KR20060092382A - 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균 및 내성균에 대하여 광범위하게 항균 활성을 나타낼 뿐 아니라, 다제 내성균에 대한 항균 효과가 매우 우수하여, 광범위 항생제 및 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112005008360219-PAT00001
상기 식에서,
R1은 COCH3, -CSCH3 또는 C1-4 알킬옥시카보닐이고,
R2는 존재하지 않거나, 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 나이트로, 싸이오아마이드, 할로겐, 아미독심, 알콕심, Het1, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시카보닐 또는 -CH2R4이고,
R3는 수소, 나이트로, 알데하이드, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시카보닐 또는 C1-4 알킬알코올이고,
R4는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, Het2 또는 W가 치환되어 있는 C2-6 알케닐이고,
X, Y, Z는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
W는 수소, 아민, 나이트로, Ar1, Het3 또는 C1-4 알킬알코올이고,
Het1, Het2 및 Het3은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는, N, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하며 3 내지 11원으로 이루어진 방향족 또는 비방향족화합물이며, Ar1은 비치환되거나, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 C3-12 방향족 화합물이다.

Description

아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조 방법 {OXAZOLIDINONE DERIVATIVE SUBSTITUTED WITH AZOLE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
항생제 오용 및 남용으로 인한 새로운 내성균 또는 다제 내성균의 발현은 세계적으로 심각한 문제로 대두되고 있다. 따라서 근본적으로 이 문제를 해결하기 위해서 새로운 화학적 구조와 항균 기전을 지닌 항생제의 개발이 매우 중요하게 인식되고 있다.
옥사졸리디논계 화합물은 바로 이러한 특징을 지닌 새로운 화학 구조의 항생제로서 듀퐁사에 의해 1984년 처음 보고 (유럽 특허공개 제 127,902호)된 이후에, 듀퐁 (Du Pont)사 (미국 특허등록 제 4,461,773호, 4,705,799호 및 5,254,577호; 유럽 특허공개 제 184,170호, 311,090호, 312,000호, 316,594호 및 352,781호; 문헌 [J. Med. Chem., 32, 1673, 1989; 33, 2569, 1990 및 35, 1156, 1992] 및 [Tetrahedron, 45, 1323, 1989]), 업죤 (Upjohn)사 (국제 특허공개 제 WO93/09103 호, 93/23384호, 94/13649호, 95/07271호, 95/25016호, 96/13502호, 96/23788호, 96/15130호, 97/10223호, 97/19089호, 97/21708호, 97/37980호, 98/54161 및 99/02525; 유럽 특허공개 제 359,418호; 미국 특허 등록 제 5,264,510호; 문헌 [J.Org. Chem., 60, 5255, 1995 및 61, 6470, 1996] 및 [J. Med. Chem., 39, 673, 1996; 41, 3727, 1998 및 41, 5144, 1998]), 바이엘 (Bayer)사 (유럽 특허공개 제 693,491호, 694,543호, 694,544호, 738,726호, 789,025 및 789,026호; 미국 특허등록 제 5,529,998호) 및 제네카 (Zeneca)사 (국제 특허공개 제 WO97/14690호, 97/30995 및 98/01447) 등에 의해서 다양한 유도체들이 보고되어 왔다.
이들 옥사졸리디논 유도체들은 현재 임상에서 사용되는 기존의 항생제와는 전혀 다른 화학적 골격을 갖고 있으며 단백질 합성의 가장 초기 단계를 억제함에 따라 메티실린-내성 황색 포도상 구균 (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 메티실린-내성 표피 포도상 구균 (MRSE, methicillin-resistant Staphylococus epidermidis), 퀴놀론-내성 포도상 구균 (QRSA, quinolone-resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신-내성 장구균 (VRE, vanconycin-resistant Enterococci) 및 다제-내성 인형 결핵균 (MDRTB, multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis)와 같이 기존 항생제에 내성을 갖는 균주들, 특히 그람 양성균에 대해 높은 항균력을 보이는 특징을 갖고 있다고 알려져 있다.
그람 양성 병원체, 예를 들면 포도상 구균, 장구균, 연쇄상 구균 및 항산균은, 일단 생기면 병원 환경으로부터 근절하기 어렵고 치료하기도 어려운 내성 균주 의 발생 때문에 특히 중요하다. 상기 내성 균주로는 MRSA, 메티실린-내성 응고효소-음성 포도상 구균 (MRCNS, methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci), 페니실린 내성 폐렴 연쇄 구균 (penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae) 및 다중-내성 장구균 (multiple-resistant Enterococcus faecium) 등이 있다.
상기 내성 그람 양성 병원체에 대한 치료용으로 임상적으로 효과적인 주요 항생제로는 반코마이신이 알려져 있다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성 및 이독성과 관련되어 있다. 그러나, 1990년대에 반코마이신 내성 장구균(VRE)이 출현한 이후로 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항생제 내성균이 출현하고 있다.
또한, H. 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 및 M. 카타랄리스 (Moracella catarrhalis)를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해서 발생하는 상부 호흡기 감염의 치료에 사용되는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 항균제에 대하여 QRSA와 같은 내성 균주의 출현으로 계속적으로 새로운 구조의 유도체에 대한 연구가 진행되고 있는 상황이다.
이에 본 발명자들은 그람 양성균 및 다약제 내성균에 광범위하게 항균 활성을 나타내며, 내성균 감염에 대한 치료 효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 새로운 옥사졸리디논 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 광범위한 약효를 가지면서 항생제 내성균 감염에 대해 항균 효과를 갖는 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 옥사졸리디논 유도체를 유효 성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005008360219-PAT00002
상기 식에서,
R1은 COCH3, -CSCH3 또는 C1-4 알킬옥시카보닐이고,
R2는 존재하지 않거나, 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 나이트로, 싸이오아마이드, 할로겐, 아미독심, 알콕심, Het1, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시 카보닐 또는 -CH2R4이고,
R3는 수소, 나이트로, 알데하이드, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시카보닐또는 C1-4 알킬알코올이고,
R4는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, Het2 또는 W가 치환되어 있는 C2-6 알케닐이고,
X, Y, Z는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
W는 수소, 아민, 나이트로, Ar1, Het3 또는 C1-4 알킬알코올이고,
Het1, Het2 및 Het3은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는, N, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하며 3 내지 11원으로 이루어진 방향족 또는 비방향족화합물이며,
Ar1은 비치환되거나, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 C3-12 방향족 화합물이다.
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 제조 방법, 및 유효성분으로서 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함 하는 항생제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체로서 바람직한 것들은 다음과 같다:
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
2-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터;
{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터;
{3-[4-(4-카바모일-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-에톡시-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(4-사이아노-5-메틸-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
5-에톡시-2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
5-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(5-하이드록시-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(5-포르밀-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
5-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로프로필)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로부틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-몰포린-4-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-테드라졸-2-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-포밀-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{4-[4-(아미노-사이아노-메틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-(3-{4-[4-(2-사이아노-비닐)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-스틸리-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-[3-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-나이트로-페닐)-비닐]-싸이아졸-2-일}-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸]-아세트아마이드; 및
3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-설판일-메틸)-옥사졸리딘-2-온.
또한, 본 발명의 화학식 1의 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체로서 특히 바람직한 것들은 다음과 같다:
N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터;
N-{3-[3-플루오로-4-(5-포르밀-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥 사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[4-(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-{3-[3-플루오로-4-(4-테드라졸-2-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드; 및
N-{3-[3-플루오로-4-(4-스틸리-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리금속 수산화물 (예: 수산화나트륨, 수산화 칼륨), 알칼리금속 중탄산염 (예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염 (예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘) 등과 같은 무기염과 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 유기염이 포함된다.
