KR20070032007A - Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법 - Google Patents

Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070032007A
KR20070032007A KR1020077000727A KR20077000727A KR20070032007A KR 20070032007 A KR20070032007 A KR 20070032007A KR 1020077000727 A KR1020077000727 A KR 1020077000727A KR 20077000727 A KR20077000727 A KR 20077000727A KR 20070032007 A KR20070032007 A KR 20070032007A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
amino
alkyl
base
Prior art date
Application number
KR1020077000727A
Other languages
English (en)
Inventor
엘파티 엘제인
제프 자블록키
Original Assignee
씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority to KR1020077000727A priority Critical patent/KR20070032007A/ko
Publication of KR20070032007A publication Critical patent/KR20070032007A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

다양한 질병 상태, 특히 빈맥증 및 심방 조동, 협심증 및 심근경색의 치료에 유용한, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 부분 및 전 A₁아데노신 수용체 아고니스트인 신규 화합물의 대량 생산에 적합한 합성법이 개시된다:
Figure 112007002937800-PCT00036
(식 중, R 은 임의 치환된 페닐이다).

Description

Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF A1 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2004년 7월 12일에 출원된 미국 예비 특허 출원 일련번호 제 60/587,100 호에 대한 우선권을 주장하고, 상기 출원의 전체 개시물은 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명은 부분 또는 전 A1 아데노신 수용체 아고니스트인 화합물의 제조에 관한 것이다. 상기 화합물은 당뇨성 질환, 비만, 지방세포 기능의 변형, CNS 질환 및 심장 활성 변형을 갖는 포유류의 치료, 특히 부정맥의 치료에 유용하다. 또한 상기 화합물은 포유류에서 항지질분해 효과를 갖는다.
아데노신은 중요한 생리적 과정을 조절하는 A1, A2A, A2B, 및 A3 로 알려진 아데노신 수용체 군과 상호작용함으로써 생물학적 효능을 발휘하는 자연 발생적 뉴클레오사이드이다. 예를 들어, A2A 아데노신 수용체는 심장동맥혈관확장을 조절하며, A2B 수용체는 비만세포 활성, 천식, 혈관확장, 세포 성장 조절, 창자 기능, 및 신경분비의 조절과 관련되고 (Adenosin A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al ., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참고), A3 아데노신 수용체는 세포 증식 과정을 조절한다.
A1 아데노신 수용체는 두 가지의 구별되는 생리학적 반응을 매개한다. 카테콜아민의 심방자극 효능의 저해는 아데닐레이트 시클라아제의 저해를 통해 매개되는 반면, AV 결절을 통한 심방 박동율 (HR) 을 늦추고 충격 전파를 연장시키는 직접적 효과는 많은 부분 IKAdo 의 활성에 기인한다 (B. Lerman 및 L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 및 J. C. Shryock 및 L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2- 10). A1 아데노신 수용체의 자극은 기간을 단축시키고 AV 결절 세포의 활성 전위의 진폭을 감소시키고, 따라서 AV 결절 세포의 불응기를 연장시킨다. 따라서, A1 수용체의 자극은 결절 재발성 빈맥증의 종결, 및 심방세동 및 조동 동안 심실 박동율 조절을 포함하여, 심실상성 빈맥증의 치료 방법을 제공한다.
따라서, A1 아데노신 아고니스트는 심장 박동과 관련된 급성 및 만성 질환, 특별히 빠른 심장 박동율에 의해 특징지어지는 그런 질환들의 치료에 유용하며, 상기의 박동율은 동방, 심방, 및 AV 결절 조직에서의 비정상으로 인해 유도된다. 이런 질환들은, 제한하는 것은 아니지만, 심방세동, 심실상성 빈맥증 및 심방조동을 포함한다. A1 아고니스트에 대한 노출은 심장 박동율의 감소 및 비정상인 리 듬의 조절을 야기함으로써, 심장 혈관의 기능을 개선시킨다.
A1 아고니스트는 카테콜아민의 효과를 저해하는 그것의 능력을 통해 세포성 cAMP 를 감소시키고, 이에 따라 증가된 교감신경 긴장이 세포성 cAMP 수준을 증가시키는 약화된 심장에 유익한 효과를 갖는다. 후자의 상황은 심실 부정맥 및 급사 가능성의 증가와 관련됨을 보여준다. 예를 들어, B. Lerman 및 L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 및 J. C. Shryock 및 L. Belardinelli, Am . J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10 를 참고하라.
A1 아고니스트는, 시클릭 AMP 생성에 관한 그것들의 저해 작용의 결과로, 지방 세포에서 비에스테르화된 지방산 (NEFA)의 방출 감소를 일으키는 항-지질분해 효과를 가진다 (E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) p 673-694 및 P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669). 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM) 은 고혈당증을 야기하는 인슐린 내성으로 특징지어진다. 관찰되는 고혈당증에 기여하는 요인들에는 정상적인 글루코오스 섭취의 결핍 및 골격근 글리코겐 합성제 (GS)의 활성이 있다. NEFA 의 증가된 수준은 인슐린-자극성 글루코오스 흡수 및 글리코겐 합성을 저해하는 것을 보여준다 (D. Thiebaud et al Metab . CHn . Exp . Vol. 31 (1982) p 1128-1136 및 G. Boden et al J. CHn . Invest . Vol. 93 (1994) p 2438-2446). 글루코오스 지방산 시클의 가설은 1963 년 정도로 일찍이 P. J. Randle 에 의해 제안되었다 (P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785- 789). 상기 가설의 원리 는 말초 조직에의 지방산 공급의 제한이 탄수화물 이용을 촉진한다는 것이다 (P. Strong et al Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669).
중추 신경성 질환에 있어 A1 아고니스트의 이점이 재검토되었다 (L. J. S. Knutsen 및 T. F. Murray In Purinergic Approaches in Experimental Thrapeutics, Eds. K. A. Jacobson 및 M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., P - 423-470). 간단하게, 간질의 실험적 모델에 기초하여, 혼합된 A2A: A1 아고니스트, 메트리푸딜은 역 벤조디아제핀 아고니스트 메틸 6,7-디메톡시-4-에틸-베타-카르볼린-3-카르복실레이트에 의해 유도되는 발병에 대항한 강력한 경련방지제임을 보여준다 (DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 p. 221-228). A2A 아고니스트인 CGS 21680 를 사용한 다른 연구에서, 경련방지 활성은 A1 수용체의 활성에 기인한다고 결론내려졌다 (G. Zhang et al . Eur . J. Pharmacol . Vol. 255 (1994) p. 239-243). 게다가, A1 아데노신 선택적 아고니스트는 DMCM 모델에서 경련 방지 활성을 가짐을 보여준다 (L. J. S. Knutsen In Adenosin and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli 및 A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, pp 479-487). A1 아데노신 아고니스트가 유익한 두번째 영역은 Knutsen 등에 의해 설명된 전뇌 국소빈혈 동물 모델에 관해서이다 (J. Med . Chem . Vol. 42 (1999) p. 3463-3477). 신경 보호의 이점은 흥분성 아미노산의 방출의 저해에 부분적으로 기인한다고 믿어진다 (ibid).
