KR20070018117A

KR20070018117A - 17-ａａｇ를 함유하는 약제학적 용제

Info

Publication number: KR20070018117A
Application number: KR1020067026065A
Authority: KR
Inventors: 쯔양 중; 피터 제이 리카리
Original assignee: 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2007-02-13

Abstract

본 발명은 (i) 약 40 내지 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 비히클에 용해된 15mg/ml 이하의 양으로 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제에 관한 것이다.

약제학적 용제, 17-AAG, 프로필렌 글리콜

Description

17-ＡＡＧ를 함유하는 약제학적 용제{Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG}

본 발명은 17-알킬아미노-17-데메톡시겔다나마이신("17-AAG")을 함유하는 약제학적 용제, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

겔다나마이신은 안사마이신 계열의 천연 생성물에 속하고 이의 구성원은 벤젠류의 핵(전형적으로 벤조퀴논 또는 하이드로퀴논 핵)이 2개의 메타 위치에서 연결되어 마크롤락탐을 형성함을 특징으로 한다. 겔다나마이신 뿐만 아니라, 안사마이신은 막베신(macbecin), 헤르비마이신(herbimycin), TAN-420 및 레블라스타틴(reblastatin)을 포함한다.

겔다나마이신 및 이의 유도체는 가장 광범위하게 연구된 안사마이신이다. 겔다나마이신은 본래에 항생제 활성에 대한 검색 결과로서 동정되었지만 현재 이의 관심은 주로 종양 세포에 대한 세포독성 및 이에 따른 항암제로서의 이의 잠재력에 있다. 이것은, 시그날 전달, 세포 주기 조절 및 전사 조절에 관여하는 주요 단백질을 포함하는 광범위한 단백질("클라이언트 단백질")의 폴딩, 활성화 및 어셈블리 에 관여하는 열 쇼크 단백질-90("Hsp90")의 억제제이다. 겔다나마이신의 Hsp90으로의 결합은 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 붕괴시켜 클라이언트 단백질이 올바르게 폴딩하지 못함으로 이들은 프로테오좀에 의해 매개되는 파괴에 민감해질 수 있다. Hsp90 클라이언트 단백질중에는 암과 관련된 돌연변이되거나 과발현된 많은 단백질이 있다: p53, Bcr-Abl 키나제, Raf-1 키나제, Akt 키나제, Npm-Alk 키나제 p185^ErB2 막관통 키나제, Cdk4, Cdk6, Wee1(세포 주기 의존성 키나제), HER2/Neu(ErbB2) 및 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α). 그러나, 겔다나마이신의 간 독성 및 불량한 생물유용성 때문에 임상적인 후보물로서 더 이상 거론되지 않았다.

그럼에도 불구하고, 겔다나마이신 유사 생활성을 가지면서 약제학적으로 보다 허용되는 범위의 성질을 갖는 겔다나마이신의 유도체 또는 유사체를 개발하고자 하는 관심은 지속되었다. 화학적으로 언급하면 겔다나마이신 유도체의 합성을 위해 겔다나마이신의 위치 17에 보다 관심을 갖게 되었는데 이는 메톡시 그룹이 친핵체에 의해 보다 용이하게 대체되어 간편하게 17-치환된-17-데메톡시겔다나마이신이 될 수 있기때문이다. 추가로, 구조-활성 관계(SAR) 연구는 화학적으로 및 입체적으로 다양한 17-치환체가 항종양 활성을 파괴시키지 않으면서 도입될 수 있음을 보여주었다[문헌참조: Sasaki et al., US 4,261,989 (1981); Schnur et al., US 5,932,566 (1999); Schnur et al., J. Med. Chem., 38, 3806-3812 (1995); Schnur et al., J. Med. Chem., 38, 3813-3820 (1995); and Santi et al., US 2003/0114450 A1 (2003); 본원에 참조로서 인용됨]. SAR 추론은 Hsp90과 겔다나마 이신 유도체(17-DMAG, 하기 참조)간의 복합체에 대한 X-선 결정 공동구조에 의해 지지되고 이는 17 치환체가 결합포켓으로부터 용매로 돌출되어 있음을 보여준다[문헌참조: Jez et al., Chemistry & Biology, 10, 361-368 (2003)]. 따라서, 위치 17은 가용화 그룹과 같은 성질 조정 치환체를 도입하기 위해 흥미로운 부위이다. 가장 알려진 17-치환된 겔다나마이신 유도체는 처음 문헌[참조:Sasaki et al., 상기 참조]에 보고된 17-AAG이고 이는 현재 임상 시험중에 있다. 또 다른 주목할만한 17-치환된 겔다나마이신 유도체는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데메톡시-겔다나마이신("17-DMAG", Snader et al., 2004/0053909 A1 (2004))이고 이것 또한 임상 시험중에 있다.