본 발명의 아졸의 치환된 옥사졸리디논 유도체는 하기 반응식 1과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005008360219-PAT00003
상기 식에서,
R1 내지 R3, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법은 구체적으로 하기 단계들을 포함한다:
(1) 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3w의 화합물을 제조하는 단계,
(2) 화학식 3w의 화합물과 화학식 4의 화합물을 용매, 리간드 및 염기 존재 하에서 금속 촉매를 이용하여 치환 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계, 및
(3) 화학식 2의 화합물을 용매 존재 하에서 산과 반응시켜 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
화학식 1
Figure 112005008360219-PAT00004
Figure 112005008360219-PAT00005
Figure 112005008360219-PAT00006
Figure 112005008360219-PAT00007
Figure 112005008360219-PAT00008
Figure 112005008360219-PAT00009
상기 식에서, R1 내지 R3, X, Y 및 Z은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법의 각 단계의 반응에 대해 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 2와 같이, 화학식 2의 화합물을 용매 존재 하에서 산, 바람직하게는 트라이플루오로 아세트산과 반응시켜 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 상기 제조에 사용된 트라이플루오로 아세트산은 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용될 수 있으며, 산 대신에 금속 촉매로서 수소기체 하에 팔라듐, 플라티늄 또는 라니니켈이 화학식 2에 대하여 0.1 내지 0.5 당량으로 사용될 수 있다. 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 아세토나이트릴 등이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 0 ℃ 내지 비등점의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 0 ℃ 내지 상온에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00010
상기 식에서,
R1 내지 R3, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물은, 하기 반응식 3과 같이, 염기, 리간드 및 용매 존재 하에서 화학식 3w의 화합물과 화학식 4의 화합물을 금속 촉매를 이용하여 치환 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 사용 가능한 금속 촉매로는 트리스(다이벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 다이아세테이트, 팔라듐 다이클로로{1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센} 등이 있으며, 화학식 4의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.05 당량으로 사용할 수 있다. 화학식 4의 화합물을 화학식 3w의 화합물에 대하여 1 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.1 당량으로 사용할 수 있으며, 리간드로는 1,1'-비스-(다이페닐포스판일)페로센, rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트라이-t-부틸포스핀 등을 화학식 4의 화합물에 대하여 0.1 내지 0.5 당량, 바람직하게는 0.1 당량으로 사용할 수 있다. 또한, 염기로서 소듐 t-부톡사이드, 세슘카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 포스페이트를 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 2당량으로 사용할 수 있으며, 용매로는 톨루엔, 자일렌, 다이옥산 및 에틸렌글라이콜다이메틸에테르 등을 사용할 수 있다. 아울러, 상기 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃, 실링튜브 내에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00011
상기 식에서,
R1 내지 R3, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3w의 화합물은 옥사졸 (화학식 3Ⅰ), 테트라졸 (화학식 3Ⅱ), 옥사디아졸 (3Ⅲ) 또는 싸이아졸 (화학식 3Ⅳ)일 수 있으며, 상업적으로 판매되는 화학식 6의 4-브로모-2-플루오로벤조나이트릴을 이용하여 제조될 수 있다.
먼저 화학식 3Ⅰ의 화합물인 옥사졸은, 하기 반응식 4와 같이, 화학식 6의 화합물과 공지의 방법 (문헌 [Tetrahedron, 44,3343, 1998] 참조)으로 제조 가능한 화학식 5의 화합물을 용매 및 금속 촉매 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응 에서는 금속으로서 로듐 아세테이트 다이머를 화학식 6의 화합물에 대하여 0.01 내지 0.05 당량, 바람직하게는 0.01 당량으로 사용할 수 있다. 또한, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.5 당량으로 사용하는 것이 좋으며, 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다. 아울러, 상기 반응은 0 ℃ 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00012
상기 식에서,
R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3Ⅱ의 화합물인 테트라졸은, 하기 반응식 5와 같이, 화학식 6의 화합물에 트라이메틸실릴 아지드와 다이부틸틴옥사이드를 첨가하여 용매 존재 하에서 고리화 반응을 통해 얻을 수 있다. 상기의 트라이메틸실릴 아지드 및 다이부틸틴옥사이드는 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량 및 0.1 내지 0.5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량 및 0.1 내지 0.2 당량으로 사용될 수 있다. 용매로는 톨루엔, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 및 아세토나이트릴 등이 바람직하 며, 상기 반응은 50 ℃ 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00013
상기 식에서,
R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3Ⅲ의 화합물인 옥사디아졸은, 하기 반응식 6과 같이, 상기 반응식 5에서 합성한 화학식 3Ⅱ의 화합물과 에틸 클로로 옥소아세테이트를 용매 존재 하에서 반응시켜 테트라졸 고리를 옥사디아졸 고리로 전환함으로써 얻을 수 있다. 상기의 에틸 클로로 옥소아세테이트는 화학식 3Ⅱ의 화합물에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.5 당량으로 사용될 수 있다. 용매로는 피리딘, 아세트나이트릴 및 다이메틸포름아마이드 등이 바람직하며, 상기 반응은 50 ℃ 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00014
상기 식에서,
R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3Ⅳ의 화합물인 싸이아졸은, 하기 반응식 7과 같이, 공지의 방법 (문헌 [Bull. soc. chim. 15, 3, 647, 1896] 및 [J. Org. Chem. 67, 6461, 2002] 참조)으로 제조 가능한 화학식 6Ⅱ의 화합물과 화학식 5의 화합물을 용매 및 금속 촉매 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응에서는 금속으로서 로듐 아세테이트 다이머를 화학식 6Ⅱ의 화합물에 대하여 0.01 내지 0.05 당량, 바람직하게는 0.01 당량으로 사용할 수 있다. 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 아세토나이트릴 등이 바람직하며, 상기 반응은 0 ℃ 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 좋다.
Figure 112005008360219-PAT00015
상기 식에서,
R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 4의 화합물은 공지된 방법 (문헌 [Tetrahedron: Assymmetry, 6, 1181, 1995] 참조)에 따라 제조될 수 있으며, 제조 공정은 하기 반응식 8과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112005008360219-PAT00016
상기 식에서,
R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 다양한 그람 양성균 및 기존 항생제의 내성균에 대하여 광범위하게 항균활성을 나타낼 뿐 아니라, 다제 내성균에 대해 우수한 항 박테리아 활성을 갖는다.
이에 따라, 본 발명에서는 유효성분으로서 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분인 화학식 1의 화합물을 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 5 내지 20 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경.연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) 등을 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형으로는 주사용 용액 또는 현탁제로서의 주사용 제제, 좌제, 연고제 및 크림제 등의 국소용 제제로 제형화할 수 있다. 바람직하게는, 경구용 정제, 정맥 주사 또는 근육 주사제로 제형화 시키는 것이 좋으며, 주사제의 수소 이온 완충제로는 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 시트르산나트륨, 중조, 트라이소듐오르쏘포스페이트 등을 사용할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
활성 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하 루에 0.5 내지 50 ㎎/㎏ (체중), 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏ (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
1-a) 2-다이아조-말로닉산 다이에틸 에스터의 제조
다이에틸 말로네이트 (10.0 g, 62.4 mmol)를 아세토나이트릴 100 ml에 녹인 후 트라이에틸아민 (8.92 ml, 64.0 mmol)과 p-톨루엔설폰일 아자이드 (12.6 g, 64.0 mmol)를 넣고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 낮은 온도에서 용매를 제거하고 다이에틸 에테르 150 ml를 첨가하였다. 이것을 여과하여 나온 유기 용매를 수산화칼륨 수용액으로 씻어주고 6N 염산 수용액로 유기층을 다시 한번 씻어주었다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 목적 화합물 11.3 g (98 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.26 (q, J=7.0, 2H), 1.25 (t, J=7.0, 3H).
