KR20070015930A - 미생물의 광역학적 제어를 위한 제제 및 상기 제제의 사용 - Google Patents

미생물의 광역학적 제어를 위한 제제 및 상기 제제의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유체 또는 반죽 형태로 된 미생물의 광역학적 제어를 위한 제제에 관한 것이며, 상기 제제는 색소를 포함하는 광감작제를 포함하며, 상기 광감작제를 광으로 조사하는 경우 싱글렛 산소가 형성되며, 색소에 의해 미생물이 표시될 수 있다. 상기 제제는 개선된 광역학적 제어를 가능케 하도록 형성되어야 한다. 이를 위해, 상기 제제는 색소 또는 그 나노 환경을 화학적으로 조작함으로써 싱글렛 산소의 산화 작용을 강화 또는 약화시키는 작용 물질을 포함하는 것이 제안된다. 본 발명의 특별한 실시예는 노광 이전에 세척 용액을 사용하는 것을 제안한다.
미생물, 광역학적 제어, 제제, 색소, 광감작제, 싱글렛 산소, 산화

Description

미생물의 광역학적 제어를 위한 제제 및 상기 제제의 사용{PREPARATION FOR THE PHOTODYNAMIC CONTROL OF MICRO-ORGANISMS AND USE OF SAID PREPARATION}
본 발명은 청구범위 제1항에 기재된 특징에 따른 미생물의 광역학적 제어를 위한 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 제제의 사용에 관한 것이다.
WO 01/87416 A1호에는 광역학적 요법(PDT)에 따라 광활성화 물질을 사용하여 박테리아와 같은 미생물을 감소시키거나 또는 파괴시키는 장치 및 방법이 공지되어 있다. 미생물은 광활성화 물질, 특히 색소에 의해 감광성을 갖게 되고 및/또는 착색되며, 적합한 파장 및 에너지 밀도를 갖는 광을 조사(irradiation)한 후 사멸된다. PDT의 작용 원리는 미생물에 선택적으로 작용하고 및/또는 미생물을 선택적으로 착색한 후 광활성화 물질에 에너지를 전달하는 물리적인 작용에 기초하며, 상기 광활성화 물질은 광감작제 또는 감광제로도 언급된다. 이러한 이유로, 세포막에서의 반응을 위한 에너지가 제공될 수 있다. 따라서, 조사 장치, 특히 레이저 장치에 의해 발생된 에너지는 미생물에 집중되고, “정상” 환경에서는 노광되지 않은 상태에서 진행되는 반응 평형 상태는 변위되며, 그 후 미생물은 파괴된다.
또한, EP 0 637 976 B1호에는 치아와 잇몸 사이 영역의 치주 포켓에 존재하는 질병과 관련된 미생물을 파괴시킴으로써 구강의 조직 또는 구강내의 상처 또는 손상부를 소독 또는 살균할 때 사용되는 약제를 제조하는 경우 광감응성 물질 또는 화합물 또는 광감작제 또는 감광제(PS)를 사용하는 것이 공지되어 있다. 이러한 경우, 상기 조직, 상처 또는 손상부는 광감작제와 접촉되며, 질병과 관련된 미생물은 광감작제를 수용하게 된다. 상기 조직, 상처 또는 손상부는 광감작제를 통해 흡수되는 파장을 갖는 레이저광에 의해 조사된다. 상기 색소- 및 레이저 처리의 조합에 의한 세균 감소 방법은 매우 적은 다양한 농도, 특히 0.01 내지 0.00125%(체적 당 중량)의 특히 메틸렌블루 및 톨루이딘블루를 포함하는 용액 형태의 다양한 광감작제 및 세균에 대해 설명되며, 또한 인가된 에너지 밀도의 영향이 지적된다. 광 소스로서 634nm의 파장 및 7.3mW의 전력을 갖는 HeNe-레이저 및 660nm의 파장 및 11mW의 전력을 갖는 GaAs-레이저가 사용된다.
광역학적 요법은 지금까지 특히 암 치료 요법 분야에서 사용된 광화학적 방법이다. 광역학적 요법이라는 개념은 일반적으로 세포, 미생물 또는 분자에 대한 광유도 비활성화로 이해된다.
오늘날 이러한 원리에 대한 변형이 미생물 제어 방법에 사용된다 - 살균 광역학적 요법(Antimicrobial Photodynamic Therapy)(APT). 여기에서의 목적은 신체(종양) - 세포의 괴멸이 아니라 국소적 감염의 의도적인 제어, 미생물의 제어이다. APT의 작용 원리는 소위 광감작제에 의해 바이오필름내의 미생물을 선택적으로 착색하고, 광감작제에 맞추어진 적합한 레이저에 의해 노광함으로써 세균을 파괴시키는 것에 기초한다.
광감작제로서 예를 들면 티아진 색소와 같은 물질이 사용될 수 있으며, 상기 물질은 적합한 파장의 광을 수용하여 여기된(excited) 소위 트리플렛(triplet) 상태로 전환될 수 있다.
Figure 112006074093676-PCT00001
발색단(chromophor) 분자 기본 모듈인 방향족 탄소고리
전신성으로(systemic) 사용 가능한 광감작제는 특히 암 치료 요법에서 사용된다. 상기 광감작제는 신체 세포에 집중되고, 종양에 축적되어 후속적으로 광에 의해 조사됨으로써 활성화되도록 소정의 약리학적 원리에 따라 조직적으로 제공된다. 이러한 사용은 원칙적으로 피상적인 감염을 제어하기 위한 것과는 다르다.
효과적인 광감작제 물질이 이러한 임상적인 적용을 위해 사용될 수 있기 위해서는, 일련의 조건이 충족되어야 한다. 유효 물질은
1. 비독성이어야 한다.