아데노신 자체가 A1 아데노신 수용체와 관련된 질병 상태를 치료, 예를 들어, 발작 심실상성 빈맥증의 종결에 효과적임을 입증했다. 그러나, 상기 효과는 단명하기 때문에 아데노신의 반감기는 10 초 미만이다. 게다가, 아데노신은 A2A, A2B 및 A3 아데노신 수용체 아형에 구별없이 작용하기 때문에, 또한 교감신경긴장, 심방동맥 혈관확장, 전신 혈관확장 및 비만세포 탈과립화에 직접적으로 영향을 미친다.
잠재적인 전 또는 부분 A1 아데노신 수용체 아고니스트인 화합물 부류가 보고되었다 (전 개시물이 본원에 참고로서 포함되는, 2002년 7월 17일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제 10/194,335 호 참조). (4S,5S,2R,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-2-{6-[(2-히드록시-시클로펜틸)아미노]-퓨린-9-일}옥솔란-3,4-디올과 동일한 상기 특허 출원에 개시된 하나의 화합물이 매우 선택적인 부분 A1-아데노신 수용체 아고니스트인 것으로 제시되었다.
이러한 화합물 및 유사한 화합물, 특히 (4S,5S,2R,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-2-{6-[(2-히드록시-시클로펜틸)아미노]-퓨린-9-일}옥솔란-3,4-디올의 부분입체이성질체에 대한 높아진 관심을 감안하면, 크로마토그래피 및 다른 노동-집약적인 분리 단계를 사용하지 않고, 높은 수율 및 높은 순도로 다량의 상기 화합물을 제조하는 편리한 방법을 제공하는 신규 합성법을 발견하는 것이 요구되고 있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 (4S,5S,2R,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-2-{6-[(2-히드록시-시클로펜틸)아미노]-퓨린-9-일}옥솔란-3,4-디올 및 관련 화합물, 및 그의 부분입체이성질체, 특히 2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 및 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-옥솔란-3,4-디올의 대규모 제조를 위한 편리한 합성을 제공하는 것이다.
따라서, 제 1 측면으로는, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00001
(식 중, R 은 임의치환된 페닐이다);
a. 염기의 존재 하에, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을 2-히드록시 부분에 보호기가 있는 보호된 (2-히드록시)시클로펜틸아민 화합물과 접촉시키는 단계;
b. 제 2 염기의 존재 하에, 단계 (a) 의 생성물을 염화티오닐과 접촉시키 는 단계;
c. 단계 (b) 의 생성물을 제 3 염기와 접촉시키는 단계;
d. 제 4 염기의 존재 하에 단계 (c) 의 생성물과 화학식 RSH 의 화합물을 반응시키기 전 또는 후에 2-히드록시 부분으로부터 보호기를 제거하는 단계.
따라서, 제 2 측면으로는, 본 발명은 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00002
을 화학식 RSH 의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00003
(식 중, R 은 임의치환된 페닐이다).
한 가지 구현예에서, R 은 2-플루오로페닐이고, 6-치환기는 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노이다. 바람직하게는 화학식 (5) 의 화합물을 과량의 수산화나트륨의 존재 하에, 극성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 내에서 반응시킨다.
제 3 측면으로는, 본 발명은 촉매의 존재 하에 하기 화학식의 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00004
을 부분적 불포화 시클로알킬 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00005
.
한 가지 구현예에서, 6-치환기는 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노이다. 부분적 불포화 시클로알킬 화합물은 시클로헥센이고, 촉매는 수산화팔라듐이다. 반응은 전형적으로는 불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 내에서 수행한다.
제 4 측면으로는, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00006
을 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00007
.
또다른 구현예에서, 6-치환기는 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노이고, 염기는 암모니아수이다. 반응은 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올의 존재 하에 수행할 수 있다.
또다른 측면으로는, 본 발명은 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00008
을 염화티오닐과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00009
.
또다른 구현예에서, 6-치환기는 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노이고, 반응은 불활성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재 하에 수행한다. 염기는 전형적으로는 피리딘이다.
또다른 측면으로는, 본 발명은 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00010
을 2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조에 관한 것이다:
Figure 112007002937800-PCT00011
.
일부 구현예에서, 반응은 불활성 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에 수행하며, 염기는 트리에틸아민이다. 2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민 출발 물질은 부분입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별적인 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 즉, (1S,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민, (1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민, (1R,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민, 또는 (1S,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민, 또는 그의 혼합물로서이다. 한 가지 구현예에서, 6-치환기는 (1R,2R)-2-히드로기시클로펜틸)아미노이다.
대안적으로는, 염기의 존재 하에 화학식 (1) 의 화합물을 t-부틸디메틸실릴옥시시클로펜틸아민과 반응시켜 화학식 (2) 의 화합물에 상당하는 보호된 t-부틸디 메틸실릴을 제조할 수 있다.
정의 및 일반적 매개변수
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 문구는, 사용되는 문맥이 다른 식으로 나타내는 것를 제외하고는, 일반적으로 아래에 설명되는 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 인 모노라디칼 분지형 또는 비분형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 의미한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,- SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는, 1 내지 3 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬이며, 정의에 의해 달리 제한받지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR (여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며 n 은 0, 1 또는 2 이다) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및, -NRa- (Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이며, 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR (여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며 및 n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1-5 개의 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바와 같은 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 인 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기가 상기 용어의 예들이다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은, 치환된 알킬에 관해 정의된 바와 같은 1 내지 5 의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기를 가진 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 관해 정의된 바와 같은 1-5 의 원자가 개입되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바와 같은 1-5 의 원자가 개입되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "알킬렌" 은 바람직하게는, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1-6 인 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및- CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기가 상기 용어의 예이다.
용어 "저급 알킬렌" 은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 인 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 의미한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이며, 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR (여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 n 은 O, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- 로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기가 개입되는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이며, 여기서 Ra 은 수소, 임의치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기로부터 선택됨; 또는
(3) 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바와 같은 1-20 원자가 개입되는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이 있음.
