KR20060121197A - 신속 붕해 정제 - Google Patents

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pressurized liquefied
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쿠르트 하인츠 바우어
한스 페터 로러
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팬택 아게
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Abstract

본 발명은 신속 붕해 정제의 제조방법, 및 화학물질, 식품, 경구 약물 성분 등을 포함하는 얻어진 정제에 관한 것이다. 상기 방법은 분말화된 형태의 성분을 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물과 접촉시키고, 균질화시킨 다음 압력하에 있는 성형기에 도입하고 압력을 제거하는 것을 특징으로 한다. 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물은 저비점 용매를 더 포함할 수 있다.
신속 붕해 정제, 경구 투여, 가압 액화된 가스, 가스 혼합물, 균질화, 성형기, 저비점 용매

Description

신속 붕해 정제{Fast-disintegrating tablets}
본 발명은 신속 붕해 정제의 제조방법, 및 화학물질, 식품, 경구 약물 성분 등을 포함하는 얻어진 정제에 관한 것이다.
정제 제조 기술은 포장 및 취급을 위해 강인하면서 예상가능한 방식으로 붕해될 수 있는 활성 성분을 함유하는 조성물의 제조를 포함한다.
신속 용해 및 신속 붕해 정제는 경구 섭취되는 약물 분야에서 특히 중요하다. 많은 사람들이 정제, 캅셀 또는 기타 전통적인 고형 투약형태를 삼키기 어려워하거나 삼킬 수 없다. 이것은 소아 또는 노인용 약물의 경우에 특히 그러하다.
이러한 사람들에 적합한 한가지 방법은 발포성(effervescent) 정제 또는 과립을 사용하는 것이다. 그러나, 발포성 정제의 사용은 약물을 투여하기 전에 예비적 단계 및 물의 존재 및 적합한 혼합 용기를 필요로 한다. 또한 발포성 정제의 제조 및 안정성이 흔히 문제가 된다. 다른 방법은 구강을 통하여 흡수될 수 있는 약물을 함유하는 츄잉껌 또는 씹을 수 있는 정제를 사용하는 것이다(미국특허 5,225,197호). 이러한 전달 계의 고유한 단점은, 많은 활성 약물성분이 구강 흡수에 적합하지 않고 또 많은 사람들이 치열교정기, 치과치료 등으로 인하여 껌이나 정제를 씹을 수 없는 점이다. 또한 껌은 제조하기가 어렵다.
구강에서 침과 접촉하면 신속하게 분해될 수 있는 약학적 투약형태를 얻기 위해 다음과 같은 2개의 주요 기술이 현재 이용되고 있다:
(1) 활성성분을 수용성 희석제와 혼합한 다음 타정기 상에서 저압 내지 중간 정도의 압축력으로 압착한다. 이것은 보다 전통적인 방법이며, 필요한 인장강도와 이상적인 붕해 시간을 갖는 정제를 제조하지 못한다. 보다 최근의 방법은 OraSolvTM 수법으로서, 미세캅셀화 약물 성분을 압축에 의해 얻은 정제에 혼입시키는 방법이다(미국특허 5,178,878호). 정제는 보통의 블리스터 팩(blister pack)에서는 그 기계적 저항성이 불충분하기 때문에 특수하게 벗겨내는(peel-off) 블리스터 팩에 포장해야 한다. 신속하게 용해되는 정제는 조절된 경화 조건하에서 적합한 결정성 당 구조를 사용하여 제조되었다(미국특허 5,866,163호). 또한 비직접 압축 충전제와 윤활제로 구성된 매트릭스 및 활성성분을 포함하며, 압축되고 신속하게 용해될 수 있는 투여형태는 미국특허 6,221,392호에 기재되어 있다.
(2) 활성성분 및 적합한 부형제로써 현탁액을 제조한다. 이 현탁액을 블리스터 팩에 분배하고 동결-건조시킨다(미국특허 4,371,516호). 이러한 방법은 통상 기공 구조이고, 적절한 인장강도와 붕해 시간을 갖는 정제를 제공하지만, 시간 소모적이고 값비싼 동결-건조 공정을 필요로 한다. 또한 동결-건조 방법의 효능은 언제나 사용된 활성성분의 이화학적 변수에 따라 다르고 물에서 용해도가 제한되는 물질에는 적합하지 않다. 동결-건조 단계를 통상의 실온에서 건조 또는 승온에서 건조법으로 치환하고 마이크로파 방사선으로 건조하는 것은 국제특허출원 WO 97/38679호에 기재되어 있지만, 이 또한 시간 소모적이고 이러한 조건을 견디는 활성물질에만 한정된다.
