KR20070022736A - 퓨린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다:

화학식(Ⅰ)의 화합물은 아데노신 A2_A 수용체의 효능제이고, 염증 질환, 예를들어 천식 및 만성 폐쇄폐병에 치료에 잠재적으로 유효한 것으로 여겨진다.

Description

퓨린 유도체{PURINE DERIVATIVE}

본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 포뮬레이션, 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

염증은 조직 손상 또는 세균 침입에 대한 일차적 반응이고, 내피로의 백혈구 부착, 혈구누출 및 조직 내에서의 활성화를 특징으로 한다. 백혈구 활성화는 유독한 산소종(예를들어, 과산화물 음이온)의 발생, 및 과립 생성물(예를들어, 퍼옥시다아제 및 프로테아제)의 방출을 초래할 수 있다. 순환 백혈구에는 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 림프구가 포함된다. 염증의 다양한 형태에는 다양한 유형의 침윤 백혈구, 부착 분자의 프로파일에 의해 조절되는 특정 프로파일, 조직 내에서의 사이토카인 및 화학주성인자 발현이 포함된다.

백혈구의 일차적 기능은 침범 유기체, 예를들어 세균 및 기생충으로부터 숙주를 보호하는 것이다. 일단 조직이 손상되거나 감염되면, 순환으로부터 감염된 조직으로의 백혈구의 국소적 보충을 야기시키는 일련의 과정이 발생한다. 백혈구 보충이 외래 또는 사멸된 세포의 정연한 파괴 및 식작용을 가능케 하도록 조절된 후, 조직 복구 및 염증 침윤물의 해결이 발생한다. 그러나, 만성 염증 상태에서, 보충은 종종 적절치 않고, 해결이 적절하게 조절되지 않아, 염증 반응이 조직 파괴를 야기시킨다.

시험관내 및 생체내 연구 둘 모두로부터, 아데노신 A_2A 수용체에서 활성인 화합물이 항염증 작용을 지니는 것이 명백하게 암시되어 있다. 이러한 분야는 크론슈타인(Cronstein)의 문헌[Cronstein (1994)b]에 개관되어 있다. 단리된 호중구에 대한 연구는 과산화물 생성, 탈과립, 응집 및 부착의 A₂ 수용체 매개 억제를 나타낸다(Cronstein et al, 1983 and 1985; Burkey and Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz et al, 1988). A_2B 수용체에 비해 A_2A 수용체에 선택적인 작용제(예를들어, CGS21680)가 사용되는 경우, 억제 프로파일은 A_2A 수용체 서브타입에서의 작용과 일치하는 것으로 나타난다(Dianzani et al, 1994). 아데노신 효능제는 또한 기타 부류의 백혈구를 하향 조절할 수 있다(Elliot and Leonard, 1989; Peachell et al, 1989). 전체 동물에 대한 연구는 아데노신 및 A₂ 수용체 활성화를 통해 매개되는 메토트렉세이트의 항염증 효과를 나타낸다(Asako et al, 1993; Cronstein et al, 1993 and 1994). 아데노신 그 자체, 및 아데노신의 순환 수준을 상승시키는 화합물은 또한 생체내에서 항염증 효과를 나타낸다(Green et al, 1991; Rosengren et al, 1995). 또한, 인간에서의 순환 아데노신의 상승된 수준(아데노신 데아미나아제 결핍의 결과임)은 면역억제를 초래한다(Hirschorn, 1993).

본 발명은 백혈구 보충 및 활성화를 억제하고, 아데노신 A2_A(이후, A_2A) 수용체의 효능있는 효능제인 화합물(및 이의 염 및 용매화물)에 관한 것이다. 따라서, 상기 화합물은 백혈구가 염증 부위에 영향을 미치는 질병에서의 백혈구에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호를 제공하는데 있어서 치료에 잠재적으로 이로울 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 염증 질환의 치료에서의 용도가 부작용 프로파일에 의해 제한될 수 있는 코르티코스테로이드 보다 안전한 대안을 제공할 수 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물은 하기 특성중 하나 이상을 지닐 수 있어, 공지된 A_2A 선택적 효능제에 비해 개선된 프로파일을 나타낼 수 있다:

(Ⅰ) 인간 A₃ 수용체에 비해 A_2A에 대해 약 100배 이상의 선택성;

(Ⅱ) 인간 A_2B 수용체에 비해 A_2A에 대해 약 100배 이상의 선택성;

(Ⅲ) 인간 A₁ 수용체에 비해 A_2A에 대해 약 100배 이상의 선택성;

(Ⅳ) 인간 혈청 알부민에 대한 약 90% 초과의 결합; 및

(Ⅴ) 덜 현저한 심혈관 효과, 특히 감소된 빈맥.

이러한 프로파일은 A₃ 수용체가 또한 백혈구(예를들어, 호산구) 및 기타 염증 세포(예를들어, 비만 세포)에서 발견되고, 이러한 수용체의 활성화는 전염증(pro-inflammatory) 효과를 지닐 수 있어, 이로운 것으로 간주될 수 있다(Kohno et al, 1996; Van Schaick et al 1996). 천식에서의 아데노신의 기관지수축제 효과가 아데노신 A₃ 수용체를 통해 매개될 수 있는 것으로 간주된다(Kohno et al, 1996). A_2B 수용체는 또한 비만 세포에서 발견되고, 이에 따라 비만 세포 활성화와 관련될 수 있다. A₁ 수용체는 광범위한 조직 분포를 지니고, 특히 심장, 지방세포, 호흡기 평활근, 호중구, 신장, 해마 및 피질에서 발견될 수 있다. 따라서, A₁ 수용체 활성화는 감소된 지방분해, 이뇨 및 CNS 활성화를 야기할 수 있다(Fozard J. R., McCarthy C, Current Opinion in Investigational Drugs 2002 Vol 3. No. 1 p69-77). 인간 혈청 알부민에 대해 약 90% 초과, 예를들어 약 95% 이상의 결합을 나타내는 화합물은 개선된 부작용 프로파일을 지니는 것을 예상될 수 있다. 예를들어, 이러한 화합물은 덜 현저한 심장 효과, 예를들어 빈맥을 지니는 것으로 예상될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라서, 본 발명자들은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 제공한다:

화학식(Ⅰ)의 화합물은 테트라히드로푸란 고리의 각각의 입체중심에 관한 입체화학이 하기와 같은, 테트라히드로푸란 고리중 하나에 관한 절대입체화학을 필요로 한다:

그러나, 기타 테트라히드로푸란 고리의 각각의 입체중심에 관한 입체화학이 정해질 필요는 없다. 이러한 요건 내에서, 본 발명은 단리된 각각의 입체이성질체가 다른 입체이성질체 또는 이의 혼합물이 실질적으로 없는(즉, 순수한 형태)지 있는지 간에 화학식(Ⅰ)의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 다른 입체이성질체가 실질적으로 없도록 단리된 개별적 입체이성질체(즉, 순수한 형태)는 약 10% 미만, 예를들어 약 1% 미만 또는 약 0.1% 미만의 다른 입체이성질체가 존재하도록 단리된다.

둘 모두의 테트라히드로푸란 고리에 관한 입체화학이 테트라히드로푸란 고리의 각각의 입체중심이 상기 화학식(Ⅰa)에 나타낸 바와 같이 정해진 화학식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명의 범위내에는 개별적 이성질체이거나 이의 혼합물이건 간에 화학식(Ⅰ)의 화합물의 모든 기하 이성질체가 포함된다. 따라서, 트랜스 및 시스 배열, 특히 트랜스 배열의 화학식(Ⅰ)의 화합물이 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.

