p38 MAP 키나제 억제제를 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합 사용하여 COPD 및 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.

p38 키나제 억제제, COPD, 폐고혈압, 항-고혈압제, 배합물

Description

ＣＯＰＤ 및 폐고혈압 치료 방법{Methods of treating COPD and pulmonary hypertension}

출원 데이터

당해 출원은 2003년 8월 22일 출원한 미국 가출원 제60/497,376호의 이익을 향유한다.

본 발명은 기타 활성 성분과 배합한 p38 키나제 억제제, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 폐고혈압 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨-1(IL-1) IL-8 및 GM-CSF는 염증전 사이토카인으로 표현되는 집합적으로 중요한 생리학적 형태이다. 이들은 특정 기타 관련 분자와 함께 감염원의 면역학적 인식과 관련된 염증 반응을 매개한다. 염증 반응은 병원성 감염을 제한하고 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

TNF

및 IL-8 수치가 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 기도에서 상승되고, 이것 이 당해 질환의 발병원이 되기도 한다[참조: Patel IS et al. Airway epithelial inflammatory responses and clinical parameters in COPD. Eur Respir J. 2003 Ju1; 22(1): 94-9)]. 순환하는 TNF

는 또한 당해 질환과 관련이 있는 체중 감소의 원인이 될 수 있다[참조: N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179)].

PCT 공개공보 WO 00/43384, WO 00/55139 및 PCT 특허 출원 PCT/US02/28615에서는 특정 사이토카인 매개 질환을 치료하는 데 유용한 방향성 헤테로사이클릭 화합물에 대해 기술하고 있다. 미국 특허공보 20030130309는 COPD를 포함한 추가의 사이토카인 매개 질환을 치료하기 위한 WO 00/43384에 기술된 화합물의 신규한 용도에 대해 기술하고 있다. 미국 공개공보 20030118575에서는 1-[3-3급-부틸-1-p-톨릴-lH-피라졸-5-일]-3-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]우레아를 특정 용량으로 사용하여 당해 질환을 치료하는 신규한 방법에 대해 기술하고 있다.

코르티코스테로이드, 항콜린제, 테오필린, β₂-효능제, 점액분해제가 COPD에 처방된 가장 흔한 호흡기계 약물이다.

나에이지(Naeije, R. et al)는 폐고혈압이 흔한 COPD의 합병증이라고 보고한다[참조: Robert Naeije, R. et al, Crit Care. 2001; 5(6): 286-289, November 3, 2001]. 추가로, 폐고혈압의 약리학적 치료가 진행된 COPD 및 우측 심부전을 가진 선택된 환자에서 가능할 수 있다는 것이 보고되었다. 제안된 특정 약물 후보는 프로스타사이클린 유도체, 엔도텔린 길항제 및 흡입 일산화질소이다. 당해 약물은 원발성 폐고혈압에 임상적으로 유용한 것으로 기술되었다. 스트래인지[참조: Strange et al., Clinical Science (2002), I 02, 253-268]는 폐고혈압을 치료하는 데 엔도텔린 수용체 길항제, 일산화질소(NO), PDE 억제제 및 유전자요법을 포함한 치료가 유용할 수 있음을 보고하였다.

고혈압 치료에 사용되는 특정 주요 그룹의 의약품은 다음과 같다: 이뇨제, 알파-아드레날린 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 바소펩티다제 억제제, 안지오텐션 Ⅱ 수용체 길항제(AⅡRA) 및 칼슘 채널 차단제. 최근에, 미국 특허 6,531,506(Kroetz et al.)에서 에폭사이드 하이드롤라제 억제제가 또한 고혈압을 치료하는 데 사용될 수 있음이 보고되었다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라제(sEH) 억제제의 예는 문헌[참조: Ingraham, R. et al. WO 03/002555, US 출원 번호 10/172,457]에서 찾아볼 수 있다.

상기 인용된 문헌에선 p38 MAP 키나제를 억제하는 것와 같은 소 분자 억제제를 상기의 하나 이상의 제 2 활성 성분과 배합함으로써, 사이토카인 생산을 억제하는 것이 만성 폐쇄성 폐질환 및/또는 폐고혈압 치료에 유용할 것이라는 원칙을 제시하였다.

본 발명의 간단한 요약

따라서, 본 발명의 목적은 p38 MAP 키나제 억제제 및 하나 이상의 제 2 활성 성분을 사용하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

이로운 치료 작용, 특히 상가 또는 상승(over-additive) 작용 또는 치료 부작용의 전체적 감소는 사이토카인 매개 질환의 치료, 특히 COPD 및 폐고혈압 치료에 있어 바람직하고, 이를 위해 본원에 기술된 하나 이상의 활성 성분, 바람직하게 하나의 활성 성분(이하 "A"라 함)이 하나 이상, 바람직하게 하나의 p38 키나제 억제제(이하 "B"라 함)와 함께 사용된다. 본 발명에 따른 약제학적 배합의 상가적 또는 상승적 작용은, 통상의 방법인 단일요법에 사용된 A와 B의 개별 화합물과 비교시, 용량 감소, 부작용 감소 및/또는 투여 간격 연장을 제공한다. 상기 작용은 두 활성 성분을 단일 활성 성분 제형 내 동시에 투여하는 경우와 별개 제형에 연속적으로 투여하는 경우 모두에서 관찰된다. A가 주입용인 경우, 특히 생물학 제제인 경우, B 첨가로 다른 이점이 관찰될 수 있다. 예를 들어, 간격 및/또는 용량 감소로 비용이 절감된다.