2. 적합한 침투 특성 및 높은 박테리아 친화력을 가져야 한다.
3. 적합한 스펙트럼 특성을 가져야 한다.
4. 적용하기에 간단하고 확실해야 한다.
5. 치료 영역을 완전히 적시도록(wet) 해야 한다.
6. 적합한 점성, 가능한 한 요변성(thixotropy)을 가져야 한다.
7. 개방된 상처에도 적용될 수 있어야 한다.
8. 가능한 한 통증이 없는 적용이어야 한다.
9. 높은 트리플렛 양자수득률(triplet quantum yield)(높은 싱글렛 산소 생성률)을 가져야 한다.
10. 시간 안정성(time stable)을 가져야 한다.
11. 약제- 또는 약품 생산 법률에 따라 허용될 수 있어야 한다.
광감작제는 광(에너지)을 그 자체의 구조로 수용하고, 그 후 이를 다른 반응을 위한 화학적 에너지로서 제공해야 한다. 여기된 광감작제 분자의 주위에 생긴 산소 분자로부터, 특별히 여기되어 매우 반응성인 형태, 소위 싱글렛 산소(singlet oxygen)가 형성된다.
원칙적이고 간단한 이하의 반응이 이루어진다.
Figure 112006074093676-PCT00002
적합한 광 및 산소의 영향 하에, 광감응성 물질은 지시된 반응 경로에 따라 반응한다. 살균성 광역학적 요법에서 조사된 광자(h)는 미생물에 결합된 광감응제(1감광제)를 그 높은 흡수 능력에 의해 여기시킨다(식1). 나노초(nanosecond) 이내에, 상기 여기된 감광제 분자는 식2에 따라 보다 긴 수명을 갖는 준안정 트리플렛 상태로 전환된다. (마이크로초 범위의) 트리플렛 상태에서의 지속 시간은 (피코 및 나노초 범위의) 다른 여기 상태에 비해 상대적으로 길게 지속되며, 이로 인해 예를 들면 산소 분자에 여기 에너지를 전달하는 것과 같은 광화학적 반응을 위한 원천으로서 이상적인 조건을 제공한다. 여기된 산소는, 에너지가 보다 더 높고 상대적으로 보다 더 긴 지속 시간을 갖는 싱글렛 상태를 취한다(식3).
따라서, 살균성 광역학적 효과의 기본 원리는 싱글렛 산소 및 후속적으로 반응성 라디칼을 국소적으로 형성하는 것을 기초로 한다. 이러한 활성화된 싱글렛 산소는 특히 미생물의 세포벽에서 분자의 산화를 발생시키며, 이에 따라 세포 붕괴를 일으킨다. 에너지 공급이 차단된 후에는, 활성화된 분자의 매우 짧은 지속 시간으로 인해, 상기 프로세스는 매우 신속하게 - 순식간에 - 정지 상태로 된다. 에너지량이 3 J/cm2 내지 6 J/cm2 범위인 경우, 광감작제에 상기 에너지량이 제공되면 광감작제는 소비되지 않는데, 왜냐하면 상기 범위에서는 소위 포토블리칭(photobleaching) - 광에 의한 광감작제 분자의 파괴 - 이 이루어지지 않고, 조직 내에 또는 조직 상에 그대로 유지되기 때문이다. 이러한 경우, 예를 들면 햇빛에 노출 처리된 영역은 원하지 않게 더욱 반응이 이루어져 부작용이 야기될 수도 있다.
이로부터, 본 발명의 목적은 보다 개선된 미생물 제어가 달성될 수 있도록 제제를 더욱 개선하는 것이다.
상기 목적은 청구범위 제1항에 기재된 특징에 따라 달성된다.
색소에 의해 박테리아를 표시하도록 사용되는 유체 또는 반죽 형태의 본 발명에 따라 제안된 제제에 따르면, 광흡수율에 따른 상기 색소의 활성화 또는 비활성화와 관련되어, 산화 작용의 강화 또는 약화를 발생하는 싱글렛 산소가 색소 또는 자체의 나노 환경을 화학적으로 조작함으로써 이루어진다.
본 발명에 따르면, 예를 들면 페노티아진 색소와 같은 광감작제는 다양한 구조로 존재하는 나노 환경에 따라 이하에서 메틸렌블루에서 알 수 있는 바와 같은 유사한 형태로 반응할 수 있으며, 상기 광감작제는 페노티아진으로 제한되지 않는다.
Figure 112006074093676-PCT00003
메틸렌블루의 류코 형태는 예를 들면 광활성이 아니며 무색이지만, o- 및 p-키노이드 형태는 적합한 광감작제이다.
분자의 나노 환경을 의도적으로 변화시킴으로써, 화학적 양자 공여체에 의한 양자화를 통해, 흡수를 행한 광감작제 분자는 활성화 또는 비활성화됨으로써, 효과가 의도한 대로 활성화 및 비활성화될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 간단한 화학적 반응을 통해 가역적으로 활성 형태로부터 비활성 형태로 그리고 그 반대로 될 수 있는 색소를 포함한다. 치료 요법에 따라 상기 제제는 유해하지 않은 분자로서 신체에 존재하며, 분리되어 제거될 수 있다. 다른 한편으로 상기 제제는 존재하여, 필요에 따라 시간× (× = 초 또는 일)의 경과 후 나노 환경의 의도된 변형에 의해 다시 “활성화”될 수도 있다.
이하에서는 특히 “전환”을 위해 적합한 잠재적인 “전환”- 작용 물질 및 환원제로서 대사 작용에 있어서의 일반적인 중요성이 설명되며, 이와 관련해서는 여기에 한정되지 않는다.
1. 글루타티온
환원된 형태(GSH) 및 산화된 형태(GSSG)의 글루타티온은 이하의 구조를 갖는다.