본 발명의 화합물의 염이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이들의 약제로서의 잠재적 용도로 인해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 산부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로 적절한 용매, 예를들어 유기 용매에서 화학식(Ⅰ)의 화합물과 적절한 무기산 또는 유기산(예를들어, 브롬화수소산, 염산, 포름산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 테레프탈산, 프탈산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)을 반응시켜, 예를들어 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 단리되는 염을 생성시킴으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은, 예를들어 브롬화수소산염, 염산염, 포르메이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 또는 나프탈렌설포네이트 염일 수 있다. 기타 비-약학적으로 허용되는 염, 예를들어 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가, 예를들어 본 발명의 화합물의 단리에 사용될 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 이의 범위 내에 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론 및 비화학량론 형태를 포함한다.

또한, 본 발명의 범위 내에 본 발명의 화합물 및 염의 모든 용매화물, 수화물, 착물 및 다형 형태가 포함된다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 하기 화학식의 [2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아민을 반응시킴으로써 제 1 반응(A)에 따라 제조될 수 있다:

상기 식에서, L은 이탈기, 예를들어 할로겐, 특히 염소이다.

상기 반응은 일반적으로 비활성 용매, 예를들어 DMSO의 존재하에서 시약을 50℃ 내지 150℃, 예를들어 100℃ 내지 130℃, 특히 약 110℃ 내지 120℃로 가열하는 것을 포함한다. 대안적으로, 반응은 보다 낮은 온도, 예를들어 약 100℃에서, 연장된 기간, 예를들어 18 내지 24시간 동안 수행될 수 있다. 화학식(Ⅱ)의 화합물은 히드록실기가, 예를들어 아세토니드 또는 아세틸기, 특히 아세틸기로 보호된 형태로 사용될 수 있다.

화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 1,4-디아미노시클로헥산, 예를들어 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, L은 상기 정의된 이탈기이다. 이러한 반응은 일반적으로 상승된 온도(예를들어, 50℃ 내지 60℃)에서 염기, 예를들어 아민 염기(예를들어, 적절한 용매, 예를들어 알코올, 예를들어 이소프로판올 중의 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 수행된다.

화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체 및 이의 제조 방법은 WO 98/28319에 기술되어 있다. 화학식(Ⅲ)의 화합물은 WO 98/28319의 중간체 7이다. 요컨대, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 루이스 산, 예를들어 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재 하에 비활성 조건에서 적절한 용매중에서 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 2,6-디클로로퓨린을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

화학식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 히드록실기가 적절한 보호기, 예를들어 아세토니드 또는 아세틸기, 특히 아세틸기로 보호된 형태로 사용될 수 있다.

화학식(Ⅳ)의 화합물은 WO 98/28319에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식(Ⅳ)의 화합물은 WO 98/28319의 중간체 6이다.

제 2의 방법(B)에 따라, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체가 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 상기 정의된 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

이러한 반응은 힌더링(hindering)된 염기, 예를들어 DBU 및 루이스 산, 예를들어 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재하에서 수행될 수 있다.

화학식(Ⅴ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, L'은 적절한 아민 보호기, 예를들어 2-테트라히드로피란이다. 탈보호는 통상적으로 주위 온도에서 적절한 산, 예를들어 HCl을 이용하여 산 가수분해시킴으로써 달성될 수 있다.

화학식(Ⅵ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 [2-(1-메틸-1H-이미다졸릴-4-일)에틸 아민을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, L 및 L'은 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 일반적으로 비활성 용매, 예를들어 DMSO 또는 에틸렌 글리콜의 존재하에서 시약을 50℃ 내지 150℃, 예를들어 100℃ 내지 130℃, 특히 약 110℃ 내지 120℃로 가열시키는 것을 포함한다. 외부 염기, 예를들어 디칼륨 수소 포스페이트가 또한 반응성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.

화학식(Ⅶ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물과 1,4-디아미노시클로헥산, 예를들어 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, L 및 L'은 상기 정의된 이탈기이다. 이러한 반응은 일반적으로 상승된 온도(예를들어, 60℃ 내지 80℃)에서 아민 염기(예를들어, 적절한 용매, 예를들어 알코올, 예를들어 이소프로판올 또는 n-부탄올 중의 디이소프로필 에틸아민)와 같은 염기의 존재하에서 수행된다.

화학식(Ⅷ)의 화합물은 WO 03/080613에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식(Ⅷ)의 화합물은 WO 03/080613의 중간체 1이다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들어 당 부분의 히드록실기가 아세틸기에 의해 보호되는 경우, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시킴으로써 제 3의 방법(C)에 따라 또한 제조될 수 있다.

상기 기술된 바에 따라, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체 또는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체가 사용될 수 있다. 보호기의 예 및 이의 제거를 위한 방법은 문헌[T W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991)]에 기술되어 있다. 적절한 히드록실 보호기는 촉매적 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 알킬(예를들어, 메틸), 아세탈(예를들어, 아세토니드) 및 아실(예를들어, 아세틸 또는 벤조일)을 포함한다. 적절한 아민 보호기는 해당되는 가수분해 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 설포닐(예를들어, 토실), 아실(예를들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를들어, 벤질)을 포함한다.

백혈구 기능을 억제하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물에 대한 잠재력은, 예를들어 화학주성물질, 예를들어 N-포르밀메티오닐-류실-페닐알라닌(fMLP)으로 자극된 호중구로부터의 과산화물(O₂ ^-) 생성을 억제하는 이의 능력에 의해 입증될 수 있다. 따라서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 백혈구가 염증 부위에 관련되는 질병에서의 백혈구에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호를 제공하는데 있어서 치료에 잠재적으로 이로울 수 있다.

백혈구 기능을 억제하는 화합물이 잠재적으로 이로운 항염증 효과를 지닐 수 있는 질병 상태의 예는 기도의 질병, 예를들어 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염(만성 기관지염을 포함함), 낭성섬유증, 천식(알레르겐에 의해 유도된 천식 반응), 폐기종, 비염 및 패혈 쇼크를 포함한다. 기타 관련 질병 상태는 위장관의 질병, 예를들어 염증성 장 질병(예를들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 헬리코박터-파이로리에 의해 유도된 위염 및 방사선 노출 또는 알레르겐 노출에 이은 장 염증 질환을 포함하는 장 염증 질환, 및 비-스테로이드성 항염증 약물에 의해 유도된 위병증을 포함한다. 추가의 질병은 피부병, 예를들어 건선, 알레르기성 피부염 및 과민반응 및 염증 성분을 지니는 중추신경계의 질병, 예를들어 알츠하이머병 및 다발성 경화증을 포함한다.

상기 화합물이 잠재적으로 이로운 효과를 지닐 수 있는 질병 상태의 추가의 예는 심장 질환, 예를들어 말초혈관병, 허혈후 재관류 손상 및 특발성 과호산구 증후군을 포함한다.

추가로, 림프구 기능을 억제하는 화합물은 면역억제제로 유용할 수 있어, 자가면역질병, 예를들어 류마티스 관절염 및 당뇨병의 치료에 사용되고, 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.

본원에 기술된 치료는 확립된 질환의 치료 뿐만 아니라 예방을 포함하는 것을 당업자는 인지할 것이다.

특히 관심이 있는 것은 포유동물(예를들어, 인간)의 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 만성 기관지염 및 폐기종, 특히 천식 및 COPD의 치료 및/또는 예방이다.

상기 언급된 바와 같이, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 인간 또는 수의 약제, 특히 항염증제로 유용할 수 있다.

따라서, 특히 백혈구에 의해 유도된 조직 손상에 민감한 염증 질환에 걸린 환자의 치료에서 인간 또는 수의 약제에 사용하기 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 발명의 추가의 양태로 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 백혈구에 의해 유도된 조직 손상에 민감한 염증 질환에 걸린 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.

추가의 양태 또는 대안적 양태에서, 백혈구에 의해 유도된 조직 손상에 민감한 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환에 걸린 인간 또는 동물 피검체의 치료를 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 인간 또는 동물 피검체에 투여하는 것을 포함한다.

