KR20060096163A - 피페리딘 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는, 우수한 타키키닌 수용체 길항 활성을 갖는 신규 피페리딘 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006045761564-PCT00070
식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
R1은 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기 등, 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00071
으로 표시되는 기이고, 이때, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 등을 나타내고,
Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, 이때, R3은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기 등을 나타내고,
R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.
피페리딘 화합물, 타키키닌 수용체, 길항 활성

Description

피페리딘 화합물 및 그의 제조 방법 {Piperidine Compound and Method for Producing Same}
본 발명은 우수한 타키키닌 수용체 길항 활성을 갖는 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
타키키닌이란 1군의 신경 펩티드의 총칭이고, 포유류에서는 물질(substance) P(이하, 「SP」라 함), 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B가 알려져 있고, 이들 펩티드는 생체내에 존재하는 각각의 수용체(뉴로키닌 1, 뉴로키닌 2 및 뉴로키닌 3)와 결합함으로써 다양한 생물 활성을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 그 중에서, SP는 신경 펩티드 중에서도 가장 역사가 길어 상세하게 연구되어 있는 것 중 하나이며, 1931년에 말 장관 추출물에서의 존재가 확인되고, 1971년에 구조 결정된 아미노산 11개를 포함하는 펩티드이다.
SP는 중추 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있고, 1차 지각 뉴런의 전달 물질로서의 기능 이외에, 혈관 확장 작용, 혈관 투과성 항진 작용, 평활근 수축 작용, 신경 세포 흥분 작용, 타액 분비 작용, 이뇨 항진 작용, 면역 작용 등의 생리 활성을 갖는다. 특히, 통증 임펄스에 의해 척수 후각의 말단으로부터 유리된 SP가 2차 뉴런에 통증 정보를 전달하는 것, 및 말초 말단으로부터 유리된 SP가 그의 수 용체에 염증 반응을 야기하는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실로부터, SP는 다양한 질환(예를 들어, 통증, 염증, 알레르기, 빈뇨, 요실금, 기도 질환, 정신병, 우울증, 불안, 구토 등)에 관여하는 것으로 생각되고 있으며, 또한 SP는 알츠하이머형 치매에도 관여하는 것으로 생각되었다(문헌[총설: 피지올로지칼ㆍ리뷰즈(Physiological Reviews), 73권, 229-308 페이지(1993년)(비특허 문헌 1), 저널ㆍ오브ㆍ오토노믹ㆍ파마콜로지(Journal of Autonomic Pharmacology, 13권, 23-93 페이지(1993년)(비특허 문헌 2)].
비특허 문헌 1: 피지올로지칼ㆍ리뷰즈(Physiological Reviews), 73권, 229-308 페이지(1993년)
비특허 문헌 2: 저널ㆍ오브ㆍ오토노믹ㆍ파마콜로지(Journal of Autonomic Pharmacology, 13권, 23-93 페이지(1993년).
<발명의 개시>
<발명이 이루고자하는 기술적 과제>
현재, 상기 다양한 질환(특히 구토, 우울증, 배뇨 이상 등)의 치료약으로서, 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용(특히 SP 수용체 길항 작용)을 가지고, 또한 안전성, 지속성(대사, 체내 동태 및 흡수성) 등의 점에서 충분히 만족스러운 화합물은 밝혀지지 않았다. 따라서, 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지고, 상기질환의 치료약으로서 임상상의 효과가 충분히 만족할 수 있는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
<발명의 구성 및 작용>
본 발명은 화학식 I로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.
Figure 112006045761564-PCT00001
식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, 치환기를 가지고 있는 술피닐기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00002
으로 표시되는 기이고, 이때, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또 는 할로겐 원자를 나타내고,
Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, 이때, R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.
<발명의 효과>
본 발명은 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지고, 또한 안전성, 특히 지속성(대사, 체내 동태 및 흡수성) 등의 점에서 임상상 충분히 만족할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 있어서, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, 벤젠환의 치환기로서는, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기를 들 수 있다. 환 A는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 이들 치환기를 가질 수도 있다.
본 발명에 있어서, 환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고, 벤젠환의 치환기로서는, 트리할로게노알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기를 들 수 있다. 환 B는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 이들 치환기를 가질 수도 있다.
본 발명의 화합물에 있어서의 환 A 및 환 B의 바람직한 예로서는, 예를 들면 환 A가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00003
으로 표시되는 벤젠환이고, 환 B가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00004
으로 표시되는 벤젠환이며, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기이고, B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 트리할로게노알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기, 알킬기, 보호될 수도 있는 수산기 또는 알콕시기인 화합물을 들 수 있다. 트리할로게노알킬기로서는, 예를 들면 트리플루오로메틸기 또는 트리클로로메틸기 등을 들 수 있다. 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기로서는, 예를 들면 테트라졸릴기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 보호될 수도 있는 수산기의 보호기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 실릴기, 아실기 등의 관용적인 보호기를 들 수 있다. 이 중, 바람직한 것으로서는, 예를 들면 벤질기, 페네틸기 등 의 아릴알킬기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환기를 가지고 있는 실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기, 벤조일기 등의 아실기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, 치환기를 가지고 있는 술피닐기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00005
으로 표시되는 기이고, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다.
이 중, R1이 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00006
으로 표시되는 기이고, R11이 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, R12가 수소 원자 또는 알킬기인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 알콕시카르보닐기, 모르폴리노아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 수산기, 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기 또는 알킬피페라지노카르보닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가질 수도 있는 수산기의 치환기로서는,
(1) 치환기를 가지고 있는 카르보닐기,
(2) 치환기를 가지고 있는 술피닐기,
(3) 치환기를 가지고 있는 술포닐기 또는
(4) 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다.
상기 (1)의 치환기를 가지고 있는 카르보닐기의 치환기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 치환기를 가지고 있는 아미노기, 헤테로 원자로서 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 2개 함유하는 단환 복소환식기(상기 단환 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있음)를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 수산기를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기의 치환기로서는, 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 상기 치환기를 가지고 있는 아미노기의 치환기로서는, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환되어 있는 피페리디닐기; 또는 디알킬아미노술포닐기를 들 수 있다. 상기 단환 복소환식기로서는, 모르폴리노기, 이미다졸 릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기를 들 수 있다. 상기 단환 복소환식기의 치환기로서는, 수산기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐알킬기, 옥소기 또는 수산기를 들 수 있다.
상기 (2)의 치환기를 가지고 있는 술피닐기의 치환기로서는, 알킬기 또는 티에닐기를 들 수 있다.
상기 (3)의 치환기를 가지고 있는 술포닐기의 치환기로서는, 알킬기 또는 티에닐기를 들 수 있다.