Figure 112006074093676-PCT00004
글루타티온은 세포의 대사 작용에서 여러 중요한 역할을 하고 높은 농도로 존재하는 아미노산 유도체이다. 글루타티온은 산화 환원 회로에 관여되며, 상기 산 화 환원 회로에서 글루타티온은 산화된 형태(GSSG) 및 환원된 형태(GSH)로 나타난다. 산화된 글루타티온은 이황화물 결합을 통해 서로 사슬 모양 결합된 2개의 트리펩티드로 이루어지는 반면, 환원된 티올(thiol) 형태는 자유 SH-기를 갖는 단일의 트리펩티드를 나타낸다. 이러한 산화 환원 시스템에서 GSSG로부터 GSH로의 환원은 글루타티온 환원 효소에 의해 촉매된다. 여기서 평형 상태는 환원된 글루타티온쪽으로 강하게 변위되며, 공동 인자로서 NADPH가 요구된다.
동물 세포에서 글루타티온은 생화학적 프로세스에 있어서 많은 중요한 위치를 가지며, 산화 방지제로서의 작용은 매우 중요하다. 또한, 글루타티온은 시스테인 함유 단백질의 대사 작용에 있어서 큰 역할을 하며, 효소 수송이 황화합물에 의해 촉매되는 경우 독성이 있는 친전자적 제제의 비활성화에 관여한다.
대사 작용에서 GSH는 특히 헤모글로빈 시스테인 및 다른 적혈구 단백질을 그 환원된 형태로 유지해야 하는 SH-기 버퍼의 역할을 수행한다. 적혈구의 원래 구조에 대해 환원된 글루타티온은 매우 중요하다는 연구가 있는데, 왜냐하면 극소량의 GSH도 혈구의 용혈 작용을 위한 친화력을 정상적인 경우보다 더 높게 할 수 있기 때문이다. 마찬가지로 글루타티온 산화 환원 사이클은 정상적인 미토콘드리아 기능의 유지를 위해 중요하며, GSH량은 카르니틴-아실카르니틴-트랜스로카제(translocase)의 활성과 관련되며, 이를 통해 카르니틴-아실카르니틴-트랜스로카제의 활성은 세포에 있어서 글루타티온 존재량을 지시한다.
호기성 생명체에서 과산화수소 및 자연 과산화물과 같은 부산물이 불가피하게 생성될 때, 글루타티온은 중요한 해독 기능을 갖는다. 여기서 글루타티온은 세 포의 특이성 스캐빈저(scavenger) 시스템에 관여하며, 상기 특이성 스캐빈저 시스템은 활성 산소 라디칼의 많은 변형에 대해 반대 작용 해야 한다. 따라서, 예를 들면 과산화수소 및 과산화지질은 글루타티온 사이클에서 글루타티온-과산화효소를 통해 촉매되는, 환원된 글루타티온과의 반응에서 물과 산소를 생성하며 대사되고, 이는 많은 세포에서 행해진다. 이에 따라 발생되는 산화된 글루타티온(GSSG) 이합체는 그 후 산화 환원 회로에서 다시 GSH로 환원된다.
이와 같은 반응성 화학종들에 의해 세포내에서 손상을 방지하는 환원된 글루타티온 및 글루타티온-과산화효소의 상호 원조형 작용은 많은 연구에서 증명되었다.
글루타티온 대사 작용의 능력을 초과하는 너무 많은 산화물이 존재하여 산화 스트레스가 발생되면, 중대한 생리학적 결과에 이를 수 있다. 해독되지 않은 산화물은 구조 단백질, 효소, 막지질 및 핵산을 공격하여 결정적으로 세포 기능을 악화시킬 수 있다.
이로 인해, 해독되지 않은 과산화물에 의해 미토콘드리아 또는 해당 경로에서 ATP-합성을 방해할 수 있다. 과도하면 그 자체로 손상(단백질의 자유 SH-기와의 반응)을 줄 수 있는 GSSG의 세포내 축적은 ATP 의존적 캐리어 전달 메커니즘 기능에 의해 크게 감소된다.
상술된 이유로 설명되는 글루타티온의 방어자로서의 중요성은 세포에서 이루어지는 방어 메커니즘에 기인하며, 상기 세포의 방어 메커니즘은 글루타티온 및 다른 환원 동등물의 변환 하에 (지방산 사슬에서) 과산화물 생성을 방해한다. 다른 기관의 세포와 유사하게 자연적으로 미오사이트(myocyte)에도 이러한 산화 방지 효소 시스템이 구비되며, 상기 산화 방지 효소 시스템은 글루타티온 산화 환원 시스템 외에 초산화물-디스뮤타제(dismutase)(SOD) 및 카탈라제도 포함하여, 반응성 결합을 통한 손상을 방지한다. 티올-기의 수소 원자를 공여하고 이에 따라 대부분 탄소, 산소 또는 질산염 라디칼을 결합하여 이를 비활성화시키는 전자 공여체(donator)로서의 글루타티온의 능력에 의해 산화 방지 효과가 이루어지게 된다.
글루타티온이 심장에서도 중요한 산화 방지 물질로서 그리고 이에 따라 방어자로서 작용한다는 것이 입증되었으므로, 심근 경색 시 외부에서의 글루타티온 공급에 의한 치료적 사용 가능성에 대한 문제점에 대해 광범위하게 학문적 연구가 이루어진다.