용어 "아랄킬" 은 알킬렌기와 공유결합한 아릴기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의치환된 아랄킬" 은 임의치환된 알킬렌기와 공유결합한 임의치환된 아릴기를 의미한다. 상기 아랄킬기의 예시에는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등이 있다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기를 의미하며, 여기서 R 은 임의치환된 알킬 또는 임의치환된 시클로알킬이거나, R 은 -Y-Z 기이며, 여기서 Y 은 임의치환된 알킬렌이며 Z 은 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐 또는 임의치환된 시클로알케닐이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 대로이다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n- 펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 R-S- 기를 의미하며, 여기서 R 은 알콕시에 관해 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1-6 개, 바람직하게는 1 개의 이중결합 (비닐)을 가지는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴(-CH2CH=CH2), 이소프로필렌, (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착된 경우, 상기 이중 결합은 질소에 대한 알파의 위치일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 인 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 1 내지 5 의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기를 가는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "알키닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이며, 1 이상, 바람직하게는 1-6 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 가지는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -CH2C≡CH) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착된 경우, 삼중 결합은 질소에 대한 알파의 위치일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기를 의미하며, 여기서 R 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 R 기가 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 을 형성한다. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(0)nR 로 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(0)R 기를 의미하며, 여기서 R 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(0)nR 로 임의로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 의미한다. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(0)nR 로 임의로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 다중 축합형 (혼합) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) 를 가지는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
아릴 치환기에 관한 정의에 의해 제한받지 않는다면, 상기 아릴기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "아릴옥시" 은 아릴-O-기를 의미하며, 여기서 아릴기는 상기 정의된 대로이며 또한 상기 정의된 바와 같은 임의치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S-기를 의미하며, 여기서 R 은 아릴에 관해 정의된 바와 같다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기를 의미하며, 여기서 R 각각은 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 (단, 두 R 기 모두가 수소인 것은 아니다), 또는 -Y-Z 기이며, 여기서 Y 는 임의치환된 알킬렌이며 Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐이다. 정의에 의해 달리 제한받지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬기, -C(O)O-시클로알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같이 추가 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합형 고리를 가지는 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 의미한다. 상기 시클로알킬기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄과 같은 다중 고리 구조, 또는 예를 들면 인단과 같은 아릴기 등과 혼합되는 시클릭 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기를 가지는 시클로알킬기를 의미한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 의 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
용어 "아실" 은 -C(0)R 기를 의미하며, 여기서 R 은 수소, 임의치환된 알킬, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클릴, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 의 헤테로원자 및 1 내지 15 의 탄소 원자를 포함하는 방향족 기 (즉, 불포화) 를 의미한다.
헤테로아릴 치환기에 관한 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합형 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸일 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클 및 헤테로아릴의 예시로는, 제한하는 것은 아니지만, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합형 고리를 가지며, 고리내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 헤테로 원자, 및 1 내지 40 의 탄소 원자를 가지는 모노라디칼성 포화 또는 부분적 불포화기를 의미한다.
반면 헤테로시클릭 치환기에 관한 정의에 달리 제한받지 않는다면, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO 헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(0)nR 로부터 선택된 1-3 치환기에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있으며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n 은 O, 1 또는 2 이다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합형 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 테트라히드로푸란일, 모르폴리노 및 피페리디닐 등을 포함다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로아릴티올" 는 -S- 헤테로아릴기를 의미하며, 상기에서 헤테로아릴기는 상기에서 또한 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭사이드" 는 -S(0)R 기를 의미하며, 여기에서 R 는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭사이드" 는 -S(0)R 기를 의미하며, 여기에서 R 은 본원에서 정의된 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "술폰" 은 -S(0)2R 기를 의미하며, 여기서 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폰" 은 -S(0)2R 를 의미하며, 여기서 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된아릴 또는 치환된헤테로아릴이다.
용어 "케토" 는 -C(O)- 기를 의미한다. 용어 "티오카르보닐" 은 -C(S)- 기를 의미한다.
용어 "카르복시" 는 -C(0)-OH 기를 의미한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로" 는 연이어 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기술은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예시 및 일어나지 않는 예시를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 전구약물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 센터를 가질 수 있으며, 라세미 혼합물 또는 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 제공된 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 갯수는 존재하는 비대칭 센터의 갯수에 의존한다(n 이 비대칭 센터의 갯수일때, 2n 은 가능한 입체 이성질체이다). 개별적인 입체 이성질체는 합성의 임의의 적당한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 분리시키거나, 또는 통상적인 수단에 의해 화학식 I 의 화합물을 분리함으로써 수득될 수 있다. 개별적인 입체 이성질체 (개별적인 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함함) 뿐만 아니라 입체 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되며, 특별히 달리 지시되지 않는다면 그 모두가 상기 명세서의 구성에 의해 설명되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일 분자식을 가지는 다른 화합물이다.
"입체 이성질체" 는 원자들이 공간에 배열하는 방식만 다른 이성질체이다.
"거울상 이성질체" 는 서로 포개지지 않은 거울상이 한쌍을 이루는 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적당한 라세미 혼합물을 지칭할 때 사용된다.
"부분입체 이성질체" 는 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 다른 거울상이 없는 입체 이성질체이다.
완전한 입체화학을 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시한다. 화합물들이 순수한 거울상 이성질체일때, 각 카이랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S 로 명시할 수 있다. 완전한 공간 배열이 공지되지 않은 분리된 화합물들은 그것들이 소듐 D 라인의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (오른쪽 또는 왼쪽)에 따라 (+) 또는 (-) 로 지칭된다.
용어 "치료적 유효량" 은 어떤 치료가 필요한 포유류에 투여할 때, 하기에서 정의된 대로, 치료에 영향을 미치기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 의미다. 치료적 유효량은 치료받는 대상체 및 질병의 상태, 대상체의 몸무게 및 연령, 질병 상태의 정도, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이며, 이것은 당업자에게 쉽게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 하기를 포함하여, 포유류의 질병의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질병의 임상적 징후가 발현되지 않도록 하는 질병의 예방;
(ii) 임상적 징후의 발현을 막는 질병의 억제; 및/또는
(iii) 임상적 징후의 퇴보를 야기하는 질병의 완화.
많은 경우에, 본 발명의 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 그것은 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아니다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염들은, 단지 예시의 방식으로, 소듐, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 제한하는 것은 아니며, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민에서 둘 이상의 치환기가 다르고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혼합된 디- 및 트리-아민 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 또한, 둘 또는 세 개의 치환기가, 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민을 포함한다.