상기 (4)의 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 디알킬아미노기 또는 헤테로 원자로서 황 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 복소환식기(상기 단환 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있음)를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 수산기의 치환기로서는, 알킬기, 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다. 상기 단환 복소환식기로서는, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 들 수 있다. 상기 단환 복소환식기의 치환기로서는, 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가지고 있는 티올기의 치환기로서는, 치환기를 가지고 있는 피리미디닐기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. 치환기를 가지고 있는 피리미디닐기의 치환기로서는, 수산기를 들 수 있다. 치환기를 가지고 있는 카르보닐기의 치환기로서는, 알킬기를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기, 알카노일옥시기 또는 수산기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가지고 있는 카르보닐기의 치환기로서는, 수산기, 알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기 또는 헤테로 원자로서 황 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 복소환식기(상기 단환 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있음)를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 아미노기의 치환기로서는, 수산기로 치환되어 있는 피리딜기, 피리미디닐기, 알킬피리도기, 또는 수산기 또는 시아노기로 치환될 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. 상기 아미노기의 치환기는, 아미노기로 1 내지 2개 치환될 수도 있다. 상기 단환 복소환식기로서는, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 또는 피롤리디노기를 들 수 있다. 상기 단환 복소환식기의 치환기로서는, 알킬기, 수산기, 옥소기, 피리미디닐기, 알킬술포닐기, 알카노일기 또는 히드록시알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가지고 있는 술피닐기의 치환기로서는, 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있 는 알킬기의 치환기로서는, 수산기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1의 치환기를 가지고 있는 술포닐기의 치환기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 수산기 또는 알카노일옥시기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1이 화학식
Figure 112006045761564-PCT00007
으로 표시되는 기인 경우, R11의
(1) 치환기를 가지고 있는 카르보닐기의 치환기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기, 치환기를 가지고 있는 아미노기 또는 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환식기이며, 상기 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있고, 또한 상기 복소환식기에 포함되는 질소 원자 또는 황 원자는 산화될 수도 있는 기를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 알카노일기, 벤질옥시기, 알킬아미노카르보닐기, 수산기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 디알킬아미노카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 알콕시기, 할로겐 원자, 테트라졸릴기, 푸릴기, 수산기, 알킬티오기, 2-아미노티아졸릴기, 2-티 올-4-알킬티아졸릴기, 시클로알킬기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 티에닐기 또는 5-메틸-2,4(1H,3H)피리미딘디온기를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기의 치환기로서는, 알콕시기, 할로겐 원자 또는 수산기를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 아릴기의 치환기로서는, 니트로기 또는 아미노기를 들 수 있고, 아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기 또는 안트라세닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환기를 가지고 있는 아미노기의 치환기로서는, 할로겐 원자, 알콕시기 및 수산기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알킬기를 들 수 있고, 모노 치환 또는 디 치환되어 있다. 상기 복소환식기로서는, 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 복소 방향환식기를 들 수 있고, 예를 들면 티에닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리디닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 프테릴디닐기, 피리도피리미디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 디히드로프탈라지닐기 등을 들 수 있다. 이들 복소환식기 중에서도, 티에닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 피리딜 기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 등이 바람직하게 이용된다. 상기 복소환식기의 치환기로서는, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 벤질옥시기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 수산기, 옥소기 또는 포르밀기를 들 수 있다.
(2) 치환기를 가지고 있는 술포닐기의 치환기로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 디알킬아미노기 또는 알케닐기를 들 수 있다. 상기 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 할로겐 원자 또는 수산기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R2로서는, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명에 있어서, R2의 치환기를 가질 수도 있는 수산기의 치환기로서는, 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R2의 치환기를 가질 수도 있는 아미노기의 치환기로서는, 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R2의 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 알콕시기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R2의 치환기를 가지고 있는 카르보닐기의 치환기로서는, 수산기, 알콕시기 또는 알킬아미노기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, Z로서는, 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R3으로서는, 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다. R3의 치환기를 가질 수도 있는 알킬기의 치환기로서는, 수산기, 알카노일기, 할로겐 원자, 알콕시기 또는 알킬아미노기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R4a로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R4b로서는, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가질 수도 있는 알킬기인 것이 바람직하다. 상기 알킬기의 치환기로서는, 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 수산기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기가 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가질 수도 있는 수산기인 것이 바람직하다. 이 중, R1이 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기인 것이 바람직하다. 그 밖에, 치환기를 가지고 있는 카르보닐옥시기인 것이 바람직하다. 상기 알콕시기의 치환기로서는, 수산기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 트리아졸릴 기, 알킬기로 치환될 수도 있는 테트라졸릴기 또는 알콕시기가 바람직하고, 수산기 또는 테트라히드로피라닐옥시기가 더욱 바람직하다. 상기 카르보닐옥시기의 치환기로서는, 모르폴리노기; 이미다졸릴기; 수산기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 또는 카르복실기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 알킬아미노기; 수산기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 히드록시알킬기로 치환되어 있는 피페리디노기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환되어 있는 피페리디닐아미노기; 황 원자가 산화될 수도 있는 티오모르폴리노기; 옥소피롤리디닐기; 옥소테트라히드로티아졸리닐기; 또는 디알킬아미노술포닐아미노기가 바람직하고, 수산기로 알킬기 부분이 치환되어 있는 알킬아미노기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가지고 있는 티올기인 것이 바람직하다. 상기 티올기의 치환기로서는, 알카노일기; 또는 수산기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기 또는 알카노일옥시기로 치환될 수도 있는 알킬기가 바람직하고, 수산기로 치환되어 있는 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가지고 있는 카르보닐기인 것이 바 람직하다. 상기 카르보닐기의 치환기로서는, 수산기; 알콕시기; 피리미딜아미노기; 알킬피리도기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기; 수산기 또는 시아노기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 알킬아미노기; 디(히드록시알킬)아미노기; 수산기로 피리딜기 부분이 치환될 수도 있는 피리딜아미노기; 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있는 피페리디노기; 옥소기, 알킬기, 알킬술포닐기 또는 알카노일기로 치환되어 있는 피페라지노기; 모르폴리노기; 티오모르폴리노기; 또는 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있는 피롤리디노기가 바람직하고, 피리미디닐아미노기 또는 히드록시피페라지노기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가지고 있는 술피닐기인 것이 바람직하다. 상기 술피닐기의 치환기로서는, 수산기로 치환될 수도 있는 알킬기 또는 수산기가 바람직하고, 수산기로 치환될 수도 있는 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 치환기를 가지고 있는 술포닐기인 것이 바람직하다. 상기 술포닐기의 치환기로서는, 수산기 또는 알카노일옥시기로 치환될 수도 있는 알킬기가 바람직하고, 수산기로 치환될 수도 있는 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, R1이 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00008
으로 표시되는 기이고,
R11이 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12가 수소 원자 또는 알킬기인 것이 바람직하다. 이 중, R11이 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, R12가 수소 원자 또는 알킬기인 것이 바람직하고, 또한 R11이 치환기를 가질 수도 있는 알카노일기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 알카노일기로 치환될 수도 있는 피페리디닐카르보닐기인 것이 각각 바람직하다. 이 중, R11이 치환기를 가지고 있는 술포닐기, R12가 수소 원자 또는 알킬기인 것이 바람직하다. 상기 알카노일기의 치환기로서는, 알카노일기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 페닐기로 치환될 수도 있는 알콕시기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 수산기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2-옥소피롤리디노기, 2-티올-4-알킬티아졸리디닐기 또는 시클로알킬기가 바람직하고, 수산기가 더욱 바람직하다. 상기 아미노카르보닐기의 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기 또는 알콕시기로 치환될 수도 있는 알킬기가 바람직하고, 알킬기가 더욱 바람직하다. 상기 술포닐기의 치환기로서는, 수산기 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 알킬기, 알케닐기 또는 디알킬아미노기가 바람직하고, 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I]로서는, 환 A가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00009