또한, 외부로부터의 글루타티온 공급에 따른 장점이 시험된다. 여기서, 우선 사전 처리된 실험실 동물(“요크셔 돼지”)에서 심근의 글루타티온이 강력한 글루타티온-합성 억제제에 의해 고갈되며, 이 때 처리되지 않은 동물과 비교할 때 산화 스트레스에 따른 손상의 정도를 결정할 수 있다. 정맥내 글루타티온 투약을 통해 양성 효과가 구현될 수 있는데, 왜냐하면 상기 외부로부터의 글루타티온 공급에 의해 심근의 글루타티온 함량이 국소 빈혈이 이루어지는 동안 증가되어 재관류 후의 손상 또는 심근 경색 정도가 감소될 수 있기 때문이다. 마찬가지로, 격리된 심장 모델에서의 다른 여러 실험에서도, GSH 함량을 증가하면 빈혈 및 재관류 후의 심실 기능이 명백히 보다 양호하게 증가된다는 것을 보여준다. 그러나, 보다 양호한 기능은 세포내 GSH량의 증가(GSH는 세포내로 효과적으로 수송될 수 없다)에 기인하기 보다는 오히려 세포외 글루타티온의 알 수 없는 효과에 기인한다. 손상된 신장 관상 기관 모델에서의 시험에 따르면, 외부로부터의 글루타티온의 세포 보호 효과는 가능하게는 글리신에 기인한다는 것이 추론되며, 상기 글리신은 GSH로부터 분리됨으로써 형성된다.
또한, 글리신이 참조되며, 상기 글리신은 글루타티온이 고갈된 심장에서 가능하게는 환원된 미오사이트의 해체 후 형성된다. 글리신은 중요하게는, 특히 심근 빈혈 동안 축적되는 경계층 활성 특성을 갖는 양쪽 친매성 분자인 Acyl-CoA의 해독에 관여한다. 따라서, 본 발명에 따른 광감작제의 양자화에 따른 글루타티온의 “전환 기능” 외에, 국소적 조직으로 싱글렛 산소를 작용시킴으로써 손상으로부터 보호하는 기능도 제공된다.
2. 아스코르브산
아스코르브산은 이하의 구조를 갖는다.
Figure 112006074093676-PCT00005
양자 공여체 및 수용체로서의 아스코르브산.
Figure 112006074093676-PCT00006
구조적으로 아스코르브산은 글루코스 및 다른 헥소오스(hexose)와 함께 사용되는 6개 부분으로 된 탄소-케토락톤(ketolacton) 및 수용성 비타민이다. 아스코르브산은 신체에서 가역적으로 디하이드로아스코르브산으로 산화되는데, 즉, 산화 환원 평형 상태 영역에서 전자 공여체 및 전자 수용체로서 작용하는데, 생물학적 주요 기능은 상기 전자 공여체 및 전자 수용체로서의 작용에 기인한다. 중요한 산화 환원 과정은 L-아스코르브산(1-전자 공여체로서 작용)과 라디칼 L-세미하이드로아스코르브산 사이에서 이루어진다.
아스코르브산이 대사 작용에서 수행하는 다수의 다른 역할 외에, 여기서는 상술된 바와 같은 내부 “스캐빈저”로서의 역할이 중요하다. 라디칼 포획자로서의 상기 기능은 특이성 스캐빈저 시스템에 따르며, 상기 특이성 스캐빈저 시스템에 의해 세포는 산소 라디칼 및 다른 독성 산소 대사 산물로부터 보호되도록 구성되며, 상기 산소 라디칼 및 다른 독성 산소 대사 산물은 특히 심근에서 명백하게는 가역적 그리고 비가역적 조직 손상을 일으킬 수 있다. 자유 라디칼은 다양한 손상 패턴 을 인식하고 있으며, 가장 중요하게는 막 인지질의 과산화 및 SH 화합물의 산화가 있다. 인지질의 과산화 범주에서는 지질 라디칼, 지질 알콕시 라디칼, 지질 과산화물 및 지질 하이드로과산화물과 같은 다양한 라디칼 화학종이 발생되지만, SH 화합물의 산화에서는 중요한 막수송 단백질 및 효소가 비활성화되며, 이는 다시 소정의 전해질의 축적 및 이에 따른 세포 손상을 야기한다. 내부의 방어 시스템에 관여하는 산화 방지제(아스코르브산 외에 또한 비타민 E 및 알파 토코페롤)에 의해, 세포는 파괴 유형의 라디칼 생성에 의해 야기되어 계속되는 연쇄 반응을 제지 또는 종료시키도록 시도한다.
아스코르브산은 생물학적 환경에 있어서 가장 강한 환원형 제제에 속한다.
광감작제의 양자화 및 라디칼 연쇄 반응의 제지를 통해 광역학적 작용이 제어될 수 있다.
3. 하이드로퀴논 > 퀴논
퀴논은 미토콘드리아(호흡 연쇄)에서 그리고 엽록체(광합성)에서의 산화 환원 반응을 보조한다. 유비퀴논과 플라스토퀴논은 구별되며, 이들은 퀴논고리에서의 다양한 측면 사슬에 의해 특징된다. 유비퀴논은 “조효소 Q"로서 광합성의 광화학계 II에서 1차 전자 수용체로서 중요한 위치를 갖는다.
Figure 112006074093676-PCT00007
예를 들면 사진 현상에서도 사용되는 바와 같이 환원제 또는 양자 공여체로서, 하이드로퀴논, 축약하여 H2Q가 사용될 수 있다.
Figure 112006074093676-PCT00008
4. 알코올 및 알데히드
양자 공여체로서 단가의 또는 다가의 알코올이 알데히드로 탈수소화되도록 사용될 수 있다. 예를 들면 프로판올 또는 글리세린이 있다.