활성 성분 A:

본 발명의 범위 내에서 활성 성분 A는 하나 이상으로 다음과 같다:

당업자에게 공지된 항-고혈압제를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다:

항이뇨제, 알파-아드레날린 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 및 칼슘 채널 차단제, 바소펩티다제 억제제, 안지오텐션 Ⅱ 수용체 길항제(AⅡRA) 및 미국 특허 6,531,506 및 WO 03/002555에 기술된 바와 같은 에폭사이드 하이드롤라제 억제제;

특히 바람직하게는 이베사탄 및 올메사탄이다;

프로스타사이클린 유도체, 엔도텔린 길항제 및 흡입 일산화질소, PDE 억제제 및 유전자 요법;

흡입 EGFR tyr kin 억제제;

PI-3 키나제

억제제, PDE4 억제제, FPRL-1/게노믹, TGF

r 억제제, hCLCAl 차단제, MEK-1 억제제, JNK 억제제, PAI-1 억제제, RAR

조절제 및 항산화제;

아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니잘, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 카프로펜, 인도프로펜, 케토롤락 트로메타민, 살리실산 마그네슘, 메클로페남산나트륨, 메페남산, 옥사프로진, 피록시캄, 살리실산나트륨, 술린닥, 톨메틴, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 나부메톤, 나프록센, 로녹시캄, 니메술리드, 레미펜존, 살살레이트, 티아프로펜산, 플로술리드 등을 포함한 염증, 통증 및 열 치료에 널리 사용되는 비스테로이드 항염증제(NSAID);

아로필린, NIK-616 및 AWD 123-281.

또한 본 발명의 범위 내 활성 성분 A는 하나 이상의 다음을 포함한다:

경구용으로서:

로플루밀래스트(Roflumilast) 임의의 약제학적으로 허용되는 염

실로밀래스트(Cilomilast) 임의의 약제학적으로 허용되는 염

흡입용으로서:

플루티카손 프로피오네이트

살메테롤 지나포에이트

부데소니드

트리암시놀론 아세토니드

포모테롤 푸마레이트

이프라트로피움 브로마이드 및 살부타몰.

이프라트로피움 브로마이드의 바람직한 양태는 미국 특허 6,739,333 및 미국 특허 10/804,710에서 발견될 수 있다.

COPD 및/또는 폐고혈압을 치료하는 기타 바람직한 배합은, p38 억제제 화합물과 미국 특허 6,492,408에 기술된 화합물 중 하나의 배합이며, 당해 화합물은 더욱 바람직하게 다음과 같다:

문헌[참조: WO/0170232, WO/0119796, WO/0119808, WO/0170232, US 공개공보 20010016207, US 특허출원 10/790,549, US 특허출원 5,501,969, 5,736,357, 5,830,850, 5,861,298, 5,948,669, 6,030,946, 6,506,733, 6,353,017, 6,395,897 및 6,420,364]에 기술된 바와 같이, 카텝신 S, L, K 및 B의 억제제가 또한 본 발명의 범위 내 있다.

활성 성분 B:

본 발명의 범위 내 p38 키나제 억제제는 미국 특허 6,319,921, 6,358,945, 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, 및 US 5,716,955; 및 PCT 특허 출원 WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833, 및 JP 2000 86657에 기술된 화합물로부터 선택된 화합물로, 당해 문헌 전체가 참조에 의해 본원에 혼입된다. 본 발명의 범위 내에서, 임의의 전술한 B 화합물을 성분 A와 단일 약제학적 조성물 내 배합하거나 별개로 투여할 수 있다.

특히 흥미로운 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 6,319,921, 6,358,945, US 6,277,989, US 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139 및 WO 01/36403에 기술된 p38 억제제의 약제학적 조성물이다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 A와 WO 00/43384 및 대응하는 US 특허 6,319,921에 기술된 화합물로부터 선택된 p38 키나제 억제제 B를 포함하는 약제학적 배합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화합물 A와 B를 포함하는 약제학적 배합물에 관한 것으로, 여기서, p38 키나제 억제제인 B가 WO 00/55139 및 대응하는 US 특허 6,358,945에 기술된 화합물로부터 선택된다.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화합물 A와 B를 포함하는 약제학적 배합물에 관한 것으로, 여기서, p38 키나제 억제제인 B가 US 가출원 60/401,921에 기술된 화합물로부터 선택된다.

상기 확인된 특허 출원 및 특허 각각은 참조에 의해 이의 전부가 본원에 혼입된다.

특히 바람직하게 본 발명은 화합물 A와 B를 포함하는 약제학적 배합물에 관한 것으로, 여기서, p38 키나제 억제제인 B가,

및

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 선택된다.