으로 표시되는 벤젠환이고, 환 B가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00010
으로 표시되는 벤젠환이고, A1이 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기이고, A2가 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, A3이 수소 원자이고, B1이 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 알콕시기 또는 트리할로게노알킬기이고, B2가 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 알콕시기 또는 트리할로게노알킬기이고, B3이 수소 원자이고, R1이 수산기; 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 수산기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리노아미노카르보닐기, 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기 또는 알킬피페라지노카르보닐기로 치환되어 있는 알킬기; 디히드록시피리미디닐티오기; 알카노일티오기; 수산기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기 또는 알카노일옥시기로 치환될 수도 있는 알킬티오기; 디알킬티오늄기; 수산기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로 피라닐옥시기, 트리아졸릴기, 알킬기로 치환될 수도 있는 테트라졸릴기 또는 알콕시기로 치환될 수도 있는 알콕시기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 수산기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 또는 카르복실기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 알킬아미노카르보닐옥시기; 수산기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 히드록시알킬기로 치환되어 있는 피페리디노카르보닐옥시기; 수산기로 치환되어 있는 디알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환되어 있는 피페리디닐아미노카르보닐옥시기; 황 원자가 옥소기로 치환될 수도 있는 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 옥소피롤리디닐카르보닐옥시기; 옥소테트라히드로티아졸리닐카르보닐옥시기; 디알킬아미노술포닐아미노카르보닐옥시기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 피리미디닐아미노카르보닐기; 수산기 또는 시아노기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 알킬아미노카르보닐기; 디(히드록시알킬)아미노카르보닐기; 수산기로 피리딜기 부분이 치환되어 있는 피리딜아미노카르보닐기; 알킬피리도기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노카르보닐기; 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있는 피페리디노카르보닐기; 옥소기, 알킬기, 피리미디닐기, 알킬술포닐기 또는 알카노일기로 치환되어 있는 피페라지노카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 황 원자가 산화될 수도 있는 티오모르폴리노카르보닐기; 히드록시알킬기 또는 수산기로 치환되어 있는 피롤리디노카르보닐 기; 수산기로 치환될 수도 있는 알킬술피닐기히드록시술피닐기; 수산기 또는 알카노일옥시기로 치환될 수도 있는 알킬술포닐기; 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00011
으로 표시되는 기이고, R11이 알카노일기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, 할로겐 원자, 페닐기로 치환될 수도 있는 알콕시기, 테트라졸릴기, 수산기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2-옥소피롤리디노기, 2,2-디알킬-1,3-디옥실라닐기, 2-티올-4-알킬티아졸리닐기, 시클로알킬기 및 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 알카노일기; 아미노기 또는 니트로기로 치환될 수도 있는 페닐카르보닐기; 알킬기 또는 수산기로 치환될 수도 있는 피리딜카르보닐기; 포르밀기 또는 히드록시알킬기로 치환될 수도 있는 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 알카노일기로 치환되어 있는 피라지닐카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 벤질옥시기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 수산기 또는 옥소기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐카르보닐기; 테트라히드로푸릴카르보닐기; 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기로 치환되어 있는 피페리디닐카르보닐기; 황 원자가 옥소기로 치환될 수도 있는 티오모르폴리노카르보닐기; 3-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온카르보닐기; 할로겐 원자, 수산기 또는 알콕시기로 알킬기 부분이 치환될 수도 있는 알킬아미노카르보닐기; 수산기로 알킬기 부 분이 치환될 수도 있는 디알킬아미노카르보닐기; 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 알콕시카르보닐기; 수산기 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 알킬술포닐기; 알케닐술포닐기; 또는 디알킬아미노술포닐기이고, R12가 수소 원자 또는 알킬기이고, R2가 수소 원자이고, Z가 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기이고, R3이 수산기로 치환될 수도 있는 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 수산기로 치환될 수도 있는 알킬기인 화합물을 들 수 있다. 이 중, 환 A가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00012
으로 표시되는 벤젠환이고, 환 B가 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00013
으로 표시되는 벤젠환이고, A1이 알킬기이고, A2가 할로겐 원자이고, A3이 수소 원자이고, B1이 할로겐 원자 또는 트리할로게노메틸기이고, B2가 할로겐 원자 또는 트리할로게노메틸기이고, B3이 수소 원자이고, R1이 수산기; 수산기로 치환되어 있는 알킬티오기; 수산기로 알킬기 부분이 치환되어 있는 알킬아미노카르보닐옥시기; 수산기로 치환될 수도 있는 알킬술포닐기; 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00014
으로 표시되는 기이고, R11이 수산기로 치환되어 있는 알카노일기이고, R12가 수소 원자 또는 알킬기인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I]은 유리 형태로도, 또한 약리적으로 허용할 수 있는 염의 형태로도 의약 용도에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 약리적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염이란, 그의 분자내 염이나 그들의 용매화물 또는 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]은 비대칭 원자에 기초하는 광학 이성체로서 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들 광학 이성체 및 그의 혼합물을 모두 포함한다. 본 발명에 있어서는, 이들 광학 이성체 중에서도, 피페리딘환의 2번 위치(환 A의 접속 위치)가 R 배치인 화합물이 바람직하고, 특히 피페리딘환의 2번 위치(환 A의 접속 위치)가 R 배치, 4번 위치(R1의 접속 위치)가 S 배치인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용, 특히 SP 수용체 길항 작용을 가지고, 포유 동물(예를 들어, 마우스, 몰모트, 몽골종의 게르빌루스쥐, 흰족제비, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에 대하여 염증 또는 알레르기성 질환(예를 들어, 아토피, 피부염, 헤르페스, 건선, 천식, 기관지염, 객담(喀痰), 비염, 류마티스 관절염, 변형성 관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 결막염, 안염, 방광염 등), 통증, 편두통, 신경통, 가려움증, 기침 및 중추신경계 질환[예를 들어, 정신분열증, 파킨슨병, 우울증, 불안, 정신신체 장애, 모르핀 의존증, 치매(예를 들어, 알츠하이머병 등) 등], 소화기 질환[예를 들어, 과민성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 우레아제 양성 나선상 그램 음성균(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 등)에서 기인하는 이상(예를 들면, 위염, 위궤양 등) 등], 메스꺼움, 구토, 배뇨 이상(예를 들어, 빈뇨, 요실금 등), 순환기 질환(예를 들어, 협심증, 고혈압, 심부전, 혈전증 등) 및 면역 이상 등의 안전한 예방, 치료약으로서 유용하다. 특히, 본 발명의 활성 성분인 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 뇌내 이행성이 높으며 인지질증 유도능이 없기 때문에 독성 발현으로 이어질 가능성이 낮고(안전성이 높음), 부작용을 거의 나타나지 않기 때문에, 구토, 우울증 등의 중추 신경계 질환, 또는 빈뇨 등의 배뇨 이상의 예방, 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 예를 들면 유로피안ㆍ저널ㆍ오브ㆍ오토노믹ㆍ파마콜로지(Journal of Autonomic Pharmacology), 254권, 221-227 페이지(1994년)에 기재된 방법에 준하여, 뉴로키닌 1 수용체 결합 작용을 측정할 수 있고, 유로피안ㆍ저널ㆍ오브ㆍ오토노믹ㆍ파마콜로지(Journal of Autonomic Pharmacology), 265권, 179-183 페이지(1994년)에 기재된 방법에 준하여 뇌내 이행성을 측정할 수 있고, 브리티쉬ㆍ저널ㆍ오브ㆍ파마콜로지(British Journal of Pharmacology) 119권, 931-936 페이지(1996년)에 기재된 방법에 준하여 구토에 대한 작용을 측정할 수 있고, 또한 저널ㆍ오브ㆍ우롤로지(Journal of Urology), 155권, 1호, 355-360 페이지(1996년)에 기재된 방법에 준하여 빈뇨 억제제 작용을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 및 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여에 통상 이용되는 의약 담체를 이용하여 적당한 제제로 만들 수 있다. 이러한 의약 담체로서는, 예를 들면 결합제(시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라간트, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제(젖당, 당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트, 글리신 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 등), 붕해제(감자 전분 등) 및 습윤제(라우릴 무수 황산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 경구 투여하는 경우에는, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제와 같은 고형 제제일 수도 있고, 용액, 현탁액, 유액과 같은 액체 제제일 수도 있다. 한편, 비경구 투여하는 경우에는, 예를 들면 주사용 증류수, 생리적 식염수, 포도당 수용액 등을 이용하여 주사제나 점적제로서, 또는 좌제 등으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 또는 질환의 정도에 따라서 다르지만, 통상 1일당 투여량은, 경구 투여의 경우에는 0.1 내지 20 mg/kg, 특히 0.1 내지 10 mg/kg, 비경구 투여의 경우에는, 0.01 내지 10 mg/kg, 특히 0.01 내지 1 mg/kg인 것이 바람직하다.
