KR20060028761A

KR20060028761A - 다형의 카베르골린

Info

Publication number: KR20060028761A
Application number: KR1020057021256A
Authority: KR
Inventors: 라디슬라프 츠바크; 로만 베드나르; 로만 소보티크; 알렉산드르 예고로프
Original assignee: 아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오.
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2006-04-03
Also published as: EP1620101A2; TW200510406A; CA2525104A1; US20050085499A1; US7531551B2; WO2004101510B1; EP1620101A4; WO2004101510A2; AU2004238833A2; AU2004238833A1; JP2007501274A; WO2004101510A3

Abstract

본 발명은 카베르골린의 신규한 결정 형태인 제 Ⅷ 형, 제 Ⅸ 형, 제 XI 형, 제 XⅡ 형, 제 XⅣ 형, 제 XV 형, 제 XⅥ 형, 제 XⅦ 형 및 제 XⅧ 형을 제공한다. 또한, 본 발명은 카베르골린 제 Ⅰ 형, 제 Ⅱ 형, 제 Ⅶ 형 및 비결정형 카베르골린의 신규한 제조방법을 제공한다.

결정형 카베르골린 용매화물, 탈용매화, 프로랙틴과잉혈증, 파킨슨증, 비결정형 카베르골린

Description

다형의 카베르골린{POLYMORPHS OF CABERGOLINE}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2003 년 5 월 8 일에 출원한 가출원 일련 번호 제 60/468,887 호 및 2004 년 1 월 26 일에 출원한 가출원 일련 번호 제 60/539,494 호의 이점을 청구하고 있으며 이들 모두는 본원에서 참고문헌으로 인용하고 있다.

본 발명은 카베르골린(cabergoline)의 고체 상태의 화학에 관한 것이다.

카베르골린은 1-((6-아릴에르골린-8β-일)-카르보닐-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸우레아의 일반명이다. 이 화합물 및 이의 제조방법은 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 번호 제 4,526,892 호에 기재되어 있다. 카베르골린의 다른 제조방법은 체코 특허 번호 제 287 176 호에 기재되어 있다. 카베르골린은 선택적이고 오래 지속되는 도파 민 D2 작동물질이며 이는 프로랙틴과잉혈증, 파킨슨증 및 그외 관련 질환의 치료에 사용한다.

카베르골린은 여러 결정 형태로 기재되어 있다. 카베르골린의 첫 번째 결정 형태는 Il Farmaco, 50, 175-178(1995) 에 기재되어 있으며 이하 카베르골린 제 Ⅰ 형이라고 한다. 이러한 형태는 디에틸에테르로부터 결정화시켜 제조한 것이다. 카베르골린의 결정질 제 Ⅰ 형을 제조하는 신규한 방법은 최근의 두 특허 출원 제 WO 01/70740 호 및 WO 03/078392 호에 기재되어 있다. 제 WO 01/70740 호에 따라, 제 Ⅰ 형을 제 Ⅴ 형으로 명명된 신규한 톨루엔 용매화물을 통해 제조할 수 있다. 톨루엔 용매화물 제 Ⅴ 형을 고진공(high vacuum)을 사용하여 40 내지 60 ℃ 의 온도에서 건조시켜 제 Ⅰ 형을 제공한다. 제 WO 03/078392 호에 따라, 제 Ⅰ 형을 신규한 톨루엔 반-용매화물(hemi-solvate) 제 Ⅹ 형을 통해 제조할 수 있다. 용매화물 Ⅹ 는 카베르골린의 몰 당 약 0.5 톨루엔의 고정 조성을 갖는 참-용매화물로서 제 WO 03/078392 호에 기재되어 있다. 제 Ⅹ 형은 불안정하며 실온의 진공 내에서 건조시켰을 때 조차도 매우 쉽게 제 Ⅰ 형으로 전환될 수 있다.

카베르골린의 2 가지 신규한 무수 형태 및 비용매화된 형태는 최근에 설명되었다. 유사한 극성을 갖는 다른 용매 및 디에틸에테르로 부터 결정화에 의해 수득된 제 Ⅱ 형은 제 WO 01/72747 호에 기재되어 있다. 제 WO 01/72746 호에 기재된 바와 같이 제 Ⅶ 형은 상대적으로 높은 온도(30-80 ℃)에서 제 Ⅰ 형의 용매(디에틸에테르, 헥산, 헵탄) 매개 상 전이(mediated phase transition)에 의해 수득되었다. 2 가지 신규한 형태의 물리적 특성이 제 Ⅰ 형의 특성과 매우 유사하기 때문에 신규한 형태들이 약물의 제형에서 카베르골린을 사용한다고 해서 모든 장점을 가져다주는 것은 아닌것 같다.

카베르골린의 결정화는 어렵다(예를 들어, 몇일 동안 냉각시키고 디에틸에테르에서 정제된 카베르골린 용액을 혼합시킴으로써 제 Ⅱ 형을 결정화시켰다). 제 Ⅰ 형은 또한 디에틸에테르로부터 결정화에 의해 수득될 수 있지만, 제 Ⅱ 형의 존재로 인해 그것의 다형의 순도는 저조하다. 디에틸에테르로부터의 결정화에 의해 수득된 결정성 산물의 수득율 또한 충분하지 않다. 그러므로, 제 Ⅰ 형이나 또는 그밖의 다른 형태를 재생할 수 있고 그 산물의 높은 수득율을 획득하는 방법 또한 좋을 것이다.

다양한 결정 형태는 결정 구조, 충전의 상이한 밀도 및/또는 상이한 수소-결합 조직망에서 분자의 상이한 배열의 결과로서 상이한 특성을 갖게 된다. 따라서, 각각의 결정 형태는 다른 형태와 비교하여 별개의 유익하고/하거나 불리한 물리적 특성을 갖는 별개의 고체 상태로 여겨질 것이다.

상기 언급한 모든 형태들은 이들의 IR, DSC, 고체 상태의 NMR 및 특정 원의 X-선 방사에 의해 수득한 2θ 값의 목록으로 규정된 별개의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 이들은 브래그(Bragge) 방정식에 의한 방사의 그밖의 다른 모든 원에 대해 용이하게 계산될 수 있다. X-선 구조 분석에 의해 측정된 완벽한 결정 구조는 제 Ⅰ 형에 대해서만 기재되어 있다[Il Farmaco, 50, 175-178(1995) 참조하라].

발명의 요약

한 양상에서, 본 발명은 실온에서 CoKα 방사를 이용하여 약 9.3, 12.3, 13.8, 16.0, 19.4, 20.0, 20.4, 21.3, 24.8, 25.1 및 28.1 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 대칭성 P 2₁2₁2₁, 150 K 에서 측정된 유닛 셀 파라미터 약 a=12.9, b=14.3, c=17.7 Å 및 화학 조성 카베르골린 : 용매 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 개략적인 일련의 등구조(isostructural)의 사방결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 다음을 각각 나타낸다 : 카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물에 대한 카베르골린 제 Ⅷ 형 ; 카 베르골린 테트라히드로피란 용매화물에 대한 제 XⅣ 형 ; 및 카베르골린 시클로헥산 용매화물에 대한 제 XⅤ 형. 다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 개략적인 일련의 등구조의 사방결정형 카베르골린 용매화물의 특징(예를 들어, X-선 분말 패턴, 유닛 셀 파라미터 및/또는 화학 조성) 중 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다 : 3 차-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로피란 또는 시클로헥산, 또는 이들을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ; 이 용액을 냉각시키는 단계 ; 증류에 의해 용매의 일부를 제거하는 단계 및/또는 각각의 카베르골린 제 Ⅷ, XⅣ 또는 XⅤ 형을 침전시키기 위해 카베르골린이 용해되지 않는 역용매를 혼합하는 단계 ; 및 카베르골린 제 Ⅷ, XⅣ 또는 XⅤ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 CoKα 방사를 이용하여 약 9.5, 11.0, 11.1, 12.3, 15.7, 18.5, 19.4, 20.1, 20.6, 20.9, 24.8, 25.0, 26.4, 27.5 및 30.3 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 대칭성 P 2₁2₁2₁, 293 K 에서 측정된 유닛 셀 파라미터 a=13.0, b=13.4, c=18.5 Å 및 화학 조성 카베르골린 : 톨루엔 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 Ⅸ 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 Ⅸ 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴, 유닛 셀 파라미터 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : 톨루엔 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 카베르골린 제 Ⅸ 형을 침전시키기 위해 약 -10 ℃ 로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 및 카베르골린 제 Ⅸ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 실온에서 CoKα 방사를 이용하여 약 8.9, 12.3, 16.8, 17.3, 18.9, 19.3, 19.9, 20.4, 24.1, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.3, 27.7 및 30.9 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 약 63 ℃ 에서 흡혈 피크 및 화학 조성 카베르골린 : p-크실렌 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 XⅠ 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 XI 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴, DSC 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 약 -10 ℃ 이하로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 카베르골린 제 XI 형을 침전시키기 위해 카베르골린 I 및 XI 형의 입자(seeds)를 첨가하는 단계 ; 및 카베르골린 제 XI 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 실온에서 측정된 CoKα 방사를 이용하여 9.4, 10.9, 12.2, 13.4, 15.3, 15.5, 16.6, 17.1, 18.3, 19.2, 20.5, 24.1, 24.8, 26.8, 27.2, 27.6, 28.2, 28.5, 30.0 및 32.1 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 및 화학 조성 카베르골린 : o-크실렌 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 XⅡ 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 XⅡ 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : o-크실렌 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 카베르골린 제 XⅡ 형을 침전시키기 위해 약 -10 ℃ 로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 및 카베르골린 제 XⅡ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 실온에서 측정된 CoKα 방사를 이용하여 약 9.5, 11.2, 12.4, 13.3, 15.4, 16.8, 17.7, 18.6, 19.2, 20.7, 24.0, 25.7, 26.1, 26.7, 27.4, 28.8, 30.0 및 33.1 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴, 대칭성 P 2₁2₁2₁, 150 K 에서 측정된 유닛 셀 파라미터 약 a=12.8, b=12.9, c=19.2 Å 및 화학 조성 카베르골린 : p-크실렌 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 XVI 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 XVI 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴, 유닛 셀 파라미터 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 카베르골린 제 XVI 형을 침전시키기 위해 약 -10 ℃ 로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 및 카베르골린 제 XVI 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 실온에서 측정된 CoKα 방사를 이용하여 약 9.4, 12.2, 15.3, 16.6, 17.4, 17.8, 18.3, 19.0, 20.5, 23.8, 24.2, 26.7, 27.1 및 27.5 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패 턴, 대칭성 P 2₁2₁2₁, 150 K 에서 측정된 유닛 셀 파라미터 약 a=12.9, b=13.1, c=19.1 Å 및 화학 조성 카베르골린 : 1, 2, 4-트리메틸벤젤 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 XVⅡ 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 XVⅡ 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴, 유닛 셀 파라미터 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : 1, 2, 4-트리메틸벤젠 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 카베르골린 제 XVⅡ 형을 침전시키기 위해 약 -10 ℃ 로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 및 카베르골린 제 XVⅡ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 실온에서 측정된 CoKα 방사를 이용하여 8.7, 9.1, 12.3, 13.3, 17.0, 17.4, 19.1, 19.2, 19.7, 20.0, 21.8, 22.5, 24.1, 27.0, 27.3, 28.5 및 30.8 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 및 화학 조성 카베르골린 : 에틸벤젠 약 1 : 1 중에서 선택한 데이터를 특징으로 하는 결정형의 카베르골린 용매화물을 제공한다. 상기 고체의 결정 형태는 카베르골린 제 XVⅢ 형을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 제 XVⅢ 형의 특징 (예를 들어, X-선 분말 패턴 및/또는 화학 조성) 중에서 적어도 하나를 갖는 결정형의 카베르골린 용매화물의 제조방법을 제공한다 : 에틸벤젠 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; -10 ℃ 이하로 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 카베르골린 제 XVⅢ 형을 침전시키기 위해 카베르골린 제 Ⅰ 형의 입자(seed)를 첨가하는 단계 ; 및 카베르골린 제 XVⅢ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 카베르골린 제 I 형을 수득하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다. 카베르골린 제 I 형은 신규한 카베르골린 용매화물의 탈용매화(desolvation)에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 탈용매화는 진공을 이용하여 실행하였다. 바람직하게, 카베르골린 제 I 형은 카베르골린 제 XI 형의 탈용매화에 의해 수득되었다.