약제로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제 조성물로 투여된다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

약제 조성물은 본원에 기술된 질환중 임의의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물 및/또는 이들을 함유하는 약제 조성물은, 예를들어 비경구(예를들어, 정맥내, 피하 또는 근내), 흡입, 비내, 경피 또는 직장 투여로 투여되거나, 국소 치료(예를들어, 연고 또는 젤)될 수 있다. 특히 흥미로운 투여 경로는 흡입 및 비내 투여를 포함한다. 흡입 투여는, 예를들어 에어로졸 또는 건조 분말 조성물에 의해 폐로 국소 투여되는 것을 포함한다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물 및/또는 약제 조성물은 WO 00/50011에 기술된 조절된 방출 또는 지효성 방출 포뮬레이션에 의해 투여될 수 있다.

비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일 중의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 대안적으로, 용액은 동결건조될 수 있고, 동결건조된 비경구 약제 조성물은 투여 직전에 적절한 용매를 이용하여 재구성될 수 있다.

비내 또는 흡입 투여용 조성물은 편리하게는 임의로 증점제, pH를 조절하기 위한 완충염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조절제, 항산화제 및/또는 보존제가 첨가된 수성 또는 비수성 비히클을 이용하여 에어로졸, 용액, 현탁액, 적제, 젤 또는 건조 분말로 포뮬레이팅(formulating)될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를들어 라미네이트화된 알루미늄 호일의 블리스터(blister)가 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 베이스, 예를들어 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 포뮬레이팅될 수 있다.

또한, 상기 성분을 혼합시키는 것을 포함하여 약학적 포뮬레이션을 제조하는 방법이 제공된다.

흡입 투여에 적절하고/하거나 적합화된 조성물에 대해서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 통상적으로 입자 크기가 감소된 형태이고, 특히 크기가 감소된 형태는 미분화에 의해 수득되거나 수득가능하다. 일반적으로, 크기가 감소된(예를들어, 미분화된) 화합물 또는 염의 특정 크기는 약 0.5 내지 약 10 미크론(예를들어, 레이저 회절을 이용하여 측정됨)의 D50 값으로 정의될 수 있다.

예를들어, 흡입 투여용의 에어로졸 포뮬레이션은 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세한 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 포뮬레이션은 밀봉된 용기 내에서 멸균된 형태로 단일 투여량 또는 다회 투여량으로 존재할 수 있고, 이는 분무 장치 또는 취입기를 이용하는 용도를 위해 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단일의 현탁 장치, 예를들어 용기의 내용물이 소모된 경우 처분하기 위한 계량 밸브(계량된 용량 흡입기)가 장착된 단일 투여 비내 흡입기 또는 에오로졸 분산기일 수 있다.

투여 형태가 에어로졸 분산기를 포함하는 경우, 감압하에서의 적절한 추진제, 예를들어 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 추진제, 예를들어 클로로플루오로카본(CFC) 또는 히드로플루오로카본(HFC)을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 CFC 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄을 포함한다. 적절한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 복용 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.

임의적으로, 특히 건조 분말로 흡입가능한 조성물에 대해서, 흡입 투여를 위한 약제 조성물은 적절한 흡입 장치 내부의 스트립 또는 리본에 세로로 마운팅(mounting)된 다수의 밀봉된 투여 용기(예를들어, 건조 분말 조성물을 함유함)로 혼입될 수 있다. 용기는 요구에 따라 파열가능하거나 피복 개방할 수 있고, 예를들어 건조 분말 조성물의 투여는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사에서 시판되는 디스커스(DISKUS^TM) 장치와 같은 장치를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 디스커스^TM 흡입 장치는, 예를들어 GB 2242134A에 기술되어 있고, 이러한 장치 내에서 분말 형태의 약제 조성물을 위한 하나 이상의 용기(바람직하게는, 스트립 또는 리본에 세로로 마운팅된 다수의 밀봉된 투여 용기인 용기 또는 용기들)는 상호 벗겨낼수 있게 고착된 두 일원 사이로 정의되고; 장치는 상기 용기 또는 용기들의 개방 상태를 확인하기 위한 수단, 용기를 개방시키기 위해 개방 위치에서 떨어진 일원을 벗겨내기 위한 수단, 사용자가 개방된 용기로부터 분말 형태의 약제 조성물을 흡입할 수 있도록 개방된 용기와 상호 작용하는 배출구를 포함한다.

본 발명의 따른 국소적 조성물 내의 화학식(Ⅰ)의 활성 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 비율은 제조되는 포뮬레이션의 정확한 유형에 의존되나, 일반적으로 0.001 내지 10 중량%의 범위 내일 수 있다. 그러나, 일반적으로 대부분의 유형의 제조물에 대해, 사용되는 비율은 0.005 내지 1%, 예를들어 0.01 내지 0.5%의 범위일 것이다. 그러나, 흡입 또는 취입용 분말에서, 사용되는 비율은 0.1 내지 5%의 범위 내일 것이다.

에어로졸 포뮬레이션은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 20㎍ 내지 2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍ 내지 500㎍의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하도록 배열된다. 투여는, 예를들어 각 회당 1, 2 또는 3 복용량을 제공하여, 1일 1회 또는 1일 수회, 예를들어 2, 3, 4 또는 8회로 투여될 수 있다. 에어로졸을 이용한 전체 일일 용량은 100㎍ 내지 10㎎, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍의 범위 내일 것이다. 흡입기 또는 취분기 내의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체 일일 용량 및 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 포뮬레이션을 이용한 용량의 두배가 된다.

본 발명에 따른 화합물(또는 이의 염 및 용매화물) 및 약학적 포뮬레이션은, 예를들어 항염증제, 항콜린제(특히, M₁, M₂, M₁/M₂ 또는 M₃ 수용체 길항제), β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를들어, 항생제, 항바이러스제), 또는 항히스타민으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합되거나 이를 포함하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 기능 유도체와 함께, 예를들어 항염증제(예를들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린제, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를들어, 항생제 또는 항바이러스제), 또는 항히스타민으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 특정 조합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 스테로이드, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제를 포함한다. 바람직한 조합물은 하나 또는 두개의 다른 치료제를 포함하는 것이다.

치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성(예를들어, 용해도)을 최적화시키기 위해, 적절한 경우, 기타 치료 성분(들)이 염(예를들어, 알칼리 금속 또는 아민염 또는 산부가염), 또는 전구약물, 또는 에스테르(예를들어, 저급 알킬 에스테르), 또는 용매화물(예를들어, 수화물)의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백하다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제, 예를들어 β₂-아드레날린수용체 효능제, 항히스타민, 항알레르기제, 항염증제(스테로이드 또는 PDE-4 억제제를 포함함), 항콜린제 또는 항감염제(예를들어, 항생제 또는 항바이러스제)를 포함하는 조합물을 제공한다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예는 살메테롤(라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예를들어 R-거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 터부탈린 및 이들의 염, 예를들어 살메테롤의 지나포에이트염, 살부타몰의 설페이트염 또는 자유염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트염을 포함한다. 장기 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제, 예를들어 살메테롤 또는 포르모테롤이 바람직할 수 있다.

기타 장기 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제는 WO 02/66422A, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 및 WO 03/042160에 기술된 것을 포함한다.

특정 장기 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제는 하기와 같다:

3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;

3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드; 및

N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민.

조합물에 포함될 수 있는 항염증제는 항염증 활성을 지닌 코르티코스테로이드, 특히 흡입용 코르티코스테로이드 및 이의 전구약물을 포함한다. 코르티코스테로이드의 예는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르(예를들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126을 포함한다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 더욱 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다.

글루코코르티코이드 활성을 지닐 수 있는 비스테로이드성 화합물은 특허 출원 WO 03/082827, WO 01/10143, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277에 기술된 것을 포함한다.

항염증제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다.

조합물에 사용될 수 있는 가능한 NSAID는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제(예를들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성의 억제제(예를들어, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제(예를들어, 아데노신 2a 효능제), 사이토카인 길항제(예를들어, 케모카인 길항제, 예를들어 CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성의 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 억제제를 포함한다. iNOS(유발가능한 산화질소 합성효소 억제제)는 바람직하게는 경구 투여용이다. 기타 iNOS 억제제는 W0 93/13055, W0 98/30537, W0 02/50021, W0 95/34534 및 W0 99/62875에 기술된 것을 포함한다. 적절한 CCR3 억제제는 WO 02/26722에 기술된 것을 포함한다.