특히 비경구 투여용의 겔다나마이신 자체 및 17-AAG와 같은 겔다나마이신 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하는데 있어서의 한계점은 이들의 수용성이 매우 불량하다는 것이고 17-AAG는 중성 pH에서 수용성이 0.1mg/mL에 불과하다(알킬 아미노 그룹을 갖는 17-DMAG는 보다 가용성이다). 이 문제를 해결하기 위해, 미국 특허 제6,682,758 B1호(2004)는 17-AAG와 같은 수불용성 약제에 대한 제제를 보고하였고 당해 제제는 (a) 약제, (b) 약제에 대한 수-혼화성 유기 용매, (c) 계면활성제 및 (d) 물을 포함한다. 당해 물 혼화성 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 계면활성제는 바람직하게, 인지질(특히, 난 인지질)이다. 또한 흥미롭게도, 문헌[참조: Ulm et al., WO 03/086381 (2003)]은 (a) 안사마이신을 에탄올에 용해시키는 단계; (b) 단계 (a)의 생성물을 중간 쇄 트리글리세라이드와 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; (c) 제1 혼합물로부터 에탄올을 실질적으로 제거하는 단계; (d) 단계(c)의 생성물을 유화제 및 안정화제와 배합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계 및 (e) 제2 혼합물을 유화시키는 단계에 의해 안사마이신에 대한 약제학적 제제를 제조하는 방법을 보고하였다. 유화된 제2 혼합물은 임의로 동결건조됨에 이어서 재수화될 수 있다. 특정 배합에서, 중간쇄의 트리글리세라이드는 카프릴산 및/또는 카프로산을 포함하고 유화제는 포스포티딜콜린을 포함하고 안정화제는 슈크로스를 포함한다. 추가로, 문헌[참조: Ulm et al., WO 2004/082676 A1 (2004)]은 17-AAG와 같은 Hsp90 억제제, 유화제 및 중간 쇄 및 장쇄 둘다의 트리글리세라이드를 포함하는 오일을 포함하는 약제학적 조성물을 보고하였다.

발명의 간단한 설명

한 측면에서, 본 발명은 정맥내 투여용으로 적합한 17-AAG에 대해 개선된 용제를 제공한다. 당해 제제는 (i) 약 40 내지 약 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 비히클에 용해된 15mg/ml 이하의 농도로 17-AAG를 포함한다. 상기된 %는 제1, 제2 및 제3 성분의 배합 용적을 기준으로 하는 용적/용적 %이다. 제3 성분에 대한 약 0 용적%의 하한치는 이것이 임의의 성분, 즉 부재일 수 있음을 의미한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은,

(a) (i) 약 40 내지 약 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 비히클에 용해된 15mg/ml 이하의 농도로 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 제공하는 단계;

(b) 단계(a)의 약제학적 용제를 물에 희석시켜 3mg/ml 이하의 17-AAG를 함유하는 희석 제제를 제조하는 단계 및

(c) 당해 단계 (b)의 희석 제제를 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 17-AAG를 투여하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은,

(a) 특정 양의 17-AAG를 제공하는 단계;

(b) (i) 약 40 내지 약 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용 적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 특정 양의 비히클과 단계(a)의 17-AAG를 배합하는 단계;

(c) 17-AAG가 실질적으로 용해될때까지 단계(b)의 배합물을 교반시키는 단계 및

(d) 단계 (c)로부터 교반된 배합물을 임의로 여과하여 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 형성시키는 단계를 포함하는,

단계(a)의 17-AAG의 양과 단계(b)의 비히클의 양이, 약제학적 용제중의 17-AAG의 농도가 15 mg/ml 이하가 되도록 하는 양임을 특징으로 하는, 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 용제는 안정하고 청명한 자주색 용액을 형성하며 주사용수에 간편하게 희석되어 정맥내 주사용으로 적합한 3mg/ml 이하(바람직하게는 0.2 내지 3mg/ml)의 17-AAG를 함유하는 청명한 희석 제제가 될 수 있다. 희석 제제는 특정 기간, 10시간 이상 및 통상적으로는 약 12 내지 24시간동안 안정하다. 희석 제제의 오랜기간의 저장은 안정성 및 멸균성 문제 때문에 추천되지 않는다. 희석되지 않은 제제의 투여는 추천되지 않는다.