또다른 양상에서, 본 발명은 카베르골린 제 I 형을 수득하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다. 카베르골린 제 I 형은 다음 단계를 포함하는 직접적인 결정화(direct crystallisation)에 의해 제조될 수 있다 : 톨루엔 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제 조하는 단계 ; 상기 용액을 -10 ℃ 이하로 냉각시키는 단계 ; 카베르골린 제 I 형을 침전시키기 위해 카베르골린 제 I 형의 입자를 첨가하는 단계 ; 및 카베르골린 제 I 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 카베르골린 제 Ⅱ 형을 수득하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다. 카베르골린 제 Ⅱ 형은 신규한 카베르골린 용매화물의 탈용매화(desolvation)에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 탈용매화는 진공을 이용하여 실행하였다. 바람직하게, 카베르골린 제 Ⅱ 형은 카베르골린 제 XⅡ 형의 탈용매화에 의해 수득되었다.

또다른 양상에서, 본 발명은 카베르골린 용매화물 형태의 결정화에 의해 카베르골린을 정제하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 바람직하게, 카베르골린 제 Ⅷ 형은 화학적 합성에 의해 제조된 조(粗) 카베르골린을 정제하는데 사용된다.

또다른 양상에서, 본 발명은 비용매화된 카베르골린 제 Ⅰ, Ⅱ 및/또는 Ⅶ 형을 수득하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 상기 비용매화된 카베르골린 형태는 바람직하게 온도 대조 하에 비용매화된 카베르골린 형태를 제공하는 용매에 의해 형성된 현탁액에서 신규한 카베르골린 용매화물의 상 전이(phase transition)에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 상 전이는 지방족 탄화수소 또는 이들의 혼합물의 현탁액에서 실행된다.

또다른 양상에서, 본 발명은 비결정형의 카베르골린을 수득하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다. 비결정형의 카베르골린은 용매내에서 모든 결정형의 카베르골린을 용해시킴으로써 제조하며, 여기에서 카베르골린은 가용성이며 상기 용매를 증발시킨 후에 고체 상태의 비결정형 카베르골린을 수득하였다. 이러한 용도에 적합한 용매는 휘발성 에테르, 케톤 및 에스테르가 있다. 바람직한 용매는 아세톤 또는 디에틸에테르와의 혼합물이다. 선택적으로, 융점이 -80 내지 +30 ℃ 범위를 갖는 용매에 카베르골린을 용해시키고 수득한 용액을 동결건조시킴으로써 비결정형의 카베르골린을 제조하였다. 이러한 용도에 적합한 용매는 3 차-부틸 알콜 또는 1,4-디옥산이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 신규한 카베르골린 용매화물 및/또는 고체 상태의 비결정형 카베르골린의 치료학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물로 중추신경계 장애 또는 프로랙틴과잉혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 카베르골린의 일일 투여량이 매우 낮다면, 본 발명은 생리적으로 용인가능한 용매와 함께 안정한 카베르골린 용매화물을 제조하도 록 구성된 결정형 기술의 신규한 연구에 관해서도 기술하고 있다.

본 발명은 또한 하기에 비-제한적으로 예를 들어 기재되어 있고, 하기에 간단히 기술되어 있는 도 1 내지 도 12 가 수반되어 있다.

도 1 은 공지된 카베르골린 제 Ⅱ 형과 CoKα 방사를 이용하여 수득한 카베르골린 용매화물의 사방결정형 형태의 예들의 특징적인 분말 회절 패턴을 비교하여 나타낸 것이다. 윗면부터 첫 번째 곡선은 카베르골린 제 Ⅱ 형의 분말 패턴을 계산한 것이고, 두 번째 곡선은 카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형(150 K)의 분말 패턴을 계산한 것이고, 세 번째 곡선은 카베르골린 시클로헥산 용매화물 제 XⅤ 형의 실험적 분말 패턴이며, 네 번째 곡선은 카베르골린 테트라히드로피란 용매화물 제 XⅣ 형의 실험적 분말 패턴이다.

도 2 는 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 톨루엔 용매화물 제 Ⅸ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 3 은 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅠ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 4 는 공지된 카베르골린 제 Ⅰ 형과 카베르골린 제 XⅠ 형으로부터 제조된 카베르골린 제 Ⅰ 형과의 특징적인 분말 회절 패턴을 비교하여 나타낸 것이다. 윗면의 첫 번째 곡선은 카베르골린 제 Ⅰ 형의 분말 패턴을 계산한 것이고, 두 번째 곡선은 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 제 XⅠ 형으로부터 제조된 제 Ⅰ 형의 실험적 분말 회절 패턴이다.

도 5 는 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 o-크실렌 용매화물 제 XⅡ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 6 은 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅥ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 7 은 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 1,2,4-트리메틸벤젠 용매화물 제 XⅦ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 8 은 CoKα 방사를 이용하여 카베르골린 에틸벤젠 용매화물 제 XⅧ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 9 는 CoKα 방사를 이용하여 톨루엔에서의 카베르골린의 과포화 용액으로부터 직접적인 결정화에 의해 제조된 카베르골린 제 Ⅰ 형의 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.

도 10 은 CoKα 방사를 이용하여 수득된 셀룰로스 상에서 비결정형의 카베르골린의 특징적인 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 맨 위의 회절 패턴(diffractogram)은 5 %(w/w) 비결정형의 카베르골린을 함유하는 셀룰로스 분말을 나타낸 것이다. 하단의 회절 패턴은 카베르골린이 없는 셀룰로스를 나타낸 것이다.

도 11 은 메틀러 톨레도 DSC 12E 열 분석계(Mettler Toledo DSC 12E thermal analysis system) 상에서 측정된 카베르골린 제 XⅠ 형의 DSC 곡선을 나타낸 것이다.

도 12 는 메틀러 톨레도 DSC 12E 열 분석계 상에서 측정된 카베르골린 제 Ⅰ 형의 DSC 곡선을 나타낸 것이다.

본 발명은 카베르골린의 신규한 결정 형태 및 이들 제형의 신규한 제조방법 뿐만 아니라 제 Ⅰ 형 및 제 Ⅱ 형의 신규한 제조방법 및 비결정형의 카베르골린을 제공한다.

여러가지 용매로부터 카베르골린이 결정형의 용매화물 형태로 결정화됨이 밝혀졌다. 예상외로, 화학적 합성에 의해 수득된 조 반응 혼합물이 결정화에 영향받게 될 때 결정형의 용매화물이 제조될 수 있도록 결정화는 용이하다.

첫 번째 양상에서, 본 발명은 제 Ⅷ 형으로 명명된 카베르골린의 신규한 결정 형태를 제공한다. 카베르골린 제 Ⅷ 형은 실험실 온도에서 CoKα 방사, λ=1.79027 Å 를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하여 표 Ⅰ 에 기재된 바와 같이 약 (± 0.2 2-θ/°)에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴 및 화학 조성 카베르골린 : 3 차-부틸 메틸 에테르 약 1 : 1 을 특징으로 한다. 따라서 카베르골린 제 Ⅷ 형은 요약 조성(Summary Composition) C₃₁H₄₉N₅O₃ 및 분자량 539.8 에 의해 이전에 기술된 모든 형태의 카베르골린과는 상이하다.