더욱 특히 바람직하게 본 발명은 화합물 A와 B를 포함하는 약제학적 배합물에 관한 것으로, 여기서, p38 키나제 억제제인 B가,

및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 따라 특히 중요한 것은 항사이토카인 작용을 갖는 약제학적 조성물 및 항 고혈압 작용을 갖는 하나 이상의 활성 성분의 사용으로, COPD 및 폐고혈압과 같은 호흡기 질환을 치료하는 데 유용한, A와 B를 포함하는 상기 약제학적 배합물이다.

또한, 본 발명은 COPD 및 폐고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, A와 B를 포함하는 배합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 A와 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염를 포함하는, 하나 이상의 화합물의 배합물을 통상의 부형제 및/또는 담체와 임의 배합시킨 약제학적 제제에 관한 것이다.

상기 p38 키나제 억제제 B 및 화합물 A에 대한 언급은, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 임의의 염 또는 에스테르를 나타내는 "약제학적으로 허용되는 유도체"나 환자에게 투여시 본 발명의 화합물 B를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 기타 화합물인, 약리학적으로 활성인 대사체 또는 이의 약리학적으로 활성인 잔류물 포함한다. 약리학적으로 활성인 대사체는 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 임의의 본 발명의 화합물 B를 나타내는 것으로 이해되어야 할 것이다. 이는 예를 들어 하이드록실화된 또는 산화된 유도체 p38 화합물을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-활산, 타타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 옥살산과 같은 기타 산이 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는 데 중간생성물로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속(예:나트륨), 알칼리토금속(예:마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4+염을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 p38 화합물의 전구 약물을 포함한다. 전구 약물은 단순한 화학적 변형으로 본 발명의 화합물을 생성하도록 변형된 화합물을 포함한다. 단순한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특히, 본 발명의 전구 약물이 환자에게 투여시, 전구 약물이 본 발명의 화합물 B로 변형될 수 있고, 이로 인해 목적하는 약리학적 효과를 얻을 수 있다.

치료용으로, 본 발명에 따른 A와 B의 약제학적 배합물은 임의의 통상적 방법으로 통상의 임의 용량 형태로 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 활액내 주입, 설하, 경피, 경구 또는 흡입 투여를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.

투여의 바람직한 방법은 흡입, 경구 또는 정맥 투여이다.

본 발명에 따른 A와 B의 약제학적 배합은 별개로 투여되거나, 기타 활성 성분을 포함하여, 억제제의 안정성을 향상시키거나, 특정 양태에서 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하거나, 용해도 또는 분산도를 증가시키거나, 억제 활성을 증가시키거나, 보조 요법 등을 제공하는 보조제와 함께 배합 제형으로 투여될 수 있다. 유리하게, 당해 배합 요법은 통상의 치료제보다 더 낮은 용량을 사용함으로써, 단일 요법으로 사용시 당해 제제에서 발생할 가능성이 있는 독성 및 부작용을 피할 수 있다. 따라서, A와 B의 약제학적 배합은 단일 약제학적 조성물 내 통상의 치료제나 기타 보조제와 함께 물리적으로 배합될 수 있다. 이에 관하여 문헌[참조: Cappola et al.: US 특허 출원 09/902,822, PCT/US 01/21860 및 US 가출원 60/313,527]을 참조할 수 있고, 각각은 참조에 의해 그 전부가 본원에 혼입된다. 본 발명의 화합물의 최적 백분율(w/w)은 다양할 수 있고, 당업자 이해 범위 내이다.

상기와 같이, 본원에 기술된 조성물의 용량 형태는 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함한다. 이러한 담체 및 보조제는 예를 들어 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충제, 물, 염 또는 전해질 및 세룰로오스계 물질을 포함한다. 바람직한 용량 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 액체, 용액, 현탁액, 유제, 로젠지(lozenge), 시럽, 재구성가능한 분말, 과립, 좌약 및 경피 패치를 포함한다. 당해 용량 형태를 제조하는 방법은 공지되었다[참조예: H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed. , Lea and Febiger (1990)]. 용량 수치 및 필요량은 당해 기술분야에서 널리 인식되어 있고, 특정 환자에게 적합한 다양한 방법과 기술 중에서 당업자에 의해 선택될 수 있다. 특정 양태에서, p38 성분 B에 관해, 용량 수치는 70kg 환자에게 약 1-1000mg/용량 범위로, 일일 1회 투여가 충분할 수 있으나, 일일 5회 이하로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위해서는 일일 2000mg 이하가 필요할 수 있다. 이에 관하여 또한 미국 공개 공보 20030118575를 참조할 수 있다. 당업자는 특정 요인에 따라 요구량이 증가 또는 감소될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 특정 용량 및 치료법은, 환자의 일반적 건강 프로파일, 중증도 및 환자의 장애 또는 소인의 추이 정도 및 치료하는 의사의 판단과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.

다른 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 염 A와 하나 이상의 화합물 B를 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 임의 형태로 포함하는 흡입에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 활성 성분은 단일 제제 내 배합되거나 2개의 별개 제형에 함유될 수 있다. 활성 성분 A와 B를 단일 제제 내 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 있어 바람직하다.