1-b) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-에톡시-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
4-브로모-2-플루오로 벤조나이트릴 (7.2 g, 35.8 mmol)을 클로로폼 (10 ml)에 녹인 후 로듐(II)아세테이트 다이머 (158 mg, 0.36 mmol)를 넣고 환류시켰다. 용액이 자주색으로 변하면 여기에 실시예 1-a)에서 제조한 2-다이아조 말로닉산 다이에틸 에스터 (10.0 g, 53.7 mmol)를 클로로폼 (50 ml)에 녹인 용액을 8시간 이상 천천히 첨가한 후 상온으로 냉각하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 통해서 분리하여 목적 화합물 8.3 g (65 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (t, J=8.3, 1H) 7.37 (m, 2H), 4.60 (q, J=7.1, 2H), 4.40 (q, J=7.1, 2H), 1.53 (t, J=7.0, 3H), 1.41 (t, J=7.1, 3H).
1-c) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-b)의 화합물 (4.0 g, 11.2 mmol)을 정제된 무수 테트라하이드로퓨란 (30 ml)에 녹인 후 온도를 -78 ℃로 냉각하고 1M 수퍼하이드라이드 (19 ml, 19.0 mmol)를 천천히 첨가하여 그 온도에서 4시간 동안 교반 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 1.6 g (46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.8, 1H), 7.43 (d, J=9.3, 2H), 4.45 (q, J=7.0, 2H), 1.41 (t, J=6.9, 3H).
1-d) N-(2,4-다이메톡시-벤질)-N-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조
문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 6, 1181, 1995]과 국제 특허공개 제 WO0218354호를 참조하여 출발물질인 D-말산으로부터 6단계에 걸쳐 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.96 (d, J=8.9, 1H), 6.46-6.43 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.59 (q, J=16.6, 2H), 3.89-3.79 (m, 6H), 3.66 (t, J=8.8, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
1-e) 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페 닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
질소 대기 하에서 감압 튜브에 세슘카보네이트 (158 mg, 0.4865 mmol)과 S-2.2-비스-(다이페닐포스피노)-1,1-비스나프틸 (20 mg, 0.0324 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)디팔라듐 (14.8 mg, 0.0162 mmol), 실시예 1-c) 의 화합물 (122 mg, 0.3892 mmol) 및 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 각각 넣고 톨루엔 5 ml을 넣어 밀봉하고 온도를 100 ℃로 올려 20 시간동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 암모늄 클로라이드 수용액 2 ml를 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조하여 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이 잔유물을 메틸렌클로라이드 10 ml에 용해시키고 트라이플루오로 아세트산 10 ml를 넣어 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 메탄올 10 ml 넣고 20분간 교반한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 다시 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조, 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 62 mg (49 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (t, J=8.1, 1H), 7.53 (dd, J=13.3,1.9, 1H), 7.25 (dd, J=13.0,2.1, 1H), 6.62 (t, J=5.4, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.44 (q, J=7.1, 2H), 4.08 (t, J=8.3, 1H), 3.85-3.80 (m, 3H), 2.07 (s,3H), 1.42 (t, J=6.0, 3H).
실시예 2: N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
2-a) [2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-옥사졸-4일]-메탄올의 제조
실시예 1-c)의 화합물 (1.0 g, 3.7 mmol)을 메틸렌클로라이드 15 ml에 녹인 후 -10 ℃에서 1M 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드 (5.6 ml, 5.6 mmol)를 넣어주었다. 그 온도에서 1시간 교반 후 상온으로 온도를 올린 다음 메탄올과 물 적당량을 첨가하여 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드를 녹인 다음 여과하였다. 여과된 용액을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 0.93 g (92 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (t, J=8.5, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.9, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.58 (s, 1H).
2-b) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(t-부틸-다이메틸-실란일-옥시메틸)-옥사졸의 제조
실시예 2-a)의 화합물 (0.27 g, 1.0 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (5 ml)에 녹인 후 이미다졸 (102 mg, 1.5 mmol)과 t-부틸실릴 클로라이드 (165 mg, 1.1 mmol)를 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음 용매를 감압 증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 240 mg (62 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (t, J=8.2, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)
2-c) N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)과 동일한 방법으로 실시예 2-b)의 화합물 (150 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 50 mg (45 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (t, J=8.4, 1H), 7.77 (t, J=5.7, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (dd, J=13.2,2.1, 1H), 7.31 (dd, J=8.7,2.1, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 (t, J=9.0, 1H), 3.83 (dd, J=9.2, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
실시예 3: N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
3-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르보알데하이드의 제조
실시예 1-c)의 화합물 (1.4 g, 4.46 mmol)을 메틸렌클로라이드 15 ml에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하고 1M 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드 (13.4 ml, 13.4 mmol)를 넣어주었다. 그 온도에서 3시간 교반 후 메탄올과 물 적당량을 첨가하여 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드를 녹인 다음 여과하였다. 여과된 용액을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 화합물 1.1 g (91 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (t, J=8.1, 1H), 7.45 (d, J=8.7, 2H).
3-b) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르보나이트릴의 제조
실시예 3-a)의 화합물 (1.4 g, 5.2 mmol)을 무수테트라하이드로퓨란 20 ml과 물 10 ml을 넣고 중탄산나트륨 (2.2 g, 26.0 mmol)와 하이드록시아민 염산염 (720 mg, 10.4 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반 후 에틸 아세테이트와 물을 넣고 추출하여 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 1,4-다이옥산 20 ml에 녹 인 후 트라이에틸아민 (4.3 ml, 31.2 mmol)과 트라이플루오로 아세틱 무수물 (1.7 ml, 12.0 mmol)을 넣고 12시간 교반 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.2 g (86 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 7.93 (t, J=8.1, 1H), 7.45 (d, J=9.3, 2H).
3-c) N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 3-b)의 화합물 (103 mg, 0.3891 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 61 mg (55 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.4, 1H), 7.44 (t, J=5.6, 1H), 7.67 (dd ,J=13.1,2.1, 1H), 7.36 (dd, J=9.0,1.9, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.0, 1H), 3.85 (t, J=9.2, 1H), 3.55-3.67 (m, 3H), 2.02 (s, 3H).
실시예 4: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 3의 화합물 (0.25 g, 0.73 mmol)에 소듐 메톡사이드 (40 mg, 0.73 mmol)와 하이드록시아민 염산염 (33 mg, 0.47 mmol), 메탄올 5 ml와 아세토나이트릴 5 ml를 넣고 12시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이를 에틸아세테이트와 메탄올로 재결정하여 목적 화합물 220 mg (80 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (t, J=8.4, 1H), 7.94 (t, J=3.4, 1H), 7.66 (d, J=13.8, 1H), 7.51 (d, J=7.8, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.7, 1H), 3.80 (t, J=6.9, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 1.81 (s, 3H).
실시예 5: 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 아마이드의 제조방법
실시예 3의 화합물 (135 mg, 0.39 mmol)에 과산화수소 7 ml와 암모니아수 7 ml를 넣고 상온에서 4시간 동안 교반 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하여 목적 화합물 40.4 mg (29 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.4, 1H), 7.90 (t, J=5.5, 1H), 7.67 (dd, J=13.2, 2.1, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 2.1, 1H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.0, 1H), 3.85 (d, J=6.8, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
실시예 6: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 3의 화합물 (70 mg, 0.2 mmol)에 트라이메틸실릴 아자이드 (0.1 ml, 0.4 mmol)와 다이부틸틴 옥사이드 (5.0 mg, 0.02 mmol), 톨루엔 2 ml를 넣고 8시간 동안 환류 시켰다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 화합물 48.6 mg (63 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (t, J=8.1, 1H), 7.70 (d, v=13.7, 1H), 7.31 (d, J=8.4, 1H), 4.90-4.77 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.18 (t, J=8.7, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.01 (s, 3H).
실시예 7 및 실시예 8: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드 및 N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법의 제조방법
실시예 6의 화합물 (100 mg, 0.2581 mmol)을 다이메틸 포름아마이드에 용해시킨 후, 여기에 아이요도 메탄 (17.6 ㎕, 0.2841 mmol)과 포타슘 카보네이트 (53.5 mg, 0.3871 mmol)를 각각 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물을 얻었다. 이를 3 : 1의 비율로 각각 실시예 7과 실시예 8로 분리하여 73 mg (70 %)과 24 mg (23 %)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (t, J=8.4, 1H), 7.65 (dd, J=13.8, 2.0, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.24 (t, J=5.4, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.11 (t, J=8.5, 1H), 3.85 (d, J=6.5, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.82-7.65 (m, 3H), 7.39 (dd, J=13.6, 2.1, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.3, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (d, J=6.5, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.02 (s, 3H).