신속 붕해 정제는 커피, 밀크, 코코아, 홍차, 그레이비, 스프 및 기타 음료 등과 같은 탈수 식품의 분배에도 적용될 수 있으며 원래의 액체 식품을 재구성하기 위해 냉수 또는 온수를 사용할 수 있다. 경구적으로 분해될 수 있는 약물 또는 비타민 등으로서 사용된 정제와 대조적으로, 물에 용해되어 원래의 수성 제제를 재구성하는 정제는 원래 식품의 외관이나 관능 특성에 영향을 주는 첨가제를 함유하지 않아야 한다. 특히 금형으로부터 또 분말을 찧어 넣는 다이 및 펀치로부터 정제분리를 용이하게 하기 위해 사용된 윤활제는 바람직하지 않은데, 이는 일반적으로 그러한 윤활제는 수불용성이어서 정제 붕해후 잔류물을 남기게 되어 커피, 홍차 및 맑은 수프와 같은 투명 제품에서 소비자의 관심을 저하시키기 때문이다.
신속 붕해 정제는 물에 용해될 수 있거나 또는 직물(세탁) 세척 또는 식기세척, 탈색 정제, 위생처리 정제, 수처리 정제, 틀니 세정 정제 및 의류 세정 및 석회침착 제거와 같은 다른 분야에 사용될 수 있다. 이들 조건하에서 "활성성분"은 세제, 산 또는 기타 화학물질이다. 정제는 이들 화합물의 분배를 용이하게하고 또 분말, 과립 또는 점성 또는 비-점성 용액 및 현탁액에 비하여 취급하기가 더 쉽다.
정제 형태의 세제 조성물은 취급하기 쉽고 세탁물에 분배하기 쉬우며, 더욱 압축되어 있기 때문에 경제적 보관이 용이하다. 이러한 정제는 미립자 형태의 세제 조성물 소정량을 압축 또는 압착시키는 것에 의해 제조한다. 정제는 건조될 때 적합한 기계적 강도를 가져야하지만 세탁수에 부가될 때 신속하게 붕해되고 분산되며 용해되는 것이 바람직하다. 미국특허 3,081,267호는 조성물을 압축하여 정제로 만들 때 가해지는 힘, 즉 압력이 제한되어야하며, 그렇지않으면 정제는 용해되는데 시간이 오래 걸릴 것이라고 제시하였다. 일부 문헌은 정제 강도를 향상시키기 위한 표면 처리 또는 코팅을 제안하였다. 미국 특허 3,451,928호는 용해 속도에 대한 강도의 문제가 해결되지 않고 있고, 물 위에 분무 처리한 다음 플래쉬 가열하는 것을 제안하였다. 세탁수에 존재하면 정제의 붕해를 향상시키는 작용을 하는 물질, 예컨대 우레아 또는 시트르산나트륨을 포함하는 것으로 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명은 분말 형태의 성분을 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물과 접촉시키고, 균질화시킨 다음 압력하의 성형기에 도입하고 압력을 제거하는 것을 특징으로 하는 신속 붕해 정제의 제조방법에 관한 것이다. 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물은 저비점 용매를 더 포함할 수 있다. 이렇게 하여, 정제 또는 정제 유사 고형 투여 형태는 동결-건조 공정에 기인한 유사한 기공 구조를 가지고 형성된다. 본 발명은 또한 이러한 방법으로 얻은 정제에도 관한 것이다. 특히 본 발명은 경구 사용을 위한 신속 붕해 약물 정제에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
신속 붕해 정제는 다수의 상이한 적용 분야에서 중요하다. 예컨대, 이들은 직물 세탁 또는 식기세척기에서 사용될 수 있고 또 세제 및 적합한 첨가제를 포함한다. 다른 적용분야는 예컨대 탈색 정제, 위생 정제, 수처리 정제, 털니 세정 정제 등이다. 커피 메이커, 온수 포트 및 샤워기의 노즐 등과 같은 뜨거운 물이 흐르는 장치의 탈회(decalcification)에 대해서, 이러한 정제는 흔히 석회화를 용해시킬 수 있는 산성 화학물질을 함유한다. 보다 일반적으로 화학물질의 편리한 분배가 필요한 다수의 상이한 적용에서는 화학물질의 정제가 이용되고 있고, 또 생성한 부분은 적합한 시간 동안 물 또는 수성 용매에 분해되어야한다.
신속 붕해 정제의 특정 적용 분야는 커피, 차, 코코아 또는 분말 밀크, 그레이비, 스프 또는 다른 음료와 같은 식품 분야이며, 정제는 냉수 또는 열수에 용해되어 원래 식품을 재구성하거나, 또는 물 없이 입에 직접 섭취되는 식용 에너지원의 정제, 예컨대 달리기 또는 자전거타기 및 유사 스포츠와 같이 연속되는 활동 기간 동안 섭취하여 소화되어야하는 신속 에너지 공급원으로 사용된다.