선행 기술의 제제와 비교하여, 본 발명의 악제학적 용제는 다수의 잇점을 제공한다. 이것은 용이하게 제조되고 저장되며 사용하기 전에 최종적으로 WFI에 희석된다는 것을 제외하고는 다수의 용매 첨가, 제거 및/또는 재첨가 단계를 필요로 하지 않는다. 이로써 이의 향(또는 이의 대사물의 향) 때문에 환자가 기피하는 DMSO와 같은 용매를 사용하지 않아도 된다. 본 발명의 약제학적 용제는 허용되는 주입 시간, 약 90분 이내에 17-AAG의 요구량을 전달 가능하게 한다.

바람직하게, 비히클은 약 50용적%의 에탄올(제1 성분), 약 20 내지 약 30용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일(제2 성분) 및 약 20 내지 약 30용적%의 폴리에틸렌글리콜(제3 성분)을 포함한다.

프로필렌 글리콜은 전체적으로 또는 부분적으로 PEG300(평균 분자량이 300인 폴리(에틸렌 글리콜)), PEG400(평균 분자량이 400인 폴리(에틸렌 글리콜)), 글리세롤 또는 이의 배합물로 대체될 수 있다.

당해 에탄올은 바람직하게 탈수된 USP 등급이다. 프로필렌 글리콜, PEG300, PEG400 또는 글리세롤은 바람직하게 USP 등급이다.

폴리에톡실화된 아주까리 오일은 17-AAG에 대해 가용화제/유화제로서 작용한다. 바람직하게, 폴리에톡실화된 아주까리 오일은 크레모포르(Cremophor) 상표명하에 BASF AG에 의해 제조된다. 특히, 크레모포르 EL이 바람직하지만 크레모포르 RH60, 크레모포르 CO 40, 크레모포르 CO 410, 크레모포르 CO 455, 크레모포르 CO 60, 크레모포르 RH 40, 크레모포르 RH 410 및 크레모포르 WO 7와 같은 또 다른 등급의 크레모포르가 사용될 수 있다. 당업자는 크레모포르 계열 제제가 일부 환자에서 부작용을 나타냈기 때문에 어느 정도 주의깊게 사용되어야 함을 인지할 것이다.

약제 측면에서 제제 보조제로서 다양한 등급의 크레모포르가 사용되어 왔지만 지금까지 크레모포르는 안사마이신과 함께 사용되지 않았다. 사실, 안사마이신 제제중에 크레모포르의 사용은 문헌[참조:Santi et al., US2003/0114450 A1(2003)]에서 상반되게 추천되었다. 기술적 배경에서 기타 약제를 포함하는 크레모포르 함유 제제에 대한 예시적 보고는 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: Brahm, US 5,583,153 (1996); Gao et al., US 6,121,313 (2000); Kuo et al., US 6,214,803 B1 (2001); Chen et al., US 6,555,558 B2 (2003); Xiang et al., US 6,653,319 B1 (2003); Whittle et al., US 2003/0021752 A1 (2003); Gao et al., US 2003/0044434 A1 (2003); Jiang et al., US 2003/0091639 A1 (2003); Hauer et al., US 2003/0104990 A1 (2003); Cai et al., US 2003/0114485 A1 (2003); Stanislaus, US 2003/0119909 A1 (2003); Naicker et al., US 2003/0171264 A1 (2003); Dong et al., US 2003/0198619 A1 (2003); Dong et al., US 2003/0232078 A1 (2003); Metcalfe et al., US 2004/0033243 A1 (2004); Namburi et al., US 2004/0052847 A1 (2004); and Danishefsky et al., US 2004/0053910 A1 (2004)]에 기재되어 있다.

비히클의 제조에서, 제1, 제2 및 제3 성분은 바람직하게 하기에 상세히 기재된 바와 같은 순서로 배합된다. 즉, 제1 성분은 제2 성분과 배합되고 이후 제3 성분은 배합된 제1 및 제2 성분에 첨가된다.