실시예 9: 2-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법.
실시예 1의 화합물 (50 mg, 0.13 mmol)에 P4S10 (11.6 mg, 0.026 mmol)과 헥사메틸다이실록산 (0.042 ml, 0.2 mmol), 클로로폼 2 ml를 넣고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 10 mg (19 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (t, J=8.5, 1H), 7.43 (d, J=13.0, 2.0, 1H), 7.24 (d, J=12.8, 2.1, 1H), 5.02-4.9 5(m, 1H), 4.43 (q, J=7.5, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.10 (t, J=9.9, 1H), 3.87 (dd, J=7.5, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (t, J=6.3, 3H).
실시예 10: N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드의 제조방법
실시예 3의 화합물 (50 mg, 0.15 mmol)을 실시예 9의 제조 방법을 참조로하여 목적 화합물 19.6 g (36 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.4, 1H), 7.93 (t, J=5.4, 1H), 7.61 (dd, J=12.6, 2.1, 1H), 7.30 (dd, J=8.7, 2.1, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.92 (dd, J=9.3, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 11: 2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
11-a) (2,4-다이메톡시-벤질)-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터
문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 6, 1181, 1995]와 국제 특허공개 제WO0218354호를 참조하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (d, J=8.9, 1H), 6.44-6.43 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.52 (q, J=16.6, 2H), 3.79-3.77 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H).
11-b) 2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 1-c)의 화합물 (116 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a) (100 mg, 0.3083 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 52 mg (42 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (t, J=8.4, 1H), 7.63 (dd, J=13.0, 2.0, 1H), 7.29 (dd, J=8.7, 2.0, 1H), 5.22 (t, J=5.4, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.0, 2H), 4.10 (t, J=9.0, 1H), 3.87 (t, J=7.0, 1H), 3.68-3.53 (m, 5H), 1.43 (t, J=7.1, 3H).
실시예 12: {3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터의 제조방법
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 2-b)의 화합물 (116 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a) (100 mg, 0.3083 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 39 mg (35 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (t, J=8.4, 1H), 7.71 (s. 1H), 7.60( dd, J=13.1,2.0, 1H), 7.32 (dd, J=8.8,2.1, 1H), 5.22 (t, J=6.0, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.10 (t, J=9.0, 1H), 3.86 (t, J=7.1, 1H), 3.72-3.55 (m, 5H).
실시예 13: {3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터의 제조방법
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 3-b) (116 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a) (100 mg, 0.3083 mmol) 을 반응시켜 목적 화합물 56 mg (51 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.4, 1H), 7.65 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.1, 1H), 5.21 (t, J=5.8, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.14 (t, J=8.9, 1H), 3.89 (t, J=7.0, 1H), 3.68-3.54 (m, 5H).
실시예 14: (3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터의 제조방법
실시예 13의 화합물 (57 mg, 0.16 mmol)을 실시예 (4)와 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물 33 mg (52 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 9.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (t, J=8.6, 1H), 7.77 (d, J=13.6, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.29 (t, J=9.0, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H).
실시예 15: {3-[4-(4-카바모일-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터의 제조방법
실시예 13의 화합물 (100 mg, 0.28 mmol)을 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물 45 mg (42 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (t, J=8.6, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.18(t, J=9.1, 1H), 3.84 (dd, J=9.2, 6.4, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H).
실시예 16: 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-에톡시-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법.
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 1-b)의 화합물 (139 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 66 mg (47 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.99 (t, J=8.3, 1H), 7.56 (dd, J=13.1, 2.0, 1H), 7.21 (dd, J=8.7, 1.9, 1H), 6.34 (t, J=6.1, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.59 (q, J=7.1, 2H), 4.39 (q, J=7.2, 2H), 4.07 (t, J=8.9, 1H), 3.81 (t, J=7.1, 1H), 3.69 (t, J=4.7, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.54 (t, J=7.2, 3H), 1.40 (t, J=7.2, 3H).
실시예 17: N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
17-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-에톡시-옥사졸-4-카르보나이트릴의 제조
실시예 1-b)의 화합물 (2.0 g, 5.58 mmol)을 메틸렌클로라이드 25 ml에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하고 1M 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드 (17 ml, 16.7 mmol)를 넣어주었다. 그 온도에서 3시간 교반 후 메탄올과 물 적당량을 첨가하여 다이아이소부틸알루미늄 클로라이드를 녹인 다음 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 제거한 후 메틸렌클로라이드 20 ml를 넣고 망간다이옥사이드 (1.5 g, 16.7 mmol)를 넣어 5시간 교반 후 여과하였다. 유기층을 감압 제거하고 테트라하이드로퓨란 10 ml과 물 5 ml를 넣고 중탄산나트륨 (2.3 g, 27.9 mmol)과 하이드록시아민 염산염 (775 mg, 11.2 mmol)을 넣어 상온에서 2시간 교반 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하고 고체를 다시 1,4-다이옥산 20 ml에 녹인 후 트라이에틸아민 (4.7 ml, 33.5 mmol)과 트라이플루오로아세틱 무수물 (1.8 ml, 12.8 mmol)을 넣고 12시 간 교반한 다음 에틸 아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 0.9 g (52 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (t, J=8.0, 1H), 7.36 (d, J=9.6, 2H), 4.61 (q, J=7.0, 2H), 1.55 (t, J=7.0, 3H).
17-b) N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 17-a)의 화합물 (121 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 66 mg (53 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (t, J=8.3, 1H), 7.57 (dd, J=13.1, 2.0, 1H), 7.24 (dd, J=8.6, 2.0, 1H), 6.35 (t, J=5.9, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.61 (q, J=7.1, 2H), 4.07 (t, J=8.8, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (t, J=6.9, 3H).
실시예 18: 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
18-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-b)와 동일한 방법으로 4-브로모-2-플루오로 벤조나이트릴 (15.0 g, 75.0 mmol)과 2-다이아조-3-옥소-부틸릭산 에틸 에스터 (10.0 g, 53.7 mmol)를 반응시켜 목적 화합물 13.5 g (55 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (t, J=8.2, 1H), 7.40 (d, J=8.8, 2H), 4.42 (q, J=7.1, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1, 3H).
18-b) 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐-5-메틸}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 18-a)의 화합물 (127 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 68 mg (52 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (t, J=8.5, 1H), 7.53 (dd, J=13.0, 1.9, 1H), 7.35 (dd, J=8.7, 1.9, 1H), 6.51 (t, J=6.0, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.45-4.38 (q, J=7.2, 2H), 4.10-4.04 (t, J=8.9, 1H), 3.85-3.60 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0, 3H).
실시예 19: N-{3-[4-(4-사이아노-5-메틸-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
19-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보나이트릴의 제조
실시예 17-a)와 동일한 방법으로 실시예 18-a)의 화합물 (4.0 g, 12.2 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 1.6 g (47 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (t, J=8.0, 1H), 7.30 (d, J=8.2, 2H), 2.58 (s, 3H).
19-b) N-{3-[4-(4-사이아노-5-메틸-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 19-a)의 화합물 (109 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 56 mg (49 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (t, J=8.4, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.3, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, J=8.6, 1H), 3.83 (t, J=7.4, 1H), 3.63 (t, J=4.5, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 20: 5-에톡시-2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 1-b)의 화합물 (132 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a)의 화합물 (100 mg, 0.3083 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 64 mg (46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (t, J=8.4, 1H), 7.61 (dd, J=13.1, 2.1, 1H), 7.24 (dd, J=8.8, 2.1, 1H), 5.22 (t, J=5.6, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.59 (q, J=7.0, 2H), 4.39 (q, J=7.1, 2H), 4.09 (t, J=9.0, 1H), 3.88 (t, J=7.0, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 1.53 (t, J=7.1, 3H), 1.40 (t, J=7.1, 3H).