조합물에 사용될 수 있는 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되거나, PDE4 억제제로 작용하고, PDE4 억제제로만 작용하고, PDE 패밀리의 기타 일원, 예를들어 PDE3 및 PDE5, 및 PDE4를 억제하는 화합물이 아닌 것으로 밝혀진 임의의 화합물을 포함한다.

화합물은 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또 다른 관심 화합물은 1996년 9월 3일에 발행된 미국 특허 제 5,552,438호에 기술된 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(실로밀라스트로도 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적 형태이고, 이러한 특허 및 화합물은 이의 내용 전체가 참조로서 본원에 포함되어 있다.

기타 PDE4 억제제는 엘비온(Elbion)사의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613(INSERM)으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; 키로사이언스(Chiroscience) 및 셰링-플로우(Schering-Plough)사로부터의 D-4418; CI-1018 (PD-168787)로 확인되고, 파이저(Pfizer)사에서 기원되는 벤조디아제핀 PDE4 억제제; W0 99/16766의 쿄와 하코(Kyowa Hakko)에 의해 기술된 벤조디옥솔 유도체; 쿄와 하코로부터의 K-34; 나프(Napp)사로부터의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); 비크-굴덴(Byk-Gulden)사로부터의 로플루밀라스트(CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논(W0 99/47505, 이의 내용이 참조로서 본원에 포함되어 있음); 알미랄-드로데스파르마(Almirall-Prodesfarma)사에 의해 개발된 아로필린; 베르날리스(Vernalis)사로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), 및 T2585를 포함한다.

추가의 화합물이 공개된 국제 특허 출원 WO 04/024728(Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867(Glaxo Group Ltd) 및 PCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd)에 기술되어 있다.

항콜린제는 무스카린 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M₁ 또는 M₃ 수용체의 길항제, M₁/M₃ 또는 M₂/M₃ 수용체의 이중 길항제 또는 M₁/M₂/M3 수용체의 범-길항제(pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입 투여용 화합물의 예는 이프라트로퓸(예를들어, 아트로벤트(Atrovent)라는 상표로 시판되는 브로마이드인 CAS 22254-24-6), 옥시트로퓸(예를들어, 브로마이드인 CAS 30286-75-0) 및 티오트로퓸(예를들어, 스피리바(Spiriva)라는 상표로 시판되는 브로마이드인 CAS 136310-93-5)을 포함한다. 또한 관심있는 것은 레바트로페이트(예를들어, 히드로브로마이드인 CAS 262586-79-8) 및 WO 01/04118에 기술된 LAS-34273이다. 경구 투여용 화합물의 예는 피렌제핀(예를들어, CAS 28797-61-7), 다리페나신(예를들어, 에나블렉스(Enablex)라는 상표로 시판되는 히드로브로마이드에 대한 CAS 133099-04-4, 또는 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌(예를들어, 디트로판(Ditropan)이라는 상표로 시판되는 CAS 5633-20-5), 테로딜린(예를들어, CAS 15793-40-5), 톨테로딘(예를들어, 데트롤(Detrol)이라는 상표로 시판되는 타르트레이트인 CAS 124937-51-5, 또는 CAS 124937-52-6), 오틸로늄(예를들어, 스파스모멘(Spasmomen)이라는 상표로 시판되는 브로마이드인 CAS 26095-59-0), 트로스퓸 클로라이드(예를들어, CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신(예를들어, CAS 242478-37-1, 또는 CAS 242478-38-2, 또는 베지케어(Vesicare)라는 상표로 시판되는 YM-905로 공지된 숙시네이트)을 포함한다.

기타 항콜린제는 미국 특허 출원 60/487981호에 기술된 하기 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

트로판 고리에 부착된 알킬 사슬의 바람직한 배양은 엔도이고;

R³¹ 및 R³²는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개를 초과하지 않는 탄소 원자를 지니는 알킬기로 치환된 페닐 및 4개를 초과하지 않는 탄소 원자를 지니는 알콕시기로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X^-는 N 원자의 양성 전하와 결합된 음이온이다. X^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트, 및 톨루엔 설포네이트일 수 있으나 이에 제한되지는 않고, 예를들어 하기를 포함한다:

(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는

(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

추가의 항콜린제는 미국 특허 출원 60/511009호에 기술된 하기 화학식(ⅩⅩⅡ) 또는 (ⅩⅩⅢ)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

표시된 H 원자는 엑소 위치이고;

R^41-는 N 원자의 양성 전하와 결합된 음이온으로, R^41-은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트일 수 있으나 이에 제한되지 않고;

R⁴² 및 R⁴³는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기(바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 지님), 시클로알킬기(5 내지 6개의 탄소 원자를 지님), 시클로알킬-알킬(6 내지 10개의 탄소 원자를 지님), 헤테로시클로알킬(5 내지 6개의 탄소 원자를 지님) 및 헤테로원자로서의 N 또는 O, 헤테로시클로알킬-알킬(6 내지 10개의 탄소 원자를 지님) 및 헤테로원자로서의 N 또는 O, 아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴⁴는 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴, -OR⁴⁵, -CH₂0R⁴⁵, -CH₂OH, -CN, -CF₃, -CH₂O(CO)R⁴⁶, -CO₂R⁴⁷, -CH₂NH₂, -CH₂N(R⁴⁷)SO₂R⁴⁵, -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸), -CH₂N(R⁴⁸)CO(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)S0₂(R⁴⁶), -CH₂N(R⁴⁸)C0₂(R⁴⁵), -CH₂N(R⁴⁸)CONH(R⁴⁷)로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁵는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁶은 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₁-C₆)알킬-아릴, (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₁₂)시클로알킬, (C₁-C₆)알킬(C₃-C₇)헤테로시클로알킬, (C₁-C₆)알킬-아릴, 및 (C₁-C₆)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 예를들어 하기를 포함한다:

(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드,

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴,

(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄,

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드,

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산,

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드,

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드,

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올,

N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드,

(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드,

1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아,

1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아,

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드,

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드,

3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴,

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드,

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드,

[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아,

N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드, 및/또는

(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

본 발명에 유용한 더욱 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;

(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;

(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는

(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.

항히스타민(H1-수용체 길항제로도 언급됨)은 H1-수용체를 억제하고, 인간 용도에서 안전한 것으로 공지된 다수의 길항제중 임의의 하나 이상을 포함한다. 1세대 길항제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 알킬아민, 예를들어 디페닐히드라민, 피릴아민, 클레마스틴, 클로르페니라민의 유도체를 포함한다. 비진정성인 2세대 길항제는 로라티딘, 데스로라티딘, 터페나딘, 아스테미졸, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보세티리진 펙소페나딘, 세티리진 및 에플레티리진을 포함한다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 PDE4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 β₂-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 항콜린제를 포함하는 조합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 항히스타민을 포함하는 조합물을 제공한다.

상기에 언급된 조합물은 편리하게는 사용을 위해 약학적 포뮬레이션의 형태로 존재할 수 있고, 이에 따라 상기 정의된 조합물과 함께 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 포뮬레이션이 본 발명의 추가의 양태로 제시된다.

이러한 조합물의 개별적 화합물은 분리되거나 결합된 약학적 포뮬레이션으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별적 화합물은 결합된 약학적 포뮬레이션으로 동시에 투여된다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자가 용이하게 이해할 것이다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 본 발명의 추가의 양태를 구성하는 이하 기술되는 방법에 의해 제조될 것이다.

상기 언급된 조합물은 편리하게는 사용을 위해 약제 조성물의 형태로 존재할 수 있고, 이에 따라 상기 정의된 조합물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약제 조성물이 본 발명의 추가의 양태로 제시된다.