비히클을 제조한 후, 약제학적 용제는 하기와 같이 제조될 수 있다: 예비 측정된 17-AAG를 칭량하여 적당한 용기에 넣고 이어서 예비 측정된 양의 비히클을 첨가한다. 이어서 17-AAG 및 비히클을 17-AAG가 용해될때까지 교반하고(바람직하게는 6시간 이상, 보다 바람직하게는 10시간 이상, 가장 바람직하게는 12 내지 14시간 또는 밤새) 바람직하게 0.22㎛에 여과하여 본 발명의 약제학적 용제를 수득한다. 주위 온도 또는 냉장하에서 교반시킬 수 있다. 일단 제조된 제제를 바람직하게 냉장, 바람직하게는 -20 내지 4℃에서 저장한다. 17-AAG를 보호하기 위해 갈색 유리 바이엘 또는 기타 적합한 용기를 사용할 것을 추천한다. 상기 언급된 바와 같이, 17-AAG의 농도는 15mg/ml 이하일 수 있고 바람직하게는 2 내지 15mg/ml이다.

비히클은 제1, 제2 및 제3 성분을 포함하는 것으로 이것은 추가의 성분을 포함할 수 있도록 조정될 수 있음을 의미한다. 그러나, 바람직한 양태에서, 비히클은 상기 언급된 상대적 양의 제1, 제2 및 제3성분으로 필수적으로 이루어지고 이로써 비히클은 상기 특정된 3개의 성분 및 본 발명의 약제학적 용제의 기본적이고 신규한 특성에 물질적으로 영향을 미치지 않는 성분들로 제한됨을 의미한다.

겔다나마이신은 널리 공지된 천연 생성물이고 이는 생산 유기체인 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 변이주 겔다누스(geldanus) NRRL 3602를 배양함에 의해 수득할 수 있다. 17-AAG는 본원에서 참조로서 인용되는 문헌[참조: Sasaki et al., 미국 특허 제4,261,989호(1981)]에 기재된 바와 같이 겔다나마이신을 알킬아민과 반응시켜 겔다나마이신으로부터 반합성적으로 제조된다.

본 발명의 약제학적 용제를 통해 투여되는 17-AAG는 두부, 경부, 비강, 부비동, 비인두, 구강, 입인두, 후두, 하인두, 침샘 및 비정상신경절의 종양을 포함하는 두경부암; 간암 및 담관가지암, 특히, 간세포암; 장암, 특히, 결장직장암; 난소암; 소형 세포 및 비소형 세포 폐 암; 유방암 육종, 예를 들어, 섬유육종, 악성섬유성조직구종, 태아성 횡문근육종, 레이오근육종(leiomysosarcoma), 신경섬유성육종, 골육종, 활막 육종, 지질육종 및 지조 연부 육종; 중추 신경계 신생물, 특히, 뇌암; 림프종, 예를 들어, 호지킨 림프종, 림프혈질세포 림프종, 난포 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 외투세포 림프종, B-계통 대형 세포 림프종, 버킷 림프종 및 T 세포 역형성 대형 세포 림프종을 포함하는 과증식성 질환과 같은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 임상적으로, 본원에 기재된 방법의 수행 및 조성물의 사용은 암 성장의 크기 또는 수적 측면에서 감소시키고/시키거나 관련 증상(적용가능한 경우)을 감소시킨다. 병리학적으로, 본원에 기재된 방법의 수행 및 조성물의 사용은 암세포 증식 억제, 암 또는 종양 크기의 감소, 추가 전이의 예방 및 종양 혈관신생 억제와 같은 병리학적 관련 반응을 유발한다. 당해 질환을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 배합물을 특정 대상체에 투여함을 포함한다. 당해 방법은 필요한 만큼 반복될 수 있다.