적당한 아민의 특정한 예에는, 단지 예시의 방식으로, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에서 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 약제의 사용은 업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서 이들의 사용이 계획된다. 보충적인 활성 성분들을 또한 조성물 내로 혼입할 수 있다.
높은 내인성 효능을 가진 아고니스트인 화합물은 생물학적 시스템이 수용할 수 있는 최고의 효능을 도출시킨다. 상기 화합물들은 "전 아고니스트"라고 공지되어 있다. 효과기 과정에 대한 결합 효율이 높은 경우, 이들은 모든 수용체를 차지하지 않고도 최대로 가능한 효과를 도출할 수 있다. 반대로, "부분 아고니스트" 는 반응을 일으키나, 생물학적 시스템이 허용할 수 있는 최대 반응을 일으킬 수는 없다. 그것들은 적당한 친화성을 가질 수 있나, 낮은 내인성 효능을 가질 수 있다. 부분 A1 아데노신 아고니스트는 A1 수용체의 불감성을 덜 일으키며 (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TIPS, Vol. 20 (1999) p. 279-286), 부작용을 덜 일으키기 때문에 만성 치료에 추가적 이점을 가질 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 R 이 2-플루오로페닐인 하기 화학식 I 의 대표 화합물:
Figure 112007002937800-PCT00012
을 하기와 같이 명명하는 것으로 설명된다:
(4S,5S,2R,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-2-{6-(2-히드록시시클로펜틸)아미노]-퓨린-9-일}옥솔란-3,4-디올 또는;
2-{6-[(1RS,2RS)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올.
6-아미노 치환기가 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올에서 유래되는 관련 화합물은 2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올로 명명된다. 6-아미노 치환기가 (1R,2R)2-아미노시클로펜탄-1-올에서 유래되는 관련 화합물은 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-옥솔란-3,4-디올로 명명된다. 6-아미노 치환기가 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올에서 유래되는 관련 화합물은 2-{6-[((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-옥솔란-3,4-디올로 명명된다. 6-아미노 치환기가 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올에서 유래되는 화합물은 2-{6-[((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-옥솔란-3,4-디올로 명명된다.
합성 반응 매개변수
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는, 기술된는 반응 조건 하에서, 그것과의 결합에 불활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THE"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함]. 반대로 명시되지 않는다면, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어 "q.s." 는 기술된 기능을 획득하기에, 예를 들어, 용액을 목표한 부피로 만들기에 (즉, 100%) 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I 화합물의 합성
화학식 I 의 화합물은 하기 반응 도식 I 에 제시되는 바와 같이 6-클로로퓨린 리보시드에서 출발하여 제조할 수 있다:
반응 도식 I
Figure 112007002937800-PCT00013
(식 중 Ph 는 페닐이다).
단계 1 - 화학식 (2) 의 제조
화학식 (2) 의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서, 약 환류의 온도에서, 약 24 시간 동안 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중의 2-(벤질옥시)시클로펜틸아민과의 반응에 의해 화학식 (1) 의 화합물로부터 제조한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (2) 의 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어 감압 하 용매의 제거, 잔류물의 에틸 아세테이트와 물로의 분할, 유기 층으로부터 용매의 제거, 및 잔류물의 예를 들어, 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화 또는 침전에 의한 정제에 의해 단리한다.
단계 2 - 화학식 (3) 의 제조
그 다음 화학식 (2) 의 화합물을 화학식 (3) 의 화합물로 전환시킨다. 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 화학식 (2) 의 화합물의 현탁액에 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에서 염화티오닐을 첨가한다. 반응을 바람직하게는 약 0℃ 에서 약 4 시간 동안 수행한 다음, 밤새 실온으로 가온시킨다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 수득된 현탁액을 감압 하에서 농축시켜, 화학식 (3) 의 화합물을 수득하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 이용한다.
단계 3 - 화학식 (4) 의 제조
화학식 (4) 의 화합물을 염기, 예를 들어, 수산화암모늄, 및 비양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올의 혼합물 중에 화학식 (3) 의 화합물을 용해시켜 화학식 (3) 의 화합물로부터 제조한다. 반응을 약 실온에서 약 30 분 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (4) 의 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어 감압 하 용매의 제거, 잔류물의 에틸 아세테이트와 물로의 분할, 및 감압 하 에틸 아세테이트의 제거를 통해 단리한다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 4 - 화학식 (5) 의 제조
그 다음, 화학식 (4) 의 화합물을 촉매, 예컨대 수산화팔라듐의 존재하에서 부분적으로 불포화된 시클로알킬 화합물, 예컨대 시클로헥센으로 처리하여 탈보호화한다. 대안적으로는, 암모늄 포르메이트를 불포화 시클로알킬 화합물 대신에 사용할 수 있다. 반응을 양성자성 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서, 바람직하게는 약 환류에서, 약 18 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (5) 의 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어 감압 하 용매의 제거 후 잔류물의 적정을 통해 단리한다.
단계 5 - 화학식 I 의 제조
그 다음 화학식 (5) 의 화합물을 화학식 RSH 의 화합물, 바람직하게는 2-플루오로티오페놀과 반응시킨다. 반응을 염기, 예를 들어, 수산화나트륨의 존재하에, 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 100℃ 의 온도에서 약 3-5 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 I 의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 감압 하 용매의 제거, 및 잔류물의 디에틸 에테르로의 적정을 통해 단리한다.
출발 물질의 제조
1,2-(벤질옥시)-시클로펜틸아민을 단계 1 에서 출발 물질로서 사용한다. 라세미 혼합물 또는 개별 이성질체로서의 상기 화합물은 시판되거나 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, (1R,2R)-2-(벤질옥시)-시클로 펜틸아민의 한 제조 방법을 하기 반응 도식 II 에 제시한다.
반응 도식 II
Figure 112007002937800-PCT00014
제 1 단계에서, 화학식 (a) 의 화합물 ((1R,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올) 을 통상적인 방법, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 불활성 용매 중의 반응에 의해 (BOC)2O(디-t-부틸 디카르보네이트) 로 N-보호화시킨다. 그 다음 보호된 시클로펜타놀 (b) 유도체를 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 (c)를 형성하고, 그 다음 통상적인 방법으로, 예를 들어 디옥산 중의 염산으로 탈보호화시킨다.
(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올으로의 출발은 화학식 (d) 의 반대 입체화학을 갖는 화합물을 제공하고, (1RS,2RS)-2-아미노시클로펜탄-1-올로의 출발은 화학식 (d) 의 화합물의 라세미 유사체를 제공한다.