다른 특정 적용은 경구 섭취용 의약, 예컨대 한꺼번에 삼킬 수 없지만 구강의 침과 접촉하면 신속하게 붕해되는 경구 약물이다. 이러한 신속 붕해 정제는 어린이나 노인들은 정제 또는 캅셀을 삼키기 어려울 때가 많고 또 붕해된 약물이 부드럽고 페이스트 같은 덩이로서 삼키기 쉽게 되기 때문에 소아 및 노령인구에서 특히 중요한 약제학적 제제로 사용된다. 신속 붕해 정제의 다른 적용은 삼키는 것을 보조하기 위한 물 또는 기타 액체의 이용과 상관없이 복용하는 것이다. 신속 붕해 정제는 수의과적 용도에도 유용하다.
본 명세서에서 사용한 용어 "정제"는 압축 물질의 특정 크기 또는 형태에 한정되지 않는다. 정제는 전통적인 접시형 형상 뿐만 아니라 다른 구형 또는 타원형 형상, 봉형, 과립형, 블록형, 모서리가 둥그런 정방형, 또는 적합한 성형기로부터 얻을 수 있는 특정 형태와 같은 많은 상이한 외관을 가질 수 있다. 크기는 가장 큰 방향으로 약 1.5 mm 직경 또는 1.5 mm 직경의 소위 미세정제 또는 펠릿에서부터 골프공 등의 크기까지 다양할 수 있다. 직접 경구 소비를 위한 정제는 물론 크기가 제한되며, 예컨대 약 1.5 mm 내지 약 30 mm, 바람직하게는 2 내지 10 mm 정도이다.
본 발명의 제조방법은 전통적인 습윤 과립화 방법에 관한 것이지만, 예비적 단계에서이다. 출발지점은 적합한 결합제를 포함하는 분말화된 혼합물이다. 이러한 분말화된 혼합물을 응집화하기 위해, 예컨대 물 또는 수성 용매, 또는 때때로 알코올과 같은 유기 용매와 같은 적합한 용매를 사용하여 습윤화한다. 소결된 정제를 제조하기 위해 물 또는 상응하는 용매와 접촉시 결합제를 함유하는 분말화된 혼합물이 과립 또는 대형 응집물로 응집되기 시작한다.
이들 방법과 대조적으로 본 발명의 방법은 높은 압력하에, 경우에 따라 건조 분말화된 혼합물을 습윤화시키기 위한 저비점 용매의 존재하에서 액화되거나 압축된 가스 또는 가스 혼합물을 사용한다. 가스 혼합물을 사용한 경우, 이들은 바람직하게는 공비 혼합물이어야한다. 가압화된 액화 가스는 상압(10132Pa, 1.01325 바아)하에서 20℃ 미만, 바람직하게는 0℃ 미만의 비점을 갖는다. 고려할 수 있는 가스는 화학적으로 불활성 가스, 주로 가압화된 에어로졸에 사용된 것을 들 수 있다. 이러한 가스의 예는 플루오로알칸 또는 플루오로클로로알칸, 예컨대 TG 11 (트리클로로플루오로메탄), TG 12 (디클로로디플루오로메탄), TG1 14 (1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄), TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), TG 125 (펜타플루오로에탄), TG 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG 152a (1,1-디플루우오로에탄), 저급 알칸과 같은 탄화수소, 예컨대 프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 가스성 에테르, 예컨대 디메틸 에테르이다. 바람직한 것은 플루오로알칸 TG 227 및 134a, 저급 알칸 프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 및 디메틸 에테르이다.
저비점 용매는 101325 Pa (상압)하에서 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 85℃의 비점을 갖는다. 이러한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 염화 메틸렌이다.
이들 가스를 취급하는데 필요한 압력 및 성형기로 전달할 상응하는 습윤화된 및 가소화된 덩어리에 필요한 압력은 상압(101325 Pa) 내지 100 바아(107 Pa)이고, 바람직하게는 상압 내지 20 바아(2 x 106 Pa)이다. 바람직한 가스는 실온에서 또는 실온 주변에서, 예컨대 20℃에서 10 바아 이하의 압력(106 Pa)으로 액화될 수 있는 기체이다.
적합한 용기 및 장치는 상기 압력을 견뎌야하고, 성형가능한 가소화된 덩어리를 용해, 균질화 및/또는 생산하기 위한 상응하는 교반기를 경우에 따라 구비하고 압력을 제어하기 위한 수단 및 1개 용기를 다른 용기에 전달하기 위한 수단인 적합한 록(locks) 및 밸브를 통하여 접속된 오토클레이브이다. 최종 용기는 소정 크기 및 형태의 정제를 형성하기 위한 적합한 성형기 및 압력을 제어하기 위한 수단, 바람직하게는 압력하에서 정제를 연속적으로 형성한 다음 압력제거하여 이들을 빼내기 위한 수단을 가져야한다.