본 발명은 또한 COPD와 폐고혈압을 치료하기 위한 치료적 유효량의 A와 B를 포함하는 약제학적 배합물을 제조하는 데 있어, A와 B의 용도에 관한 것으로, 단 p38 키나제 억제제와 함께 동시에 또는 연속 투여로 치료하는 것이 치료적 관점에서 금기가 아니어야 한다.

본 발명에 따른 A와 B의 활성 성분 배합물에서, 성분 A와 B는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 성분 배합물에 사용될 수 있는 두 활성 성분 A와 B의 비는 다양하다. 활성 성분 A와 B는 이의 용매화물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다. 화합물 A와 B의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내 사용될 수 있는 용량비는 다양한 화합물의 상이한 분자량 및 이의 상이한 특성을 기준으로 달라진다. 용량비의 결정은 특히 활성 성분 A와 B에 좌우되고, 당해 기술 범위 내이다.

본 발명에 따른 A와 B의 활성 성분 배합물은 흡입 또는 비강 적용으로 투여될 수 있다. 이러한 목적으로, 성분 A와 B는 흡입 형태로 이용할 수 있게 제조되어야 한다. 흡입 제제는 흡입용 분말, 추진제 함유 계량식 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액을 포함한다. 활성 성분 A와 B의 배합을 포함하는 본 발명에 따른 흡입 분말은, 활성 성분 자체만으로 이루어지거나 활성 성분과 생리적으로 허용되는 부형제의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 "추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액"은 또한 즉시 사용가능한 농축물 또는 무균의 흡입 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 제제는 활성 성분 A와 B의 배합물을 하나의 제형 내 또는 두 개의 별개 제형 내 포함할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 이러한 제형이 명세서의 다음 부에서 더욱 상세히 설명되었다.

현재 본 발명에 따른 A와 B의 활성 성분 배합물을 폐로 전달하는 4개의 장치가 있다:

레스피멧(Respimat

)-(수성, 에탄올성(또는 이의 혼합물) 용액 또는 현탁액)

계량식 흡입기, MDI(현탁액 또는 용액)

건조 분말 인헬렛, DPI(예: 스피리바)

단위 용량 바이알과 일반적으로 함께 사용하는 통상의 네불라이저(UDV)

본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액은, 특히 수초 내 치료량으로 소량의 액체 제형을 분무하여, 흡입 치료에 적합한 에어로졸을 생성할 수 있는 흡입기 종류를 사용하여 투여된다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 흡입기는 바람직하게 1회 분무로 100㎕ 미만 양의 활성 성분 용액이 분무되어, 평균 입자 크기가 20㎛ 미만인 에어로졸을 형성하고, 에어로졸의 흡입가능한 양이 치료적 유효량에 대응하는 흡입기이다.

흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양을 추진제 비함유 방식으로 전달하는 장치는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 90/14468 및 또한 WO 97/12687에 기술되어 있다.

추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 당해 제형의 투여에 적합한 장치와 결합된, 바람직하게 레스피멧과 결합된, 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 본 발명에 따른 활성 성분 A와 B의 배합물을 상품명 레스피멧으로 공지된 장치와 결합시키는 것을 특징으로 하는 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기와 같이 본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액을 포함함을 특징으로 하는, 상기 흡입 장치, 바람직하게 레스피멧에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 단일 제제에 활성 성분 A와 B를 포함하는 흡입 용액 또는 현탁액이 바람직하다. 또한, 용어 "제제"는, 예를 들어 WO 00/23037에 기술된 바와 같이, 2개의 챔버 카트리지 내 두 활성 성분 A와 B를 포함하는 제제를 포함한다. 참조에 의해 당해 문헌 전체가 본원에 혼입된다.

본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액은, 레스피멧에 사용되도록 계획된 상기 용액 및 현탁액 외, 즉시 사용가능한 상태의 농축 또는 무균의 흡입 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 즉시 사용가능한 상태의 제형은 농축물에 예를 들어 등장 염수 용액을 첨가하여 제조할 수 있다. 즉시 사용가능한 상태의 무균 제형은, 벤튜리 원리 또는 기타 원리의 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입 에어로졸을 생산하는, 에너지-작동 고정된 또는 휴대용 네불라이저를 사용하여 투여될 수 있다.

따라서, 다른 양태에서 본 발명은 장치가 벤튜리 원리 또는 기타 방법의 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입 에어로졸을 생산하는 에너지-작동된 프리-스탠딩 또는 휴대용 네불라이저임을 특징으로 하는, 당해 용액을 투여하기에 적합한 장치와 결합된, 즉시 사용가능한 상태의 농축 또는 무균의 제형의 형태인, 상기와 같은 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

레스피멧 용액 및 UDV는 약물 성분이 수성 또는 에탄올성 환경에서 가용성과 안정성을 모두 만족시킬 것을 필요로 한다. 용액 MDI는 약물 성분이 추진제 또는 추진제의 혼합물 또는 공용매(예: 에탄올, 물)와 추진제의 혼합물에 가용성이고 안정할 것을 필요로 한다. 현탁액 MDI, 현탁액 레스피멧 및 DPI는 약물 성분이 호흡가능한 범위(5㎛ 미만)로 용이하게 미분될 것을 필요로 한다. 이상적으로, 당해 미분된 물질은 물리적 화학적 특성이 안정하여서, 수분 흡수나 응집 및 어떤 화학적 변성도 발생하지 않는다. 현탁액 MDI에서, 약물 성분은 추진제에 용해되지 않아야 한다(예: HFA 134a 또는 HFA 227).