[A 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I'로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 우레아화제의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00015
식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, 치환기를 가지고 있는 술피닐기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00016
으로 표시되는 기이고, 이때, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.
Figure 112006045761564-PCT00017
식 중, 환 A, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00018
식 중, 환 B, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
[B 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I-b로 표시되는 화합물은, 화학식 I-c로 표시 되는 화합물과 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00019
식 중, Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, 환 A, 환 B, R11, R12, R2, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다,
Figure 112006045761564-PCT00020
식 중, 환 A, 환 B, R12, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00021
식 중, R11은 상기와 동일한 의미를 가지고, X2는 이탈기를 나타낸다.
[C 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I-d로 표시되는 화합물은, 화학식 VII로 표시되는 화합물과 화학식 VI-a로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00022
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00023
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 가지고, R7은 할로겐 원자를 나타낸다.
CH3COS-X5
식 중, X5는 수소 원자 또는 금속을 나타낸다.
[D 법]
본 발명의 목적 화합물 [I] 중, 화학식 I-a로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 IV로 표시되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00024
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00025
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
[E 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I-b로 표시되는 화합물은, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 화학식 V로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 I-b>
Figure 112006045761564-PCT00026
식 중, 환 A, 환 B, R11, R12, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는 다,
<화학식 IV>
Figure 112006045761564-PCT00027
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00028
식 중, X1은 수소 원자, 수산기, 규소 원자, 리튬 원자 또는 마그네슘 원자를 나타내고, R11 및 R12는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
[F 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I-e로 표시되는 화합물은, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 화학식 VI-b로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어지는 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 I-e>
Figure 112006045761564-PCT00029
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 가지고, R14는 치환기를 가질 수도 있는 카르복실기를 나타낸다.
<화학식 IV>
Figure 112006045761564-PCT00030
식 중, 환 A, 환 B, R2, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 VI-b>
X2CH2R14
식 중, X2는 이탈기를 나타내고, R14는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00031
식 중, 환 A, 환 B, R14, Z, R2, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
[G 법]
본 발명의 화합물 중, 화학식 I''로 표시되는 화합물은, 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III'로 표시되는 화합물을 우레아화제의 존재하에 반응시킴으 로써 제조할 수 있다.
<화학식 I''>
Figure 112006045761564-PCT00032
식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 II>
Figure 112006045761564-PCT00033
식 중, 환 A, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 III'>
Figure 112006045761564-PCT00034
식 중, 환 B, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
이들 [A 법] 내지 [G 법]은 이하와 같이 하여 실시할 수 있다.
[A 법]
화합물 [II]와 화합물 [III]과의 반응은, 우레아화제의 존재하에 적당한 용 매 중에서 실시할 수 있다. 우레아화제로서는, 하기 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00035
(식 중, W1 및 W2는 동일하거나 상이하며 이탈기를 나타냄)
으로 표시되는 것과 같은 것을 들 수 있다. W1 및 W2는, 동일하거나 상이하며 이미다졸릴기, 할로겐 원자 또는 페녹시기와 같은 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐과 같은 것이 바람직하고, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐 등의 카르보닐디할라이드를 사용할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 본 반응은 화합물 [II]와 하기 화학식의 우레아화제:
Figure 112006045761564-PCT00036
(식 중, W1 및 W2는 동일하거나 상이하며 이탈기를 나타냄)
를 반응시켜 화학식 IX-a로 만든 후, 이어서, 화합물 [IX-a]를 그의 반응성 유도체로 유도하여 화합물 [III]과 반응시키거나; 또는 화합물 [III]과 하기 화학식의 우레아화제:
Figure 112006045761564-PCT00037
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 가짐)
를 반응시켜 화학식 IX-b로 만든 후, 이어서, 화합물 [IX-b]를 그의 반응성 유도체로 유도하여 화합물 [II]와 반응시킴으로써 화합물 [I]을 제조할 수도 있다.
<화학식 IX-a>
Figure 112006045761564-PCT00038
식 중, 환 A, R1, R2 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 IX-b>
Figure 112006045761564-PCT00039
식 중, 환 B, R3, R4a, R4b 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면 화합물 [IX-a] 또는 화합물 [IX-b]에 있어서, W2를 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00040
으로 표시되는 것과 같은 기로 유도한 화합물을 들 수 있다.
화합물 [II] 또는 화합물 [III]과 우레아화제의 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
화합물 [IX-a] 또는 화합물 [IX-b]를 그의 반응성 유도체로 유도하는 반응은 요오드화메틸과 같은 반응성 유도화제를 이용하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
각각의 반응성 유도체와 화합물 [III] 또는 화합물 [II]와의 반응은, 염기의 존재하에 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 등을 사용할 수 있고, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
[B 법]
화합물 [I-c]와 화합물 [VI]과의 반응은, 예를 들면 X2가 수산기 등인 경우는, 축합제의 존재하에 또는 비존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 축 합제로서는, 카르복실산과 아민으로부터 아미드 결합 형성 반응에 이용되는 1,1'-카르보닐이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 클로로포름산이소부틸 또는 N-메틸모르폴린 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 예를 들면 -20 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 예를 들면, X2가 할로겐 원자 등인 경우에는, 예를 들면 축합제를 이용하지 않고, 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등을 적절하게 사용할 수 있다.
[C 법]
화합물 [VII]과 화합물 [VI-a]와의 반응은, 예를 들면 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. X5의 금속으로서는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 들 수 있고, 이 중 알칼리 금속이 바람직하다. 알칼리 금속으로서는, 리튬, 칼륨 및 나트륨을 들 수 있고, 알칼리 토금속으로서는, 마그네슘, 칼슘 등을 들 수 있다. 본 반응은 예를 들면 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃에서 실시할 수 있고, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등을 적절하게 사용할 수 있다.
[D 법]
화합물 [IV]의 환원 반응은 환원제의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 환원제로서는, 수소화붕소나트륨과 같은 것이 바람직하고, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄히드리드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드 등의 알루미늄히드리드를 사용할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -70 ℃ 내지 환류하, 바람직하게는 -70 ℃ 내지 -20 ℃에서 실시할 수 있다.
[E 법]
화합물 [IV]와 화합물 [V]와의 반응은 적당한 용매 중에서 환원적 아미노화 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 환원적 아미노화 반응은 산성 조건하에 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제 또는 팔라듐 등의 환원 촉매와 함께 수소 첨가에 의해 실시할 수 있다. 화합물 [V]에 있어서의 기[X1]로서는, 수소 원자 또는 수산기가 바람직하고, 예를 들면 수소 원자, 수산기, 규소 원자, 리튬 원자 또는 마그네슘 원자를 들 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 아세트산, 에탄올, 메탄올 등을 적절하게 사용할 수 있다. 화합물 [V]의 염으로서는, 염산염, 아세트산염 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -10 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다.
[F 법]
화합물 [IV]와 화합물 [VI-b]와의 반응은, 예를 들면 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화합물 [VI-b]에 있어서의 이탈기[X2]로서는, 디에틸포스포노기, 트리페닐포스피닐기 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 칼륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민, 수산화나트륨 등을, 또한 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -30 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화합물 [VIII]의 환원 반응은 통상법에 의해 팔라듐 등의 환원 촉매와 함께 수소 첨가함으로써 실시할 수 있다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
[G 법]
화합물 [II]와 화합물 [III']와의 반응은 우레아화제의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 우레아화제로서는, 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00041
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 가짐)
으로 표시되는 것과 같은 것을 들 수 있다. W1 및 W2는, 동일하거나 상이하며 이미 다졸릴기, 할로겐 원자 또는 페녹시기와 같은 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐과 같은 것이 바람직하고, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐 등의 카르보닐디할라이드를 사용할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 본 반응은, 화합물 [II]와 하기 화학식의 우레아화제:
Figure 112006045761564-PCT00042
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 가짐)
을 반응시켜 화학식 IX-a로 만든 후, 이어서 화합물 [IX-a]를 그의 반응성 유도체로 유도하여 화합물 [III']와 반응시키거나; 또는 화합물 [III']와 하기 화학식의 우레아화제:
Figure 112006045761564-PCT00043
(식 중, W1 및 W2는 상기와 동일한 의미를 가짐)
을 반응시켜 화학식 IX'로 만든 후, 이어서 화합물 [IX']를 그의 반응성 유도체로 유도하여, 화합물 [II]와 반응시킴으로써 화합물 [I'']를 제조할 수도 있다.