세포 과증식을 특징으로 하는 비암성 장애가 또한 본 발명에 따라 투여된 17-AAG에 의해 치료될 수 있다. 당해 장애의 예는 위축성 위염, 염증 용혈성 빈혈, 이식 거부, 염증 호중구감소증, 수포성 유천포창, 소화장애 질환, 탈수초 신경병증, 피부근육염, 염증 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환), 다발성 경화증, 심근염, 근염, 비용종, 만성 두동염, 심상성 천포창, 1차 사구체신염, 건선, 수술 접착, 협착증 또는 재발협착증, 공막염, 피부 경화증, 습진(아토피 피부염, 자극성 피부염, 알레르기 피부염 포함), 치주 질환(즉, 치주염), 다낭성 신장 질환 및 I형 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기타 예는 혈관염(예를 들어, 거대세포 동맥염(일시적 동맥염, 다카야수 동맥염), 결절다발동맥염, 알레르기 혈관염 및 육아종증(처그-슈트라우스 질환), 다발성혈관염 중첩 증후군, 과민성 혈관염(헤노-숀라인 자반증), 혈청 쇠약, 약물 유도 혈관염, 감염성 혈관염, 신생물성 혈관염, 연결 조직 장애와 관련된 혈관염, 보체 시스템의 선천성 결핍과 관련된 혈관염, 베게너 육아종증, 가와사키 질환, 중추 신경계의 혈관염, 버거 질환 및 전신 경화증); 위장관 질환(예를 들어, 췌장염, 크론 질환, 궤양성 대장염, 궤양성 직장염, 1차 경화성 담관염, 특발성을 포함하는 임의의 원인의 양성 협착(예를 들어, 담관, 식도, 십이지장, 소장 또는 결장의 협착); 호흡기 질환(예를 들어, 천식, 과민성 폐렴, 석면증, 규폐증 및 기타 형태의 진폐, 만성 기관지염 및 만성 폐색성 기도 질환); 비루관 질환(예를 들어, 특발성을 포함한 모든 원인의 협착) 및 이관 튜브 질환(예를 들어, 특발성을 포함한 모든 원인의 협착)을 포함한다.

17-AAG는 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항대사물, DNA 절단제, DNA 가교결합제, DNA 삽입제, DNA 마이너 그루브 결합제, 열 쇼크 단백질 90 억제제, 히스톤 데아세틸아제 억제제, 미소구 안정화제, 뉴클레오사이드(퓨린 또는 피리미딘) 유사체, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제(I 또는 II) 억제제, 타이로신 키나제 억제제를 포함하는 기타 항암제 또는 세포독성제와 배합하여 투여될 수 있다. 특이적 항암제 또는 세포독성 제제는 β-라파콘, 17-DMAG, 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조미브, 부설판, 칼리케아마이신, 캄포토테신, 카페시타빈, 칼리스타틴 A, CC-1065, 시스플라틴, 크립토피신, 다우노루비신, 디스코데르몰리드, 도세탁셀, 독소루비신, 두오카르마이신, 디네마이신 A, 에포틸론, 에토폭사이드, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오르우라실, 게피티니브, 겔다나마이신, 겜시타빈, 하이드록스우레아, 이마티니브, 인터페론, 인터류킨, 이리노테칸, 레프토마이신 B, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 스폰지스타틴, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 티오테파, 포토테칸, 트리코스타틴 A, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함한다.

동시 투여 항암제 또는 세포독성제는 퀴나졸린, 특히 4-아닐리노퀴나졸린, 예를 들어, 이레싸(아스트라제네카; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-4-퀴나졸린아민) 및 타르세바(로체/제네테크; N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 모노하이드로클로라이드); 페닐아미노-피리미딘, 예를 들어, 글리벡(노바티스; 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드); 피롤로- 및 피라졸로피리미딘, 예를 들어, BIBX 1382(베링거 인겔하임; N8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-2-(1-메틸-4-피페리디닐)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민); 인돌 및 옥시인돌, 예를 들어, 세막시니브(파마시아; 3-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온); 벤질리덴 말로노니트릴; 플라본, 예를 들어, 플라보피리돌(아벤티스; 2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온); 스타우로스포린, 예를 들어, CEP-701(세팔론); 항체, 예를 들어, 헤르세프틴(제네테크); 및 리보자임, 예를 들어, 안지오자임(리보자임 파마슈티칼)을 포함하는 단백질 키나제 억제제일 수 있다.

본 발명의 약제학적 용제를 사용하여, 17-AAG는 투여 횟수에 따라 약 4mg/m² 내지 약 4000mg/m²의 투여 범위로 투여될 수 있다. 17-AAG에 대해 바람직한 투여 섭생은 주당(weekly) 약 450mg/m²[문헌참조: Banerji et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22, 199 (2003, abstract 797), " A Pharmacokinetically (PK)-pharmacodynamically (PD) Guided Phase I Trial of the Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitor 17-Allyl-17-demethoxygeldanamycin (17AAG)"]. 또한, 주간 약 308mg/m²의 투여량이 투여될 수 있다[문헌참조: Goetz et al., Eur. J. Cancer, 38 (Supp. 7), S54-S55 (2002), "phase I trial of 17-Allyl-Amino-Geldanamycin (17-AAG) in patients with advanced cancer"]. 또 다른 투여 섭생은 220mg/m² 내지 340mg/m²(바람직하게 220mg/m² 또는 340mg/m²) 투여 범위로 주당 2회이다. 도세탁셀과 같은 또 다른 약물과의 배합 치료에 사용될 수 있는 투여 섭생은 3주 마다 2회 약물 각각을 투여시 650mg/m² 이하의 17-AAG의 투여량으로 투여하는 것이다.