2.5 0.05 내지 3%의 Na2S2O4 - 환원제로서의 용액
6. 효소 제어:
적합한 효소, 예를 들면 크산틴 탈수소 효소를 통해 광감작제의 양자화 및 탈양자화 효과는 강화 및 제어될 수 있으며, 크산틴 탈수소 효소는 상대적으로 작은 물질 특이성을 갖는 효소이다. 상기 효소는 예를 들면 포름알데히드 또는 아세트알데히드의 수소를 적합한 수용체로 전달시킨다. 이는 예를 들면 상술된 메틸렌블루에서 가능하다. 우레탄을 통해 다시 크산틴 탈수소 효소는 제지될 수 있다.
유사한 반응 거동이 효소 시스템인 숙신산-탈수소 효소를 통해 달성될 수 있 고, 상기 숙신산-탈수소 효소는 숙신산 > 푸마르산 단계를 촉매하며, 이는 시트르산 사이클에서 발생되는 반응이다. 상기 반응은 숙신산과 유사한 일련의 물질을 통해 경쟁적으로 제지될 수 있다.
공지된 최근의 수소 수용체는 니코틴아미드아데닌디뉴클레오타이드(NAD)이다.
Figure 112006074093676-PCT00009
또는 예를 들면,
Figure 112006074093676-PCT00010
이다.
양자 중 하나는 NAD+로부터 직접 니코틴아미드고리에 결합되며, 다른 하나는 용액에 유지된다.
NAD+는 조효소이며, 단독이 아니라 오직 단백질에 결합한 후에 작용한다. NAD+-결합 단백질(효소)은 탈수소 효소 유형에 속한다. 모두 동일한 화학적 반응을 촉매시키지만(상기 참조), 자체의 물질 특이성과 관련해서 차이가 있다. 따라서, 특히 알코올 탈수소 효소, 락트산 탈수소 효소, 말산 탈수소 효소, 글리세린알데히드인산 탈수소 효소 등이 인식된다.
7. 수소/중수소 비율의 변화에 의한 싱글렛 산소 작용의 강화
노광 시 발생되는 싱글렛 산소는 물에 존재하는 수소 원자를 통해 급속하게 제거된다. 자연적 환경에서 화학적 등가의 동위 원소인 중수소는 좀처럼 존재하지 않는다. 화학적으로 동일한 중수소에 의해 수소 원자의 일부분을 대체함으로써, 상기 제거는 명백하게 감소되며, 이에 따라 항균 작용이 강화되는데, 왜냐하면 결합되어 여기된 광감작제 분자 및 이로부터 분리된 싱글렛 산소가 자체의 나노 환경에서 수소 영역 대신에 중수소와 반응하기 때문이다. 싱글렛 산소의 보다 긴 수명은 박테리아 멤브레인 분자에 대한 보다 많은 반응을 의미한다. 이는 0 내지 100% 범위의 중수소에 의해 수소를 대체함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 특별한 실시예는 세척 용액을 제안하며, 상기 세척 용액에 의해 광역학적 제어가 더욱 최적화된다. 이하에서는 상술된 제제 뿐만 아니라 세척 용액에도 적용되는 관련 작용이 설명된다.
미생물의 광화학적 비활성화는 복잡한 화학적 반응 프로세스를 포함한다. 원칙적으로 3개의 기본 반응이 나타날 수 있다.
˙ 관련 미생물을 광화학적 활성 색소로 착색
˙ 적합한 파장 및 에너지 밀도를 갖는 광으로 색소를 활성화
˙ 필요한 비활성화 반응(라디칼/싱글렛 산소를 통한 막 산화)의 진행.
따라서 임상적 진행을 위해 2개의 단계가 결정적이다.
˙ 광감응성 색소로 착색
˙ 목표 영역을 노광
조직학적 착색을 위한 색소는 2개의 본질적인 성분으로 구성된다.
1. 발색단기(색소 캐리어)
예를 들면 아조-, 벤젠 화합물
발색단기는 육안으로는 색상을 갖는 것으로 보일 수 있지만 화학적으로는 아직 색소를 형성하지 않는다.
이를 위해, 조색단(색상 보조자)으로서 특징되는 제2 성분을 필요로 한다.
2. 조색단기(색상 보조자)
조색단기는 산성-기이며, 예를 들면 아래와 같고,
R-O(-)수산기-
R-COO(-)카르복실기-
R-NO2(-)니트로-기
또는 염기-기이며, 예를 들면 아래와 같다.
R-NH3(+)기.
조색단기의 유형은 산성 및 염기 색소로 분리된다. 이들은 대부분 관련된 염의 형태로 존재한다.
착색 이론(Harms)에 따르면, 양성 대전된 염기 색소는 호염기성 특성을 나타내는 산성 세포- 및 조직 성분에 부착된다. 다른 한편으로, 음성 대전된 산성 색소는 세포 및 조직에 존재하는 양성 대전된, 즉, 호산성 성분에 결합된다.
조직 색소
음성 대전된(-)(산성) 성분 예를 들면, 핵산, 점액 “호염기성” (+) 양성 대전된 (염기성) 색소 예를 들면, 메틸렌블루, 메틸렌그린
양성 대전된(+)(염기성) 성분 예를 들면, 에오신 기호성 과립 “호산성” (-) 음성 대전된 (산성) 색소 예를 들면, 에오신
로베르트 코흐의 작업에 유익하게, 폴 에어리히는 자신의 간행물 “메틸렌블 루 및 그 임상적- 세균 현미경 사용에 의해”임상적 약품을 위한 잡지 1881;2;710-3에서 박테리아를 보이게 하기 위해 페노티아진 색소를 사용하는 것에 대해 설명했다. 착색 용액은 용해된 색소 분자로 이루어지며, 상기 색소 분자는 막에 대해 다소 특이적으로 반응한다. 박테리아는 메틸렌블루에 의해 소위 단일 착색으로 착색되어 검출될 수 있다.