중심 구조에 대한 R 부분의 첨가가 6N 시클로펜틸기 상의 2-히드록시기로부터 보호기의 제거 전 또는 후에 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 상이한 보호기를 이용하고, T 부분의 첨가 및 2-히드록시기의 탈보호를 반대로 바꾸는 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조 방법을 반응 도식 III 에 제시한다.
반응 도식 III
Figure 112007002937800-PCT00015
출발하는 보호된 시클로펜틸 유도체는 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올, (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올, 또는 (1RS,2RS)-2-아미노시클로펜탄-1-올로부터 유래될 수 있다. 히드록시기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 메탄올 중의 NH4F 와의 반응에 의해 t-부틸디메틸실릴기로서 보호된다.
대안적으로는, 화학식 I 의 화합물을 임의의 보호기를 사용하지 않고, 반응 도식 IV 에서 나타나는 바와 같이 통상적으로 합성할 수 있다.
반응 도식 IV
Figure 112007002937800-PCT00016
유용성, 검사 및 투여
일반적 유용성
화학식 I 의 화합물은 A1 아데노신 수용체 길항제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 효과적이다. 상기 상태에는, 이뇨제 치료가 적절한 질환 상태, 신부전, 신장 기능장애, 신장염, 고혈압, 부종, 알츠하이머 질환, 스트레스, 우울증, 심장 부정맥, 심장 기능 복원, 울혈성 심장 기능상실, 당뇨병, 천식, 호흡 장애, 뇌, 심장 및 신장의 허혈-유래 손상, 및 설사가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
화학식 I 의 화합물은 A2B 아데노신 길항제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 또한 적합하다. 상기 상태에는 설사, 죽상동맥경화증, 재협착, 당뇨 망막병증, II 형 당뇨병, 암, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 외상 뇌 손상, 및 천식, 아토피성 습진 및 고초열을 포함하는 I 형 과민성 반응이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
검사
활성 검사는 상기에서 인용된 특허 및 특허출원, 및 하기의 실시예에 기재된 바와 같이, 그리고 당업자에게 자명한 방법으로 수행된다.
약학적 조성물
화학식 I 의 화합물을 약학적 조성물의 형태로 통상 투여한다. 따라서 본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고상 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 무균성 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석액, 침투 촉진제, 가용제 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학 분야에서 잘 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) 참고).
투여
화학식 I 의 화합물은, 직장, 구강, 내비강 및 경피 루트를 포함하는, 예를 들면 참고로서 포함되는 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것을 통해 단독 또는 다중 복용으로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복막내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 흡입기로서, 또는 예를 들면 스텐트와 같은 충전되거나 코팅된 장치, 또는 동맥에 삽입된 실린더형 중합체를 통해 투여될 수 있다.
투여의 한 방식은 비경구, 특히 주사이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사로 투여되기 위해 혼입될 수 있는 형태는, 참깨기름, 옥수수유, 목화유 또는 땅콩기름뿐만 아니라 엘릭셔, 만니톨, 덱스트로오스 또는 무균성 수용액, 및 유사한 약학적 비히클과의, 수성 또는 오일성 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 식염수 내 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용되나, 본 발명의 문맥상 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그것의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용될 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴 같은 코팅제를 이용하거나, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 이용함으로써 유지될 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티머로살 등에 의해 미생물의 작용을 예방할 수 있다.
무균성 주사용 용액은, 필요한 경우, 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께, 적당한 용매에 화학식 I 의 화합물의 필요량을 혼입시키고, 이어서, 무균 여과 시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본적인 분산 매질 및 상기에서 열거된 다른 필요 성분들을 함유하는 무균 비히클에 각종 무균화된 활성 성분들을 혼입함으로써 제조된다. 무균성 주사용 용액의 제조를 위한 무균성 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 그것의 미리 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가 필요 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
구강 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장관성 코팅된 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 부형제로 보통 희석되고/되거나 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 상기 담체내에 포함된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 (전술한 바와 같은) 고상, 반-고상 또는 액상 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 무균성 주사용 용액 및 무균성 패키징 분말을 함유하는 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 향낭, 교갑, 엘릭셔, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고상으로서 또는 액상 매질 중), 연고일 수 있다.
적당한 부형제의 몇몇 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형물은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일 같은 광택제; 습윤제; 유화제 및 부유제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트 같은 보존제; 감미료; 및 향신제.
본 발명의 조성물은 업계에 공지된 공정을 사용함으로써 환자에 투여 후 활성 성분의 빠르고, 지속적이고, 지연되는 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 경구 투여를 위한 조절성 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장기(reservoirs) 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유하는 삼투성 펌프 시스템 및 용해성 시스템을 포함한다. 조절성 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에서 주어진다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형물은 경피성 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기 경피성 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용은 업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고하라. 상기 패치는 약제의 연속적, 박동적(pulsatile) 또는 즉시 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 복용 형태로 제형된다. 용어 "단위 복용 형태" 는 인간 대상체 및 다른 포유류에의 단위 복용으로 적당한 물리적으로 구별되는 단위를 의미하고, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제와 함께, 목적한 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다 ((예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화학식 I 의 화합물은 광범위한 복용 범위에서 효과가 있으며, 약학적 유효량으로 일반적으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위해, 각 복용량 단위는 10 mg 내지 2 g 의 화학식 I 의 화합물, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 mg 을 함유하고, 비경구 투여를 위해서는, 바람직하게는 10 내지 700 mg 의 화학식 I 의 화합물, 더욱 바람직하게는 약 50-200 mg 을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은 치료 받는 상태, 선택된 투여 방식, 투여된 실질적 화합물 및 그것의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 몸무게 및 반응, 환자 증상의 정도 등을 포함한 관련된 환경에 따라, 의사가 결정할 것임을 이해할 것이다.
정제 같은 고상 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질적 혼합물을 함유하는 고상 예비제형 조성물을 형성한다. 상기 예비제형 조성물을 균질적으로 칭하는 경우, 이는, 상기 조성물이 정제, 알약 및 캡슐 같이 효과가 같은 단위 복용 형태로 쉽게 분배될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된 것을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 또는 다른 식으로 혼합되어, 연장 활성의 이점을 가진 복용 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용 구성 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 포장하는 형태이다. 두 구성 성분은, 위에서 분리되는 것을 저지하고 내부 구성 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록, 장관 층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질들을 상기 장관층 또는 코팅제를 위해 사용할 수 있고, 상기 물질은 다수의 중합성 산, 및 중합성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 그것들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은, 전술한 바와 같은, 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 루트로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 내 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무기로 직접 흡입될 수 있거나, 분무기가 페이스마스크 텐트 (facemask tent) 또는 간헐적 양압 (positive pressure) 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적당한 방식으로 제형물을 전달하는 기구로부터, 바람직하게는 구강 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 설명하는데 관여한다. 하기의 실시예에 개시된 기술은, 본 발명자에 의해 발견된, 본 발명을 실행함에 있어 양호하게 기능하는 기술을 나타내는 것이고, 따라서, 본 발명의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 당업자는 인식하여야 한다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서, 개시된 특정 구현예에서 많은 변형이 이루어질 수 있고, 동일하거나 유사한 결과를 또한 수득할 수 있다는 것을 당업자는 본 개시물을 통해 인식하여야 한다.