통상의 결합제는 저급 알칸, 플루오로알칸 또는 플루오로클로로알칸에 불용성이거나 거의 용해되지 않는 경향이 있기 때문에, 이러한 가스와 저비점 용매, 특히 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤과의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 공비 혼합물이 특히 바람직하다. 대체적으로 또는 부가적으로, 이산화탄소를 가스 또는 가스 혼합물에 부가하여 결합제 또는 다른 성분의 상응하는 가압 액화된 가스, 가스 혼합물 또는 가스 및 저비점 용매의 혼합물에서 용해도를 제어할 수 있다. 이산화탄소는 50 내지 80 바아(5-8 x 106 Pa)의 압력으로 부가될 수 있고, 이것은 저비점 용매의 존재하에, 특히 아세톤, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올의 존재하에서 특히 유용하다.
분말화된 혼합물은 활성성분 및 충전제 및 기타 성분의 물리화학적 성질, 사용목적 및 사용된 액화 또는 압축된 가스 및 임의의 저비점 용매에 따라서 균일한 크기 또는 상이한 종류의 입자 크기를 가질 수 있다. 활성성분의 용해도 (및 약제의 경우에서 약물 물질의 생체유용성)에 따라서, 입자 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 1 mm, 특히 1 ㎛ 내지 0.2 mm 범위일 수 있다. 부형제의 입자 크기는 20 ㎛ 내지 1 mm, 특히 50 ㎛ 내지 300 ㎛ 이다. 혼합물은 액화되거나 압축된 가스 및 임의의 저비점 용매에 쉽게 용해될 수 있는 대형 응집물을 함유할 수 있다.
액화되거나 압축된 가스의 양은 균일한 가소화된 덩어리, 고비점 현탁액 또는 점착성 덩어리를 얻기 위해 분말화된 혼합물이 쉽게 성형가능하도록 습윤하도록 선택된다. 저비점 용매를 사용하는 경우, 이들이 부분적으로 점착성이 되도록 외부 표면상의 분말화된 혼합물을 습윤시키는 것이 충분하다.
활성성분, 기공 구조를 형성할 수 있는 충전제 및 다른 성분을 함유하는 균질화된 분말화 혼합물을, 고압 취급에 적합한 용기 또는 장치에 도입하거나 이러한 혼합물의 다른 성분을 도입한 다음 상응하는 용기 또는 장치에서 긴밀하게 혼합한다. 액화되거나 압축된 가스 또는 가스 혼합물 및 임의의 저비점 용매의 적합한 양을 가압하에서 부가하고, 수득한 가소화된 덩어리를 상응하는 구조화된 성형기중, 가스 압력하에서 예비성형(preform)시킨다. 이러한 성형기는 가압성 록 및 밸브로 작용하도록 구조화될 수 있다. 성형된 덩어리는 상압 또는 약간 감압하의 영역으로 수송된다. 이 영역에서, 액화된 가스는 압력제거되고 저비점 용매는 아주 짧은 시간 동안 증발된다. 압력제거 및 증발에 따른 온도 하강을 보강하도록 주의를 기울려야한다. 실온 이상의 비점을 갖는 용매가 부가되면, 이들 용매를 제거하기 위해 적외선 램프에 의한 단시간 가열 또는 마이크로파에 의한 단시간 처리가 필요할 수 있다.
본 발명의 설명으로부터 쉽게 이해할 수 있듯이, 상기 과정은 물 또는 수성 또는 유기 용매를 사용하는 방법에 비하여 시간 소모가 덜하고 에너지 소모가 덜하며, 과량의 용매는 열 또는 동결건조 또는 기타 에너지 공급원에 의해 증발되어야 한다. 한편, 정제는 동결-건조 공정후에 얻어지는 유사한 기공 구조를 갖도록 수득된다.
본 발명의 방법에 사용할 장치 또는 용기는 정제 성형에 사용된 저비점 용매 및 가스를 재활용하도록 작성될 수 있다. 정상 또는 저압 구획에 들어갈 때 정제는 적합한 윤활제가 없더라도 성형기로부터 쉽게 수집되어 배출된다. 이렇게 제조된 정제는 수송 및 사용을 위한 적합한 용기에 포장되며, 예컨대 정제 성분의 특성, 이들의 인장강도 및 사용목적에 따라서 보통의 포장재 또는 블리스터 팩에 포장된다.