바람직한 p38 화합물과의 배합물에서, 공지된 고압 균질화 기술을 사용한 MDI 현탁액 제형을 함유한 MDI 장치가 바람직하다. 또한, DPI 장치가 바람직하다.

다음 실시예는 본 발명의 더욱 상세한 예시를 위해 제공되는 것으로, 실시예의 다음 양태로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

출발 물질

성분 B, p38 억제제: BIRB 796 BS

1-[3-3급-부틸-l-p-톨릴-lH-피라졸-5-일]-3-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아.

다음 실시예에서 사용된 상기 p38 화합물 B는 미국 특허 6,319,921 또는 6,583,282에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.

제형:

정제 경구 투여 제형을 제조하기 위해서, 미국 특허 6,565,880 또는 PCT/US 01/21860에 기재된 제형이 사용될 수 있고; 비경구 투여 제형은 미국 출원 10/214,782를 참조한다.

약제학적 배합물의 실시예 :

1)

성분	용량
성분 A:	시로밀래스트 15mg BID
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

2)

성분	용량
성분 A:	로플루밀래스트 250-1000㎍ QD
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

3)

성분	용량
성분 A:	살메테롤 25-50㎍ BID
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

4)

성분	용량
성분 A:	포모테롤 12-24㎍ BID
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

5)

성분	용량
성분 A:	플루티카손 250-500㎍ BID
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

6)

성분	용량
성분 A:	부데소니드 200-800㎍ BID
성분 B(BIRB 796 BS)	5-150 mg BID

특정 활성 성분 A와 B를 포함하는 기타 제형이 본원에 제시된 지시 및 실시예를 바탕으로 및 과도한 실험 없이 당업자에게 공지된 물질과 방법을 통해 수득될 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 범위 내이다.

본 발명의 범위 내 상기 임의 배합물을 당업자에게 공지된 동물 모델을 사용해 테스트할 수 있다. 이에 관해 다음 문헌을 참조한다: Shapiro SD: animals models for COPD. Chest 2000; 117 223S-227S.

Dawkins PA, et al. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease.

Thorax 2001; 56: 972-977.

Mahadeva R, Shapiro SD. Chronic obstructive pulmonary disease. 3. Experimental animal models of pulmonary emphysema. Thorax 2002; 57: 908-914.

Wright JL, Churg A. Animal modles of cigarette smoke-induced COPD. Chest 2002; 122:301S-306S.

Takeyama, K. et al. Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke. Am J. Physiol. Lung Cell Mol.

Physiol 280:L165-L172, 2001.

동물 모델: 아만성 랫트 연기 모델에서 연기 유도 배상세포 화생

담배 연기에 아만성적인 노출로 기도 상피세포에서 배상세포 수가 유의하게 증가하였고, 그 결과로 점액 생성이 증가하였다. 연구는 p38 MAP 키나제 시그날이 당해 경로에 관련이 있을 수 있음을 시사하였다. 하기 기술된 연구는 폐에서 담배 연기로 유도된 변화를 상쇄하기 위해, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 기타 활성 성분과 함께 p38 MAP 키나제 억제제의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다.

시험 과정:

연기 노출

체중이 250-300g인 수컷 스프라그-돌리 랫트를 본 연구에 사용하였다. 동물은 온도 및 습도가 조절된 실내에서 거주하고, 물과 표준 실험실 음식물 접근이 자유로와야 한다. 동물은 무작위로 비연기 대조군 또는 연기 노출 대조군 및 치료군으로 나누고, 각 그룹은 6마리의 동물로 구성되었다. 연기 그룹에서 랫트는 5일 동안 일일 규칙적으로 16개의 비여과 담배(1.2mg 니코틴, 12mg 농축물)에 노출되었다.

각 노출일에, 12마리의 동물을 플렉시글라스 캐비넷(40×50×20cm) 내 철망 장에 각각 넣어 두었다. 담배 연기는 챔버 내 연소되는 담배를 통해 0.3ml/초의 유속으로 공기를 통해 캐비넷으로 전달되었다. 담배의 연소 시간은 ~3분이다. 캐비넷 내 통풍기는 연기를 신속하고 균일하게 분포시켰다. 연기 제거를 위해 2L/분 유속의 신선한 공기가 캐비넷 내로 전달되었다. 20분 간격으로, 새로운 담배 연기를 캐비넷으로 유입시켰다. 담배 연기에 노출되는 동안 대조군 동물을 포함한 어떤 동물도 물이나 음식을 공급받을 수 없었다. 그 외 시간에 동물들에게 음식과 물에 자유로운 접근이 허용되었다.