실시예 1
화학식 (2) 의 화합물의 제조
Figure 112007002937800-PCT00017
에탄올 (350 ㎖) 중의 6-클로로퓨린 리보시드 (10.0 g, 35 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (10.0 ㎖, 100 mmol) 및 (1R,2R)-2-(벤질옥시)-시클로펜틸아민 (5.2 g, 52 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰고, 그 동안에 반응은 현탁액을 투명한 용액이 되게 진행되었다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 (100 ㎖ : 200 ㎖)로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 75 ㎖) 로 세척하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (나트륨 술페이트), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 생성물을 헥산을 첨가하여 침전시켜서, 2-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을 백색 고체 (12.0 그램, 77%) 로서 수득하였다.
Figure 112007002937800-PCT00018
B. 화학식 (2) 의 화합물의 제조
(1R,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜틸아민을 2-(벤질옥시)시클로펜틸아민의 다른 이성질체로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 1A 의 과정에 따라 하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
2-(6-{[(1S,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5- (히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1R,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5- (히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1S,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5- (히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 ; 및
2-(6-{[(1RS,2RS)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.
실시예 2
화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112007002937800-PCT00019
아세토니트릴 (15 ㎖) 및 피리딘 (0.728 ㎖, 9 mmol) 중의 2-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]-아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (2.0 g, 4.5 mmol) 의 교반된 현탁액에 염화티오닐 (1.7 ㎖, 22.5 mmol)을 0℃ 에서 적가하였다. 0℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 데운 후, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 생성 현탁액으로부터 제거하여, 4-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)-6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d] 1,3,2-디옥사티올란-2-온을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 화학식 (3) 의 화합물의 제조
2-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]-아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을 2-(6-{[2-(페닐메톡시)시클로펜틸]-아미노}퓨린-9-일)(4S,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올의 다른 이성질체로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 2A 의 과정에 따라 하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
4-(6-{[(1S,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)- 6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온 ;
4-(6-{[(1R,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)- 6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온 ;
4-(6-{[(1S,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)- 6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온 ; 및
4-(6-{[(1RS,2RS)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)-6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온.
실시예 3
화학식 (4) 의 화합물의 제조
Figure 112007002937800-PCT00020
실시예 2 의 4-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)-6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온을 메탄올과 물 (40 ㎖/2 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 용액에 농축 수산화암모늄 (2.2 ㎖, 28%)을 적가하였다. 23℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (15 ㎖) 로 희석시켰다. 수성 혼합물 을 에틸 아세테이트 (3 × 75 ㎖) 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 2-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 화학식 (4) 의 화합물의 제조
4-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)-6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온을 4-(6-{[2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(6S,3aR,6aR)-6-(클로로메틸)-4H,6H,3aH,6aH-옥솔라노[3,4-d]1,3,2-디옥사티올란-2-온의 다른 이성질체로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 3A 의 과정에 따라 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-(6-{[(1S,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1R,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1S,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ; 및
2-(6-{[(1RS,2RS)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올.
실시예 4
화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112007002937800-PCT00021
실시예 3 에서 수득된 2-(6-{[(1R,2R)-2-([페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 (22 g) 을 에탄올 (450 ㎖) 및 시클로헥산 (200 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 수산화팔라듐을 첨가하고 (20 몰%, 처음에 1 그램을 첨가하고, 6 시간 후에 1 그램을 첨가하고, 14 시간 후에 1 그램을 첨가함), 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여전히 뜨거운 채로 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 여과물로부터 제거하였다. 생성물을 에탄올 (20 ㎖) 로 분말화하고, 여과하고, 에탄올로 세척하여, 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올을 백색 분말 (7.3 그램) 로서 수득하였다.
회수된 수산화팔라듐을 메탄올 (200 ㎖) 중에 현탁시키고, 90℃ 에서 1 시간 동안 상기 혼합물을 데워서, 추가의 물질을 회수하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 추가로 뜨거운 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (20 ㎖) 로 저작하여, 추가의 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔 란-3,4-디올 8.6 그램을 수득하였다.
Figure 112007002937800-PCT00022
B. 화학식 (5) 의 화합물의 제조
2-(6-{[(1R,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올을 2-(6-{[2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}[퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올의 다른 이성질체로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 4A 의 과정에 따라 하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
2-(6-{[(1S,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1R,2S)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ;
2-(6-{[(1S,2R)-2-(페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5- (클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 ; 및
2-(6-{[(1RS,2RS)-2-([페닐메톡시)시클로펜틸]아미노}퓨린-9-일)(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올.
실시예 5
R 이 2- 플루오로페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112007002937800-PCT00023
2 N 나트륨 히드록시드 (100 ㎖) 중의 2-플루오로티오페놀 (38 ㎖, 406 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (120 ㎖) 중의 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올 (15.0 g, 40.6 mmol) 을 첨가하였다. TLC 에 의한 반응의 과정 후에, 혼합물을 100℃ 로 4 시간 동안 데웠다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에 제거하고, 잔여 혼합물을 물 (200 ㎖) 로 희석시키고, 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 125 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 분말화하고, 여과하여, 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일} (4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올을 백색 고체 (85% 수율) 로서 16 그램 수득하였다.
Figure 112007002937800-PCT00024
B. R 이 2- 플루오로페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조
2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올을 2-{6-[(2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-(클로로메틸)옥솔란-3,4-디올의 다른 이성질체로 대체하는 것을 제외하고는, 상기 5A 의 과정에 따라 유사하게 하기 화합물을 제조하였다 :
2-{6-[((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 ;
2-{6-[((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 ;
2-{6-[((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 ; 및
2-{6-[((1RS,2RS)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올.