실시예 21: N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터의 제조방법
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 17-a)의 화합물 (115 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a)의 화합물 (100 mg, 0.3083 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 59 mg (48 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (t, J=8.4, 1H), 7.56 (dd, J=13.1, 1.7, 1H), 7.24 (dd, J=6.2, 1.8, 1H), 5.39 (t, J=5.8, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.61 (q, J=7.0, 2H), 4.08 (t, J=8.8, 1H), 3.85 (t, J=7.3, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.40 (m, 2H), 1.53 (t, J=7.0, 3H).
실시예 22: 2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 18-a)의 화합물 (121 mg, 0.3700 mmol)과 실시예 11-a)의 화합물 (100 mg, 0.3083 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 59 mg (46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (t, J=8.5, 1H), 7.61 (dd, J=12.9, 1.9, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 1.9, 1H), 5.15 (t, J=5.9, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.0, 2H), 4.10 (t, J=8.9, 1H), 3.86 (t, J=7.9, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0, 3H).
실시예 23: 5-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-[1,3,4-]옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
23-a) 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸 염산염의 제조
4-브로모-2-플루오로 벤조나이트릴 (1 g, 5 mmol)을 톨루엔 50 ml에 녹인 후, 트라이메틸실릴 아자이드 (1.3 ml, 10 mmol)와 다이부틸틴 옥사이드 (125 mg, 0.5 mmol)를 넣어 100 ℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 톨루엔을 감압 하에서 제거한 후 이 잔여물에 메탄올을 부어 다시 감압 제거하였다. 여기에 에틸아세테이트와 10 % 중탄산용액으로 추출하고 수층을 염산을 이용하여 pH2로 맞추어 생성된 흰색의 고체를 여과하여 목적 화합물 0.98 g (70 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (t, J=8.0, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H).
23-b) 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 23-a)의 화합물 (2.8 g, 0.0103 mmol)을 피리딘 20 ml에 녹인 후 에틸클로로옥소아세테이트 (1.7 ml, 0.0155 mmol)를 실온에서 천천히 적가하면서 서서히 온도를 60 ℃로 올려 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 피리딘을 감압 하에서 제거한 후, 이 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 화합물 2.21 g (65 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (t, J=8.0, 1H), 7.59 (d, J=9.0 2H), 4.64 (q, J=7.1, 2H), 1.56 (t, J=7.1, 2H).
23-c) 5-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 23-b)의 화합물 (122 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 50 mg (52 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (t, J=8.1, 1H), 7.78 (dd, J=13.3, 1.9, 1H), 7.46 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 6.21 (t, J=5.4, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.65 (q, J=7.1, 2H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.80 (t, J=8.3, 1H), 2.14 (s,3H), 1.55 (t, J=6.0, 3H).
실시예 24: N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
24-a) 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보나이트릴의 제조
실시예 17-a)와 동일한 방법으로 실시예 23-b)의 화합물 (1.3 g, 4.1256 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 597 mg (54 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (t, J=7.6, 1H), 7.52 (d, J=8.5, 2H).
24-b) N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 24-a)의 화합물 (104 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 61 mg (55 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (t, J=8.1, 1H), 7.82 (dd, J=13.3, 1.9, 1H), 7.49 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 6.07 (t, J=5.4, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.22 (t, J=8.9, 1H), 3.97 (q, J=7.1, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 25: N-{3-[3-플루오로-4-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
실시예 23의 화합물 (100 mg, 0.2548 mmol)을 에탄올 5 ml에 녹인 후 0 ℃에서 소듐하이드라이드 (14.5 mg, 0.3822 mmol)를 넣고 서서히 상온으로 온도를 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 다시 10분간 교반한 후 셀라이트로 여과하여 용매를 감압 제거하였다. 이 잔유물을 컬럼 크로마토그램으로 분리 정제하여 목적 화합물 53 mg (60 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (t, J=5.4, 1H), 8.01 (t, J=8.1, 1H), 7.71 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 7.55 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.18 (t, J=9.0, 1H), 3.84 (dd, J=9.2,3.1, 1H), 3.44 (t, J=9.9, 2H), 1.82 (s, 3H).
실시예 26: N-{3-[3-플루오로-4-(5-포밀-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2- 옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
실시예 25의 화합물 (100 mg, 0.2854 mmol)을 메탄올 5 ml에 녹인 후 망간 다이옥사이드 (1.2 g, 13.8026 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하고 용매를 감압 제거하여 목적 화합물 69 mg (70 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.27 (br, 1H), 8.06 (t, J=5.4, 1H), 7.75 (d, J=10.5, 1H), 7.60 (d, J=10.5, 1H), 4.77 (br, 1H), 4.18 (t, J=9.0, 1H), 3.79 (t, J=8.7, 1H), 3.42 (t, J=4.9, 2H), 1.82 (s, 3H).
실시예 27: 5-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 23의 화합물 (100 mg, 0.2551 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 72 mg (70 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (t, J=8.1, 1H), 7.82 (br, 1 H), 7.68 (d, J=12.2, 1H), 7.37 (d, J=9.6, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.57 (q, J=7.1, 2H), 4.29-4.21 (m, 1 H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.93 (t, J=8.2, 1H), 2.63 (s,3H), 1.49 (t, J=6.0, 3H).
실시예 28: N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드의 제조방법
실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 24의 화합물 (100 mg, 0.2896 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 78 mg (75 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (br, 1H), 8.13 (t, J=8.4, 1H), 7.72 (dd, J=13.3, 1.9, 1H), 7.40 (dd, J=13.0, 2.1, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 3H), 4.02 (q, J=7.1, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 29: 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조방법
29-a) 4-브로모-2-플루오로-벤자미드의 제조
4-브로모-2-플루오로 벤조나이트릴 (21 g, 0.104 mol)을 암모니아수/ 과산화수소 (1 : 1)에 용해시킨 후 상온에서 1 시간 교반하였다. 생성된 흰색의 고체를 감압 여과하고 n-헥산으로 닦아 내어 목적 화합물 21 g (91 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.60 (br, NH), 5.97 (br, NH).
29-b) 4-브로모-2-플루오로-싸이오벤자미드의 제조
실시예 29-a)의 화합물 (1.6 g, 7.3387 mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 상온에서 헥사메틸다이실록산 (2.3 ml, 11.0080 mmol)과 P4S10 (815 mg, 1.8346 mmol)을 넣어 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 셀라이트로 여과하고 이 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 노란 고체 화합물을 n-헥산으로 닦아 내고 감압 여과하여 목적 화합물 1.6 g (93 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.27 (t, J = 8.7Hz, 1 H), 7.86 (br, NH), 7.67 (br, NH) 7.39 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1 H).
29-c) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-하이드록시-4,5-다이하이드로-싸이아졸-4-카복실 산 에틸 에스터의 제조
실시예 29-b)의 화합물 (2.5 g, 11.466 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨후 상온에서 중탄산 나트륨 (4.8 g, 57.330 mmol)을 넣고, 에틸 브로모피루베이트 (3.2 ml, 22.932 mmol)를 적가 시킨 후, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3.4 g (87 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
29-d) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 29-c)의 화합물 (3.4 g, 9.975 mol)을 질소 대기 하에서 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0 ℃에서 트라이플루오로 무수물 (2.1 ml, 14.996 mmol)을 적가시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 반응용액을 희석한 후, 중탄산 나트륨 수용액으로 닦아 내어 유기층을 얻었다. 이 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조하여 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 2.9 g (91 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.32 (m, 2 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
29-e) 2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 29-d)의 화합물 (128 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 84 mg (53 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1 H), 8.39-8.31 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 7 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.88-4.86 (m, 1 H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
실시예 30: N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
30-a) [2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일]-메탄올의 제조
실시예 29-d)의 화합물 (1.0 g, 3.028 mmol)을 질소 대기 하에서 무수 테트 라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0 ℃에서 다이에틸 에테르에 들어있는 리튬 알루미늄 하이드라이드 1 M 용액 1 ml를 천천히 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 암모니움 클로라이드 수용액 1 ml를 넣고 5분간 교반한 후 셀라이트로 여과한후 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔유물은 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조하여 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 620 mg (71 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).