활성 성분 A 및 p38 MAP 키나제 억제제 B의 배합물 치료

배상세포 화생 및 점액 생성에 대한 본 발명에 따른 A와 B의 배합물의 작용을 평가하기 위해, 동물은 상기와 같이 일일 1회 이상 비히클이나 A와 B의 배합물로 처리되었다. 바람직하게 p38 MAP 키나제 억제제는 날마다 담배 연기에 노출되기 1시간 전과 후 경구로 10 내지 30mg/kg의 용량을 투여하였다. 비히클이나 배합물 동물 치료는 1일에 시작하였고, 담배 연기에 노출되는 5일 동안 유지하였다. 경구 투여는 3ml/kg 용량으로 호스를 통해 실시하였다.

배상세포 생성 조직 제조 및 정량화

폐를 절제하고 4% 완충 포르말린에 고정시키고 파라핀에 삽입시켰다. 좌측 메인 스템 기관지를 면역조직화학적 염색에 사용하였다. 주요 폐 내 기도의 전체 길이를 포함하도록 폐를 절개하였고, 후속으로 총 상피세포 면적과 염색된 세포 내 점액 글리코결합체 면적을 각각 측정하기 위해, 헤마톡실린과 에오신으로 또는 알시안 블루(AB)-페리오딕산-쉬프(PAS)로 염색하였다. 배상세포 생성은 이미지 분석 시스템(Soft Imaging System, Munster, Germany)을 사용하여 상피 세포의 점막 표면에서 AB-PAS-염색된 점액 글리코결합체의 용량 밀도를 측정하였다. AB-PAS-양성 염색된 면적, 배상세포의 수, 및 총 상피세포면적을 기저부 박막의 2mm의 길이로 측정하였다.

통계

모든 데이터는 ±SEM으로 표현되었다. 변차의 편도 분석(ANOVA)이 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이를 결정하기 위해 사용되었다. 통계적 유의성이 ANOVA로 확인되는 경우, 다중 비교를 위한 교정에 쉐페의 F-테스트를 사용하였다. 귀무가설을 위해 P<0.05는 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 것으로 받아들여진다.

연기-유도 배상세포 화생의 억제

용매 대조 동물에서, 기도 상피세포는 극소의 배상세포를 함유한다. 일반적으로 담배 연기 흡입(5일 동안 일일 16개)으로 배상 세포 수가 3 배 이상 증가하였다. 바람직한 A와 B의 배합물로 처리함으로써 이러한 증가를 용량 의존적으로 억제할 것이다.

본 출원서에 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 공개 공보는 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.

Claims

치료적 유효량의 하나 이상의 p38 키나제 억제제를,

항이뇨제, 알파-아드레날린 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제, 바소펩티다제 억제제, 안지오텐션 Ⅱ 수용체 길항제(AⅡRA) 및 에폭사이드 하이드롤라제 억제제;

프로스타사이클린 유도체, 엔도텔린 길항제, 흡입 일산화질소, PDE 억제제;

흡입 EGFR tyr kin 억제제;

PI-3 키나제
억제제, PDE4 억제제, FPRL-1/게노믹, TGF
r 억제제, hCLCAl 차단제, MEK-1 억제제, JNK 억제제, PAI-1 억제제, RAR
조절제 및 항산화제;

비스테로이드 항염증제(NSAID);

아로필린, NIK-616 및 AWD 123-281;

로플루밀래스트(Roflumilast), 실로밀래스트(Cilomilast), 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트, 부데소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 포모테롤 푸마레이트;

및

카텝신 S, L, K 및 B의 억제제로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 활성 성분 A와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하는 COPD 또는 폐고혈압을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, p38 키나제 억제제가 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(2-(모폴린-4-일)에틸)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-디메틸아미노페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(모폴린-4-일)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-모폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-모폴린-4-일메틸-푸르-2-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3,4-디(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-피리딘-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소-티오모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소-티오모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-테트라하이드로피란-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소- 테트라하이드로티오펜-3-일메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[2-(3-디메틸아미노메틸페닐)-5-(1-메틸-사이클로헥실)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[2-(5-(1-메틸-사이클로헥실)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모폴린-4-일메틸-피리미딘-5-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-메톡시-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-3-(디메틸아미노)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-3-(메틸설포닐)페닐)나프탈렌-1-일]우레아;

5-3급-부틸-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레이도}티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레이도}티오펜-2-카복실산메틸아미드;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레이도}-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레이도}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;

2-아세틸아미노 N-(5-3급-부틸-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]우레이도}티오펜-2-일메틸)아세트아미드;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헵트-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헵트-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피리딘-4-일-메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(디메틸아미노에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피리딘-3-일-메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(페닐-메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-페닐에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(푸란-2-일-메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-이미다졸-4-일-에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피리딘-2-일-메틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-(4-메톡시페닐)에틸아미노)사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-모폴린-4-일메틸-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일메틸)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(1-옥소-티오모폴린-4-일메틸)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-{6-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-옥소-1-피리딘-4-일- 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-옥소-1-피리딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레아;

5-3급-부틸-3-{3-[4-(6-옥소-1-피리딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레이도}티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(6-옥소-1-피리딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레이도}피롤-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(6-옥소-1-피리딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)나프탈렌-1-일]우레이도} 피롤-2-카복실산 메틸 아미드;