본 발명의 특정 구체예로서, 활성성분은 단독 또는 분말 형태의 추가적인 성분을 함유하는 활성성분은 장치 또는 용기에 도입되며, 액화되거나 압축된 가스 또는 가스 혼합물에 미리 용해된 최종 정제의 다른 성분 및 임의의 저비점 용매를 함께 균질화한 다음 활성성분에 부가된다. 이러한 다른 성분은 결합제, 용해화 보조제, 연화제 등일 수 있다.
수득한 정제는 압축 단계에 사용된 가스 또는 용매의 효과적이고 단시간 압축제거 및 증발로 인하여 고도의 기공 구조를 갖는다.
통상적인 방법으로 분말화된 혼합물을 정제화하기 위한 장치는 통상 압축에 관여한 압력을 견디는 고급 강철을 필요로 하지만, 본 발명은 예컨대 테플론, 폴리아미드 등의 중합체와 같은 더 연질이고 변형가능한 형태의 물질로된 성형물질의 사용도 가능하게하며, 정제에 소망하는 형태를 제공하고, 제조 공정에서 장치 또는 록 및 밸브의 밀봉을 지지하며 또 압축력 제거후 정제의 분리를 단순화한다.
본 발명에 따라 제조된 경구 투여용 약제학적 투여 형태는 1 이상의 활성성분, 충전제, 결합제, 및 다른 보조제를 포함할 수 있다.
활성성분은 특히 약제일 수 있지만, 예컨대 비타민, 무기물 또는 영양 보조제일 수 있다. 약제는 비제한적으로 제산제, 진통제, 항염증제, 항생제, 설사제, 식욕감퇴제, 항천식제, 이뇨제, 항가스급통증제, 항편두통제, 항부정맥제, 진경약, 진정제, 항과다활동제, 진정제, 항히스타민제, 항우울제, 베타블로커, 관상혈괄확장제, 기관지확장제, 근육이완제, 항응고제, 항간질제, 항구토제, 고혈약제, 교감신경작용제, 거담제, 경구 항당뇨병제, 호르몬 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
충전제는 당, 당 알코올, 셀룰로오스, 및 인산 칼슘 및 황산칼슘을 비롯한 당해 분야에 공지된 것으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 만니톨, 락토오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 수크로오스, 사카로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 소르비톨, 및 크실리톨, 특히 만니톨이다. 충전제는 기공 구조를 형성할 수 있고, 신속한 붕해를 지지할 수 있으며 바람직하게는 비흡습성을 가질 수 있다. 충전제는 통상 전체 투여 형태의 50 내지 99중량%의 양으로 존재한다.
결합제는 블리스터로부터 제거될 때 및 취급하는 동안 물품의 파괴를 방지하도록 제형에 충분한 농도를 제공하기 위한 것이다. 통상의 결합제는 통상적인 정제에 이용되는 것, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 아카시아, 트라가칸트, 녹말, 셀룰로오스 물질, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, HPMC 아세테이트 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트 등; 메타크릴레이트 중합체 및 메타크릴산 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 EudragitTM 및 KollicoatTM 등; 쉘락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 알긴산 또는 그의 염 또는 그의 에스테르, 카라기난 검, 크산탄 검, 겔란 검, 및 젤라틴을 포함한다.
결합제는 액화된 가스 또는 임의의 저비점 용매에 용해되거나 부분적으로 용해성이어야하고 그에 따라 선택되어야한다. 본 발명의 바람직한 소수성 가스의 경우, 이하의 결합제가 특히 바람직하다: 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트 또는 숙시네이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 프탈레이트, 및 메타크릴산 아크릴레이트 공중합체, 특히 상표명 EudragitTM E, L 또는 S로 입수가능한 것.
다른 보조제는 예컨대 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물유, 로이신 또는 이소로이신 또는 베헨센 유도체 등과 같은 윤활제이다. 이들은 성형기의 표면에 정제화된 생성물이 점착되는 것을 방지하기 위해 사용되기 때문에, 이들의 사용은 본 발명에서 피할 수 있다. 당해 분야에 공지된 다른 보조제(조제)는 녹말과 같은 붕해제, 나트륨 카르복시메틸녹말, 불용성 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐 피롤리돈과 같은 초붕해제, 및 기포제, 연화제(및 가수화제), 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥사머 또는 PluronicsTM , 즉 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 향료, 방향제, 감미제, 착색제, 완충제, 산성화제, 희석제, 보존제 등을 포함한다.
활성성분은 상이한 결정 형태의 순수한 물질로서 사용되지만, 피복되거나 미세 또는 나노-캅셀화될 수 있다.