이러한 조합물의 개별적 화합물은 분리되거나 결합된 약제 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

본원에 기술된 중간 화합물은 본 발명의 추가의 양태를 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 이로운 특성중 하나 이상을 지닐 수 있다: 더욱 유효함, 더 높은 선택성을 나타냄; 더 적은 부작용을 지님; 더 긴 작용 지속성을 지님; 바람직한 경로에 의한 더욱 생체이용가능함; 흡입에 의해 투여되는 경우에 덜 전신적인 활성을 나타냄; 및/또는 유사한 공지된 화합물에 비해 더욱 바람직한 기타 특성을 나타냄.

특히, 본 발명의 화합물은 A_2A 수용체에서 더욱 효능있을 수 있고, 다른 아데노신 수용체 서브타입(특히, A₁ 및 A₃ 수용체 서브타입)에 비해 A2_A 수용체 서브타입에 대해서 보다 큰 선택성을 나타낼 수 있고, 인간 혈청 알부민에 보다 높게 결합(약 90% 초과, 특히 약 95% 초과)할 수 있고/있거나, 지금까지 공지된 화합물보다 덜 현저한 심장 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 검정/모델 또는 유사한 검정/모델에 따라 시험관내 및 생체내 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있다.

1) 시험관내: 아데노신 A₁, A_2A, A_2B 및 A₃ 수용체에 대한 효능제 활성.

인간 아데노신 수용체에 대한 화합물의 효능제 효능 및 선택성은 관련 수용체에 대한 유전자로 트랜스펙션된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 효모 세포를 이용하여 결정된다.

(a) CHO 세포

두 방법이 CH0 세포에서 사용될 수 있다. (ⅰ) SPAP 검정을 위해, 분비되는 태반 알칼리 포스파타아제(SPAP)에 대한 유전자를 촉진시키는 사이클릭 AMP(cAMP) 반응 엘리먼트로 세포가 또한 트랜스펙션된다. cAMP의 변화는 SPAP 수준의 변화로 측정된다. (ⅱ) 디스커버엑스(DiscoveRx) 검정은 β-갈락토시다아제의 두개의 단편, 효소 수용체(EA) 및 효소 공여체(ED)를 포함하는 효소 상보성 검정이다. ED에 대한 cAMP EA 결합의 생성 후, 활성 효소가 생성되고, 기질의 첨가 후 형광 생성물이 형성된다. 둘 모두의 방법에서, 시험 화합물의 효과는 cAMP의 기본 수준(A_2A 및 A_2B) 또는 포르스콜린(forskolin)에 의해 향상된 cAMP(A₁ 및 A₃)에 대한 이의 영향에 의해 결정된다.

(b) 효모 세포

효모 검정에서, 수용체 자극은 리포터 유전자, 즉 FUS1-HIS3의 활성화를 야기시켜, 세포 성장에 필수적인 히스티딘 생성을 초래한다. 효모 세포는 히스티딘이 결핍된 성장 배지에서 배양되고, 시험 물질의 첨가는 히스티딘 생성을 야기시키고, 차례로 세포 성장을 자극한다. 이러한 반응은 효모 세포에 의해 구성적으로 분비되는 효소인 엑소글루카나아제의 생성으로부터 측정된다.

모든 시험관내 검정에서, 시험 화합물의 활성은 비-선택적 아데노신 수용체 효능제인 N-에틸 카르복사미드 아데노신(NECA)의 활성에 대한 비로 표현된다.

이들 또는 유사한 검정에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 포르메이트염은, A₁, A_2B 및 A₃에 비해 A_2A에 대해 100배 이상으로 선택적인 것과 같이, 매우 선택적인 것으로 나타났다. A_2A에서의 효능은 <0.5(EMR 대 NECA)이고, 일반적으로 약 0.02(EMR 대 NECA)이다.

생체내 항염증 효능제 활성

LPS 모델:

시험 화합물은 LPS에 대한 노출 전에 수컷 CD 알비노 래트에 투여된다. 화합물(또는 비히클)은 상기 동물이 이소플루란 마취하에 있는 동안 경구적으로 놓여진 캐뉼라를 통해 기관으로 200㎕의 부피로 주입된다. 30분 동안의 회복 후, 래트는 챔버에 놓여지고, 15분 동안 대장균(E.Coli) 유래의 LPS의 에어로졸에 노출된다. LPS 노출 4시간 후, 래트가 희생되고, 폐가 세척되고, 전체 세포수 및 감별 세포수 둘 모두가 결정된다. 호중구 축적에서의 50% 감소를 발생하는 시험 화합물의 용량(ED50)이 결정된다.

이러한 또는 유사한 검정에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 포르메이트염은 30㎍/㎏ 또는 이의 미만에서 호중구 축적의 50% 초과의 감소를 발생시켰다.

3) 치료 지수(TI)

심혈관 모델:

수컷 위스타(Wistar) 래트는 클로랄로오스/펜토바르비톤으로 마취되고, 경정맥, 좌경동맥 및 기관이 캐뉼레이션된다. 동맥 캐뉼라가 혈압 및 심장박동수의 지속적인 측정을 위해 탐촉자에 연결된다. 화합물(또는 비히클)이 100㎕의 부피로 기관으로 투여되고, 혈압 및 심장박동수를 20% 증가시키는 시험 화합물의 용량(ED20)이 결정된다.

시험 화합물에 대한 TI가 LPS 모델에서의 ED50과 비교한 심혈관 모델에서의 ED20의 비로 계산된다.

이러한 또는 유사한 모델에서 화학식(Ⅰ)의 화합물의 포르메이트 염에 대해 결정된 이러한 용량은 약 7㎍/㎏이었다.

(4) HSA 결합

기계: 줄곧 애질런트(Agilent) HP1100 HPLC 기계를 사용하였다.

HPLC 컬럼: 크롬테크 이모빌라이즈드(Chromtech Immobilised) HSA HPLC 컬럼 50 x 3 mm을 크롬테크사(Cheshire, UK)로부터 구입하였다.

이동상 및 검출: 이동상 A는 50 mM pH 7.4 암모늄 아세테이트 용액이었고, 이동상 B는 2-프로판올이었다(HPLC 등급, Runcorn, UK). 이동상 유속은 1.8 ㎖/분이었다. 컬럼 온도는 30℃로 유지시켰다. 구배 프로파일 및 작동 시간은 각각의 컬럼에 대해 동일하게 하고, 0 내지 30%의 2-프로판올 선형 구배가 0내지 3분간 적용되었다. 3 내지 10분 동안, 이동상 조성물은 30% 2-프로판올 및 70% 50-mM 암모늄 아세테이트로 일정하였다. 10분 내지 10.5분 동안, 이동상 조성물은 100% 암모늄 아세테이트 완충용액만으로 변화하였고, 이를 작동 종료까지 동일하게 유지시켰다. 각각의 분리를 15분 후에 중단시켰다.

검출: 실온에서 다이오드 배열 UV 흡수 검출기로 크로마토그램을 230 및 254 nm에서 기록하였다.

단백질 컬럼의 교정: 컬럼 성능 체크 및 교정을 모든 96 웰 플레이트의 분석 전에 수행하였다. 컬럼 교정에 사용되는 화합물을 각각 0.5 ㎎/㎖의 농도로 50% 2-프로판올 및 50% pH 7.4 암모늄 아세테이트 용액 혼합물에 용해시켰다. 화합물의 교정 세트에서, 문헌% 혈장 단백질 결합 및 이의 선형 전환 값(logK lit), 뿐만 아니라 통상적 체류 시간, 이들의 대수값, 교정 곡선으로부터 유도된 logK 및 결합% 데이터가 표 1에 나열되어 있다.

표 1. 문헌 및 HSA 컬럼으로 수득된 통상적으로 측정된 크로마토그래프 데이터를 이용한 화합물의 교정 세트(문헌 데이터는 참조 16으로부터 수득함).

하기 식을 이용하여 문헌% PPB(혈장에서의 결합)값은 선형 자유에너지 관련 logK 값(겉보기 친화도 상수의 대수)으로 전환된다.