카베르골린 제 Ⅷ 형은 293 K 에서 엔라프-노니우스 CAD 4 회절분석계, λ(CuKα)=1.54184 Å 상에서의 결정 구조 측정에 의해 측정된 바와같이 하기의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2₁, a=12.942(3), b=14.304(3), c=17.690(3) Å, V=3274.8 Å³ 을 나타낸다. 우리는 본원에서 다양한 카베르골린 형태의 셀 파라미터가 결정형 구조 측정 또는 이들의 분말 회절 데이터의 측정에 사용되는 온도에 의해 영향을 받을 수 있다는 증거를 제공한다. 따라서 카베르골린 제 Ⅷ 형은 150 K 에서 노니우스 카파 CCD 영역 검출기, λ(MoKα)=0.71073 Å 상에서의 결정 구조 측정에 의해 측정된 바와 같이 하기의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2₁, a=12.730, b=14.138, c=17.548 Å, V=3158.1 Å³ 을 나타낸다.

본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는, 카베르골린 제 Ⅷ 형을 제조하는 방법을 제공한다 : 3 차-부틸 메틸 에테르 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 이 용액을 냉각시키는 단계 ; 증류에 의해 용매의 일부를 제거 및/또는 카베르골린 제 Ⅷ 형을 침전시키기 위해 카베르골린이 불용성인 역용매를 혼합하는 단계 ; 및 카베르골린 제 Ⅷ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XⅣ 형으로 명명되는 카베르골린의 신규한 결정 형태를 제공한다. 카베르골린 제 XⅣ 형은 실험실 온도에서 CoKα 방사, λ=1.79027 Å 을 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트(diffractometer Seifert)를 사용한 분말 X-선 회절 패턴(도 1) 및 화학 조성 카베르골린 : 테트라히드로피란 약 1 : 1 을 특징으로 한다. 따라서, 카베르골린 제 XⅣ 형은 요약 조성 C₃₁H₄₇N₅O₃ 및 분자량 537.7 에 의해 이전에 기술된 모든 형태의 카베르골린과는 상이하다.

본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 카베르골린 제 XⅣ 형의 제조 방법을 제공한다 : 테트라히드로피란 또는 이것을 함유하는 용매 혼합물에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 증류에 의해 용매의 일부를 제거 및/또는 카베르골린 제 XⅣ 형을 침전시키기 위해 카베르골린이 불용성인 역용매를 혼합하는 단계 ; 및 카베르골린 제 XⅣ 형을 분리하는 단계.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XⅤ 형으로 명명되는 카베르골린의 신규한 결정 형태를 제공한다. 카베르골린 제 XⅤ 형은 실험실 온도에서 CoKα 방사, λ=1.79027 Å 을 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트(diffractometer Seifert)를 사용한 분말 X-선 회절 패턴(도 1) 및 화학 조성 카베르골린 : 시클로헥산 약 1 : 1 을 특징으로 한다. 따라서, 카베르골린 제 XⅤ 형은 요약 조성 C₃₂H₄₉N₅O₃ 및 분자량 535.8 에 의해 이전에 기술된 모든 형태의 카베르골린과는 상이하다.

카베르골린 제 XⅤ 형은 293 K 에서 λ(CuKα)=1.54184 Å, 엔라프-노니우스(Enraf-Nonius) CAD 4 회절 분석계 상에서의 결정구조 측정에 의해 측정된 바와 같이 하기의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2₁, a=12.912(2), b=14.355(2), c=17.367(3) Å, V=3219.1(9) Å³ 을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 카베르골린 제 XⅤ 형을 제조하는 방법을 제공한다 : 카베르골린이 수용성을 나타내는 용매에서 카베르골린의 용액을 제조하는 단계 ; 시클로헥산을 첨가하는 단계 ; 증류에 의해 용매의 일부를 제거 및/또는 카베르골린 제 XⅤ 형을 침전시키기 위해 상기 용액을 냉각시키는 단계 ; 및 카베르골린 제 XⅤ형을 분리하는 단계.

카베르골린 제 Ⅷ 형, 제 XIV 형 및 제 XV 형이 구조적으로 관련되어 있음(도 1 참조)에도 불구하고, 상기 형태는 요약된 조성, 격자 매개변수 및 혼합된 용매의 ICH 분류에 의해 상이한 특정 형태를 나타낸다. 본원에는 혼합될 용매를 사방결정형의 결정구조 측정으로 계산한 유리 용매 접근가능 영역(free solvent accessible area)을 이용하는 결정 기술의 원리에 기초하여 선택함이 기재되어 있다. 따라서, 예를 들어, 실온에서 결정구조 측정으로 측정한 a=12.9 Å, b=14.4 Å 및 c=17.4 Å, Z=4 의 격자 매개변수를 갖는 카베르골린 시클로헥산 용매화물의 구조에서, 이는 용매 분자에 의해 점유될 수 있는 각각 약 230 Å³ 의 부피를 갖는 4 개의 용매 영역을 갖는다. 유사하게, 카베르골린 3차-부틸 메틸 에테르 용매화물 내의 하나의 용매 분자에 적합한 용매 영역 240 Å³ 이 측정되었다. 이러한 구조에서 계산된 유리 용매 접근가능 영역에 기초하여, 또다른 적합한 용매는 상기 구조와 혼합될 수 있는 예를 들어, 테트라히드로피란으로 정할 수 있다.

예를 들어, 3차-부틸 메틸 에테르와 같은 적합한 용매에 용해시킨 카베르골린의 용액을 부분 증발시키거나 농축시킨 용액을 냉각시켜 결정화를 수행할 수 있다. 카베르골린 용매화물을 제조하는 또다른 방법은 카베르골린이 잘 용해되는 용매에 용해시킨 카베르골린의 농축된 용액에 적합한 용매 예를 들어, 시클로헥산을 첨가하는 것이다. 이러한 용매는 디에틸에테르, 아세톤 및 아세트산에틸과 같은 지방족 에테르, 케톤 및 에스테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다. 용액은 예를 들어, 냉각시켜 다시 결정화시킬 수 있다. 카베르골린 용액은 또한 용매를 첨가하여 결정화시킬 수 있으며, 예를 들어, 헥산 또는 햅탄인 지방족 탄화수소와 같은 상기 용매에서 특정 카베르골린 용매화물은 용해되지 않는다. 유사하게, 시클로헥산보다 낮은 끓은점을 갖는 용매에 용해시킨 카베르골린 용액에 시클로헥산을 첨가한 경우에, 용액을 부분 증발시켜 결정질 카베르골린 시클로헥산 용매화물을 생성한다. 또한 상기에 언급한 기술 또는 용매의 혼합물을 모두 조합하여 바람직한 카베르골린 용매화물의 결정화시키는데 상기 용액을 사용할 수 있다. 3차-부틸 메틸 에테르 또는 또다른 용매에서의 카베르골린의 결정화는 화학적 합성에 의해 제조된 카베르골린을 정제하는데 뛰어난 방법이다. 이러한 정제 방법은 실시예 1 에 기재되어 있다. 83.4 % 의 순도를 갖는 물질을 3차-부틸 메틸 에테르로부터 결정화시키고 99.2 % 의 순도를 갖는 결정질 산물을 뛰어난 수득률로 수득하였다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 Ⅸ 형으로 지정된 카베르골린의 신규한 결정형을 제공한다. 카베르골린 제 Ⅸ 형은 실험실 온도에서 λ=1,79027 Å 의 CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하는, 표 Ⅱ 에 기재되어 있는 수치 부근에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 X-선 분발 회절 패턴(도 2 참조) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : 톨루엔의 화학 조성을 특징으로 한다. 카베르골린 제 IX 형은 요약된 조성 C₃₃H₄₅N₅O₂, 분자량 543.7 을 나타내며, 이는 분말 패턴에 의한 상기에 기재되어 있는 모든 형태의 카베르골린과 상이하다.

카베르골린 제 IX 형은 293 K 에서 λ(CoKα)=1.54184 Å 의 엔라프-노니우스 CAD 4 회절분석계에 의한 결정구조 측정으로 측정한 바와 같은 다음의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2_1, a=12.982, b=13.444, c=18.459 Å, V=3221.5 Å³ 을 나타낸다. 다른 형태가 갖는 파라미터와 유사하게, 카베르골린 제 IX 형의 셀 파라미터는 결정구조 측정 또는 이들의 분말 회절 데이터 측정시 사용되는 온도에 의해 영향을 받을 수 있다는 증거를 본원에 기재하였다. 따라서, 카베르골린 제 IX 형은 150 K 에서 λ(MoKα)=0.71073 Å 의 노니우스 카파 CCD 영역 검출기에 의한 결정구조 측정으로 측정한 바와 같은 다음의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2_1, a=12.8290(1), b=13.3170(2), c=18.1210(2) Å, V=3095.86(6) Å³ 을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 톨루엔 또는 이를 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, 카베르골린 제 IX 형을 침전시키기 위해 용액을 O ℃ 이하의 온도, 바람직하게 -10 ℃ 로 냉각시키는 단계 및 카베르골린 제 IX 형을 분리하는 단계를 포함하는, 카베르골린 제 IX 형의 제조방법을 제공한다. 카베르골린 제 IX 형은 큰 사방결정으로 카베르골린 제 IX 형을 제공하도록 다른 형태가 포함하는 접종하는 단계 없이 약 -10 ℃ 의 냉각기에서 카베르골린 용액을 유지시켜 제조하는 것이 바람직하다.

또다른 양상에서, 카베르골린이 낮은 온도에서 결정질 용매화물과 같은 다양한 알킬-방향족 용매로부터 결정화된다는 것을 밝혀냈다. 알킬-방향족 용매를 갖는 카베르골린 용매화물은 화학식 C₆H₅R¹ 또는 화학식 C₆R₆ _- _xR¹ _iR² _iR³ _kR⁴ _jR⁵ _mR⁶ _n 을 가지며, 상기 화학식 C₆H₅R¹ 에서 R¹=에틸, 프로필 또는 이노프로필이며 상기 화학식 C₆R₆ _- _xR¹ _iR² _iR³ _kR⁴ _jR⁵ _mR⁶ _n 에서 x=2, 3, 4, 5, 6 이고 i+j+k+l+m+n=x 이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.