Figure 112006045761564-PCT00044
식 중, 환 A, R1, R2 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다,
Figure 112006045761564-PCT00045
식 중, 환 B, R4a, R4b 및 W2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면 화합물 [IX-a] 또는 화합물 [IX']에 있어서, W2를 화학식:
Figure 112006045761564-PCT00046
으로 표시되는 것과 같은 기로 유도한 화합물을 들 수 있다.
화합물 [II] 또는 화합물 [III']와 우레아화제의 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
화합물 [IX-a] 또는 화합물 [IX']를 그의 반응성 유도체로 유도하는 반응은 요오드화메틸과 같은 반응성 유도화제를 이용하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
각각의 반응성 유도체와 화합물 [III'] 또는 화합물 [II]와의 반응은, 염기의 존재하에 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다. 또한, 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 등을 사용할 수 있고, 용매로서는, 반응에 악영향을 주는 것이 아니면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I]은, 상기와 같이 하여 얻어지는 화합물의 기 R1 및 기 R3을 목적하는 다른 치환기로 변환함으로써도 제조할 수 있다. 이러한 치환기의 변환 방법은, 목적하는 치환기의 종류에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면 다음 (a 법) 내지 (q 법)과 같이 실시할 수 있다.
(a 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가지고 있는 수산기를 함유하는 치환기(예를 들면, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐옥시기 또는 알킬술포닐옥시기 등)인 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 수산기를 함유한 대응 화합물을 통상법에 의해 알킬화, 아실화 또는 술포닐화함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 알킬화는 -10 ℃ 내지 80 ℃, 아실화는 5 ℃ 내지 80 ℃, 술포닐화는 5 ℃ 내지 80 ℃에서 실시할 수 있다.
(b 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가지고 있는 아미노기를 함유하는 치환기인 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 아미노기를 함유한 대응 화합물을 통상법에 의해 아미노기의 치환기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등과 같은 아릴알콕시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등과 같은 알카노일기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등과 같은 알킬기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등과 같은 알킬술포닐기, 비닐술포닐기 등과 같은 알케닐술포닐기, 피리딜기 등과 같이 복소환식기 등)로 치환함으로써 제조하거나, 또는 N,N'-숙신이미딜카르보네이트 등과 같은 카르바메이트 합성용 시약을 이용하여, 예를 들면 알콕시알킬알코올 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 치환은 치환기의 종류에 따라서 알킬화, 아실화, 술포닐화, 알릴화 등의 통상법으로 적절하게 실시할 수 있다. 또한, 아미노기의 수소 원자를 치환기에 의해 치환함으로써 디치환체로 만들 수도 있다. 본 반응은 -20 ℃ 내지 -50 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 기 R1이 치환기를 가지고 있는 아미노기를 함유하는 치환기인 목적 화합물 [I]이 우레아 결합을 가지고 있는 화합물인 경우, 대응하는 아민 화합물과 우레아화제를 이용하여 [A 법]과 동일하거나, 또는 일본 특허 공개 (평)10-195037호 에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가지고 있는 아미노기를 함유하는 치환기인 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 대응 화합물에 아미노기를 함유하고 있는 화합물을 통상법에 의해 부가함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 용매를 가열 환류하 또는 무촉매하에서 행할 수 있다.
(c 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 아미노기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 보호되어 있는 아미노기인 대응 화합물 [I]로부터 상기 보호기를 제거(탈보호)함으로써 제조할 수 있다. 상기 보호기의 제거는 통상법(예를 들면, 산 처리, 염기 처리, 접촉 환원 등)에 의해서 실시할 수 있다. 본 반응 중, 산 처리에 의한 반응은, 예를 들면 5 ℃ 내지 120 ℃, 염기 처리에 의한 반응은 5 ℃ 내지 40 ℃, 접촉 환원에 의한 반응은 10 ℃ 내지 40 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 I에 있어서, 기 R1이 아미노기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 니트로기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원은, 산의 존재하에 이염화주석, 아연 등을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 용매를 가열 환류하에서 행할 수 있다.
또한, 화학식 I에 있어서, 기 R1이 아미노기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 카르복실기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 쿠르티우스 전이 반응 등에 적용함으로써 제조할 수 있다. 쿠르티우스 전이 반응은, 예를 들면 어드밴스 오가닉 케미스트리(Advanced Organic Chemistry) 제4판, 1054 페이지에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 즉, 카르복실기를 티오닐클로라이드 등에 의해 산 클로라이드로 만들고, 이어서 아지화나트륨 등에 의해 아지드화한 후, 가수분해함으로써 실시할 수 있다.
(d 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 수산기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 보호되어 있는 수산기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]로부터 상기 보호기를 통상법에 의해 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 보호기의 제거는, 보호기의 종류에 따라서 산 처리, 염기 처리, 접촉 환원 등에 의해서 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 5 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화학식 I에 있어서, 기 R1이 수산기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 포르밀기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 환원은 수소화붕소나트륨 등의 환원제의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -80 ℃ 내지 80 ℃, 특히 -70 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화학식 I에 있어서, 기 R1이 수산기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 에스테르나 카르복실기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원은 수소화리튬 알루미늄 등의 환원제의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -50 ℃ 내지 200 ℃, 특히 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(e법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 수산기이며, 그 R1의 결합부에 비대칭 중심을 가지고 있는 경우에는, 예를 들면 미츠노부 등의 방법(신세시스(Synthesis), 1 내지 28 페이지, 1981년)에 준하여, 그의 입체 배치를 반대의 배치로 변환할 수 있다. 구체적으로는, 트리페닐포스핀, 벤조산 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 변환할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 0 ℃ 내지 60 ℃, 특히 5 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(f 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가질 수도 있는 티올기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 수산기를 가지고 있는 대응 화합물 [I]과 티올기를 함유하고 있는 대응 화합물을, 예를 들면 미츠노부 등의 방법(신세시스(Synthesis), 1 내지 28 페이지, 1981년)에 준하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 용매의 환류하에서 실시할 수 있다.
화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가질 수도 있는 티올기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 할로겐 원자를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]과 티올기를 함유하고 있는 대응 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -50 ℃ 내지 150 ℃, 특히 10 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 기 R1에 알킬티오기를 더 함유하고 있는 목적 화합물은, 기 R1에 티올기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I] 또는 티올기를 보호한(예를 들면, 아세틸화한 티올기) 대응 화합물을 염기의 존재하에 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -10 ℃ 내지 80 ℃, 특히 5 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(g 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 치환기를 가지고 있는 아미노기를 함유하고 있는 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 수산기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 예를 들면, 미츠노부 등의 방법(신세시스(Synthesis), 1 내지 28 페이지, 1981년)에 준하여 아미노화함으로써 제조할 수 있다.
(h 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 유리 카르복실기를 함유하는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 에스테르화된 카르복실기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을 통상법에 의해 탈에스테르화(예를 들면, 에스테르 잔기의 종류에 따라서 수산화나트 륨 등의 염기에 의한 가수분해, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 브롬화수소 등에 의한 산 처리, 수소 분위기하에 팔라듐(흑), 팔라듐 탄소 등을 이용한 환원 등)함으로써 제조할 수 있다. 본 탈에스테르화 반응 중, 예를 들면 염기에 의한 가수분해 반응은 5 ℃ 내지 70 ℃, 산 처리는 5 ℃ 내지 80 ℃, 환원은 10 ℃ 내지 40 ℃에서 실시할 수 있다.