5-3급-부틸-3-{3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레이도}티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레이도}피롤-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-3급-부틸-1-메틸-3-{3-[4-(3-모폴린-4-일-사이클로헥스-1-에닐)나프탈렌-1-일]우레이도}피롤-2-카복실산 메틸 아미드;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-모폴린-4-일-메틸페닐)- 나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[3-(4-모폴린-4-일-메틸페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일] -3-[4-(5-모폴린-4-일-메틸푸란-2- 일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(모폴린-4-일-메틸)사이클로헥세닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-모폴린-4-일)에틸페닐) -나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-디메틸아미노메틸페닐)- 나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-(모폴린-4-일)에틸아미노)사이클로헥세닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3,4-(모폴린-4-일-메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(메틸피페르진-1-일-메틸) 페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피페르딘-1-일-메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-(피리딘-2-일)에틸아미노)사이클로헥세닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(피리딘-3-일)메틸아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(3,4-디메톡시페닐메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일-메틸)이미다졸-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일-메틸)이미다졸-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(푸란-3-일 메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(4-하이드록시부틸아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(피리딘-3-일-메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(이미다졸-2-일메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(3-하이드록시모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N-2-메톡시에틸-N-메틸아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(4-하이드록시모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(모폴린-4-일-메틸)사이클로헥세닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(테트라하이드로푸란-3-일-메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N,N-디- (2-메톡시에틸)아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(3-시아노프로폭시)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-모폴린-4-일-메틸-피페리디닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N,N-디-(2시아노에틸)아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(1-모폴린-4-일-인단-5-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(푸란-2-일-메틸)-3-하이드록시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(티오모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(3-카복스아미도모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(2-메틸-3-옥소-피페르진-1-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(4-하이드 록시부틸옥시)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[3-3급-부틸-1'H-[1,4']비피라졸-5-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(푸란-2-일-메틸)-3-메톡시페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(모폴린-4카보닐)피라진-2-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(테트라하이드로티오피란-4-일-아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-시아노에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(2,6-디메틸모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-아미노피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4- 일-4-카보닐)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(3-카바밀페닐)나프탈렌-1일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N-(2-시아노에틸)-N-(피리딘-3-일-메틸)아미노메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N-(2-시아노에틸)-N-(피리딘-2-일-메틸)아미노메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N-(2-시아노에틸)-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)아미노메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)-4-메톡시피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-모폴린-4-일-프로필)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(N-(3-메톡시프로필)아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(N-(3-메톡시프로필)-N-메틸아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[3-3급-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸-5-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-벤질-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(N-N-디-(2-시아노에틸)아미노메틸)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(4-카바밀페닐)나프탈렌-1일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소- 테트라하이드로티오피란-4일-아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(테트라하이드로피란-4일-아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[3-3급-부틸-1'-(3-시아노프로필)-1'H-[1,4'] 비피라졸-5-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-메탄설피닐페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-메탄설포닐페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-설폰아미도페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(모폴린-4일)카보닐페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(테트라하이드로티오피란-4일-아미노)피라진-2-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(메틸카보닐아미노)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-4-카보닐)페닐)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[3-3급-부틸-1'-(3-메틸설파닐프로필)-1'H-[1,4']비피라졸-5-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(모폴린-4-일-카보닐)피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(모폴린-4-일-메틸)피라진-2-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-아미노피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-메틸피페리딘-4-일-아미노)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(2-메틸-3-옥소-피페르진-1-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-카보닐)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(N,N-디-(2-메톡시에틸)아미노메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소-티오모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(테트라하이드로피란-4-일-아미노)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-(모폴린-4일-메틸)피라진-2-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸티오피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(2-메틸-3-옥소-피페르진-1-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(피리딘-3-일-옥시)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(피리딘-3-일-아미노)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(5-카바밀피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-아미노피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[3-3급-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸-5-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(피리딘-3-일-아미노)피리미딘-5-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소-테트라하이드로티오피란-4-일아미노)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(티오모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-6-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(피리딘-3-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모폴린-4-일-카보닐)피리미딘-5-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모폴린-4-일-메틸)피리미딘-5-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-아미노-4-카바밀페닐)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(1-옥소-티오모폴린-4-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(피리딘-3-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모폴린-4-일-메틸)피리미딘-5-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3,4-디메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일] -우레아;

1-(3-아이오도-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-m-톨릴-우레아;

1-(4-메틸설파닐-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,5-디클로로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-일] -우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-나프탈렌-2-일-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-페닐-우레아;

1-(3-클로로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(2,4,6-트리클로로-페닐)-우레아;

1-(2-메틸-3-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-메틸-2-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,3-디클로로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,4-디클로로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일]-우레아;

1-(4-메틸-3-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,4-디메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,3-디메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일] -우레아;

1-(4-시아노-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아;

1-비페닐-4-일-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일]-우레아;

1-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-벤질옥시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일] -우레아;

1-(2-메틸설파닐-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(2,4,5-트리메틸-페닐)-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;

1-(3-메틸설파닐-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-에톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-(2,5-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일]-우레아;

1-(4,5-디메틸-2-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-이소프로필-6-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-디플루오로메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-이소프로필-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-(3-에틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-에톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-부톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

4-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르;