예를 들어, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 1,2,4-트리메틸벤젠, n-프로필벤젠, 에틸벤젠 또는 이소-프로필벤젠과 같은 적합한 용매에 용해시킨 카베르골린의 용액을 보다 높은 온도에서 제조하고 농축시킨 용액을 냉각시켜 결정화를 수행될 수 있다. 알킬-아로메이트(aromate)를 갖는 카베르골린 용매화물을 제조하는 또다른 방법은 카베르골린이 잘 용해되는 용매에 용해시킨 카베르골린의 농축시킨 용액에 적합한 방향족 용매를 첨가하는 것이다. 이러한 용매는 디에틸에테르, 아세톤 및 아세트산에틸과 같은 지방족 에테르, 케톤 및 에스테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다. 용액은 예를 들어, 냉각시켜 결정화시킬 수 있다. 용액은 선택적으로 용매를 부분 증발시켜 결정화시킬 수 있다. 카베르골린 용액은 또한 예를 들어, 석유 에테르, 헥산 또는 헵탄 등의 지방족 탄화수소와 같은, 특정 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매를 첨가하여 결정화시킬 수 있다. 또한 상기에 언급한 모든 기술 또는 용매의 혼합물을 조합하여 바람직한 용매화물을 결정화시키는데 카베르골린 용액을 사용할 수 있다.

알킬-아로메이트로부터의 카베르골린의 결정화는 또한 화학적 합성으로 제조한 카베르골린을 정제하기 위한 뛰어난 방법이다.

신규한 카베르골린 용매화물은 비용매화된 형태의 카베르골린을 제조하는데 사용할 수 있다. 이러한 비용매화된 형태의 카베르골린은 카베르골린 제 I 형 제 Ⅱ 형 및 제 VⅡ 형이다. 비용매화된 형태의 카베르골린은 환산압력 하에서 탈용매화시켜 형성할 수 있다. 유리하게, 환산압력 하에서의 탈용매화는 고온에서 수행한다. 탈용매화의 적합한 온도는 카베르골린 용매화물의 끓는점 이하이다. 유리하게, 탈용매화의 적합한 온도는 40 ℃ - 60 ℃ 범위 이내이다.

카베르골린 용매화물의 탈용매화는 또한 카베르골린 용매화물을 형성하지 않는 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용매화물의 현탁액을 교반시켜 촉진시킨 재결정화에 의해 수행할 수 있다. 유리하게, 이러한 혼합물 내의 카베르골린의 용해도는 카베르골린이 용해되는 용매 및 카베르골린이 용해되지 않는 용매의 비율에 의해 변형된다. 카베르골린이 용해되는 용매의 예로는 지방족 에테르, 케톤 또는 카르복시산의 에스테르가 있다. 카베르골린이 용해되지 않는 용매의 예는 지방족 탄화수소류가 있다. 바람직한 비용매화된 형태의 카베르골린은 비용매화된 형태의 열역학적 안정성의 범위를 결정하는 온도에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 보다 높은 온도에서의 용매화물의 탈용매화는 바람직하게 카베르골린 제 Ⅱ 형을 제공한다. 유리하게, 비용매화된 형태의 카베르골린의 형성은 접종에 의해 영향받을 수 있다. 카베르골린 제 I 형, 제 Ⅱ 형 또는 제 VⅡ 형은 카베르골린 제 I 형, 제 Ⅱ 형 또는 제 Ⅶ 형 각각에 대한 용매화물의 재결정화를 촉진시키기 위해 효과적으로 접종하는데 사용할 수 있다. 바람직한 카베르골린 형태는 적합한 온도 및/또는 접종 조절에 의해 직접적으로 형성될 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XI 형으로 지정된 카베르골린의 신규한 결정형을 제공한다. 카베르골린 제 XI 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027 Å 의 CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하는, 표 Ⅲ 에 기재되어 있는 수치 부근에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴(도 3 참조) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : P-크실렌의 화학 조성을 특징으로 한다. 메틀러 톨레도 DSC 12E 열분석계로 측정한 DSC 스코어는 도 11 에 나타낸 바와 같이 약 63 ℃ 에서 용매화물이 용해됨을 나타낸다. 카베르골린 제 XI 형은 요약된 조성 C₃₄H₄₇N₅O₂ 및 분자량 557.8 에 의해 상기에 기재한 모든 형태의 카베르골린과 상이하다. 그러나, 요약된 조성 및 분자량은 본 출원에 기재되어 있는 크실렌을 갖는 카베르골린의 다른 용매화물에 대응될 수 있으며, 이는 용매 분자의 X-선 회절 패턴 및 GC 분석의 조합으로 구별할 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 p-크실렌을 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, 용액을 -10 ℃ 이하로 냉각시키는 단계, 카베르골린 제 XI 형을 침전시키기 위해 카베르골린 제 I 형 또는 제 XI 형의 접종을 첨가하는 단계 및 카베르골린 제 XI 형을 분리하는 단계를 포함하는 카베르골린 제 XI 형을 제조하는 방법을 제공한다.

카베르골린은 결정질 용매화물로서 크실렌을 포함하는 혼합물로부터 낮은 온도에서 결정화된다는 것을 밝혀냈다. 크실렌을 포함하는 적합한 양의 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 보다 높은 온도에서 제조하고 용액을 -10 ℃ 이하로 냉각시킨 다음 용액을 제 I 형의 결정으로 접종시켜 결정화를 수행할 수 있다. -10 ℃ 보다 낮은 온도에서 혼합물을 추가로 보유시킴으로써 형성한 결절질 산물은 여과시켜 분리하고 진공의 실험실 온도에서 건조시킬 수 있다. 수득한 결정질 산물은 안정한 크실렌 용매화물임을 밝혀냈으며, 상기 결정질 산물은 제 XI 형이라 한다. 결정화가 -10 ℃ 보다 높은 온도에서 수행된 경우에는, 수득한 결정질 산물은 순수한 제 XI 형이 아니라 카베르골린의 제 XI 형과 제 Ⅱ 형 및 다른 용매화된 형태의 혼합물이다.

용매화물 제 XI 형의 결정화는 p-크실렌을 포함하는 크실렌을 함유하는 혼합물로부터 성공적으로 수행할 수 있다. p-크실렌은 또한 용매화물의 결정격자로 우세하게 혼합되는 용매이며, 예를 들어, 결정화가 2:1(v/v) 의 p- 및 m-크실렌의 혼합물에서 수행되는 경우에는, 수득한 결정질 산물이 약 16 % 의 p-크실렌 및 약 2 % 의 m-크실렌을 포함하며, 두 용매의 비율이 1:2 인 경우에는, 수득한 결정질 산물이 약 14 % 의 p-크실렌 및 약 4 % 의 m-크실렌을 포함한다. 이러한 분석적 데이터는 카베르골린 제 XI 형이 1 몰의 카베르골린 당 1 몰의 크실렌의 화학량론을 갖는 진실한 용매화물임을 명백히 나타낸다.

p-크실렌이 상대적으로 높은 융점(약 12 ℃)을 가지기 때문에, 순수한 크실렌으로 사용하는 것은 바람직하지 않다. p-크실렌이 요구되는 온도(-10 ℃ 이하)에서 결정화를 불가능하게 하므로, 카베르골린 제 XI 형을 수득하기 위해 단일 용매로서 p-크실렌을 사용하는 것은 어렵다. p-크실렌으로부터 결정화가 이의 융점보다 높은 온도에서 수행되는 경우에, 카베르골린 제 Ⅱ 형 또는 제 XI 형과 상이한 용매화물을 수득하였다. 이론에 얽매이지 않고, 카베르골린 제 XI 형을 수득하는데 적합한 혼합물은 각각의 크실렌을 포함하는 용매 혼합물 또는 이들을 포함하는 혼합물임을 실험으로 밝혀냈다. 바람직하게, p- 및 m-크실렌의 혼합물을 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, p-크실렌은 안정한 결정질 용매화물 제 XI 형을 제공하는 용매인 반면에, 매우 낮은 융점을 갖는 m-크실렌은 p-크실렌의 융점보다 낮은 온도에서 결정화를 수행할 수 있도록 하는 성분이다. 다른 한편으로는, o-크실렌은 안정한 카베르골린 용매화물을 제공하므로 제 XI 형을 수득하는데 적합한 크실렌의 혼합물에서의 o-크실렌의 함량이 제한된다. 크실렌에 더하여 크실렌을 포함하는 용매의 혼합물은 몇몇의 다른 용매, 즉 에틸벤젠 및/또는 아세톤을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상에서, 제 XI 형의 결정화는 결정화 매질에 용해시킨 제 XI 형의 결정질 현탁액에 헥산이나 헵탄 또는 또다른 지방족 탄화수소류 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 수행할 수 있다. 수득한 결정질 산물의 수득률은 98 % 이상이다. 최종적으로 카베르골린 제 I 형을 제공하는 결정질 산물 제 XI 형의 높은 수득률은 본 발명의 주요 장점이다. 또다른 장점은 제조방법의 단순화이다. 카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형의 결정화는 본 분야의 방법보다 실질적으로 더 편리한, 실시예 9 에 기재되어 있는 바와 같이 1 시간 이내에 수행할 수 있다. 이러한 간단한 공정은 공정 스케일까지 쉽게 설계할 수 있다.

실험을 통하여, 카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형은 용매화물의 녹는 온도보다 낮은 온도의 고진공에서 건조시켜 제 I 형으로 전환시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다. 크실렌 용매화물 제 XI 형의 탈용매화 및 제 XI 형의 결정격자에서 제 I 형으로의 전환은 약 50 ℃ 보다 높은 온도에서 수행하였으며, 보다 낮은 온도(약 45 ℃)에서 용매화물의 장기간 건조는 용매화물 내의 크실렌의 함량에 영향을 미치지 않는다. 건조시키는 동안 용매화물 제 XI 형의 결정구조의 변화는 공지된 제 I 형의 융점(도 12 참조)에 대응되는 융점 및 X-선 분말 회절 패턴(도 4 참조)으로 입증하였다.