본 발명의 수행은 추가로 하기의 실시예를 참조로 이해될 수 있고 이것은 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

본 실시예는 50용적%의 에탄올, 20용적%의 크레모포르 EL, 및 30 용적%의 프로필렌 글리콜로 이루어진, 본 발명의 제제에 사용하기 위한 비히클의 제법에 관한 것이다. 탈수된 에탄올(USP, 500ml, 394.5g)은 크레모포르 EL(BASF 아크티엔게젤샤프트, 200ml, 210g)과 혼합한다. 상기 2개의 성분을 혼합하여 균질의 액체를 형성한 후, 프로필렌 글리콜(USP, 300ml, 310.8g)을 첨가하였다. 배합물을 다시 균일하게 혼합하고 0.22㎛ 여과기를 통해 여과하여 1ℓ의 비히클을 수득하였다.

실시예 2

실시예 1의 일반 과정 후, 450ml(355.1g)의 에탄올, 280ml(294g)의 크레모포르 EL 및 270ml(279.5g)의 프로필렌 글리콜을 사용하여 또 다른 1L-욕조의 비히클을 제조하였다. 이로써 45용적%의 에탄올, 28용적%의 크레모포르 EL 및 27 용적%의 프로필렌 글리콜로 이루어진 비히클을 수득하였다.

실시예 3

실시예 1의 일반 과정 후, 500ml(394.5g)의 에탄올 및 150 내지 500ml(157.5 내지 525g)의 크레모포르 EL 및 0 내지 350ml의 프로필렌 글리콜을 사용하여 추가의 1L 욕조의 비히클을 제조하였다. 이로써 50용적%의 에탄올, 15 내지 50용적%의 크레모포르 EL 및 0 내지 35용적%의 프로필렌 글리콜로 이루어진 비히클을 수득하였다.

실시예 4

본 실시예는 이전의 실시예에서 제조된 비이클을 사용하여 본 발명의 약제학적 용제를 제조하는 것이다. 17-AAG(1.0g)을 분석용 천칭으로 정확하게 칭량하여 투명한 유리 용기에 넣는다. 비히클(95ml)을 용기에 첨가하고 17-AAG가 완전히 용해될때까지 교반하였다. 용액의 최종 용적은 추가의 비히클을 사용하여 100.0ml로 조정하였다. 이어서 용액을 0.22㎛ 여과기로 여과하여 확실히 멸균시키고 4℃에서 저장하였다.

실시예 5

본 발명의 약제학적 용제의 안정성은 하기와 같이 입증하였다. 실시예 1에 따른 2개 세트의 샘플 제제를 각각 5℃("샘플 A") 및 25℃("샘플 B")에 저장하였다. 각 샘플의 적정액을 0일, 17일 및 23일에 채취하고 최종 이론적 농도 400㎍/ml의 17-AAG로 희석시켰다. 각 적정액에서 17-AAG의 순도 및 농도는 역상 HPLC로 측정하였다. 당해 결과는 표 A에 나타낸다:

^* 데이타는 4개 샘플의 평균이다.

본 발명의 제제에 대한 보다 장기간의 안정성 데이타는 표 B에 나타낸다.

상기 결과는 본 발명의 제제가 실온에서 3주 이상동안 실온에서 저장되는 경우(냉장하에 저장이 추천되긴 하지만)에도 안정함을 보여준다.

이전의 본 발명의 상세한 기재는 본 발명의 특정 부분 및 측면과 주로 또는 전적으로 관련된 부분들을 포함한다. 이것은 명백하고 간편하게 하기 위한 것이고 특정 특성은 이것이 기재된 부분 이상으로 관련될 수 있고 본원의 기재는 상이한 부분에서 발견된 정보가 적절히 배합된 모두를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 유사하게, 본원에서 다양한 도식 및 기재는 본 발명의 특정 양태에 관한 것이지만 특이적 특성이 특정 도식 및 양태에서 기재된 경우, 당해 특성은 또한 또 다른 도식 또는 양태에서 또는 일반적으로 본 발명에서 또 다른 특성과 조합하여 적절한 정도로 사용될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.