(i 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 아미드 결합을 함유하는 목적 화합물 [I]은, 기 R1가 유리 카르복실기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]과 대응하는 아민 화합물, 또는 기 R1이 유리 아미노기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]과 대응하는 카르복실산 화합물을 축합제의 존재하에 또는 비존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 축합제로서는, 카르복실산과 아민으로부터의 아미드 결합 형성 반응에 통상 이용되는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 클로로포름산이소부틸 또는 N-메틸모르폴린 등을 사용할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -20 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
(j 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1에서의 치환기의 질소 원자가 옥소기로 치환된 (질소 원자가 산화된) 복소환식기를 함유하는 기(예를 들면, N-옥소모르폴리노기 등)인 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 복소환식기를 함유하고 있는 기인 대응 화합물 [I]을 산화제(예를 들면, 3-클로로과벤조산, 과산화수소, 과아세트산, 옥손 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 5 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(k 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 상기 (j 법) 이외에, 질소 원자가 산화된 복소환식기를 함유하는 기(예를 들면, N-알킬-4-모르폴리니오기 등)인 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 복소환식기를 함유하고 있는 기인 대응 화합물 [I]과 알킬할라이드를 반응함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 20 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(l 법): 화학식 I에 있어서, 기 R3이 알킬기인 목적 화합물 [I]은, 기 R3이 수소 원자인 대응 화합물 [I]을 통상법에 의해 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 상기 알킬기는 치환기를 가질 수도 있다. 본 반응은, 예를 들면 20 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(m 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1에 있어서의 치환기의 황 원자가 옥소기로 1개 치환된 기를 함유하는 기(예를 들면, 술피닐기 등)인 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 티오기를 함유하고 있는 기인 대응 화합물 [I]을 산화제(예를 들면, 3-클로로과벤조산, 과아세트산, 과요오드산나트륨, 옥손 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -80 ℃ 내지 150 ℃, 특히 0 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(n 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1에 있어서의 치환기의 황 원자가 옥소기로 2개 치환된 기를 함유하는 기(예를 들면, 술포닐기 등)인 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 티오기를 함유하고 있는 기인 대응 화합물 [I]을 산화제(예를 들면, 3-클로로과벤조산, 과아세트산, 과요오드산나트륨, 옥손 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -80 ℃ 내지 150 ℃, 특히 0 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(o 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 아미노기를 함유하는 기인 목적 화합물 [I]은, 기 R1에 카르보닐기를 함유하고 있는 기인 대응 화합물 [I]을 환원적 아미노화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 상기 [E 법]과 동일하게 처리함으로써 실시할 수 있다.
(p 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 술핀산을 함유하는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 알킬술피닐기를 함유하고 있는 대응 화합물 [I]을, 예를 들면 문헌(신렛트(Synlett), 4월호, 375 내지 377 페이지, 1997년)에 준하여 제조할 수 있다.
(q 법): 화학식 I에 있어서, 기 R1이 이미다졸리디닐기 또는 헥사히드로피리미디닐기를 함유하는 목적 화합물 [I]은, 기 R1이 아미노알킬아미노기를 함유하고 있는 대응 화합물을 환화함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 축합제의 존재하에 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 -20 ℃ 내지 50 ℃에서 실시할 수 있다.
상기 (a 법) 내지 (q 법)에 기재된 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸, 알코올, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 아세트산, 디에틸에테르, 메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 원료 화합물 [IV]는 신규 화합물이고, 예를 들면 하기 화학반응식과 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00047
식 중, R51은 알킬기를 나타내고, R61은 아미노기의 보호기를 나타내고, R52는 말단에서 결합될 수도 있는 알킬기를 나타내고, X3은 이탈기를 나타내고, X4는 이탈기를 나타내고, 환 A, 환 B, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 피리딘 화합물 [IX]와 그리냐르 화합물 [X]을 축합하고 또한 아미노기를 보호하여 화합물 [XI]을 얻고, 이어서 환원 반응시켜 화합물 [XII]를 얻는다. 또한, 화합물 [XII]의 카르보닐기를 케탈에 의해서 보호하여 화합물 [XIII]을 제조한 후, 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물 [XIV]를 얻는다. 이어서 화합물 [XIV]과 화합물 [XV]를 축합 반응시켜 화합물 [XVI]을 얻고, 화합물 [XVII]과 반응시키거나, 또는 화합물 [XIV]와 화합물 [III]을 축합 반응시켜, 얻어지는 화합물 [XVIII]의 보호기를 제거하여 화합물 [IV]를 얻는다.
본 발명의 원료 화합물 [III]은, 예를 들면 하기 화학 반응식과 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00048
식 중, 환 B, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 화합물 [XIX]를 그리냐르 반응시키고, 이어서 이소니트릴화 반응시킨다. 얻어진 화합물을 가수분해함으로써 화합물 [XX]을 얻고, 이어서 화합물 [XX]을 탈포르밀 반응시킴으로써 화합물 [III]을 얻는다.
화합물 [IV]는 비대칭 탄소를 가지고, 상기 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성체가 존재하지만, 상기 화합물 [XIV]의 광학 이성체를 이용함으로써 원하는 광학 이성체 화합물 [IV]를 얻을 수 있다.
화합물 [XIV]의 광학 이성체는, 화합물 [XIV]의 라세미 혼합물을 통상법에 의해 광학 분할함으로써 얻어진다. 광학 분할은, 예를 들면 화합물 [XIV]와 N-아실-광학 활성 아미노산 또는 N-술포닐-광학 활성 아미노산을 작용시키고, 생성되는 2종의 디아스테레오머염의 용해도차를 이용하여, 한쪽 디아스테레오머염을 분리ㆍ 채취함으로써 실시할 수 있다.
N-아실-광학 활성 아미노산의 아실기로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 토실기 또는 벤질옥시카르보닐기를 들 수 있고, 광학 활성 아미노산으로서는, 예를 들면 L-페닐알라닌, L-로이신, L-글루타민, L-메티오닌, L-발린, L-트레오닌, D-페닐알라닌 또는 D-페닐글리신을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 원료 화합물 [II] 중 화합물 [II-a]는, 예를 들면 하기 화학 반응식과 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00049
식 중, 환 A, R11, R12, R61 및 X1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 화합물 [XII]와 화합물 [V]를 환원적 아미노화 반응시키고, 얻어지는 화합물 [XXI]의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 화합물 [II-a]가 얻어진다. 환원적 아미노화는 [E 법]과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
상기 화합물 [IV]를 제조하는 데 있어서, 각 중간체 화합물은 화학 반응식에 나타나 있는 것뿐 아니라, 반응에 관여하지 않는다면, 그의 염 또는 그의 반응성 유도체도 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 원료 화합물 중 화학식 XXII로 표시되는 화합물은 또한 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00050
식 중, 환 A, 환 B, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00051
식 중, 환 A, 환 B, R3, R4a, R4b 및 R61은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 화합물 [IV]를 환원적 아미노화 반응시켜, 얻어진 화합물 [I-c]로부터 아미노기의 보호기를 제거함으로써 화합물 [XXII]가 얻어지거나, 또는 화합물 [IV]와 암모니아를 이용하여 환원적 아미노화 반응시킴으로써 화합물 [XXII]가 얻어진다.
또한, 본 발명의 원료 화합물 중 화학식 II-b로 표시되는 화합물 및 화학식II-c로 표시되는 화합물은 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00052
식 중, 환 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006045761564-PCT00053
식 중, R53은 치환기를 나타내고, 환 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
R53의 치환기로서는, R1이 치환기를 가질 수도 있는 수산기인 경우의 치환기를 들 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00054
식 중, 환 A 및 R61은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 화합물 [XII]를 환원하여 화합물 [XXIII]을 얻고, 얻어진 화합물 [XXIII]의 아미노기의 보호기의 제거를 행함으로써 화합물 [II-b]를 제조할 수 있다.