제 XI 형을 탈용매화시켜 수득한 제 I 형의 X-선 분말 회절 패턴은 표 IV 에 기재되어 있는 수치 부근에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 제공하는 7 내지 34 의 2θ 값에 대한 실험실 온도에서 λ=1.79027 Å 의 CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하여 측정하였다.

카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형의 탈용매화는 또한 낮은 온도에서 지방족 탄화수소류 또는 지방족 탄화수소류와 크실렌의 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용매화물 제 XI 형의 현탁액을 교반시켜 촉진시킨 재결정화로 수행할 수 있다. 용매 촉진된 탈용매화가 높은 온도에 수행된 경우에, 예를 들어, 제 Ⅱ 형 또는 제 VⅡ 형인 다른 비용매화된 형태의 카베르골린을 수득하였으나, 반면에 실험실 온도에서 헥산과 제 XI 형의 혼합은 주로 제 Ⅱ 형을 제공하고 약 30 ℃ 온도에서의 혼합은 제 VⅡ 형을 제공한다는 것을 실험으로 밝혀냈으므로, 이러한 탈용매화의 낮은 온도는 중요하다. 크실렌 용매화물 제 XI 형에서 제 I 형으로의 전환은 용매화물을 약 0 ℃ 보다 낮은 온도에서 헥산 또는 지방족 탄화수소류의 혼합물과 혼합하고 실온까지 온도를 천천히 높여서 수행하였다. 제 XI 형에서 제 I 형으로 전환되는 낮은 온도는 낮은 농도의 예를 들어, 크실렌인 방향족 탄화수소를 지방족 탄화수소류에 첨가하는 경우에 빠르게 상승된다.

본 발명의 또다른 양상에서, 상기에 기재한 바와 같은 혼합물로부터 결정화시켜 수득한 제 XI 형의 결정질 현탁액에 초과량의 지방족 탄화수소를 첨가한 경우에, 카베르골린 제 I 형을 직접적으로 수득할 수 있다. 이러한 과정은 실시예 12 에 기재되어 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XⅡ 형으로 지정된 카베르골린의 신규한 결정형을 제공한다. 카베르골린 제 XⅡ 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027 Å 의 CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하는 표 VA 및 표 VB 에 기재되어 있는 수치 부근에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(도 5 참조) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : o-크실렌의 화학조성을 특징으로 한다. 따라서, 카베르골린 제 XⅡ 형은 요약된 조성 C₃₄H₄₇N₅O₃ 및 분자량 557.8 에 의해 앞서 기재한 모든 형태의 카베르골린과 상이하다. 그러나, 요약된 조성 및 분자량이 본원에 기재되어 있는 크실렌을 갖는 카베르골린의 다른 용매화물에 대응될 수 있으며, 이는 용매 분자의 GC 분석 및 X-선 회절 패턴으로 구별할 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 o-크실렌 또는 이를 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계, 카베르골린 제 XⅡ 형을 침전시키기 위해 약 -10 ℃ 로 상기 용액을 냉각시키는 단계 및 카베르골린 제 XⅡ 형을 분리하는 단계를 포함하는 제 XⅡ 형의 제조방법을 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XVI 형으로 지정된 카베르골린의 신규한 결정형을 제공한다. 카베르골린 제 XVI 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027 Å 의 CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 사용하는, 표 VI 에 기재되어 있는 수치의 부근에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 분발 X-선 회절 패턴(도 6 참조) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : p-크실렌의 화학 조성을 특징으로 한다. 따라서, 카베르골린 제 XVI 형은 요약된 조성 C₃₄H₄₇N₅O₂ 및 분자량 557.8 에 의해 앞서 기재한 모든 형태의 카베르골린과 상이하다. 그러나, 요약된 조성 및 분자량은 본원에 기재되어 있는 크실렌을 갖는 카베르골린의 다른 용매화물과 대응될 수 있으며, 이는 용매 분자의 화학적 분석 및 X-선 회절 패턴을 조합하여 구별할 수 있다.

카베르골린 제 XVI 형은 150 K 에서 λ(CoKα)=0.71073 Å 의 노니우스 카파 CCD 영역 측정기로 결정구조 측정으로 측정한 다음의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2₁, a=12.8200(2), b=12.9040(4), c=19.2420(6) Å, V=3183.19(15) Å³ 을 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, 카베르골린 제 XVI 형을 침전시키기 위해 약 - 10 ℃ 로 용액을 냉각시키는 단계 및 카베르골린 제 XⅥ 형을 분리하는 단계를 포함하는 카베르골린 제 XVI 형을 제조하는 방법을 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XVⅡ 형으로 지명된 카베르골린의 신규한 결정 형태를 제공한다. 카베르골린 제 XVⅡ 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027Å, CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 이용하여 표 Ⅶ 에 기재되어 있는 수치 부분에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(도 7) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : 1,2,4-트리메틸벤젠의 화학 조성을 특징으로 한다. 그러므로 카베르골린 제 XVⅡ 형은 상기에 기재한 요약된 조성 C₃₅H₄₉N₅O₂ 및 분자량 571.8 의 카베르골린의 모든 제형과 다르다. 그러나, 요약된 조성 및 분자량 둘 다는 화학식 C₆H₅R¹ 또는 화학식 C₆H₆ _- _xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ ₁R⁵ _mR⁶ _n 을 갖는 알킬-방향족 용매를 갖는 카베르골린의 다른 용매화물에 잠재적으로 해당되며, 상기 화학식 C₆H₅R¹ 에서 R¹=에틸, 프로필 또는 이소프로필이며 상기 화학식 C₆H_6- _xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ ₁R⁵ _mR⁶ _n 에서 x=2, 3, 4, 5, 6, i+j+k+l+m+n=x 및 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 용매는 1,2,4-트리메틸벤젠과 같은 동일한 화학 조성을 가지며 이는 용매 분자의 X-선 회절 패턴 및 GC 분석을 병용하여 구별할 수 있다.

카베르골린 제 XVⅡ 형은 150 K 에서 λ(MoKα)=0.71073Å, 노니우스 카파 CCD 영역 검출기에 의한 결정구조 측정에 의해 측정한 바와 같은 다음의 셀 파라미터 대칭성 P 2₁2₁2₁, α=12.9430(2), b=13.0730(4), c=19.1340(5)Å, V=3237.55(14)Å³ 으로 나타낸다.

또다른 양상에서, 본 발명은 1,2,4-트리메틸벤젠 또는 이를 함유하는 용매화물 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, 카베르골린 제 XVⅡ 를 침전시키기 위해 약 - 10 ℃ 로 용액을 냉각시키는 단계 및 카베르골린 제 XVⅡ 형을 분리하는 단계를 포함하는 제 XⅦ 형을 제조하는 제조방법을 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 제 XVⅢ 형으로 지정된 카베르골린의 신규한 결정 형태를 제공한다. 카베르골린 제 XVⅢ 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027Å, CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 이용하여 표 Ⅷ 에 기재되어 있는 수치 부분에서 피크(±0.2 2-θ/°)를 갖는 분말 X-선 회절 패턴(도 8) 및 대략 1:1 의 카베르골린 : 에틸벤젠의 화학 조성을 특징으로 한다. 그러므로 카베르골린 제 XVⅢ 형은 상기에 기재한 요약된 조성 C₃₅H₄₉N₅O₂ 및 분자량 571.8 의 카베르골린의 모든 제형과 다르다. 그러나, 요약된 조성 및 분자량 둘 다는 일반적으로 화학식 C₆H₅R¹ 또는 화학식 C₆H₆ _- _xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ ₁R⁵ _mR⁶ _n 을 갖는 용매 또는 알킬-방향족 용매 예를 들어, 크실렌을 갖는 카베르골린의 다른 용매화물에 잠재적으로 해당되며, 상기 화학식 C₆H₅R¹ 에서 R¹=에틸, 프로필 또는 이소프로필이며 상기 화학식 C₆H₆ _- _xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ ₁R⁵ _mR⁶ _n 에서 x=2, 3, 4, 5, 6, i+j+k+l+m+n=x 및 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 용매는 에틸벤젠과 같은 동일한 화학 조성을 가지며 이는 용매 분자의 X-선 회절 패턴 및 GC 분석을 병용하여 구별할 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 에틸벤젠 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, - 10 ℃ 이하, 바람직하게 - 25 ℃ 이하로 용액을 냉각시키는 단계, 카베르골린 제 XVⅢ 형을 침전시키기 위해 카베르골린 제 Ⅰ 형의 입자를 첨가하는 단계 및 카베르골린 제 XVⅢ 형을 분리하는 단계를 포함하는 카베르골린 제 XVⅢ 형을 제조하는 방법을 제공한다.

추가적인 실시형태에서, 본 발명은 카베르골린 제 Ⅰ 형의 직접적인 결정화를 위한 신규한 제조방법을 제공한다. 카베르골린 제 Ⅰ 형의 결정화에서 톨루엔에 용해시킨 카베르골린의 농축된 용액을 과냉각시켰을 때의 예측할 수 없는 효과를 우리는 본원에서 나타내었다. 톨루엔 용매화물 제 Ⅴ 형 또는 제 Ⅹ 형의 탈용매화에 의한 카베르골린 제 Ⅰ 형의 제조시 중간물질로서 이용되는 톨루엔 용매화물 제 Ⅴ 형 또는 제 Ⅹ 형의 결정화를 제공하는 이전의 공지된 제조방법과는 대조적이며 본원 발명에 기재된 신규한 카베르골린 톨루엔 용매화물 제 IX 형의 결정화에 대하여 추가적인 카베르골린 제 Ⅰ 형의 직접적인 결정화를 위한 신규한 제조방법을 본원에 나타내었다. 그러므로, 본 발명은 톨루엔 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린의 용액을 제조하는 단계, - 10 ℃ 이하, 바람직하게 - 25 ℃ 이하로 용액을 냉각시키는 단계, 카베르골린 제 Ⅰ 형을 침전시키기 위해 카베르골린 제 Ⅰ 형의 입자를 첨가하는 단계 및 카베르골린 제 Ⅰ 형을 분리하는 단계를 포함하는 카베르골린 제 Ⅰ 형을 제조하는 방법을 제공한다. 톨루엔으로부터 직접적인 결정화에 의해 제조된 카베르골린 제 Ⅰ 형은 실험실 온도에서 λ=1.79027Å, CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 이용하여 분말 X-선 회절 패턴(도 9) 및 결정격자에서 용매의 부재를 특징으로 한다.