30-b) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란옥시메틸)-싸이아졸의 제조
실시예 2-b)와 동일한 방법으로 실시예 30-a)의 화합물 (500 mg, 1.7352 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 523 mg (75 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (t, J=8.4, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 0.94(s, 9H), 0.10 (s, 6H).
30-c) N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 30-b)의 화합물 (156 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 54 mg (46 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.15 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 14.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 4.78-4.73 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 4.1 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.82 (s, 3 H).
실시예 31: N-{3-[4-(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
31-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-카보알데하이드
실시예 30-a)의 화합물 (1.0 g, 3.470 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 상온에서 망간 다이옥사이드 (5.0 g, 57.510 mmol)를 넣고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용액을 셀라이트로 여과하고 이 여액을 감압 증류한 후 용매를 제거하여 목적 화합물 972 mg (98 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.37 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
31-b) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-카보알데하이드 옥심의 제조
실시예 31-a)의 화합물 (2.3 g, 8.038 mmol)과 하이드록시아민 염산염 (1.11 g, 16.077 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란-물 (1:1)에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 (3.37 g, 40.192 mmol)을 넣어 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거시킨 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 목적 화합물 2.3 g (98 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
31-c) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-카보나이트릴의 제조
실시예 31-b)의 화합물 (700 mg, 2.324 mmol)을 질소 대기 하에서 0 ℃를 유지하며 무수 다이옥산에 용해 시키고, 트라이에틸 아민 (3.2 ml, 23.245 mmol)을 적가하였다. 이후에 트라이플루오로아세틱 무수물 (820 ㎕, 0.242 mol)을 천천히 적가한 후, 서서히 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 560 mg (85 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.49-7.42 (m, 2 H).
31-d) N-{3-[4-(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 31-c)의 화합물 (110 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 63 mg (54 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 14.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 4.89-4.86 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.92 (s, 3 H).
실시예 32: N-{3-[3-플루오로-4-(4-플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
32-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-플루오로메틸-싸이아졸의 제조
다이에틸아미노설퍼 트라이플로라이드 (0.15 ml, 1.15 mmol)에 메틸렌클로라이드 (1.5 ml)를 넣고 10 ℃ 이하로 냉각하였다. 여기에 실시예 30-a)의 화합물 (0.3 g, 1.04 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 ml에 녹여 천천히 첨가하고 상온으로 천천히 온도를 올렸다. 상온에서 8시간 교반 후 물을 넣고 추출한 후 유기층을 감압 하에서 제거하고 컬럼 크로마토그램으로 분리 정제하여 목적 화합물 0.24 g (80 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (t, J=8.0,1H), 7.50 (d, J=2.2,1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.47 (s, 1H).
32-b) N-{3-[3-플루오로-4-(4-플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 32-a)의 화합물 (112 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 54 mg (46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.30 (t, J=8.3, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J=13.7, 2.0, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 2.1, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.22 (t, J=8.7, 1H), 3.85-3.61 (m, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 33: N-{3-[4-(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
33-a) 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4-클로로메틸-싸이아졸의 제조방법
실시예 30-a)의 화합물 (1.0 g, 3.470 mmol)을 싸이오닐 클로라이드에 용해 시킨 후 24시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거시킨 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음 여과하고 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 목적 화합물 978 mg (92 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H).
33-b) [2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일]-아세토나이트릴의 제조방법
실시예 33-a)의 화합물 (2.0 g, 6.523 mmol)을 질소 대기 하에서 무수 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고, 사이아노 나트륨 (383 mg, 7.828 mmol)을 넣어 50 ℃로 온도를 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그램으로 정제하여 목적 화합물 1.8 g (93 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44-7.40 (m, 3 H), 3.9 (s, 2 H).
33-c) N-{3-[4-(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 33-b)의 화합물 (115 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 50 mg (42 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 13.4, 2.3 Hz, 1 H), 5.93-5.91 (m, 1 H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 3.85 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.73-3.65 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H).
실시예 34: N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로프로필)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
34-a) 1-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일]-싸이클로프로판카보나이트릴의 제조
질소 대기 하에서 무수 다이메틸 설폭사이드에 소듐 하이드라이드 (110 mg, 2.52 mmol)를 넣고 상온에서 10분간 교반한 후, 실시예 33-b)의 화합물 (300 mg, 1.00 mmol)을 넣고 온도를 올려 35 ℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 1,2-다이브로모메탄 (130 ㎕, 1.51 mmol)을 넣고 다시 20분간 교반하였다. 반응이 종결되면 암모니움 클로라이드 수용액을 넣고 5분간 교반한 후 셀라이트로 여과하고 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔유물은 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 65 mg (19 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.43-7.35 (m, 2 H), 1.84 (q, J = 3.2 Hz, 2 H), 1.76 (q, J = 3.2 Hz, 2 H).
34-b) N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로프로필)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 34-a)의 화합물 (125 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 53 mg (41 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.22 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.78-4.71 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.78 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.75 (q, J = 3.3 Hz, 2 H), 1.67 (q, J = 3.3 Hz, 2 H). 1.81 (s, 3 H).
실시예 35: N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로부틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
35-a) 1-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일]-싸이클로부탄카보나 이트릴의 제조
질소 대기 하에서 무수 다이메틸 설폭사이드에 소듐 하이드라이드 (110 mg, 2.52 mmol)를 넣고 상온에서 10분간 교반한 후, 실시예 33-b)의 화합물 (100 mg, 0.336 mmol)을 넣고 온도를 올려 35 ℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 1,3-다이브로모프로판 (51 ㎕, 0.504 mmol)을 넣고 다시 20분간 교반하였다. 반응이 종결되면 암모니움 클로라이드 수용액을 넣고 5분간 교반한 후 셀라이트로 여과하고 여액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔유물은 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 여과시킨 후 감압 증류하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 23.8 mg (21 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50-7.41 (m, 3 H), 2.93-2.80 (m, 4 H), 2.43-2.28 (m, 2 H).
35-b) N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로부틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 35-a)의 화합물 (131 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 57 mg (43 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.28-8.20 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 14.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 4.17 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.79 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.78-2.72 (m, 4 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 1.82 (s, 3 H).
실시예 36: N-{3-[3-플루오로-4-(4-몰포린-4-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
36-a) 4-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일-메틸]-몰포린의 제조
실시예 33-a)의 화합물 (0.3 g, 0.98 mmol)에 몰포린 (0.1 ml, 1.17 mmol)과 포타슘 카보네이트 (203 mg, 1.47 mmol), 다이메틸 포름아마이드 (5 ml)를 넣고 60 ℃에서 12시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 물로 2번 정도 닦아주고 감압 하에서 유기층을 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 250 mg (71 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (t, J=8.3, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 3.76-3.73 (m, 6H), 2.59-2.56 (m, 4H).
36-b) N-{3-[3-플루오로-4-(4-몰포린-4-일-메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥 소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 36-a)의 화합물 (139 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 57 mg (41 %)을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8.32 (t, J=8.7, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J=14.0, 2.1, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 2.1, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.20 (t, J=9.0, 1H), 3.89 (dd, J=9.3, 6.4, 1H), 3.66-3.59 (m, 6H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.02 (s, 3H).
실시예 37: N-3-[3-플루오로-4-(4-테드라졸-2-일-메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸-아세트아마이드의 제조방법
37-a) 2-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-싸이아졸-4-일-메틸]-2H-테드라졸의 제조
실시예 33-a)의 화합물 (0.3 g, 0.98 mmol)에 1H-테트라졸 (2.2 ml, 0.98 mmol)과 탄산칼륨 (203 mg, 1.47 mmol), 다이메틸 포름아마이드 (5 ml)를 넣고 60 ℃에서 12시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 물로 2번 정도 닦아주고 감압 하에서 유기층을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 통 해 분리하여 목적 화합물 0.1 g (30 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.10 (t, J=8.1, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 5.76 (s, 2H).