C. R 이 다른 화학식 I 의 화합물의 제조
2-플루오로티오페놀을 화학식 RSH 의 다른 티오페놀로 대체한 것을 제외하고는, 상기 5A 의 방법에 따라 화학식 I 의 다른 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 6
결합 분석 - DDTi 세포
세포 배양
DDT 세포 (햄스터 수정관의 민무늬근 세포주)를, 95 % 공기와 5 % CO2 의 습윤 대기 하에, 2.5 ㎍ mL- 1 의 암포테리신 B, 100 U mL- 1 의 페니실린 G, 0.1 mg mL- 1 의 스트렙토마이신 술페이트 및 5% 소 태아 혈청을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)을 사용하여 패트리 디쉬에 단층으로 생장시켰다. 세포를, 2가 양이온이 없고 1 mM EDTA 를 함유하는 Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)에 분산시킴으로써 일주일에 두 번 계대배양했다. 이어서 상기 세포를 플레이트 당 1.2 x 1O5 세포 밀도의 성장 배지에 시드하고, 4 일 후에, 하루 전-컨플루언트 시점에서 실험하였다.
막 제조
부착된 세포를 HBSS (2 x 10 mL) 로 두번 세척하고, 4 ℃ 에서 , pH 7.4 의 50 mM Tris-HCL 버퍼 5 mL 에서 고무 폴리스맨의 도움으로 플레이트에서 긁어내고, 상기 현탁액을 10 초간 균질화하였다. 상기 현탁액을 이어서 10 분 동안 27,000 x g 에서 원심분리시켰다. 펠렛을 회전시킴으로써 균질화 버퍼에서 재현탁시키고, 전술한 바와 같이 원심분리시켰다. 최종 펠렛을 A1 아데노신 수용체 분석을 위해 5mM MgCl2 를 함유하는 pH 7.4 의 50 mM Tris-HCL 버퍼 1 vol 에 재현탁시켰 다. [35S]GTPγS 결합 분석을 위해, 최종 펠렛을 5mM MgCl2, 100 mM NaCl 및 1 mM 디티오트레이톨를 함유하는 pH 7.4 의 50 mM Tris-HCL 버퍼에 재현탁시켰다. 상기 막 현탁액을 이어 10 분 동안 액체 질소에 놓고, 해동시키고, 분석을 위해 사용했다. 상기 단백질 함량을 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하는 BradfordTM 분석 키트로 측정하였다.
경쟁적인 결합 분석
돼지 선조체 (Pig striatum)를 50 mM Tris-버퍼 (5 x 조직 덩어리의 부피, pH= 7.4)에 균질화시켜 제조하였다. 4 ℃ 에서 19,000 rpm 으로 25 분간 원심분리시킨 후, 상청액을 폐기하고, 상기 과정을 2 회 반복하였다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 분석하여, 제조된 돼지 선조체 막 또는 제조된 DDT1 세포막에서 A1 수용체에 대한 그들의 친화성을 측정하였다. 간단하게는, 0.2 mg 의 돼지 선조체 막 또는 DDT1 세포막을 아데노신 디아미나아제 및 50 mM Tris-버퍼 (pH = 7.4)로 처리한 후 혼합하였다. 농도가 100 μM 내지 10 nM 범위인, 연속 희석된 본 발명 화합물의 DMSO 저장 용액 2 ㎕ 를 상기 돼지 막에 첨가하였다. 조절된 2 ㎕ 의 DMSO 를 단독으로 첨가한 후, 이어서 트리스-버퍼 (50 mM, pH 7.4) 중 (돼지 선조체에 대해) 길항제 [3H] 8-시클로펜틸안틴 (CPX) 또는 (DDT1 막에 대해) 아고니스트 [3H] 2-클로로-6-시클로펜틸아데노신 (CCPA)를 첨가하여, 최종 농도 2 nM 을 달성하 였다. 23 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 막을 여러 차례 세척하는 (3 x ) 막-수집기 (membrane-harvester)를 사용하여 용액을 여과하였다. 필터 디스크를 섬광-칵테일 (scintillation cocktail) 에서 계수하여 삼중수소화 CPX 의 치환량을 수득하거나 화학식 I 화합물의 경쟁적 결합을 수득하였다.
상기 분석에서 화학식 I 화합물은 A1 아데노신 수용체에 대한 높은, 중간의 또는 낮은 친화성을 나타내었다.
실시예 7
[ 35 S] GTP γS 결합 분석
A1 아고니스트 촉진된 [35S]GTPγS 결합을 Giersckik 등 (1991)과 Lorenzen 등 (1993)에 의해 기술된 방법을 변형하여 측정하였다. CPA 의 농도를 변화시키면서 또는 변화시키지 않고, pH 7.4 의 50 mM 의 Tris-HCl 버퍼, 5 mM 의 MgCl2, 100 mM 의 NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 0.2 유닛 mL-1 아데노신 디아미나아제, 0.5 % 의 BSA, 1 mM 의 EDTA, 10 mM 의 GDP, 0.3 nM [35S]GTPγS 를 함유하는 0.1 ml 의 부피에서, 막 단백질 (30-50 ㎍) 을 30 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션했다. 10 μM GTPγS 를 첨가하여 비특이적 결합을 측정하였다. 아고니스트 촉진된 결합을, CPA 존재 하의 전체 결합과 CPA 부재 하에 측정된 기본 결합 사이의 차로 측정하였다. 이전 문헌들은 아고니스트 촉진된 [35S]GTPγS 결합이 GDP 의 존 재에 의존한다고 하였다 (Geirschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995). 예비 실험에서, 10 μM 의 GDP 가 CPA 의존성 [35S]GTPγS 결합의 최적의 자극을 제공하므로, 상기 농도를 모든 연구에서 사용하였다. 포화 실험에서, 0.5 nM [35S]GTPγS 를 0.5-1000 nM GTPγS 와 함께 인큐베이션했다. 인큐베이션 말기에 , 각 현탁액을 여과시키고, 보유 방사능을 전술한 바와 같이 측정하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 분석에서 A1 아데노신 수용체의 부분 또는 전 아고니스트임을 나타내었다.