또다른 양상에서, 카베르골린 용매화물은 약제학적 제형의 제조를 위해 직접적으로 이용될 수 있다. 잔류 용매의 1 일 섭취만을 제한하는 ICH 지침에 따라 3 차-부틸 메틸 에테르는 제 Ⅲ 류의 용매이기 때문에 예를 들어 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물이 약 16 % 의 3 차-부틸 메틸 에테르를 함유하는 사실은 구별할 수 없다. 마찬가지로 이러한 예상은 또한 약제학적 제형의 제조를 위해 직접적으로 이용할 수 있는 다른 용매화물을 제공할 수 있다. 그러므로 카베르골린의 낮은 1 일 투여량을 고려해 볼 때, 직접적으로 약제학적 제형의 제조를 위해 예를 들어, 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물을 이용할 수 있다.

카베르골린을 함유하는 약제학적 제형의 제조를 위해 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 또는 다른 용매화물을 이용할 수 있는 또다른 가능성은 비결정형 카베르골린의 제조를 위해 이를 이용할 수 있다. 또다른 양상에서, 비결정형 카베르골린 제조를 위한 세 가지 다른 방법을 발견하였다. 첫 번째 제조방법은 카베르골린을 용해시킬 수 있는 용매에 카베르골린을 용해시키고 용매를 증발시킨 후에 카베르골린의 고형 비결정형 폼을 수득하는 것으로 구성되어 있다. 상기의 방법에 사용되는 적절한 용매는 휘발성 에테르류, 케톤류 및 에스테르류이다. 바람직한 용매는 아세톤 또는 디에틸에테르와 아세톤의 혼합물이다. 비결정형 카베르골린 제조의 두 번째 제조방법은 융점 범위 - 80 ℃ 내지 + 30 ℃ 를 갖는 용매에 카베르골린을 용해시키고 수득한 용액을 동결건조 시키는 것으로 구성되어 있다. 상기의 방법에 사용되는 바람직한 용매는 3 차-부틸 알콜 또는 1, 4-디옥산이다.

약제학적 제형의 제조를 위한 신규한 카베르골린 제형의 가장 알맞은 사용은 약학적으로 용인가능한 담체와 함께 비결정형 카베르골린을 분말로 전환시키는 것이다. 이러한 전환은 카베르골린 용매화물을 용해시키는 용매에 카베르골린 용매화물을 용해시키고 용액에 담체를 첨가하고 슬러리로부터 용매화물을 증발시킴에 의해 성취될 수 있다. 이러한 제조방법을 위한 적절한 용매는 휘발성 에테르류, 케톤류 및 에스테르류이다. 아세톤 및 디에틸에테르와 아세톤의 혼합물은 ICH 범위에 따른 제 Ⅲ 류의 용매이기 때문에, 바람직한 용액은 아세톤 및 디에틸에테르와 아세톤의 혼합물이다. 카베르골린 및 담체의 비율은 제한되지 않으나 안정도의 관점에서 제한되며, 분말에서 카베르골린의 함량은 10 % 미만이 되어야한다. 담체는 사용된 용매에서 용해되지 않아야 한다는 사실에 의해 약학적으로 용인가능한 담체의 선택은 제한된다. 그러므로 바람직한 담체는 셀룰로스, 녹말, 만니톨, 락토스 또는 폴리(비닐피롤리돈)이다. 비결정형 카베르골린 예를 들어 셀룰로스는 실험실 온도에서 λ=1.79027Å, CoKα 방사를 갖는 XRD 3000P 회절분석계 세이퍼트를 이용하여 분말 Ⅹ-선 회절 분석 패턴(도 10)을 특징으로 한다.

다음의 실시예는 본원 발명을 추가로 설명한 것이며 이로 본원 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 1

카베르골린 제 Ⅷ 형의 제조 및 조 카베르골린의 정제

카베르골린 합성으로부터 수득한 HPLC 분석에 따라 83.4 % 의 카베르골린을 함유하는 폼 형태(foamy)의 증발 잔류물(15 g)을 환류시키면서 3 차-부틸 메틸 에테르(90 ml)에 용해시켰다. 수득한 용액을 75 ml 부피로 농축시키고 대략 5 ℃ 로 냉각시키고 3 시간 동안 5 ℃ 에 두었다. 현탁액을 소결 유리 필터를 사용하여 진공에 의해 여과시켰다. 결정형의 고형 케이크를 5 ℃ 에서 예비-냉각시킨 3 차-부틸 메틸 에테르(20 ml)로 세척하고 서서히 건조시켰다. HPLC 에 의해 99.2 순도의 백 색 카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형 12.3 g 을 수득하였다.

실시예 2

카베르골린 제 Ⅷ 형의 제조

20 g 의 순수 카베르골린을 함유하는 폼 형태의 증발 잔류물을 가열하면서 아세톤(40 ml)에 용해시켰다. 전체 카베르골린을 용해시킨 후에, 3 차-부틸 메틸 에테르(200 ml)를 교반시키면서 첨가하였다. 수득한 용액을 100 ml 부피로 농축시키고 대략 0 ℃ 에서 냉각시키고 5 시간 동안 0 ℃ 에 두었다. 현탁액을 소결 유리 필터를 사용하여 진공에 의해 여과시켰다. 분리된 결정형의 물질을 0 ℃ 로 예비-냉각시킨 30 ml 의 3 차-부틸 메틸 에테르로 세척하고 난 다음에 서서히 건조시켰다. 카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 75 % 로 계산되었다.

실시예 3

카베르골린 제 XIV 형의 제조

0.5 g 의 순수 카베르골린을 함유하는 폼 형태의 증발 잔류물을 디에틸에테르(15 ml)에 용해시켰다. 전체 카베르골린을 용해시킨 후에, 테트라히드로피란(2 ml)을 교반시키면서 첨가하였다. 형성된 결정을 소결 유리 필터를 사용하여 진공에 의해 여과시키고 3 ml 의 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 카베르골린 테트라히드로피란 용매화물 제 XIV 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 80 % 로 계산되었다.

실시예 4

카베르골린 제 XV 형의 제조

0.5 g 의 순수 카베르골린을 함유하는 폼 형태의 증발 잔류물을 4 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 전체 카베르골린을 용해시킨 후에, 시클로헥산(200 ml)을 교반시키면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 두었다. 플라스크 벽에 형성된 거대한 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 카베르골린 시클로헥산 용매화물 제 XV 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 70 % 로 계산되었다.

실시예 5

증발에 의한 비결정형 카베르골린의 제조

카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형(26 g)을 320 ml 의 아세톤에 용해시켰다. 제조된 용액을 회전 진공 증발기에서 증발시켜 안정된 백색 폼의 상태가 되었다. 수득한 증발 잔류물을 항량(constant weight)될 때까지 35 ℃ 에서 진공 하에서 건조시켰다. 21.1 g 의 건조된 비결정형 산물을 수득하였다.

실시예 6

동결건조에 의한 비결정형 카베르골린의 제조

카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형(1.2 g)을 3 차-부틸 알콜(15 ml)에 용해시켰다. 제조한 용액을 대략 - 10 ℃ 에서 냉각시키고 1 시간 동안 - 10 ℃ 에 두었다. 12 시간 동안 실온에서 고진공 하에서 수득한 냉동 용액을 동결-건조시켰다. 0.95 g 의 비결정형 산물을 수득하였다.

실시예 7

담체 상의 비결정형 카베르골린의 제조

카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형(5.94 g)을 건조 아세톤(1200 ml)에 용해시켰다. 미세결정형의 셀룰로스(94.06 g)를 제조된 카베르골린 용액에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 균일하지 않는 혼합물을 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 수득한 미세한 백색 고형물을 항량될 때까지 35 ℃ 에서 진공 하에서 건조시켰다. 96.4 g 의 건조된 비결정형 산물을 수득하였다.

실시예 8

담체 상의 비결정형 카베르골린의 제조

카베르골린 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물 제 Ⅷ 형(3.0 g)을 건조 아세톤(610 ml)에 용해시켰다. 락토스 일수화물(47.5 g)을 제조된 카베르골린 용액에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 균일하지 않은 혼합물을 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 수득한 미세한 백색 고형물을 항량될 때까지 35 ℃ 에서 진공 하에서 건조시켰다. 42.8 g 의 건조된 산물을 수득하였다.

실시예 9

크실렌 용매화물 제 XI 형의 제조

카베르골린의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물인 제 Ⅷ 형(20.0 g)을 40 ml 의 p-크실렌 및 40 ml 의 m-크실렌의 혼합물에 용해시키고 용액을 교반시키면서 - 25 ℃ 로 냉각시켰다. 그리고 난 후에 용액에 카베르골린 제 Ⅰ 형(50 ㎎)을 접종시키고 온도를 - 22 ℃ 내지 - 25 ℃ 의 범위에 두면서 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 이러한 시간 동안 결정형의 슬러리를 수득하였다. 160 ml 의 n-헵탄을 냉각시키면서(- 22 ℃ 내지 - 30 ℃) 30 분 내에 현탁액에 점적하고 현탁액을 여과시키고 분리된 결정형의 산물을 진공(1 mbar)에서 24 시간 동안 실온에서 건조시켰다. 20.6 g 의 크실렌 용매화물 제 XI 형을 수득하였다. GC 분석에 따라, 산물은 14.97 % 의 p-크실렌 및 2.49 % 의 m-크실렌을 함유한다. 제 XI 형의 결정화 후에 모액(mother liguors)을 건조시키기 위해 증발시켜 0.2 g 의 건조 잔류물을 수득하였다.