이러한 검정 또는 유사한 검정에서의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 포르메이트염은 HSA에 대해 약 90% 초과의 결합을 나타내었다.

본 발명의 다양한 양태는 이제 하기의 실시예를 참조로 하여 기술될 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

일반적인 실험 세부사항

달리 상술되지 않는 경우 모든 반응을 질소 분위기하에서 수행하였다. 모든 온도는 섭씨 도로 주어진다.

생성물이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되는 경우, '플래쉬 실리카(flash silica)'는 0.035 내지 0.070mm(220 내지 440메쉬(mesh))(예를들어, 플루카(Fluka) 실리카 겔 60)의 크로마토그래피를 위한 실리카 겔을 의미하고, 컬럼 용리는 10 p.s.i. 이하로 적용되는 질소압에 의해 가속된다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 사용되는 경우, 이는 통상적으로 형광 인디케이터(254nm)(예를들어, 플루카 60778)를 지닌 알루미늄 호일 플레이트 상에 4 x 10 ㎝ 실리카 겔을 입혀 이용하는 실리카 겔 TLC를 의미한다. 바이오티지(Biotage)는 플래쉬 12i 크로마토그래피 모듈에서 수행되는 KP-Sil를 함유하는 미리패킹된 실리카 겔 카트리지를 의미한다. 고상 추출(SPE) 컬럼은 일반적으로 진공하에서 병렬 정제에 사용되는 미리패킹된 카트리지이다. 이들은 배리언(Varian)사에서 시판된다. SCX 카트리지는 정지상이 중합 벤젠 설폰산인 이온 교환 SPE 컬럼이다. 이들은 아민을 단리하는데 사용된다.

H¹-nmr 스펙트럼은 400MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) AV400 400 또는 250MHz에서 작동하는 브루커 DPX-250으로 기록된다. D₆-DMSO가 달리 언급되지 않는 경우 용매로서 사용된다. 테트라메틸실란이 내부 표준으로 사용된다.

LC/MS 시스템

액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC/MS) 시스템이 사용되었다:

LCMS 시스템: LCMS는 물중 0.1% HCO₂H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트(용매 A) 및 아세토니트릴중 0.05% HCO₂H 5% 물(용매 B)를 이용하는 3㎖/분의 유속에서 0.0-7 분 0%B, 0.7-4.2 분 100%B, 4.2-5.3 분 100%B, 5.3-5.5 분 0%B 의 용리 구배를 이용하여 용리되는 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 컬럼(3.3cm x 4.6mm ID) 상에서 수행하였다. 질량 스펙트럼은 전기 스프레이 포지티브 및 네거티브 모드(ES+ve 및 ES-ve)을 이용하는 피슨스 VG 플랫폼 분광계(Fisons VG Platform spectrometer) 상에서 기록된다.

예비 HPLC 조건

생성물이 예비 HPLC에 의해 정제되는 경우, 이는 5㎖/분의 유속에서 우선 10% 아세토니트릴 상으로 등용리적으로 용리시킨 후 물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)중 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)의 구배로 용리시키는 C18-역상 컬럼(10 x 2.1 cm, 7㎛ 입자 크기를 지닌 제네시스(Genesis) 컬럼)에서 수행된다. 구배는 10% 아세토니트릴에서 시작하고, 분당 1%의 속도로 증가된다. 달리 언급되지 않는 경우 230nm에서의 UV 검출을 사용하였다.

질량 특이적 오토 프렙(Mass Directed Auto Prep, MDAP) HPLC 조건

실온에서 20㎖/분의 유속에서 0.0-1.0 분 15%B, 1.0-10.0 분 55%B, 10.0-14.5 분 99%B, 14.5-14.9 분 99%B, 14.9-15.0 분 15%B의 용리 구배를 이용하여 물중 0.1% 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴중 0.1% 포름산(용매 B)을 사용하여 용리시키고, 200 내지 320nm에서 검출함으로써, 10 cm X 2.54 cm ill ABZ+ 컬럼 상의 연장된 펌프 헤드를 지닌 워터스(Waters) 600 펌프, 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996 다이오드 어레이 및 길슨(Gilson) 202 단편 컬렉터로 구성되는 워터스 프랙션링크스(FractionLynx) 시스템 상에서 예비 질량 특이적 HPLC를 수행하였다. 질량 스펙트럼은 전기 스프레이 포지티브 및 네거티브 모드, 대체 스캔을 이용하는 마이크로매스(Micromass) ZMD 질량 분광계 상에서 기록된다. 소프트웨어로 오픈링크스(OpenLynx) 및 프랙션링크스(FractionLynx ) 옵션을 이용하였다.

특정 염의 XRPD 분석을 하기 방법 또는 유사한 방법에 따라 수행하였다.

제조자	패낼리티컬(PANalytical) - 네덜란드
기계	엑스퍼트 프로(X'Pert Pro)
회절측정기 타입	DY1850
튜브 어노드(Tube anode)	Cu
K-알파1 파장(A°)	1.54056
K-알파2 파장 (A°)	1.54439
레이션(Ration) 알파 1:2	0.50000
일탈 슬릿(slit)	Prog.Div.Slit
수신 슬릿	Prog.Rec.Slit
발전기 전압 (kV)	40
튜브 전류 (mA)	45
검출기	엑셀러레이터(X'celerator)
데이터 각도 범위 (°2θ)	2.000-40.000
스캔 타입	연속
스캔 단계 크기	0.0167
스캔 단계 시간 (초)	31.75
샘플 제조	플러쉬 실리콘 와퍼(Flush Silicon wafer)

XRPD 분석을 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하는 패낼리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) X-선 분말 회절측정기(모델 X'Pert Pro PW3040/60, 일련 번호 DY1850)에서 수행하였다. 회득 조건은, 방사선: Cu K, 발전기 전압: 40 kV, 발전기 전류: 45 mA, 출발각: 2.000°2θ, 종료각: 40.000 °2θ, 단계 크기: 0.0167, 단계당 시간: 31.75초였다. 샘플을 플러쉬 실리콘 와퍼를 이용하여 제조하였다.

실험 섹션에서 사용된 약어

IPA = 이소프로판올

DCM = 디클로로메탄

THF = 테트라히드로푸란

MeOH = 메탄올

DMF = 디메틸포름아미드

DIPEA = 디-이소프로필에틸아민

EtOAc = 에틸 아세테이트

ACN = 아세토니트릴

CHC = 시클로헥산

DMSO = 디메틸설폭시드

RT = 실온

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트.

NBS = N-브로모숙신이미드

IMS = 산업적으로 메틸화된 스피릿(spirit)

TFA = 트리플루오로아세트산

Boc = 3차.부틸옥시카르보닐

R_t = 체류 시간

h: 시간(들)

min: 분(들)

플래쉬 실리카 겔은 머크(Merck) ART No. 9385를 의미하고, 실리카 겔은 머크 ART No. 7734를 의미한다.

중간체 1

트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-클로로-9H-퓨린-6,9-디일)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일]테트라아세테이트

IPA(30㎖) 중의 (2R,3R,4R,5R)-2-(2,6-디클로로-9h-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2h-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트(W0 98/28319의 중간체 7)(2.36g, 5mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(630mg, 5.5mmol) 및 DIPEA(0.960㎖)의 혼합물을 교반하고, 19.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 시클로헥산/에틸 아세테이트(1:3 내지 1:1)를 통해 시클로헥산으로부터 순수한 에틸아세테이트로의 구배로 용리되는 플래쉬 실리카 아이솔루트(Isolute) 카트리지(50g) 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 용매를 제거하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(1.46g).

LC/MS R_t 3.58분 m/z 983 [MH]⁺

중간체 2

트랜스-N,N'-비스[2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-1,4-시클로헥산디아민

이소프로판올(500㎖) 중의 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(W0 03/080613의 중간체 1)(17g; 62.3 mmoles)의 교반된 현탁액에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(3.6g; 31.5mmoles) 및 디이소프로필에틸아민(15㎖)을 처리하고, 6시간 동안 75℃에서 가열하였다.