사용된 제조방법의 결과로서, 본 발명의 투여 형태는 보통 200-1000 mg/ml, 바람직하게는 300 - 900 mg/ml, 보다 바람직하게는 600 - 900 mg/ml 또는 400 - 800 mg/ml의 밀도를 갖는다. 이것은 정상 정제(1000 mg/ml 이상의 밀도를 갖는)와 유사한 압축된 투여 형태보다 훨씬 낮은 밀도이다. 낮은 밀도로 인하여, 본 발명의 투여 형태는 이들 성분의 혼합물이 압축력에 처리되는 경우에 비하여 더욱 신속하게 붕해된다.
완성된 정제 단위는 블리스터 포장, 저인장강도의 정제용인 특수한 벗겨내는 블리스터 포장 또는 기타 저장용 용기에 밀봉될 수 있다.
투여 형태는 환자에게 직접적인 경구 투여를 위해 적합한 크기 및 형상의 정제로 제공된다. 정제는 복약하기 좋고, 입에 놓여지면 환자의 자발적인 작용, 씹기 없이도 즉각 실질적으로 붕해된다. 정제의 붕해시, 활성성분은 방출되어서 현탁액으로 구강에 삼켜지거나 흡수된다. 식품 또는 공업용도의 정제의 크기는 약제학적 제품의 정제의 크기에 비하여 훨씬 더 클 수 있다.
본 발명에 따른 투여형태는 물이나 기타 장치의 필요없이도 소비자가 편리하게 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 붕해 및/또는 용해는 약제학적 투여 형태의 신속하고 강력한 작용을 제공하며 독특하고 환자가 복약하도록 의욕을 북돋운다.
본 발명의 방법은 정제화 공정의 혼합, 혼련 및 성형 단계를 직접 조합하여 복잡하고 값비싼 부가적인 건조 단계를 필요로 하지 않으므로, 정제화 공정을 위해 다른 수성 또는 비수성 용매를 사용하는 종래 기술의 방법에 비하여 훨신 더 경제적이고, 보다 편리한 공정으로 소망하는 특성을 갖는 기공성, 신속 붕해성 및 신속 용해성 정제를 제공한다. 부가적인 경제적 특징은 공정에 사용된 가스 및 저비점 용매의 회수의 용이성이다.
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명하며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 보통의 신속 붕해 정제, 디클로페낙
교반기를 구비한 오토클레이브에서 디클로페낙 나트륨 (2.5 kg), 만니톨(20.0 kg), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (중간 점도, 1.0 kg), 아스파탐(1.0 kg) 및 오렌지 향(0.3 kg)을 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서는 EudragitTM E 100 (디메틸아미노에틸 메틸 메타아크릴레이트 공중합체, 1.5 kg)을 최소량의 디메틸 에테르(DME, 약 10 kg)에 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브의 교반 혼합물로 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리가 얻어질 때 까지 교반을 계속하였다. 성분의 입자 크기에 따라서 부가적인 디메틸 에테르를 부가할 수 있다. 성형기의 압력을 제거하고, 수득한 고화된 정제를 배출하였다. 건조 정제의 최종 중량은 230 mg이다. 이들을 표준 포장 기기를 이용하여 블리스터 팩에 밀봉하였다.
실시예 2: 피복되고 안정화된 활성 성분, 아세틸살리실산
아세틸살리실산(3.0 kg)은 에탄올중의 무수 시트르산(0.3 kg)의 농축 용액과 혼합함으로써 안정화시키며 증발 건조시켰다. 안정화된 아세틸살리실산 결정을 유동층 반응기에서 표준 과정에 따라서 수성 에탄올성 에틸셀룰로오스 (0.1 kg)로 피복한 다음 건조시켰다. 교반되는 오토클레이브에서, 코팅된 아세틸 살리실산, 무수 모노나트륨 시트레이트 (3.5 kg), 탄산수소나트륨 (1.6 kg), 탄산나트륨 (0.2 kg), 만니톨(2.5 kg), 나트륨 카르복시메틸 녹말 (Na-CMS, 0.5 kg), 사카린 나트륨 (감미제, 0.05 kg) 및 라즈베리 향(0.25 kg)을 긴밀하여 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서, EudragitTM E 100 (메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 1:1 공중합체, 0.5 kg)을 TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 2.0 kg) 및 디메틸 에테르 (DME, 2.5 kg)에 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브내의 교반 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때 까지 계속 교반하였다. 성분의 입자 크기에 따라서 부가적인 TG 227 및 DME를 부가할 수 있다. 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에 정확하게 측정된 정제를 얻기 위한 성형 기 장치에 넣었다. 성형기의 압력을 빼고, 수득한 고화된 정제를 빼내었다. 건조 정제의 최종 중량은 1250 mg 이어다. 이들을 표준 포장 기기를 이용하여 블리스터 팩에 밀봉하였다.