37-b) N-{3-[3-플루오로-4-(4-테드라졸-2-일-메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조
실시예 1-e)와 동일한 방법으로 실시예 37-a)의 화합물 (132 mg, 0.3892 mmol)과 실시예 1-d)의 화합물 (100 mg, 0.3243 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 50 mg (37 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.24 (t, J=8.6, 1H), 7.68 (dd, J=13.4, 2.2, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 6.17 (t, J=6.5, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, J=9.0, 1H), 3.85-3.60 (m, 3H), 2.05 (s, 3H).
실시예 38: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 31의 화합물 (100 mg, 0.2775 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 56 mg (52 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1 H), 8.36 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.92 (br, 1 H), 4.78-4.74 (m, 1 H), 4.17 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.82 (s, 3 H).
실시예 39: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 6과 동일한 방법으로 실시예 31의 화합물 (100 mg, 0.2775 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 70 mg (63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.19 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 4.82-4.80 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
실시예 40: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 39의 화합물 (100 mg, 0.2478 mmol)을 반응시켜 목적 화합물 73 mg (71 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 13.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.04 (br, 1H), 4.84-4.83 (m, 1 H), 4.52 (s, 3 H), 4.11 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.86 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.73-3.68 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H).
실시예 41: N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 39의 화합물 (100 mg, 0.2478 mmol)을 반응시켜 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 24 mg (24 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.95 (br, 1H), 4.85-4.82 (m, 1 H), 4.45 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.86-3.81 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H).
실시예 42: N-{3-[3-플루오로-4-(4-포밀-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
실시예 26과 동일한 방법으로 실시예 30의 화합물 (100 mg, 0.2736mmol)을 반응시켜 목적 화합물 69 mg (70 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 14.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 4.89-4.86 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.92 (s, 3 H).
실시예 43: N-(3-{4-[4-(아미노-사이아노-메틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
실시예 42의 화합물 (98 mg, 0.2697 mmol)을 암모니아수 4 ml와 메탄올 4 ml에 녹인 후 사이아노 나트륨 (19 mg, 0.4045 mmol)과 암모니움 클로라이드 (36 mg, 0.6742 mmol)를 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 용매를 감압 제거하고 과량의 메틸렌클로라이드와 물로 추출하여 유기층을 분리하였다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 제거하여 목적 화합물 50 mg (47 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.31-8.26 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 14.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.94 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.10 (s, 3 H).
실시예 44: N-(3-{4-[4-(2-사이아노-비닐)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드의 제조방법
4-나이트로벤질 트라이페닐포스포니움 브로마이드 (327 mg, 0.6840 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 상온에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 700 ㎕를 적가하였다. 이 반응 용액에 실시예 42의 화합물 (50 mg, 0.1368 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 클로로폼으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 목적 화합물 30 mg (45 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.97 (br, 1H), 4.84-4.82 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.74-3.67 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H).
실시예 45: N-{3-[3-플루오로-4-(4-스틸리-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드의 제조방법
다이에틸(사이아노메틸)포스포네이트 (43 ㎕, 0.2736 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 포타슘 t-부톡사이드 (23 mg, 0.2052 mmol)을 넣고 상온에서 15분간 교반하였다. 이 반응용액에 실시예 42의 화합물 (50 mg, 0.1368 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹여 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 클로로폼으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 20 mg (38 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.22 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.79-4.73 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 9.0 Hz, 1 H). 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.85 (s, 3 H).
실시예 46: N-[3-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-나이트로-페닐)-비닐]-싸이아졸-2-일}-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸]-아세트아마이드의 제조방법
벤질 트라이페닐포스포늄 브로마이드 (296 mg, 0.6840 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 상온에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 1.0 M 테트라하이드로퓨란용액 700 ㎕을 적가하였다. 이 반응 용액에 실시예 42의 화합물 (50 mg, 0.1368 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 클로로폼으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 이 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 35 mg (58 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.22 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.79-4.73 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 9.0 Hz, 1 H). 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.85 (s, 3 H).
실시예 47: 3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-설판일-메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조방법
47-a) 4-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-몰포린의 제조
아세토나이트릴에 3,4-다이플루오로나이트로벤젠 (12 ml, 0.1146 mol)과 몰포린 (10 ml, 0.1146 mol)을 용해시키고 상온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (30 ml, 0.1719 mol)을 적가한 후 온도를 올려 3시간 동안 가열환류 시켰다. 반응이 종결되면 상온으로 식혀 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜 여과한 후 용매를 감압 증류하여 목적 화합물 24.6 g (94 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.4, 1 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.28 ( t, J = 4.8 Hz, 4 H).
47-b) 3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐아민의 제조
실시예 47-a)의 화합물 (24 g, 0.1061 mol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 50 ml와 메탄올 250 ml에 용해시킨 후 암모늄 포메이트 (26 g, 0.4244 mol)를 넣고 10% Pd/C 2.4 g을 천천히 넣어 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하여 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 이 잔유물을 에틸아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하여 목적 화합물 20.85 g (99 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.46-6.38 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.57 (br, 2 H), 2.96 ( t, J = 4.6 Hz, 4 H).
47-c) (3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-카바믹산 벤질 에스터의 제조
실시예 47-b)의 화합물 (20.8 g, 0.1062 mol)을 0 ℃에서 아세톤 200 ml에 용해시킨 후 증류수 100ml를 넣고 중탄산나트륨 (17.8 g, 0.2124 mol)을 넣고, 벤질 클로로포메이트 (18 ml, 0.1274 mol)을 천천히 적가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 고체가 석출되고, 이를 여과하여 25 % 아세톤-물로 닦아내고 건조시켜 목적 화합물 32 g (91 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32 (m, 6 H), 6.93 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.60 (br, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.03 ( t, J = 4.6 Hz, 4 H).
47-d) 3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-온의 제조
-78 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 300 ml에 실시예 47-c)의 화합물 (20 g, 0.0605 mol)을 용해시킨 후 2.5M n-부틸리튬 40 ml을 천천히 적가하여 30분 동 안 교반하였다. 이후에 (R)-글리시딜 부틸레이트 (12.8 ml, 0.0904 mol)를 천천히 적가하여 1시간 동안 교반한 후, 서서히 온도를 올려서 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면, 이 반응 용액에 물을 부어 석출된 고체를 여과한 후 물로 닦아내고 건조시켜 목적 화합물 13.76 g (76 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, J = 11.7, 2.5, 1 H), 7.12 (dd, J = 6.4, 2.3, 1 H), 6.95 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.93-4.90 (m, 1 H), 4.54-4.41 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.96-3.93 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H).
47-e) 메탄설포닉 산 3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸 에스터의 제조
0 ℃에서 메틸렌클로라이드 60 ml에 실시예 47-d)의 화합물 (5 g, 16.8753 mmol)을 용해시킨 후, 트라이에틸아민 (4.7 ml, 33.7506 mmol)을 넣고, 메탄설포닉 클로라이드 (1.95 ml, 25.3130 mmol)를 천천히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 이 잔유물을 에틸아세테이트/ n-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 3.82 g (60 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, J = 11.7, 2.5, 1 H), 7.14 (dd, J = 6.4, 2.3, 1 H), 6.95 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.90-4.93 (m, 1 H), 4.41-4.45 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.96-3.93 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.06-3.09 (m, J = 4.7 Hz, 4 H).
47-f) 3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-설판일-메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
실시예 47-e)의 화합물 (0.1 g, 0.27 mmol), 1-머캅토-1-메틸테트라졸 (37.6 mg, 0.32 mmol) 및 다이아이소프로필에틸 아민 (70 ㎕, 0.41 mmol)을 다이메틸 포름아마이드 2 ml에 넣고 70 ℃에서 16시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 제거하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 재결정하여 목적 화합물 74 mg (70 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 14.3, 2.5, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.4, 1 H), 6.92 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.12-.06 (m, 1 H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.94-3.67 (m, 1 H), 3.06-3.03 (m, 4 H).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제를 만들었다.