추가의 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(0.9g; 7.9mmoles)을 첨가하고, 16시간 동안 추가로 가열을 지속시켰다. 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(0.9g; 7.9mmoles)의 추가 부분을 첨가하고, 85℃에서 7시간 동안 추가로 가열을 지속시켰다. 현탁액을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 정치시켰다. 고형물을 여과시키고, 이소프로판올로 세척한 후, 에테르를 흡입 건조시켰다. 고형물(18.5g)을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이로 분배시켰다. 수성상 및 고형물을 분리시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 용해되지 않은 고형물을 여과하고, 클로로포름 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이로 분배시켰다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 포움(foam)을 에틸 아세테이트에 현탁시켜 고형물을 생성시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄시켜 고형물을 생성시키고, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(16.3g).

LC/MS R_t 3.33분 m/z 587,589[MH]⁺

중간체 3

N ⁶ ,N ^6' -트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[N ² -[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2,6-디아민]

무수 디메틸설폭시드(20㎖) 중의 중간체 2(10g; 17.0mmoles) 및 N-메틸히스타민(25.4g; 100g 비스토실레이트로부터, 203mmoles)의 혼합물을 24시간 동안 115℃에서 가열하였다. 어두운 색의 용액을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 물(400㎖)로 천천히 희석시킨 후 에틸 아세테이트(75㎖)로 천천히 희석시켰다. 혼합물이 점착성이 될때까지 강하게 교반하고, 덩어리를 응고시키고, 파쇄시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(12.2g).

LC/MS R_t 2.08분 m/z 383[(M+2H)/2]⁺, 765[MH]⁺

중간체 4

N ⁶ ,N ^6' -트랜스-1,4-시클로헥산디일비스{N ² -[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-3H-퓨린-2,6-디아민}

메탄올(100㎖) 중의 중간체 3(11.8g; 15.4mmoles)의 용액에 2M 염산(25㎖)을 처리하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 물(50㎖)로 희석시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(70㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고형물을 15분 동안 물과 함께 교반하였다. 현탁액을 클로로포름 및 물과 혼합하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 메탄올을 첨가하고, 증발시켰다. 이를 3회 수행하여 고형물을 제공하였다. 고형물을 에테르로 분쇄시키고, 여과시키고, 35℃에서 진공에서 건조시켜, 표제 화합물(8.2g)을 생성시켰다.

LC/MS R_t 1.73분 m/z 299 [(M+2H)/2]⁺, 597 [MH]⁺

중간체 5

트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일] 테트라아세테이트

에틸 아세테이트(50㎖) 중의 중간체 4(5.5g; 9.22mmoles)의 현탁액을 rel-아세트산 4R,5-디아세톡시-2R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르(W0 98/28319의 중간체 6)(11.4g, 33.2mmoles)의 용액으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. DBU(3.54㎖; 23.6mmoles)를 첨가한 후, 트리메틸실릴 트리플레이트(15.4㎖; 92.9mmoles)를 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물이 냉각되도록 둔 후, 밤새 정치시켰다. 물을 첨가한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 교반후, 3개의 상을 수득하였다. 수성상 및 오일을 분리시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물(클로로포름 및 에틸아세테이트)을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(400㎖)으로 용리된 후 클로로포름/메탄올/0.88 암모니아 수용액(95:5:0.4)으로 용리된 실리카 컬럼(Merck ART 9385 600㎖)으로 다운 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(9.5g, 약 90%의 순수한 생성물 4.2g )

LC/MS R_t 2.33분 m/z 581 [(M+2H)/2]⁺

실시예 1

포름산 - (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올] (4:1)

[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아민(763mg, 6.1mM)을 무수 DMSO(5㎖) 중에 용해된 중간체 1(300mg, 0.31 mM)에 첨가하고, 용액을 21시간 동안 120℃에서 질소하에서 교반한 후, 냉각되도록 두었다. 물(20㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 질량 특이적 오토프렙 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 회백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(36㎎).

MDAP LC/MS R_t 2.39분 m/z 993.7[MH]⁺

¹Hnmr: 250MHz⁺

실시예 2

(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올]

메탄올(150㎖) 중의 중간체 5(18.1g; 15.6mmoles)의 용액에 나트륨 메톡시드(1g; 18.5mmoles)를 처리하였다. 30분 후, 다우엑스(Dowex) 50 [H⁺]를 첨가하여 용액을 중화시키고, 메탄올(100㎖)을 추가로 첨가하였다. 레진을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 포움/검으로서 표제 화합물을 생성시켰다(13.3 g).

LC/MS R_t 2.06분 m/z 497 [(M+2H)/2]⁺.

¹Hnmr:400MHz

염 제조

모노 말레에이트 히드레이트염

자유 염기로서의 화합물(300㎎)을 75℃에서 에탄올(4.4㎖, 14.7vols) 중에 용해시켰다. 말레산(35.9mg, 1.05 equivs)을 실온에서 에탄올(1㎖, 3.3vols) 중에 용해시켰다. 말레산 용액을 적절한 경우 75℃로 가열하면서 시딩(seeding)과 함께 화합물/에탄올 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 75℃에서 숙성시키고, 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후, 추가 시간 동안 실온에서 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(1㎖)로 세척하고, 진공하에서 밤새 실온에서 건조시켰다. 수율은 84.9% 이었다. XRPD 추적 결과를 도 1에 도시하였다.

모노 테레프탈레이트염

자유 염기로서의 화합물(300㎎) 및 테레프탈산(49.2mg, 1.05 당량)을 에탄올(5.4㎖, 18vols)중에 현탁시켰다. 현탁액을 30분 동안 75℃로 가열한 후, 40℃로 냉각시키고, 자기 교반과 함께 밤새 0 내지 40℃의 온도 주기로 두었다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(3 x 2㎖)로 세척하고, 진공하에서 밤새 60℃에서 건조시켰다. 수율은 71.3% 이었다. XRPD 추적 결과를 도 2에 도시하였다.

대안적 방법에서, 테레프탈레이트염을 하기와 같이 제조하였다:

자유 염기로서의 화합물(1g)을 에탄올(80 ㎖, 80 vols)에 현탁시키고, 80℃에서 가열하여 용액을 형성시켰다. 이후, 테레프탈산(123mg, 1.05 eq)을 7시간에 걸쳐 한번에 용액에 첨가하였다. 이후, 현탁액을 자기 교반과 함께 2일 동안 실온으로 냉각시킨 후, 어떠한 자기 교반도 없이 3일 동안 실온에 두었다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 에탄올(3 x 5㎖)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 수율은 55% 이었다.

모노 프탈레이트염

자유 염기로서의 화합물(300㎎) 및 프탈산(49.2mg, 1.05 equivs)을 에탄올(5.4㎖, 18vols)에 현탁시켰다. 현탁액을 30분 동안 75℃로 가열하여, 사실상 용액을 형성시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 자기 교반과 함께 밤새 0 내지 40℃의 온도 주기로 두었다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 에탄올(2 x 2㎖)로 세척하고, 진공하에서 밤새 60℃에서 건조시켰다. 수율은 80.0% 이었다. XRPD 추적 결과는 도 3에 도시하였다.

요망되는 산(예를들어, 말레산, 염산, 테레프탈산, 및 프탈산)을 이용하는 통상적 방법 및 본원에 기술된 방법에 의해 시드(seed)를 생성시켰다. 이후, 생성된 시드는 염 생성물의 결정도를 개선시키기 위해 통상적으로 동일한 염의 이후의 염 제조에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 상이한 염의 제조에 사용될 수 있다.