실시예 3: 직물 세제
탄산나트륨 (10.0 kg, MyriTM 53 (폴리에틸렌 글리콜 50 스테아레이트, 비이온성 계면활성제, 10.0 kg), 나트륨 라우릴 술페이트 (음이온성 계면활성제, 5.0 kg), BritesilTM (zeolith A, 무정형 나트륨 디실리케이트, 30.0 kg) 및 HysorbTM (수퍼 흡수제, 3.0 kg)을 오토클레이브에서 교반하면서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서, 압력하에서 스테아르산(1.0 kg)을 이소부탄(1.0 kg), 프로판(1.0 kg) 및 디메틸 에테르 (2.0 kg)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브내의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때 까지 계속 교반하였다. 성분의 입자 크기에 따라서 추가의 디메틸에테르를 부가할 수 있다. 압력 밸브를 통하여 포화될 때까지 이산화탄소를 부가하고, 습윤 덩어리를 압력하에서 분배하기 위한 성형장치에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 약 50 g 부분을 배출하였다. 이들을 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 4: 탈회제( decalcification agent )
나트륨 헥사메타포스페이트 (990 g), 테트라나트륨 파이로포스페이트 (6.0 g), 나트륨 메타포스페이트 (3.5 g) 및 폴리아크릴산 (0.5 g)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서, 아세톤(30-40 g), 이소프로판올(30-40 g) 및 디메틸 에테르 (70 g)을 혼합하고 이산화탄소(30 g)를 압력하에서 부가하였다. 이 용매 혼합물을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이트 중의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때까지 계속 교반하였다. 성분의 입자 크기에 따라서 추가의 디메틸 에테르를 부가할 수 있다. 아세톤 대 이소프로판올 비는 고형 성분의 부분 용해도 및 고형분의 침적 및 소결 에 따라 달라질 수 있다. 추가의 이산화탄소를 부가하여 고형분 성분의 용해를 제한할 수 있다. 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에서 분배하기 위한 성형장치에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 또 수득한 고화 물질을 IR 램프하에서 약 10초간 건조시키고 배출하였다. 약 30 g 중량의 정제를 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 5: 박하 에센스
표준 박하 추출물(0.5 kg), 사카로오스 (2.0 kg) 및 만니톨 (0.5 kg)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서, 에탄올(30 g), 디메틸 에테르 (150 g) 및 TG 227 (70 g)을 압력하에서 혼합하고 이산화탄소(50 g)를 부가하였다. 이 용액을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브 중의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때까지 계속 교반하였다. 성분의 입자 크기에 따라서 부가적인 디메틸 에테를 부가할 수 있다. 습윤 가소화된 덩어리를 압력하의 성형장치에 전달하였다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화 부분을 약 10초간 IR 램프로 건조시키고 배출하였다. 건조 정제의 최종 중량은 3 g이었다. 이들을 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 6: 고산식물 허브( alpine herb ) 에센스
고산식물 허브 건조 추출물(1.0 kg), PalatinitTM (감소된 팔라티노오스, 이소말트, 0.95 kg) 및 덱스트린 (0.05 kg)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서 디메틸 에테르 (100 g), TG 134a (70 g) 및 TG 227 (40 g)을 압력하에서 혼합하고 이산화탄소(50 g)를 부가하였다. 액화 된 가스의 혼합물을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브 내의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때까지 계속 교반하였다. 입자 크기 및 허브 추출물의 용해도에 따라서, 부가적인 디메틸 에테르 (용해도 증가시킴) 또는 이산화탄소(용해도 감소시킴)을 부가할 수 있다. 습윤 가소화된 덩어리를 압력하의 성형기에 전달하였다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 부분 약 2 g을 다이로부터 배출하고 이를 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 7: 나노- 또는 마이크로-입자 정제
약물의 나노- 또는 마이크로-유제로부터 공지방법에 의해 제조되거나 약물을 지질에 매몰시키는 것에 의해 제조한 약물 나노- 또는 마이크로-입자(1.5 kg) 및 만니톨(0.95 kg)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서, 에틸 셀로솔브 (50 g)를 디메틸 에테르(100 g) 에 용해시키고 압력하에서 적합한 밸브를 통하여 약물/만니톨 혼합물에 부가하였다. TG 134 a(50 g) 및 TG 227 (50 g)을 동일 밸브를 통하여 부가하고 그 혼합물을 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때까지 교반하였다. 나노- 또는 마이크로-입자의 특성에 따라서 부가적인 가스를 필요로 할 수 있다. 이산화탄소(50g)를 포화될 때까지 부가하고 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에서 정확하게 측정된 정제를 제조하기 위한 성형기에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 정제를 다이로부터 배출하고 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 8: COX -2 억제제