1-(4-부틸-2-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌- 1-일]-우레아;

1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-우레아;

5-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-이소프탈산 디메틸 에스테르;

1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르;

1-(5-3급-부틸-2-하이드록시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-하이드록시메틸-4-페닐-사이클로헥실)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-프리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(4-펜틸옥시-비페닐-3-일)-우레아;

4-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-벤조산 메틸 에스테르;

1-(2,5-디에톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일]-우레아;

1-벤조티아졸-6-일-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]- 우레아;

N-(2,5-디에톡시-4-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-벤즈아미드;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(3-펜옥시-페닐)- 우레아;

1-(5-에탄설포닐-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

4-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-N-페닐-벤즈아미드;

1-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-부틸-4-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-벤젠설폰아미드;

1-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메틸-4-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(2-펜옥시-페닐)- 우레아;

1-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-3급-부틸-5-메틸-피리딘-4-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-메틸-나프탈렌-2-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-3급-부틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-메틸-비페닐-3-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(4-3급-부틸-비페닐-2-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-이소프로필-2-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-2급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-프로필-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-페닐)-3-(4-{6-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-페닐)-3-[4-(4-모폴린-4-일메틸-이미다졸-1-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-페닐)-3-{4-[6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-피리딘-3-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-모폴린-4-일-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(6-3급-부틸-2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;

1-[5-(1,1-디메틸-프로필)-2-메톡시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(모폴린-4-카보닐)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-아세타이드;

1-(3-메틸-나프탈렌-2-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-아세타이드;

1-[5-3급-부틸-3-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-하이드록시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-3급-부틸-2-메틸-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프롭-1-이닐]-페닐}-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-메틸-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-3-(3-하이드록시-프롭-1-이닐)-2-메틸-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-2-(3-하이드록시-프롭-1-이닐)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2-메톡시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-3-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부톡시-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-(1-시아노-사이클로프로필)-2-메톡시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸- 피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-3급-부틸-3-(2-디에틸아미노-에틸)-2-메톡시-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-피롤리딘-1-일-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-디메틸아미노-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-프로폭시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2,6-디메틸-모폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-사이클로헥실-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-니트로-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-아세틸-N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-아세트아미드;

1-(6-3급-부틸-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-이미다졸-1-일-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-3-에틸아미노-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-비스(메탄설폰)아미드;

1-[5-3급-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(2-메탄설피닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-우레아;

N-[1-(5-{4-[3-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-우레이도]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드;

1-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-프로피온아미드;

1-(5-3급-부틸-2-메틸-벤조옥사졸-7-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-이소부티라미드;

2-(4-3급-부틸-2-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-펜옥시)-아세트아미드;

1-(5-3급-부틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-7-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-3-시아노-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-벤조옥사졸-7-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-벤젠설폰아미드;

에탄설폰산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-아미드;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(2-모폴린-4-일메틸-피리미딘-5-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메틸설파닐-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4- 일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-아미드;

N-(5-{4-[3-(5-3급-부틸-2-메틸-페닐)-우레이도]-나프탈렌-1-일}-피라진-2-일)-메탄설폰아미드;

1-[4-(6-{[비스-(2-시아노-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-3-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-티오모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-11일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(1-옥소-테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-{[(2-시아노-에틸)-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2-메톡시메틸-모폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2-메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-{4-[3-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-우레이도]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-3-카복실산 아미드;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(1-옥소-114-티오모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-(4-{6-[(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-나프탈렌-1-일)-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-{[(2-시아노-에틸)-피리딘-3-일메틸-아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(2,6-디메틸-모폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-(4-{6-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-나프탈렌-1-일)-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-3-일]나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(5-모폴린-4-일메틸-피라진-2-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(6-3급-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-아미노-5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3일)-나프탈렌-1-일]-우레아;

N-(5-{4-[3-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-우레이도]-나프탈렌-1-일}-피리딘-2-일)-아세트아미드;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-N-메틸-아세트아미드;

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;

1-(5-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-3-{4-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-나프탈렌-1-일}-우레아;

[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-카밤산 3-3급-부틸-페닐 에스테르 및

N-(5-3급-부틸-2-메톡시-3-{3-[4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-나프탈렌-1-일]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드.
제1항에 있어서, p38 키나제 억제제가 다음 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 A가 이베사탄 또는 올메사탄인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 A가 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니잘, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 카프로펜, 인도프로펜, 케토롤락 트로메타민, 살리실산 마그네슘, 메클로페남산나트륨, 메페남산, 옥사프로진, 피록시캄, 살리실산나트륨, 술린닥, 톨메틴, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 나부메톤, 나프록센, 로녹시캄, 니메술리드, 레미펜존, 살살레이트, 티아프로펜산 또는 플로술리드인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 A가 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트, 부데소니드, 트리암시놀론 아세토니드 또는 포모테롤 푸마레이트인 방법.
치료적 유효량의, 이프라트로피움 브로마이드 및 살부타몰로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분 A를 치효적 유효량의 하나 이상의 p38 키나제 억제제와 함께 환자에게 투여함을 포함하는 COPD 또는 폐고혈압을 치료하는 벙법.
제7항에 있어서, p38 키나제 억제제가 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.