실시예 3

방법 A에 의한 (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올]의 추가 제조

단계 1:

아세트산, 4R 아세톡시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (W0 98/28319의 중간체 7)

트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(200g, 900.9 mmol)을 아세토니트릴(850㎖) 중의 2,6-디클로로퓨린(85.1g, 450.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 이후, 아세토니트릴(510㎖) 중의 rel-아세트산 4R,5-디아세톡시-2R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르(W0 98/28319의 중간체 6)(123.2 g, 360.4 mmol) 용액을 55분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 10분 동안 물(200㎖)로 켄칭시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨(1.6L)으로 켄칭시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성액을 디클로로메탄(2 x 400㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨(200㎖), 물(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 오일을 50℃에서 IPA(1L)에 용해시키고, 약 42℃로 냉각시키고, 시딩하고, 초음파 처리하였다. 냉각을 약 28℃로 지속시키고, 생성된 혼합물을 30분 동안 38 내지 40℃에서 숙성시켰다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과시키고, IPA(3 x 170㎖)로 세척하고, 건조시켜서, 표제 화합물을 생성시켰다(111.5g)

단계 2: 트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-클로로-9H-퓨린-6,9-디일)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일]테트라아세테이트 (중간체 1)

단계 1의 혼합물(110.3 g, 234.2 mmol), 1,4-트랜스-디아미노시클로헥산(16.02 g, 140.5 mmol), 디-이소프로필에틸아민(122.2 ㎖, 702.6 mmol) 및 이소-프로판올(550 ㎖)의 혼합물을 20시간 동안 82℃에서 가열하였다. 여분의 1,4-트랜스-디아미노시클로헥산(0.8g), 디-이소프로필에틸아민(6.1 ㎖)을 첨가하고, 또 다른 24시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 에틸 알코올(250 ㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이후, 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 알코올(250㎖)로 세척하였다. 젖은 케이크를 1시간 동안 78℃에서 에틸 알코올(550㎖) 재슬러리화시키고, 주위 온도(약 30℃)로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 알코올(250㎖)로 세척하였다. 젖은 케이크를 1시간 동안 78℃에서 에틸 알코올(550㎖) 및 물(110㎖)로 재슬러리화시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 5:1 에틸 알코올/물(240㎖) 및 에틸 알코올(250㎖)로 세척한 후, 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(77.9g).

단계 3: (3R,4S,5R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-시클로헥산-1,4-디일비스[이미노(2-클로로-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올]

나트륨 메톡시드(0.63 g, 11.7 mmol)를 메틸 알코올(770㎖) 중의 단계 3의 슬러리(77 g, 78.2 mmol)에 첨가하고, 23시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 메틸 알코올(380㎖)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(61.4g).

*는 회전이성질체의 존재로 인한 비-완전 적분크기를 나타낸다.

단계 4:

(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올]말레에이트 수화물 염

단계 3의 화합물(55 g, 67.4 mmol), N-메틸 히스타민(84.7 g, 674 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드(138㎖)의 혼합물을 16.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 45분에 걸쳐 물(1.4L)을 첨가하였다. 슬러리를 45분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2 x 700 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물(60g), 말레산(7g) 및 메틸 알코올(360㎖)을 90분 동안 65℃에서 가열하고, 30℃로 냉각시키고, 시딩한 후, 주위 온도(20 내지 25℃)로 냉각시키고, 90분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 메틸 알코올(110㎖)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(39.2g)을 생성시켰다.

* 신호는 HOD에 의해 불명료하였다.

실시예 4

방법 B에 의한 (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올]의 추가의 제조

단계 1:

트랜스-N,N'-비스[2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-1,4-시클로헥산디아민 (중간체 2)

n-부탄올(1.7L) 중의 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 교반된 현탁액 (W0 03/080613의 중간체 1)(1.14㎏)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(239.2g) 및 디-이소프로필에틸아민(2.5L)을 처리한 후, 17시간 동안 75℃에서 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각되도록 두고, 여과하고, n-부탄올(2 x 2.3 L)로 세척하고, 60℃에서 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(0.9㎏).

단계 2:

N⁶,N⁶'-트랜스-1,4-시클로헥산디일비스{N²-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-3H-퓨린-2,6-디아민} (중간체 4)

에틸렌 글리콜 (60 ㎖) 중의 단계 1의 화합물(59.3 g; 100 mmol), N-메틸히스타민 (50.5 g; 400 mmoles), 디칼륨 수소 포스페이트 (35.1 g, 200 mmol)의 혼합물을 8일 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 둔 후, 5M 수성 염산(245㎖)을 50 분 동안의 얼음 냉각과 함께 첨가하였다. 메탄올(296㎖)을 첨가한 후, 디-이소프로필에틸아민(246㎖)을 30분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 물(178㎖)을 30분에 걸쳐 60℃에서 천천히 첨가한 후, 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 60℃로 가열하고, 물(160㎖)을 적가하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 여과시키고, 물(120㎖), 1:2 메틸 알코올/물(120㎖), 메틸 알코올(120㎖)로 세척하고, 40℃에서 진공하에서 건조시켜, 축축한 생성물을 생성시켰다(48.8g). 축축한 생성물(40.8g)을 2일 동안 60℃에서 진공하에서 추가로 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다(38.9g).

단계 3:

트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일] 테트라아세테이트 (중간체 5)

트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(30.3 ㎖, 167 mmol)를 아세토니트릴(200 ㎖) 중의 단계 2의 현탁액(20 g, 33.9 mmol)에 첨가한 후, 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 이후, 아세토니트릴(200㎖) 중의 rel-아세트산 4R,5-디아세톡시-2R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로푸란-3R-일 에스테르 (W0 98/28319의 중간체 6)(28.7 g, 84 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 35분 동안 물(50 ㎖)로, 이후 90분 동안 5M 수성 염산(2 x 50 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(250 ㎖) 및 수성의 포화된 중탄산나트륨(700 ㎖) 사이로 분배시키고, 디클로로메탄 층을 밤새 주위 온도에서 정치시켰다. 이후, 유기 부분을 1M 수성 염산(2 x 300 ㎖)으로 추출하였다. 산성 추출물을 수성의 포화된 중탄산나트륨(750㎖)으로 중화시킨 후, 디클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 생성시켰다(28.9g).

단계 4:

(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올]

메탄올(515㎖) 중의 단계 3의 화합물(28.6 g; 24.7 mmol로 추정됨) 용액에 나트륨 메톡시드(0.44 g, 8.13 mmol)를 90분 동안 처리하고, 나트륨 메톡시드(0.44 g, 8.13 mmol)의 추가의 부분으로 처리하였다. 30분 후, 다우엑스(Dowex) 50 [H⁺]를 첨가하여 용액을 중화시켰다. 레진을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 포움으로서 표제 화합물을 생성시켰다(24g).

단계 5:

모노 말레에이트 수화물염

메탄올(2㎖) 중의 말레산(0.25 g, 2.11 mmol) 용액을 65℃에서 메탄올(8㎖) 중의 (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올](2 g, 2.01 mmol) 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도(40℃에서 시딩됨)로 냉각시킨 후, 밤새 교반하고, 여과하고, 메탄올(2 x 2 ㎖)로 세척하고, 55℃에서 진공하에서 건조시켰다. 고형물을 메탄올(2 x 5 volumes)로부터 추가로 재결정화(2회)시켜, 말레에이트 염을 생성시켰다(0.6g).

참조문헌:

본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 간행물은 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (8)

1. (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올] 또는 이의 염 또는 용매화물:

   
2. 약학적으로 허용되는 염의 형태의 (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{트랜스-1,4-시클로헥산디일비스[이미노(2-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-9H-퓨린-6,9-디일)]}비스[5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라히드로-3,4-푸란디올].
3. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함 하는 약제 조성물.
4. 치료에 사용되는 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
5. 염증 질환의 치료에 사용되는 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
6. 염증 질환을 치료하는 약제의 제조에서의 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
7. 유효량의 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 염증 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
8. (A) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 [2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아민을 반응시키거나, (B) 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 반응시키거나, (C) 화학식(Ⅰ)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:

   

   

   

   상기 식에서, L은 이탈기이다.

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