미생물 및 세포의 세포막은 고-특이성 구조를 나타낸다. 주위 환경과의 상호 작용은 국소적 농도- 및 대전 비율에 의해 결정된다. 분자, 예를 들면 색소의 반응을 위해서는, 막과 접촉되는 것이 필요하다.
박테리아 착색은 0.1% 내지 1%의 수용액에서 행해지며, 이는 일반적으로 3 내지 4의 pH-값으로 존재한다. 착색되는 분자 부분인 색소-양이온(cation)은 박테리아의 벽에 자체의 양성 표면 전하에 의해 부착되며, 상기 색소는 바이탈(vital) 색소로 특징된다.
착색 반응은 특히 착색되는 프로브(probe)의 pH-값에 의존한다. 산성 pH-값은 염기성 메틸렌블루와의 반응을 강화시킨다(블루 착색).
광화학적으로 미생물을 비활성화시킬 때, 부착된 색소-양이온은 레이저광의 에너지를 흡수하여 이를 화학적 에너지로 전환시키는 “광화학적 장치”로서 사용되며, 상기 화학적 에너지는 싱글렛 산소의 생성을 위해 사용된다.
노광은 특히, 색소의 최대 흡수율 근처에 존재하는 적합한 파장, 충분한 면적- 및 에너지 밀도를 선택함으로써 영향을 받지만, 특히 광의 균일한 공간적 분배를 통해 영향을 받는다. 이는 특히 치아, 뼈 및 점막과 같은 하나의 영역에 다양한 광학적 특성을 갖는 복잡한 구조가 처리되어야 할 때 결정적이다.
놀랍게도, 미생물의 광화학적 비활성화는 제3 단계가 도입될 때 명백히 개선될 수 있다는 것이 증명되었다.
본 발명에 따르면, 착색 이후 그리고 노광 이전에 색소 용액을 적합한 세척 용액에 의해 세척함으로써 치료 영역의 준비가 이루어진다.
일련의 임상적 실험에서, 잇몸 포켓에 박테리아 감염이 검출된 환자의 잇몸 포켓은 0.1%의 메틸렌블루 용액으로 세척되고, 따라서 여기에 존재하는 박테리아 및 플라그는 착색되었다.
후속적으로 상기 포켓은 광학 기구를 통해 레이저로 노광되고, 그 후 모든 포켓은 가능한 한 모든 색소 잔류량이 제거되도록 세척 수용액에 의해 철처히 세척되었다.
세척 용액에 의해 세척된 후, 잔류하는 박테리아 군체를 결정하기 위해, 새롭게 포켓으로부터 프로브가 추출된다.
일련의 확장된 실험 분야에서, 포켓은 색소 잔류량을 제거하기 위해 정확한 세척이 이루어진 후 새롭게 수 분동안 레이저 및 광학 기구로 노광되었다. 표 1에는 2명의 환자에서의 최종적인 미생물 수가 도시되어 있다.
Figure 112006074093676-PCT00011
여기서, 색소 용액을 세척한 후 새롭게 노광함으로써 미생물의 광화학적 괴멸 작용이 놀랍게 증가되었다는 것을 알 수 있다.
색소를 세척한 직후 새로운 노광 없이 프로브 추출이 이루어지면, 상기와 유사한 효과는 구현될 수 없다. 상기 효과는 즉 미생물의 “세척”에 의해 달성되지 않는다.
또한, 세척 후 2회의 노광을 통해 비교 가능한 효과가 달성될 수 없다. 즉 상기 효과는 노광량을 증가하는 것에 기인하지 않는다.
노광 이전에 세척 용액에 의해 치료 영역을 세척함으로써 노광의 효과는 놀랍게도 명백하게 향상되었다.
세척 용액에 의한 본질적인 변수의 실험에 의해, 치료 영역에 있어서의 이하의 화학적 그리고 광학적 변수가 변화되었다는 것이 밝혀졌다.
˙ pH-값
˙ 이온 농도
˙ 광학적 투명도
˙ 단백질 농도.
미생물의 착색 이후 그리고 노광 이전에 세척을 행함으로써, 광학적 그리고 화학적 변수의 의도된 설정을 통해, 광의 작용이 개선되며, 광화학적 반응 연쇄의 가능한 한 방해되지 않는 진행이 보장될 수 있다.
세척 용액은 이하의 특성 중 적어도 하나를 가져야 한다.
˙ 치료 영역의 pH-값은 미생물의 착색을 위해 유리한 3 내지 4의 범위로부터 싱글렛 산소 형성을 위해 유리한 7 내지 9의 범위로 변위된다. 싱글렛 산소 형성 및 이에 따른 미생물의 막으로의 산화 공격은 3 내지 4의 pH 범위보다 대략 5배까지 더 높은 7 내지 9의 pH-값을 갖는 용액에서 이루어진다.
˙ 이온 농도는 변화되어 (예를 들면 혈액 및 타액에서의) 버퍼 시스템은 약화된다. 싱글렛 산소 형성은 완충되지 않거나 또는 약하게 완충된 pH 5 내지 6의 용액에서 증가되며, 이는 pH값이 2배 강하게 완충된 용액이다.
˙ 치료 영역에서 유체의 소광도(extinction)는 감소된다. 착색 용액의 농도에 따라, 200㎛의 층두께는 1%의 메틸렌블루 용액의 경우 95%의 광 흡수율을 발생시킨다. 다른 한편으로, 미생물의 막에 직접 정전기적으로 결합된 색소 분자는 치료 관점에서 활성이다. 진행되는 광화학적 반응의 결정적인 반응의 수명은 이하와 같다.
˚ 여기된 광감작제 분자 = 1× 10-9 초
˚ 싱글렛 산소 = 1× 10-4 내지 10-7.