실시예 8
cAMP 분석
래빗 항체를 사용하는 섬광 근접 분석법 (SPA)은, 아데노신 3',5'-시클릭 인산 2'-O-숙시닐-3-[125I]요오도티로신 메틸 에스테르의 첨가된 트레이서 (tracer), 및 Amersham Pharmacia Biotech (Biotrak cellular communication assays) 에 의해 기술된 바와 같은 항-래빗 특이적 항체를 함유하는 플루오로마이크로스피어를 사용하여, cAMP 를 가르킨다. 간단하게는, DDT1 세포를, 37 ℃ (5 % CO2 및 95 % 수분) 에서, 40 ㎕ 의 HBSS 에서 웰 당 104 내지 106 의 세포 농도로, 불투명 웰을 가진 바닥이 깨끗한 96 웰 마이크로리터 플레이트에서 배양했다. 본 발명의 부분 또는 전 A1 아고니스트 (5 ㎕)를 37 ℃ 에서 10 분 동안 롤리프람 (50 μM) 및 5 μM 포스콜린의 존재하에 DDT1 세포와 함께 다양한 농도에서 인큐베이션했다. 상기 세포들을 5 ㎕ 의 10 % 도데실트리메틸암모늄 브로마이드로 처리함으로써 즉시 분해시킨 후, 마이크로플레이트 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 5 분 간의 플레이트의 인큐베이션 후, 면역시약 용액 (트레이서, 항혈청, 및 SPA 플루오로스피어를 동등한 부피로 함유하는 150 ㎕)를 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 봉하였다. 23 ℃ 에서 15-20 시간 후, 플루오로마이크로스피어에 결합된 [125I]cAMP 의 양을 2 분 동안 마이크로리터 플레이트 섬광 계수기로 계수하여 측정하였다. 유사 프로토콜을 사용하여 cAMP 에 대해 도출한 표준 곡선과 계수를 비교함으로써, 세포 분해 후 cAMP 존재를 나타내었다.
상기 분석에서, 화학식 Ⅰ의 화합물이 cAMP 를 부분적 또는 전체적으로 감소시키는 A1 아고니스트로서 기능적인 활성이 있다는 것을 제시하였다 .
본 발명은 그의 구체적인 구현예에 관하여 기재되었으나, 이는 각종 변화가 이루어질 수 있고, 본 발명의 진정한 정신 및 범주로부터 이탈하지 않고 균들물로 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계들이 본 발명의 목적, 정신 및 범주에 조화되도록 많은 변형이 이루어질 수 있다. 상기 변형 모두는 본원에 첨부된 청구 범위의 범주 내인 것으로 의도된다. 위에서 언급된 모든 특허 및 공개공보는 본원에 참고로서 포함된다.

Claims (36)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00025
    (식 중, R 은 임의치환된 페닐이다);
    a. 염기의 존재 하에, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을 2-히드록시 부분에 보호기가 있는 보호된 (2-히드록시)시클로펜틸아민 화합물과 접촉시키는 단계;
    b. 제 2 염기의 존재 하에, 단계 (a) 의 생성물을 염화티오닐과 접촉시키는 단계;
    c. 단계 (b) 의 생성물을 제 3 염기와 접촉시키는 단계;
    d. 제 4 염기의 존재 하에 단계 (c) 의 생성물과 화학식 RSH 의 화합물을 반응시키기 전 또는 후에 2-히드록시 부분으로부터 보호기를 제거하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (c) 의 생성물과 화학식 RSH 의 화합물을 반응시키 기 전에 2-히드록시 부분으로부터 보호기를 제거하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 보호기가 페닐메톡시기인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 촉매의 존재 하에 단계 (c)의 생성물을 부분 불포화 시클로알킬 화합물 또는 암모늄 포르메이트와 반응시켜 보호기를 제거하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계 (c)의 생성물을 부분 불포화 시클로알킬 화합물과 반응시켜 보호기를 제거하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 부분 불포화 시클로알킬 화합물이 시클로헥센인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 촉매 존재 하에 단계 (c)의 생성물을 암모늄 포르메이트와 반응시켜 보호기를 제거하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 촉매가 수산화팔라듐인 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 보호기가 양성자성 용매 내에서 제거되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 양성자성 용매가 에탄올인 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 단계 (c) 의 생성물과 화학식 RSH 의 화합물을 반응시킨 후에 2-히드록시 부분으로부터 보호기를 제거하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 보호기가 t-부틸디메틸실릴기이고, 메탄올 중 NH4F 와의 반응으로 제거되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 (d)에서 화학식 RSH 의 화합물과의 반응을 과량의 수산화나트륨 존재 하에서 수행하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 단계 (d)에서 화학식 RSH 의 화합물과의 반응을 극성 용매에서 수행하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, R 이 2-플루오로페닐인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물 상의 6-치환기가 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)가 불활성 용매의 존재 하에서 수행되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 불활성 용매가 에탄올인 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 제 2 염기가 피리딘인 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)가 불활성 용매에서 수행되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 불활성 용매가 아세토니트릴인 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 제 3 염기가 암모니아인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 단계 (c)가 양성자성 용매의 존재 하에서 수행되는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 양성자성 용매가 메탄올인 방법.
  27. 염기의 존재 하에 하기 화학식 (5)의 화합물:
    Figure 112007002937800-PCT00026
    을 화학식 RSH 의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00027
    (식 중, R 은 임의치환된 페닐이다).
  28. 제 27 항에 있어서, R 이 2-플루오로페닐인 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 6-치환기가 (1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노인 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 화학식 (5) 의 화합물을 과량의 수산화나트륨의 존재 하 에 화학식 RSH 의 화합물과 접촉시키는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물을 극성 용매 내에서 화학식 RSH 의 화합물과 접촉시키는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  33. 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (4)의 화합물:
    Figure 112007002937800-PCT00028
    을 부분 불포화된 시클로알킬 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (5)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00029
    .
  34. 하기 화학식 (3)의 화합물:
    Figure 112007002937800-PCT00030
    을 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (4)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00031
    .
  35. 염기의 존재 하에 하기 화학식 (2)의 화합물:
    Figure 112007002937800-PCT00032
    을 염화티오닐과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (3)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00033
    .
  36. 염기의 존재 하에 하기 화학식 (1)의 화합물:
    Figure 112007002937800-PCT00034
    을 2-(페닐메톡시)시클로펜틸아민과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (2)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007002937800-PCT00035
    .
KR1020077000727A 2004-07-12 2005-06-30 Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법 KR20070032007A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020077000727A KR20070032007A (ko) 2004-07-12 2005-06-30 Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/587,100 2004-07-12
KR1020077000727A KR20070032007A (ko) 2004-07-12 2005-06-30 Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070032007A true KR20070032007A (ko) 2007-03-20

Family

ID=43656120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000727A KR20070032007A (ko) 2004-07-12 2005-06-30 Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070032007A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7271157B2 (en) A1 adenosine receptor agonists
AU2008249143B2 (en) Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
JP2010513565A (ja) Ａ１アデノシン受容体の部分アゴニストまたは完全アゴニストとしてのアデノシン誘導体
US7163928B2 (en) Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
WO2004007519A1 (en) Partial and full agonists of a1 adenosine receptors
US7488720B2 (en) A1 adenosine receptor agonists
US7300923B2 (en) Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
KR20070032007A (ko) Ａ1 아데노신 수용체 아고니스트의 제조 방법
EP1537133B1 (en) Partial and full agonists of a1 adenosine receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application