Figure 112006045761564-PCT00055
식 중, 환 A, R53 및 R61은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, 상기와 같이 하여 얻어진 화합물 [XXIII]의 수산기에 치환기를 도입하여 화합물 [XXIV]를 얻고, 얻어진 화합물 [XXIV]의 아미노기의 보호기의 제거를 행함으로써 화합물 [II-c]를 제조할 수 있다.
화합물 [II-b] 및 [II-c]에는 광학 이성체가 존재하지만, 상기 화합물 [XIV]의 광학 분할과 동일한 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 광학 분할함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 및 원료 화합물의 제조시, 원료 화합물 내지 각 중간체 화합물이 관능기를 갖는 경우, 상기에 나타낸 이외에도 합성 화학의 통상법에 의해 각 관능기에 적절한 보호기를 도입하고, 또한 필요없다면, 이들 보호기를 적절하게 제거하여도 좋다.
본 명세서에 있어서 알킬기란, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미한다. 알케닐기란, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 이소프로페닐기 등, 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 것을 의미한다. 알콕시기란, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미하며, 알카노일기란, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, tert-부틸카르보닐기 등, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것을 의미한다. 시클로알킬기란, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 것을 의미한다. 또한, 할로겐 원자로서는, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 들 수 있다.
실시예 1
N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸)페닐-1-메틸}에틸-N-메틸아민 2.8 g의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 3.2 g을 첨가하여 환류 조건하에 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하며, 유기층을 또한 2회 수세, 건조, 농축하였다. 잔사의 아세토니트릴 50 ㎖ 용액에 요오드화메틸 3 ㎖를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 잔사에 테트라히드로푸란 50 ㎖를 첨가하고, 이 용액에 (2R,4S)-4-히드록시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 2.1 g과 트리에틸아민 1.5 ㎖를 차례로 첨가하여 70 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔 사에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 재차 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 2.2 g을 얻었다.
실시예 2
(2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 132 mg의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 42 mg을 첨가하고, 가열 환류하에 2 시간 교반하였다. 또한, 에탄올아민 0.3 ㎖를 첨가하여 동온에서 1 시간 교반한 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 123 mg을 얻었다.
실시예 3 내지 4
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리함으로써, 하기 표 1에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예 5
(1) (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 2.0 g의 테트라히 드로푸란 20 ㎖ 용액에, 사브롬화탄소 1.66 g 및 트리페닐포스핀 1.31 g을 첨가하여 실온하에 2 시간 교반하였다. 용액에 디에틸에테르 80 ㎖를 첨가하여 교반한 후, 석출된 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1 -> 10:1)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4R)-4-브로모-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 2 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 2 g의 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 용액에, 티오아세트산칼륨 1.14 g을 첨가하여 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1 -> 3:1)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-4-아세틸티오-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘1.5 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 290 mg의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 요오드화메틸 0.2 ㎖와 2 M 수산화나트륨 수용액 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 시트르산 수용액을 첨가하여 중화한 후, 메탄올을 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하여 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸티오피페리딘 230 mg을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 125 mg의 클로로포름 5 ㎖ 용액에, 3-클로로벤조산 200 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액에 티오황산나트륨 오수화물을 첨가하고, 클로로포름으로써 추출, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐피페리딘 120 mg을 얻었다.
실시예 6
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 5(1) 내지 (3)과 동일하게 처리함으로써, 하기 표 1에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸티오)피페리딘을 얻었다.
실시예 7 내지 10
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 5(1) 내지 (4)와 동일하게 처리함으로써, 하기 표 1에 및 표 2에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예 11
(2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 104 mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5 ㎖에 3-히드록시-3-메틸부탄산 25 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 31 mg 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 38 mg을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층 을 포화 식염수로 2회 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1 -> 2:3)로 정제함으로써, 하기 표 2에 기재된(2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-부틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부틸로일아미노)피페리딘 103 mg을 얻었다.
실시예 12
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 11과 동일하게 처리함으로써, 하기 표 2에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{N-(3-히드록시-3-메틸부틸로일)-N-메틸아미노)피페리딘을 얻었다.
실시예 13
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 처리함으로써, 하기 표 3에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 얻었다.
실시예 14
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리함으로써, 하기 표 3에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘을 얻었다.
실시예 15 내지 17
대응 원료 화합물을 이용하여 실시예 5(1) 내지 (4)와 동일하게 처리함으로써, 하기 표 3에 기재된 화합물을 얻었다.
참고예 1
(1) 3,5-비스트리플루오로메틸아세토페논 12.8 g을 디에틸에테르 200 ㎖에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시킨 후, 메틸그리냐르-디에틸에테르의 3 M 용액 20 ㎖를 적하하였다. 반응 용액을 1 시간 교반 후, 염화암모늄 수용액, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 10 분 더 교반하였다. 분액하여 유기층을 회수하고, 포화 식염수로 세정, 건조, 농축함으로써 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 트리메틸실릴시아니드 25 ㎖에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시킨 후, 진한 황산 16 ㎖를 적하하여 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 물 중에 적하한 후, 1 M 수산화나트륨 수용액 80 ㎖를 첨가하여 교반하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖에 용해시키고, 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화나트륨(60 ％ 유상) 4 g을 첨가하고, 이어서 요오드화메틸 10 ㎖를 첨가하여 0 내지 5 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물과 아세트산에틸을 차례로 첨가하여 교반한 후, 분액하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 {N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸)페닐-1-메틸}에틸}-N-메틸}포름아미드 13.5 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 13.5 g의 에탄올 100 ㎖ 용액에, 진한 수소화브롬 수용액(49 ％) 100 ㎖를 첨가한 후, 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 잘 냉각시킨 탄산나트륨 수용액 중에 천천히 적하하였다. 이 혼합 용액을 클로로포름으로 2회 추출한 후, 수층에 식염을 첨가하여 재차 클로로포름으로 추출하였다. 전체 유기층을 황산나트륨으로 건조, 농축함으로써 하기 표 4에 기재된 N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸)페닐-1-메틸}에틸}-N-메틸아민 11.2 g을 얻었다.
참고예 2
(1) 마그네슘 14.2 g, 2-브로모-5-플루오로톨루엔 93.1 g, 테트라히드로푸란500 ㎖로부터 제조한 그리냐르 용액에 -20 ℃, 질소 기류하에서 4-메톡시피리딘 50 ㎖를 적하하였다. 적하 종료 후, 동온에서 20 분 교반하였다. 또한, 반응액을 -50 ℃로 냉각시키고, -40 ℃ 이하를 유지하면서 벤질클로로카르보네이트 85 ㎖를 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 천천히 승온하고, -15 ℃에서 물 200 g을 첨가하여 30 분 교반하였다. 또한, 5 M 시트르산 수용액 200 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액으로부터, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 200 ㎖를 첨가하여 2회 추출하였다. 전체 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르로 여과 분리하여 세정함으로써, 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-2,3-디히드로-1H-피리딘 146.5 g을 얻었다.