실시예 10

건조에 의한 카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형의 탈용매화

실시예 9 에서 제조된 카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형(5.0 g)을 30 ℃ 에서 8 시간 동안, 추가적으로 40 ℃ 에서 8 시간 동안, 50 ℃ 에서 8 시간 동안 진공 1 mbar 에서 건조시키고 정확하게 59 ℃ 에서 24 시간 동안 건조시켰다. 건조된 산물은 X-선 회절 패턴에 의해 기록된 바와 같이 제 Ⅰ 형이다.

실시예 11

헥산에 용해시킨 카베르골린 크실렌 용매화물의 탈용매화

실시예 9 에서 제조된 카베르골린 크실렌 용매화물 제 XI 형(5.0 g)을 - 20 ℃ 로 냉각시킨 25 ml 의 헥산에 현탁시켰다. 온도를 25 ℃ 까지 서서히 높이면서 현탁액을 24 시간 동안 교반시켰다. 그리고 난 후에 현탁액을 여과시키고 결정형의 산물을 30 ℃ 에서 진공(1 mbar)에서 8 시간 동안 건조시켰다. 건조된 산물은 X-선 회절 패턴에 의해 기록된 바와 같이 제 Ⅰ 형이다.

실시예 12

카베르골린 제 Ⅰ 형의 직접적인 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(5.0 g)을 10 ml의 p-크실렌 및 40 ml 의 m-크실렌의 혼합물에 용해시키고 용액을 교반시키면서 온도 - 25 ℃ 로 냉각시켰다. 그리고 난 후에 용액에 20 ㎎ 의 카베르골린 제 Ⅰ 형을 접종시키고 온도를 - 20 ℃ 내지 - 26 ℃ 의 범위에 두면서 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 이러한 시간 동안 결정형의 슬러리를 수득하였다. 그리고 난 후에 100 ml 의 n-헵탄을 냉각시키면서(- 20 ℃ 내지 - 32 ℃) 60 분 내에 현탁액에 점적하였다. 현탁액의 온도를 25 ℃ 까지 서서히 높이면서 현탁액을 24 시간 동안 추가로 교반시켰다. 그리고 난 후에 결정형의 산물을 여과시키고 20 ml 의 헥산으로 세척하고 진공에서 8 시간 동안 30 ℃ 에서 건조시켰다. 건조된 산물은 X-선 회절 패턴에 의해 기록된 바와 같은 제 Ⅰ 형이다.

실시예 13

o-크실렌 용매화물 제 XⅡ 형의 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(6.0 g)을 디에틸에테르(60 ml)에 용해시키고 o-크실렌(10 ml)을 첨가하였다. 디에틸에테르를 진공 증발기에서 증발시키고 용액을 밤새 온도 - 15 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 분리하고 석유에테르/o-크실렌 혼합물(1:1, v/v)로 세척한 다음 석유에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 카베르골린 o-크실렌 용매화물 제 XⅡ 형의 수득률은 출발 카 베르골린 중량의 약 60 % 로 계산되었다.

실시예 14

p-크실렌 용매화물 제 XⅥ 형의 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(7.0 g)을 약 60 ℃ 에서 가열하면서 p-크실렌(10 ml) 및 m-크실렌(10 ml)에 용해시키고 용액을 밤새 온도 - 10 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 자발적으로 형성시키고 여과에 의해 분리하고 석유에테르/p-크실렌 혼합물(1:1, v/v)로 세척한 다음 석유에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅥ 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 60 % 로 계산되었다.

실시예 15

1,2,4- 트리메틸벤젠 용매화물 제 XⅦ 형의 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(5.0 g)을 약 60 ℃ 에 가열하면서 1,2,4-트리메틸벤젠(10 ml)에 용해시키고 용액을 밤새 온도 - 10 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 자발적으로 형성시키고 여과에 의해 분리하고 석유에테르/1,2,4-트리메틸벤젠 혼합물(1:1, v/v)로 세척한 다음 석유에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 카베르골린 1,2,4-트리메틸벤젠 용매화물 제 XⅦ 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 60 % 로 계산되었다.

실시예 16

에틸벤젠 용매화물 제 XⅧ 형의 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(2.0 g)을 약 60 ℃ 에 가열하면서 에틸벤젠(6 ml)에 용해시키고 용액을 온도 - 30 ℃ 로 냉각시켰다. 그리고 난 후에 용액에 카베르골린 제 Ⅰ 형(50 ㎎)을 접종시켰다. 결정을 밤새 형성시키고 여과에 의해 분리하고 석유에테르/에틸벤젠 혼합물(1:1, v/v)로 세척한 다음 석유에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 카베르골린 에틸벤젠 용매화물 제 XⅧ 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 60 % 로 계산되었다.

실시예 17

톨루엔으로부터 카베르골린 제 Ⅰb 형의 직접적인 결정화의 제조

카베르골린 제 Ⅷ 형의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물(5.0 g)을 약 60 ℃ 에 가열하면서 톨루엔(20 ml)에 용해시키고 용액을 온도 - 30 ℃ 로 냉각시켰다. 그리고 난 후에 용액에 카베르골린 제 Ⅰ 형(50 ㎎)을 접종시켰다. 결정을 밤새 형성시켰다. 결정을 여과하고 석유에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 건조된 산물은 X-선 회절 패턴에 의해 기록된 바와 같이 제 Ⅰ 형이다. 카베르골린 제 Ⅰ 형의 수득률은 출발 카베르골린 중량의 약 50 % 로 계산되었다.

본 발명은 참고문헌과 함께 이의 특정 실시형태로 기재되고 설명되어 있으며, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남 없이 절차 및 프로토콜의 다양한 개조, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 있을 수 있음이 본 분야의 숙련자에 의해 인지될 수 있다. 예를 들어, 상기에 나타낸 본 발명의 방법으로부터 화합물을 제조하기 위한 방법론 또는 반응물에서의 변이의 결과로서 상기 본원에 기재된 바와 같은 특정 조건과 다른 반응 조건을 적용할 수 있다. 마찬가지로, 출발 물질의 특정한 반응성은 특정 치환의 존재 또는 제조의 조건에 따라 다양하고 그 결과에서의 이러한 예측된 변이 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라서 예상할 수 있다. 그러므로, 이는 본 발명이 하기 청구의 범위의 범주에 의해 규정되며 이러한 청구항이 넓은 의미로 해석되는 것이 적절함을 의도하는 것이다.

Claims

제 Ⅷ 형, 제 Ⅸ 형, 제 XⅠ 형, 제 XⅡ 형, 제 XⅣ 형, 제 XⅤ 형, 제 XⅥ 형, 제 XⅦ 형 및 제 XⅧ 형의 결정형 카베르골린 용매화물.
제 1 항에 있어서, 약 a=13 Å, b=14 Å 및 c=17 Å 의 a, b 및 c 축을 갖는 격자 매개변수 및 P 2₁2₁2₁ 의 대칭성을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 용매화물.
제 2 항에 있어서, 도 1 에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 용매화물.
제 2 항에 있어서, 용매는 선형, 가지난 또는 시클로 에테르 또는 탄화수소 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 용매화물.
제 4 항에 있어서, 용매화물이 각각 3 차-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로피란 또는 시클로헥산을 함유하는 제 Ⅷ 형, 제 XⅣ 형 및 제 XⅤ 형임을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 용매화물.
다음 단계를 포함하는, 제 2 항의 카베르골린 용매화물의 제조방법

(i) 카베르골린을 용매에 용해시키는 단계 ;

(ⅱ) 다음에 의해 촉진되는 수득한 용액의 결정화 단계

- 냉각,

- 용매의 부분 증발,

- 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매의 첨가, 또는

- 이들의 조합 ;

및

(ⅲ) 상기 카베르골린 용매화물을 현탁액으로부터 회수하는 단계.
다음 단계를 포함하는, 제 2 항의 카베르골린 용매화물의 제조방법

(i) 카베르골린을 선형, 가지난 또는 시클로 에테르에 용해시키는 단계 ;

(ⅱ) 카베르골린이 용해되지 않는 용매를 첨가하는 단계 ; 및

(ⅲ) 제 Ⅷ 형, 제 XⅣ 형 및 제 XⅤ 형 중에서 선택한 카베르골린 용매화물로 접종(seeding)하는 단계.
제 7 항에 있어서, 선형, 가지난 또는 시클로 에테르가 3 차-부틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로피란임을 특징으로 하는 카베르골린 용매화물의 제조방법.
제 7 항에 있어서, 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매는 지방족 또는 시클로 탄화수소 및 이의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 카베르골린 용매화물의 제조방법.
제 9 항에 있어서, 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매는 시클로헥산, 헥산 또는 헵탄임을 특징으로 하는 제조방법.
카베르골린이 용해되는 용매에 카베르골린을 용해시키는 단계 및 이 용액을 시클로헥산에 첨가하는 단계를 포함하는, 제 2 항의 카베르골린 용매화물의 제조방법.
제 11 항에 있어서, 카베르골린이 용해되는 용매는 선형, 가지난 또는 시클로 케톤, 에스테르 또는 에테르 및 이들의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항의 카베르골린 용매화물과 같은 화학적 합성에 의해 제조된 조(粗) 카베르골린의 결정화를 포함하는, 카베르골린의 정제방법.
약 a=13.0 Å, b=13.4 Å 및 c=18.5 Å 중에서 선택한 a, b 및 c 축을 갖는 격자 매개변수 및 P 2₁2₁2₁ 의 대칭성을 갖는 제 Ⅸ 형인 결정형 카베르골린 용매화물.
제 14 항에 있어서, 도 2 에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 카베르골린 용매화물.
다음 단계를 포함하는, 제 14 항의 카베르골린 톨루엔 용매화물 제 Ⅸ 형의 제조방법

(i) 톨루엔 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) 0 ℃ 이하로 용액을 냉각시켜 카베르골린 제 Ⅸ 형을 침전시키는 단계 ; 및