제제예 2: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 분말과 캡슐제 제조에 사용되는 공지의 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 3: 주사제
활성성분 100 mg에 만니톨 180 mg, NaHPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg을 첨가하여 공지의 방법으로 주사제를 제조하였다.
시험예 1 : 최소 성장억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 측정
상기 실시예 1 내지 47에서 제조한 본 발명의 화합물들의 그람 양성균에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.
정치 배양한 그람 양성균주 (Streptococcus pyogenes 308A, Streptococcus faecium MD8b, Staphylococcus aureus SG511; 입수처: 한국화학연구원)를 100 ㎍/ml부터 2배 희석된 실시예 1 내지 47의 화합물이 각각 첨가된 한천배지에 104 CFU가 되도록 접종한 후, 37℃에서 18시간 동안 배양하여 최소 성장 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 시험 화합물의 항균활성을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 대조물질로는 옥사졸리디논 항균제인 리네졸리드(linezolid, 파마시아)를 사용하였다.
Figure 112005008360219-PAT00017
상기 실시예 10 및 실시예 31에서 제조한 본 발명의 화합물들의 내성균에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.
1 내지 11번 균주 (입수처: 피엘바이오)를 NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standard)의 한천 희석법에 따라 실시예 10 및 실시예 31의 화합물을 각각 0.008-16 ㎍/ml까지 배수로 희석하여 첨가한 12 농도의 뮬러-힌톤 (Muller-Hinton) 배지에서 배양하여 시험 화합물의 최소 성장 억제 농도를 측정하였다. 또한, 12 내지 14번 균주 (Streptococcus pneumoniae (입수처: 피엘바이오))를 NCCLS의 미량희석법에 따라 실시예 10 및 실시예 31의 화합물을 0.008-16 ㎍/ml까지 배수로 희석하여 첨가한 12 농도의 5 % LHB (lysed horse blood) 함유 CAMHB (cation-adjusted muller-hinton broth) 배지에서 배양하여 시험 화합물의 최소 성장 억제 농도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005008360219-PAT00018
상기 표 1 및 표 2로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균 및 내성균에 대하여 항균력이 있고, 또한 다제 내성 균주에도 효능이 있음을 알 수 있다. 특히 여러 화합물들이 대조 물질인 리네졸리드와 비교했을 때 비슷하거나 7배 정도의 강한 활성을 나타내었다.
시험예 2: 생체 내 활성 측정
시험균주로 그람 양성균주인 스타필로코쿠스 아우레우스 지오지아 (Staphylococcus aureus giorgia, 피엘바이오)를 5 % 뮤신에 현탁하여 사용하였다. ICR 마우스의 복강에 0.5 ml (108 cfu/마우스)의 균액을 주사하여 전신감염을 유도하였다. 균액을 투여한 후 1시간 및 4시간 후에 실시예 31의 화합물을 포함하는 시료액을 경구로 0.2 ml씩 투여한 후, 마우스를 4일간 사육하면서 생존율을 기록하고, 그 결과를 프로빗법 (probit method)에 따라 통계처리하여 95 % 신뢰 한계로 보호 용량 ( 50 % protection Dose; PD50)을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
또한, 생체 내 활성을 생체 외 활성과 비교하기 위하여, 정치 배양한 스타필로코쿠스 아우레우스 지오지아를 실시예 31의 화합물을 100 ㎍/ml부터 2배 희석하여 첨가한 한천배지에 104 CFU가 되도록 접종한 후, 37 ℃에서 18시간 동안 배양하여 시험화합물의 최소 성장 억제 농도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112005008360219-PAT00019
상기 표 3으로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 생체 내 실험 결과, 대조 물질인 리네졸리드와 비교하여 생체 내에서도 비슷한 활성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임상적으로 유용한 항균제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균, 내성균 및 다제 내성균에 대한 광범위한 항균력을 가질 뿐 아니라, 기존의 항생제로 치료할 수 없는 병원균에 대해서도 강한 항균력을 가지므로, 광범위한 각종 세균들의 감염증 치료에 매우 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005008360219-PAT00020
    상기 식에서,
    R1은 COCH3, -CSCH3 또는 C1-4 알킬옥시카보닐이고,
    R2는 존재하지 않거나, 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 나이트로, 싸이오아마이드, 할로겐, 아미독심, 알콕심, Het1, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시카보닐 또는 -CH2R4이고,
    R3는 수소, 나이트로, 알데하이드, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬옥시카보닐또는 C1-4 알킬알코올이고,
    R4는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, Het2 또는 W가 치환되어 있는 C2-6 알케닐이고,
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
    W는 수소, 아민, 나이트로, Ar1, Het3 또는 C1-4 알킬알코올이고,
    Het1, Het2 및 Het3은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는, N, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하며 3 내지 11원으로 이루어진 방향족 또는 비방향족화합물이며,
    Ar1은 비치환되거나, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 C3-12 방향족 화합물이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아졸이 치환된 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-옥 사졸-4-카복실산 아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    2-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
    2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    {3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터;
    {3-[4-(4-사이아노-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
    (3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-옥사졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-카바믹산 메틸 에스터;
    {3-[4-(4-카바모일-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일- 메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
    2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-에톡시-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(4-사이아노-5-메틸-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    5-에톡시-2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(4-사이아노-5-에톡시-옥사졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-카바믹산 메틸 에스터;
    2-{2-플루오로-4-[5-(메톡시카보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    5-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(5-하이드록시-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소- 옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(5-포르밀-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    5-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(싸이오아세틸아미노-메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[4-(5-사이아노-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-싸이오아세트아마이드;
    2-{4-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[4-(4-사이아노-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[4-(4-사이아노메틸-싸이아졸-2-일)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로프로필)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[4-(1-사이아노-싸이클로부틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2- 옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-몰포린-4-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-테드라졸-2-일메틸-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(N-하이드록시카바미도일)-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{3-플루오로-4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-싸이아졸-2-일]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-포밀-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸}-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[4-(아미노-사이아노-메틸)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[4-(2-사이아노-비닐)-싸이아졸-2-일]-3-플루오로-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-아세트아마이드;
    N-{3-[3-플루오로-4-(4-스틸리-싸이아졸-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5- 일-메틸}-아세트아마이드;
    N-[3-(3-플루오로-4-{4-[2-(4-나이트로-페닐)-비닐]-싸이아졸-2-일}-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸]-아세트아마이드; 및
    3-(3-플루오로-4-몰포린-4-일-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-설판일-메틸)-옥사졸리딘-2-온.
  3. 화학식 3w의 화합물과 화학식 4의 화합물을 금속 촉매 및 리간드를 이용하여 치환 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하고, 이를 산 또는 금속 촉매와 반응시켜 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112005008360219-PAT00021
    화학식 2
    Figure 112005008360219-PAT00022
    화학식 3w
    Figure 112005008360219-PAT00023
    화학식 4
    Figure 112005008360219-PAT00024
    상기 식에서, R1 내지 R3, X, Y 및 Z은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    치환 반응에서 금속 촉매가 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 팔라듐 다이아세테이트 또는 팔라듐 다이클로로{1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센}이며, 화학식 4의 화합물에 대하여 0.05 내지 0.1 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    리간드가 1,1'-비스-(다이페닐포스판일)페로센, rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 또는 트라이-t-부틸포스핀이며, 화학식 4의 화합물에 대하여 0.1 내지 0.5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    보호기를 제거하는 반응에서 산으로서 트라이플루오로 아세트산을 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량으로 사용하거나 금속 촉매로서 수소기체 하에 팔라 듐, 플라티늄 또는 라니니켈을 화학식 2의 화합물에 대하여 0.1 내지 0.5 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 유효성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항생제 조성물.
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