(2) 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-2,3-디히드로-1 H-피리딘 190 g의 아세트산 4600 ㎖ 용액에 아연 분말 91 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸 400 ㎖를 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1)로써 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 166 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 132 g에 메탄올 650 ㎖, 트리메톡시메탄 84 ㎖ 및 강산성 수지 IR-120(오르가노 가부시끼가이샤 제조) 2 g을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액으로부터 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축함으로써 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시-피페리딘146 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 30 g 및 10 ％ 팔라듐-탄소 3 g을 에탄올 300 ㎖에 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 불용물을 여과 분별 후, 여액을 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 300 ㎖를 첨가하였다. 빙냉하에 4 M 염산-아세트산에틸 용액 20 ㎖를 천천히 적하하였다. 결정을 여과 분리하고, 아세트산에틸로써 세정하였다. 건조 후, 디클로로메탄-탄산나트륨수에 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리 후, 수층을 디클로로메탄으로써 재추출하였다. 전체 유기층을 건조, 농축함으로써 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 16.7 g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 10.1 g과 L-N-아세틸발린 3.18 g의 아세트산에틸 130 ㎖ 현탁액에 메탄올 35 ㎖를 첨가하고, 가열 용해시킨 후, 실온에서 방냉하였다. 3.5 시간 후에 석출 결정을 여과 분리하고, 아세트산에틸 20 ㎖로써 세정하여 얻어진 결정을 감압하에서 건조시켰다. 다음에 클로로포름 50 ㎖를 첨가한 후, 유기층을 2 M 수산화나트륨 수용액 30 ㎖, 포화 식염수 용액 30 ㎖로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사에 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 감압하에서 더욱 건조시킴으로써 (2R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 2.94 g(광학 순도: 97.0 ％ee)를 얻었다.
(6) (2R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 30 g을 테트라히드로푸란 300 ㎖와 물 180 ㎖에 용해시키고, 벤질옥시카르보닐클로라이드 20.3 ㎖와 탄산나트륨 15.06 g을 빙냉하에서 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축함으로써 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-디메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페리딘 50.9 g을 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물 50.9 g을 테트라히드로푸란 570 ㎖에 용해시키고, 빙냉하에 1 M 황산 수용액 230 ㎖를 첨가하여 0 내지 5 ℃에서 4 시간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액으로써 pH를 8 내지 9로 조정 후, 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 잔사에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로써 추출하고, 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:클로로포름:아세트산에틸=10:10:1 -> 5:5:1)로 정제함으로써 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 39.8 g을 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물 34.2 g의 메탄올 300 ㎖ 용액에 -78 ℃에서 암모니아 가스를 30 분간 취입(吹入)한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 재차 -60 ℃로 냉각시키고, 암모니아 가스를 30 분간 취입한 후, 수소화붕소나트륨 1.9 g을 첨가하여 실온으로 승온하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가하여 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출, 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르 200 ㎖에 용해시키고, 이것에 디-tert-부틸디카르보네이트 22 g을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1 -> 2:1)로 정제함으로써 (2R,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 23.6 g을 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물 23.6 g을 메탄올 25 ㎖에 용해시키고, 팔라듐-탄소 5 g을 첨가하여 101 kPa의 수소 분위기하에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과를 행하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 하기 표 4에 기재된 (2R,4S)-4-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 15.7 g을 얻었다.
참고예 3
(1) N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸}-N-메틸아민 2.85 g의 테트라히드로푸란 용액 100 ㎖에 1,1'-카르보닐디이미다졸 3.2 g을 첨가하고, 가열 환류하에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 50 ㎖에 용해시키고, 요오드화메틸 3 ㎖를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간 교반한 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔사의 디클로로메탄 50 ㎖ 용액에, (2R,4S)-4-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플 루오로-2-메틸페닐)피페리딘 3.1 g, 트리에틸아민 1.4 ㎖를 첨가하여 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로써 추출하고, 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1 -> 1:1)로 정제함으로써 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 2.4 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 310 mg에 4 M 염산-아세트산에틸 용액 2 ㎖를 첨가하고, 이 용액을 감압 농축한 후, 수산화나트륨과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 농축함으로써, 하기 표 4에 기재된 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 200 mg을 얻었다.
참고예 4
(2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 620 mg의 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 용액에, 수소화나트륨 40 mg과 요오드화메틸 0.5 ㎖를 빙냉하에 차례로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 시트르산 수용액과 식염수 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 또한 식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 참고예 3(2)와 동일하게 처리한 후, 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 하기 표 4에 기재된 (2R,4S)-1-[N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸] 아미노카르보닐-4-메틸아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 400 mg을 얻었다.
참고예 5
(1) 대응 원료 화합물을 참고예 1(1)과 동일하게 처리함으로써 N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸포름아미드를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 8.5 g에 6 M 염산 수용액 100 ㎖를 첨가하여 110 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에, 2 M 수산화나트륨 수용액 500 ㎖를 첨가하여 교반한 후, 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제함으로써, 하기 표 4에 기재된 N-{1-(3,5-디플루오로페닐-1-메틸)에틸}-N-메틸아민 5 g을 얻었다.
참고예 6
N-토실-D-페닐알라닌 0.639 g을 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 59 ℃로 가열 후, 2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 0.418 g을 메탄올 1.3 ㎖에 용해시켜 적하하였다. 결정이 석출되기 시작한 시점에서 20 분간 결정을 성장시킨 후, 나머지 2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘의 메탄올 용액을 5 분간에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 온도를 59 ℃에서 30 ℃까지 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 또한 1 시간 교반 조건하에서 결정을 성장시켰다. 얻어진 결정을 여과 분리하고, 빙냉 메탄올로 세정하고, 60 ℃에서 밤새 송풍 건조시킴으로써 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘의 디아스테레오머염 0.325 g을 얻었 다. 얻어진 결정에 2 M 염산 0.62 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층에 5 M의 수산화나트륨 수용액 0.3 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸(1 ㎖)로 4회 추출하였다. 유기층을 건조 후, 농축함으로써 하기 표 4에 기재된 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 0.129 g을 얻었다.
Figure 112006045761564-PCT00056
Figure 112006045761564-PCT00057
Figure 112006045761564-PCT00058
Figure 112006045761564-PCT00059
본 발명의 화합물은 우수한 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 안전성이 높으며 흡수성, 뇌내 이행성, 대사 안정성, 혈중 농도, 지속성 등의 점에서 우수하고, 이 때문에 우수한 약효를 발휘한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006045761564-PCT00060
    식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, 치환기를 가지고 있는 술피닐기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
    Figure 112006045761564-PCT00061
    으로 표시되는 기이고, 이때, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, 이때, R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가질 수도 있는 알킬기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가질 수도 있는 수산기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있는 티올기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있는 카르보닐기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있는 술피닐기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있는 술포닐기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 화학식:
    Figure 112006045761564-PCT00062
    으로 표시되는 기이고,
    R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기인 화합물.
  9. 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 우레아화제의 존재하에 반응시키고, 이어서 목적에 따라서 약리적으로 허용할 수 있는 염으로 하는 것을 특징으로 하는 화학식 I'로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006045761564-PCT00063
    식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가지고 있는 티올기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기, 치환기를 가지고 있는 술피닐기, 치환기를 가지고 있는 술포닐기, 또는 화학식:
    Figure 112006045761564-PCT00064
    으로 표시되는 기이고, 이때, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    <화학식 III>
    Figure 112006045761564-PCT00065
    식 중, 환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    <화학식 I'>
    Figure 112006045761564-PCT00066
    식 중, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
  10. 화학식 I-c로 표시되는 화합물과 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시키고, 또한 목적에 따라서 약리적으로 허용할 수 있는 염으로 하는 것을 특징으로 한하는 화학식 I-b로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법.
    <화학식 I-c>
    Figure 112006045761564-PCT00067
    식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 벤젠환을 나타내고,
    R12는 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    Z는 산소 원자 또는 -N(R3)-으로 표시되는 기를 나타내고, 이때, R3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4a는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    R4b는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기를 나타내고,
    <화학식 VI>
    Figure 112006045761564-PCT00068
    식 중, R11은 치환기를 가지고 있는 카르보닐기 또는 치환기를 가지고 있는 술포닐기를 나타내고, X2는 이탈기를 나타내고,
    <화학식 I-b>
    Figure 112006045761564-PCT00069
    식 중, 환 A, 환 B, R11, R12, Z, R4a 및 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
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