Claims

(i) 약 40 내지 약 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 비히클에 용해된 15mg/ml 이하의 양으로 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제.
제1항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL인 약제학적 용제.
제1항에 있어서, 제3 성분이 프로필렌 글리콜인 약제학적 용제.
제1항에 있어서, 비히클이 약 45 내지 약 50용적%의 제1 성분, 약 20 내지 약 30용적%의 제2 성분 및 약 20 내지 약 30용적%의 제3 성분을 포함하는 약제학적 용제.
제4항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL이고 제3 성분이 프로필렌 글리콜인 약제학적 용제.
제1항에 있어서, 비히클이 약 50용적%의 에탄올, 약 20용적%의 크레모포르 EL 및 약 30용적%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 약제학적 용제.
제4항에 있어서, 비히클이 약 45용적%의 에탄올, 약 28용적%의 크레모포르 EL 및 약 27용적%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 약제학적 용제.
제1항에 있어서, 제3 성분이 부재인 약제학적 용제.
(a) (i) 약 40 내지 약 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 비히클에 용해된 15mg/ml 이하의 농도로 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 제공하는 단계;

(b) 단계(a)의 약제학적 용제를 물에 희석시켜 3mg/ml 이하의 17-AAG를 함유하는 희석 용액을 제공하는 단계 및

(c) 단계 (b)의 희석 용액을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 17-AAG를 투여하는 방법.
제9항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL인 방법.
제9항에 있어서, 제3 성분이 프로필렌 글리콜인 방법.
제9항에 있어서, 비히클이 약 45 내지 약 50용적%의 제1 성분, 약 20 내지 약 30용적%의 제2 성분 및 약 20 내지 약 30용적%의 제3 성분을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL이고 제3 성분이 크레모포르 EL인 방법.
제9항에 있어서, 비히클이 약 50용적%의 에탄올, 약 20용적%의 크레모포르 EL 및 약 30용적%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 비히클이 약 45용적%의 에탄올, 약 28용적%의 크레모포르 EL 및 약 27용적%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 제3 성분이 부재인 방법.
제9항에 있어서, 17-AAG가 약 4mg/m² 내지 약 4000 mg/m²의 양으로 투여되는 방법.
제9항에 있어서, 17-AAG가 주당(weekly) 약 450mg/m²의 양으로 투여되는 방 법.
제9항에 있어서, 17-AAG가 주당 약 308mg/m²의 양으로 투여되는 방법.
(a) 특정 양의 17-AAG를 용기내에 제공하는 단계;

(b) (i) 약 40 내지 60용적%의 에탄올인 제1 성분; (ii) 약 15 내지 약 50용적%의 폴리에톡실화된 아주까리 오일인 제2 성분 및 (iii) 약 0 내지 약 35용적%의 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제3 성분을 포함하는 특정 양의 비히클과 단계(a)의 17-AAG를 배합하는 단계;

(c) 17-AAG가 실질적으로 용해될때까지 단계(b)의 배합물을 교반시키는 단계 및

(d) 단계 (c)로부터 교반된 배합물을 임의로 여과하여 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 형성시키는 단계를 포함하고,

단계(a)의 17-AAG의 양과 단계(b)의 비히클의 양이 약제학적 용제중의 17-AAG의 농도가 15 mg/ml 이하가 되도록 하는 양임을 특징으로 하는, 17-AAG를 포함하는 약제학적 용제를 제조하는 방법.
제20항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL인 방법.
제20항에 있어서, 제3 성분이 프로필렌 글리콜인 방법.
제20항에 있어서, 비히클이 약 45 내지 약 50용적%의 제1 성분, 약 20 내지 약 30용적%의 제2 성분 및 약 20 내지 약 30용적%의 제3 성분을 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 제2 성분이 크레모포르 EL이고 제3 성분이 크레모포르 EL인 방법.
약 20용적%의 크레모포르 EL 및 약 30용적%의 프로필렌 글리콜.
제20항에 있어서, 비히클이 약 45용적%의 에탄올, 약 28용적%의 크레모포르 EL 및 약 27용적%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 제3 성분이 부재인 방법.