따라서, 활성 싱글렛 산소 분자의 평균 자유 경로 길이는 대략 0.2nm이다. 따라서, 반응 가능성은 분자 주위의 상기 반경으로 제한된다. 따라서 자유 용액에 존재하는 색소 분자는 치료에 있어서 유용한 것이 아니라, 소광도를 증가시킴으로써 치료 효과를 방해하는 것이다.
˙ 단백질 농도는 지혈 작용을 하고 및/또는 감소되고, 일반적으로 플라즈마 단백질의 농도는 감소되는데, 왜냐하면 플라즈마 단백질도 마찬가지로 싱글렛 산소 및 형성되는 라디칼에 대한 경쟁적 반응 파트너로서 기능할 수 있기 때문이다.
따라서, 이하의 특성 중 적어도 하나를 갖는 수용성 또는 비수용성에 기초한 세척 용액이 제공된다.
˙ 7 내지 9의 pH-값을 갖는다.
˙ 버퍼 시스템으로서 기능할 수 있는 화합물(예를 들면 인산염, 시트르산염, 탄산염)의 농도를 포함하지 않는다.
˙ 사용되는 레이저광의 소광도가 증가되지 않는다.
˙ 색소 용액이 효과적으로 세척된다.
˙ 지혈 작용을 포함한다.
본 발명에 따르면, 색소를 포함하거나 또는 색소인 제제는 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고 그 후 특히 물 및/또는 가능한 한 염기성 pH-값을 갖는 세척 용액에 의한 세척이 행해진다. 그 후, 조사 장치의 광에 의한 조사가 행해지며, 이 때 양호하게는 최적의 세포 손상이 이루어진다. 상기 제제가 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고 그 후 특히 물 및/또는 가능한 한 높은 산소 분압을 갖는 세척 용액에 의한 세척이 행해지고 마지막으로 상기 광 소스의 광에 의한 조사가 행해지고, 이 때 양호하게는 최적의 세포 손상이 이루어지는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다. 또한, 제제를 높은 농도로 치료될 영역에 도포한 후 그리고 광 소스의 광에 의한 노광이 이루어지기 전에 특히 와이핑(wiping off) 및/또는 대빙(dabbing) 및/또는 흡입 및/또는 송풍에 의해 제제의 양을 감소시키는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다.
스프레이에 의해 표면을 덮도록 감염된 조직 영역에 도포되는 광활성화 물질을 적용함으로써 서서히 개시된다. 양은 반드시 광활성화 물질이 감염된 영역의 표면을 가능한 한 얇게 적시도록 선택된다. 조직의 오목부(recess) 및 포켓을 충분히 적시는 것이 보장되어야 한다. 경우에 따라 형태가 복잡한 경우 공기 송풍기에 의해 철저하게 분포되도록 해야 한다. 광활성화 물질의 작용 시간은 적어도 60초이다. 적어도 3초 동안의 세척이 행해지고 이와 동시에 잉여 용액을 흡입한 후(무조건 색소 축적 지점은 제거됨) 조사 장치에 의해 노광이 행해진다. 미생물 감소 작용 및 이에 따른 처리 결과를 위해 에너지 공급, 즉 노광의 올바른 계량이 중요하다.
적어도 60초로 지시되는 제제 또는 광감작제(PS)의 작용 시간 경과 후, 본 발명에 따르면 잉여량의 PS는 세척되고 이와 동시에 세척 용액은 흡입된다. 따라서, PS 및 삼출액이 제거되고 단지 남아있는 잔류량만이 구강으로 수용되도록 제공된다.
세척 용액 ml 희석화 함량 MB % 몰 함량 MB mg/ml mg 물질 0.5ml 내
0 최초용액 1 0.031 10 5
5 1.10 0.01 0.003 1 0.5
50 1:100 0.001 0.0003 0.01 0.05
표: PS의 세척 및 흡입에 따른 희석화 비율
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 인자 10만큼 PS를 세척, 희석화 및 흡입한 경우 0.5mg이 남아있고, 인자 100만큼 희석화한 경우 0.05mg의 물질이 남아있다. 이는 100배 희석화(물로 세척)한 경우, 전체 남아있는 양이 구강으로 수용되어 흡수된다고 가정할 때, 65kg의 평균 가정 몸무게를 갖는 성인의 경우 kg 몸무게당 0.0008mg 또는 kg 몸무게당 0.08 마이크로그램에 해당된다. 20kg의 가정 중량을 갖는 아이들의 경우, 이는 kg 몸무게당 0.0025 밀리그램 또는 kg 몸무게당 2.5 마이크로그램이다.
해독제로 사용되는 주사용 1% 용액에 대해 200mg까지의 일일 최대 용량이 지시된다. 이는 성인에 대해 약 3mg의 일일 kg 용량을 의미하며, 아이들에 대해서는 10mg/일/kg의 용량을 의미한다.
0.5ml 1% 용액에 최대 5mg MB가 용해된다. 환자가 모두 흡수한다면, 일일 kg 용량은 단지 약 80㎍이고, 아이들에 대해서는 250㎍이다. 이는, 상술된 바와 같은 노광 이전의 치료적으로 추천된 희석화를 고려하지 않고, 해독을 위해 추천된 용량의 대략 2.5%에 해당된다.
노광 이전의 제제 또는 광감작제(PS)의 세척과 관련되는 다른 중요한 인자는 적용되는 광의 파장 범위에서의 제제 또는 광감작제(PS)의 높은 흡수율이다.
측정에 따르면, 조직에 존재하는 제제 또는 광감작제의 100㎛의 유체막은 97%의 유효 에너지 밀도를 감소시킨다는 것을 보여준다. 층두께를 2배로 하면, 람페르트-비어쉔(Lampert-Beerschen) 법칙에 따르면, 광은 더욱 약화된다. 따라서, 치료에 있어서 효과적인 조사는 제제 또는 광감작제의 잉여량이 존재하는 경우 가능하지 않다.