Valdecoxib (COX-2 억제제, 1.0 kg) 및 PalatinitTM (감소된 팔라티노오스, 이소말트, 2.95 kg)를 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서 EudragitTM L 100 (메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 1:1 공중합체, 50 g)을 디메틸 에테르 (100 g)에 용해시키고 TG 134a(100 g) 및 TG 227 (100 g)을 부가하였다. 이 혼합물을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브 중의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때 까지 교반을 계속하였다. 마지막으로, 이산화탄소 (100g)를 부가하고 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에서 정확하게 측정된 정제를 제조하기 위한 성형기에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 정제 약 40 mg (10 mg의 활성성분 함유)를 다이로부터 배출하고 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 9: 뉴로아미드 억제제
Oseltamvir (뉴라미드 억제제, 인플루엔자 A에 대한 예방제 및 치료제, 7.5 kg) 및 만니톨(12.5 kg)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서 EudragitTM L 100 (100 g)을 디메틸 에테르 (800 g) 및 TG 134a (700 g)에 용해시켰다. 이 혼합물을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브 중의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때까지 교반을 계속하였다. 마지막으로, 이산화탄소 (500g)를 부가하고 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에서 정확하게 측정된 정제를 제조하기 위한 성형기에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 정제 약 200 mg (75 mg의 활성성분 함유)를 다이로 부터 배출하고 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 10: 콜레스테롤 흡수 억제제
Ezetimib (콜레스테롤 흡수 억제제, 10.0 kg), 사카로오스 (1.25 kg) 및 락토오스 (37.75 kg)을 교반기를 구비한 오토클레이브에서 균일하게 혼합하였다. 별도의 오토클레이브에서 KolidonTM VA 64 (폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트 60:40, 1.0 kg)을 에탄올(1.0 kg) 및 디메틸 에테르 (1.5 kg)에 용해시키고, 또 TG 134a (1.2 kg)을 부가하였다. 이 혼합물을 압력 밸브를 통하여 제1 오토클레이브 중의 교반되는 혼합물에 전달하였다. 습윤 기포성 덩어리를 얻을 때 까지 교반을 계속하였다. 마지막으로, 이산화탄소 (1.5 kg)를 부가하고 습윤 가소화된 덩어리를 압력하에서 정확하게 측정된 정제를 제조하기 위한 성형기에 넣었다. 성형기의 압력을 제거하고 수득한 고화된 정제 약 50 mg (10 mg의 활성성분 함유)를 다이로부터 배출하고 적합한 용기에 포장하였다.

Claims (14)

  1. 분말 형태의 성분을 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물과 접촉시키고, 균질화시킨 다음 101325 Pa (상압 또는 1.01325 바아) 내지 107 Pa (100 바아)의 압력하에 있는 성형기에 도입하는 것을 특징으로 하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 가압 액화된 가스가 101325 Pa (상압)에서 0℃ 미만의 비점을 갖는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 가압 액화된 가스가 플루오로알칸, 플루오로클로로알칸, 저급 알칸 및 저비점 에테르로부터 선택되거나 또는 이들의 혼합물인 신속 붕해 정제의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 가스 혼합물이 공비 혼합물인 신속 붕해 정제의 제조방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 가압 액화된 가스가 TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), TG 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄), 프로판, n-부탄, 이소부탄 및 디메틸 에테르로부터 선택되거나 이들의 혼합물인 신속 붕해 정제의 제조방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물은 101325 Pa (상압)에서 20℃ 내지 100℃ 범위의 비점을 갖는 저비점 용매를 더 포함하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 액화된 가스 또는 가스 혼합물과 추가의 용매가 공비 혼합물을 형성하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 가압 액화된 가스가 이산화탄소를 더 포함하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 가압 액화된 가스 또는 가스 혼합물 및 임의의 저비점 용매를 사용하여 결합제를 용해시키고 생성한 용액을 압력하에서 분말 형태의 다른 고형분 성분에 부가하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분이 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트 및 숙시네이트, 에틸셀롤로오스, 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 프탈레이트 및 메타크릴산 아크릴레이트 공중합체로부터 선택된 결합제를 포함하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 약제학적 정제를 제조하기 위한 신속 붕해 정제의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, 성분이 당, 당 알코올, 셀룰로오스, 및 인산칼슘 및 술페이트로부터 선택된 충전제를 포함하는 신속 붕해 정제의 제조방법.
  13. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 물 또는 수성 용매 중에서 붕해를 위한 식품 또는 화학물질을 포함하는 정제를 제조하기 위한 신속 붕해 정제의 제조방법.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 1 이상의 활성성분 및 다른 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 경구 투여용 약제학적 정제.
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