이온 농도가 가능한 한 낮은 세척 용액, 특히 물에 의한 세척에 의해, 박테리아 및/또는 세포막은 이에 따라 생성되는 삼투압 구배에 의해 위태롭게 된다. 예를 들면 생리학적 식염 용액이 상대적으로 높은 이온 농도로 인해 유리하지 않다는 것이 확인되었다. 세척 용액이 pH-값은 유리하게는 우선 염기성으로 사전 설정된다. 양호하게는 7 내지 9의 pH-값이 사전 설정된다. 산소 분압은 양호하게는 크게 사전 설정된다. 본 발명의 범주에서 세척을 위한 세척 용액, 특히 처리된 수돗물은 4 내지 6 mg/l 범위의 산소 분압을 갖는다. 유리하게는 세척 용액에는 14mg/l까지의 분자 산소가 공급된다. 또한, 본 발명에 따르면 과산화물 공급, 양호하게는 0.5% 내지 3%의 과산화수소 용액 공급이 유리한 것으로 입증되었다.
상기와 같이 이온 농도가 낮은 세척 용액에 의한 세척에 의해, 레이저광에 의한 조사가 이루어질 때, 최적의 세포 손상이 이루어진다.
본 발명에 따르면, 제제 및 세척 용액과의 조합에 의해, pH-값의 의도된 변화가 작업 영역에서 3 단계로 이루어진다.
˙ 산성 범위, 특히 3 내지 5 사이의 pH-값에서 착색
˙ 세척 용액, 특히 아스코르브산에 의해 우선 산성 범위로 설정 또는 차단
˙ 약 염기성까지의 중성 범위, 특히 7 내지 9 사이의 pH-값에서 노광.

Claims (10)

  1. 유체 또는 반죽 형태로 된 미생물의 광역학적 제어를 위한 제제이며, 색소를 포함하는 광감작제를 포함하며, 상기 광감작제를 광으로 조사하는 경우 싱글렛 산소가 형성되며, 색소에 의해 미생물이 표시될 수 있는 제제에 있어서,
    상기 제제는 색소 또는 그 나노 환경을 화학적으로 조작함으로써 싱글렛 산소의 산화 작용을 강화 또는 약화시키는 작용 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 색소는 자체의 광 흡수율에 의해 활성화 또는 비활성화될 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    화학적 양자 공여체에 의한 양자화를 통해, 흡수를 행한 광감작제 분자는 활성화 또는 비활성화되고 및/또는 광감작제의 양자화 및 라디칼 연쇄 반응의 제지를 통해 광역학적 작용이 제어되는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 작용 물질로서 글루타티온, 아스코르브산 또는 하이드로퀴논 또는 퀴논 또는 알코올 또는 알데히드 또는 효소 또는 수소 및 중수소가 사전 설정된 비율 및/또는 변화 가능한 비율로 제공되는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 특히 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 효과를 개선시키는 물질을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 물질로서 세척 용액이 사용되며, 상기 세척 용액에 의해 치료 영역의 pH-값이 싱글렛 산소 형성을 위해 유리한 7 내지 9의 범위로 변위되고 및/또는 이온 농도가 변화되고 및/또는 버퍼 시스템이 약화되고 및/또는 치료 영역에서의 유체의 소광도가 감소되고 및/또는 국소적 지혈 작용이 구현되고 및/또는 플라즈마 단백질의 농도가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    수용성 및/또는 비수용성에 기초한 세척 용액은 이하의 특성 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    ˙ 7 내지 9의 pH-값,
    ˙ 버퍼 시스템으로서 기능할 수 있는 화합물의 농도를 포함하지 않음,
    ˙ 사용되는 레이저광의 소광도가 증가되지 않음,
    ˙ 제제 및/또는 색소 용액이 효과적으로 세척됨,
    ˙ 지혈 작용을 포함함.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도에 있어서,
    광감작제는 0.1% 이상, 양호하게는 0.5% 이상의 체적당 중량의 농도로 된 용매에 사용되고, 특히 본질적으로 1%의 농도를 포함하고 및/또는 농도에 있어서 10%, 양호하게는 4%, 특히 3%의 상한이 사전 설정되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7항에 있어서,
    제 5항 또는 제 6항에 따른 세척 용액과 조합되어 사용되며, 광감작제는 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고, 그 후 특히 물 및/또는 가능한 한 이온 농도가 낮은 세척 용액에 의한 세척이 행해지고, 마지막으로 레이저광에 의한 조사가 행해지고, 이 때 양호하게는 최적의 세포 손상이 이루어지며, 또는 광감작제가 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고, 그 후 특히 물 및/또는 가능한 한 염기성인 pH-값을 갖는 매체에 의한 세척이 행해지고 마지막으로 레이저광에 의한 조사가 행해지고, 이 때 양호하게는 최적의 세포 손상이 이루어지는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서,
    광활성화 물질은 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고, 그 후 특히 물 및/또는 가능한 한 높은 산소 분압을 갖는 매체에 의한 세척이 행해지고, 마지막으로 레이저광에 의한 조사가 행해지고, 이 때 양호하게는 최적의 세포 손상이 이루어지며, 또는 광활성화 물질은 우선 높은 농도로 치료될 영역에 도포되고, 그 후 그리고 노광이 이루어지기 전에 와이핑, 대빙, 흡입 또는 송풍에 의해 색소의 양이 감소되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    세척 용액, 특히 처리된 수돗물은 4 내지 6 mg/l의 산소 분압을 포함하며 및/또는 14mg/l까지의 분자 산소가 공급되고, 및/또는 상기 매체에는 과산화물, 특히 0.5% 내지 3%의 과산화수소 용액이 공급되는 것을 특징으로 하는 용도.
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