(ⅲ) 카베르골린 제 Ⅸ 형을 분리시키는 단계.
제 1 항에 있어서, 용매화물에서의 용매는 화학식 C₆H₅R¹ 또는 화학식 C₆H_6-xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ _lR⁵ _mR⁶ _n 을 갖는 알킬-방향족 용매 중에서 선택한 것이되, 상기 화학식 C₆H₅R¹ 에서 R¹ 은 에틸, 프로필 또는 이소프로필 중에서 선택한 것이며, 상기 화학식 C₆H₆ _- _xR¹ _iR² _jR³ _kR⁴ _lR⁵ _mR⁶ _n 에서 x=2, 3, 4, 5, 6 이고 i + j + k + l + m + n=x 이며 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 용매화물.
다음 단계를 포함하는, 제 17 항의 카베르골린 용매화물의 제조방법

(i) 카베르골린을 알킬-방향족 용매에 용해시키는 단계 ;

(ⅱ) 다음에 의해 촉진되는 수득한 용액의 결정화 단계

- 냉각,

- 용매의 부분 증발,

- 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매의 첨가, 또는

- 이들의 조합 ;

및

(ⅲ) 상기 카베르골린 용매화물을 현탁액으로부터 회수하는 단계.
다음 중에서 선택한 데이터에 의해 특정화되는 제 XⅠ 형의 결정형 카베르골린 용매화물

(i) 실온에서 CoKα 방사를 사용한 약 8.9, 12.3, 16.8, 17.3, 18.9, 19.3, 19.9, 20.4, 24.1, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.3, 27.7 및 30.9 ± 0.2 2-θ/°에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 ;

(ⅱ) 약 63 ℃ 에서의 흡열 피크 ; 및

(ⅲ) 대략 1 : 1 의 카베르골린 : p-크실렌의 화학 조성.
제 19 항에 있어서, 도 3 의 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅠ 형.
다음 단계를 포함하는, 제 19 항의 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅠ 형의 제조방법

(i) p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) -10 ℃ 이하로 용액을 냉각시키는 단계 ;

(ⅲ) 카베르골린 제 Ⅰ 형 또는 제 XⅠ 형의 입자를 첨가하여 카베르골린 제 XⅠ 형을 침전시키는 단계 ; 및

(ⅳ) 카베르골린 제 XⅠ 형을 분리하는 단계.
제 21 항에 있어서, 1 중량부의 출발 카베르골린을 2 내지 8 중량부의 p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에 용해시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
제 21 항에 있어서, p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물은 25 % 보다 작지 않고 75 % 보다 크지 않은 p-크실렌 및 10 % 보다 크지 않은 o-크실렌을 포함함을 특징으로 하는 제조방법.
제 23 항에 있어서, p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물의 다른 성분은 양이 제한되지 않은 m-크실렌임을 특징으로 하는 제조방법.
제 21 항에 있어서, -10 ℃ 이하의 온도에서 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅠ 형을 분리하기 전에 지방족 탄화수소를 결정형 현탁액에 첨가함을 특징으로 하는 제조방법.
제 25 항에 있어서, 지방족 탄화수소는 펜탄, 헥산 또는 헵탄 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
제 21 항에 있어서, 사용된 출발 카베르골린은 카베르골린 제 Ⅷ 형 또는 다른 모든 결정형 또는 비결정형 카베르골린의 3 차-부틸 메틸 에테르 용매화물임을 특징으로 하는 제조방법.
다음 중에서 선택한 데이터에 의해 특정화되는 제 XⅡ 형의 결정형 카베르골린 용매화물

(i) 실온에서 측정된 CoKα 방사를 사용한 약 9.4, 10.9, 12.2, 13.4, 15.3, 15.5, 16.6, 17.1, 18.3, 19.2, 20.5, 24.1, 24.8, 26.8, 27.2, 27.6, 28.2, 28.5, 30.0 및 32.1 ± 0.2 2-θ/°에서의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 ; 및

(ⅱ) 대략 1 : 1 의 카베르골린 : o-크실렌의 화학 조성.
제 28 항에 있어서, 도 5 의 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 o-크실렌 용매화물 제 XⅡ 형.
다음 단계를 포함하는, 제 28 항의 카베르골린 제 XⅡ 형의 제조방법

(i) o-크실렌 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) 약 -10 ℃ 까지 용액을 냉각시켜 카베르골린 제 XⅡ 형을 침전시키는 단계 ; 및

(ⅲ) 카베르골린 제 XⅡ 형을 분리하는 단계.
다음 중에서 선택한 데이터에 의해 특정화되는 제 XⅥ 형의 결정형 카베르골린 용매화물

(i) 실온에서 CoKα 방사를 사용한 약 9.5, 11.2, 12.4, 13.3, 15.4, 16.8, 17.7, 18.6, 19.2, 20.7, 24.0, 25.7, 26.1, 26.7, 27.4, 28.8, 30.0 및 33.1 ± 0.2 2-θ/°에서의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 ;

(ⅱ) 대칭성 P 2₁2₁2₁ ;

(ⅲ) 150 K 에서 측정된 a=12.8 Å, b=12.9 Å, c=19.2 Å 의 유닛 셀 파라미터 ; 및

(ⅳ) 대략 1 : 1 의 카베르골린 : p-크실렌의 화학 조성.
제 31 항에 있어서, 도 6 의 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XⅥ 형.
다음 단계를 포함하는, 제 31 항의 카베르골린 제 XⅥ 형의 제조방법

(i) p-크실렌을 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) 약 -10 ℃ 까지 용액을 냉각시켜 카베르골린 제 XⅥ 형을 침전시키는 단계 ; 및

(ⅲ) 카베르골린 제 XⅥ 형을 분리하는 단계.
다음 중에서 선택한 데이터에 의해 특정화되는 제 XⅦ 형의 결정형 카베르골린 용매화물

(i) 실온에서 측정된 CoKα 방사를 사용한 약 9.4, 12.2, 15.3, 16.6, 17.4, 17.8, 18.3, 19.0, 20.5, 23.8, 24.2, 26.7, 27.1 및 27.5 ± 0.2 2-θ/°에서의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 ;

(ⅱ) 대칭성 P 2₁2₁2₁ ;

(ⅲ) 150 K 에서 측정된 a=12.9 Å, b=13.1 Å, c=19.1 Å 의 유닛 셀 파라미터 ; 및

(ⅳ) 대략 1 : 1 의 카베르골린 : 1, 2, 4-트리메틸벤젠의 화학 조성.
제 34 항에 있어서, 도 7 의 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 1, 2, 4-트리메틸벤젠 용매화물 제 XⅦ 형.
다음 단계를 포함하는, 제 34 항의 카베르골린 1, 2, 4-트리메틸벤젠 용매화물 제 XⅦ 형의 제조방법

(i) 1, 2, 4-트리메틸벤젠 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) 약 -10 ℃ 까지 용액을 냉각시켜 카베르골린 제 XⅦ 형을 침전시 키는 단계 ; 및

(ⅲ) 카베르골린 제 XⅦ 형을 분리하는 단계.
다음 중에서 선택한 데이터에 의해 특정화되는 제 XⅧ 형의 결정형 카베르골린 용매화물

(i) 실온에서 측정된 CoKα 방사를 사용한 8.7 9.1, 12.3, 13.3, 17.0, 17.4, 19.1, 19.2, 19.7, 20.0, 21.8, 22.5, 24.1, 27.0, 27.3, 28.5 및 30.8 ± 0.2 2-θ/°에서의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 ; 및

(ⅱ) 대략 1 : 1 의 카베르골린 : 에틸벤젠의 화학 조성.
제 37 항에 있어서, 도 8 의 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 카베르골린 에틸벤젠 용매화물 제 XⅧ 형.
다음 단계를 포함하는, 제 37 항의 카베르골린 에틸벤젠 용매화물 제 XⅧ 형의 제조방법

(i) 에틸벤젠 또는 이를 함유하는 용매 혼합물에 용해시킨 카베르골린 용액을 제조하는 단계 ;

(ⅱ) -10 ℃ 이하로 용액을 냉각시키는 단계 ;

(ⅲ) 카베르골린 제 Ⅰ 형의 입자를 첨가하여 카베르골린 제 XⅧ 형을 침전시키는 단계 ; 및

(ⅳ) 카베르골린 제 XⅧ 형을 분리시키는 단계.
환산 압력 하에서 용매를 제거함을 포함하는, 제 17 항에서 규정된 알킬-방향족 용매를 갖는 카베르골린 용매화물의 탈용매화 방법.
카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매에 카베르골린 용매화물의 현탁액을 교반시킴을 포함하는, 제 17 항의 알킬-방향족 용매를 갖는 카베르골린 용매화물의 탈용매화 방법.
제 41 항에 있어서, 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매는 지방족 또는 시클로 탄화수소 및 이의 혼합물임을 특징으로 하는 탈용매화 방법.
제 42 항에 있어서, 카베르골린 용매화물이 용해되지 않는 용매는 펜탄, 헥산 또는 헵탄임을 특징으로 하는 탈용매화 방법.
제 17 항의 카베르골린 알킬-방향족 용매화물과 같은 화학적 합성에 의해 제조한 비결정형 조 카베르골린의 결정화를 포함하는, 카베르골린의 정제방법.
제 19 항의 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XI 형을 제조하는 단계 및 제 XⅠ 형을 카베르골린의 결정형 제 I 형으로 탈용매화시키는 단계를 포함하는 카베르골린의 결정형 제 I 형의 제조방법.
60 ℃ 이하의 온도 및 고진공에서 용매화물을 건조시킴을 포함하는, 제 45 항의 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XI 형의 탈용매화 방법.
30 ℃ 이하의 온도에서 지방족 탄화수소에 현탁액 형태의 용매화물을 혼합함을 포함하는, 제 45 항의 카베르골린 p-크실렌 용매화물 제 XI 형의 탈용매화 방법.
제 47 항에 있어서, 지방족 탄화수소는 펜탄, 헥산 또는 헵탄 또는 이들의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 탈용매화 방법.
카베르골린이 용해되는 용매에 카베르골린 용매화물을 용해시키는 단계 및 건조시켜 용액을 증발시키는 단계를 포함하는, 비결정형 카베르골린의 제조방법.
제 49 항에 있어서, 용매는 휘발성 에테르, 케톤 및 에스테르 및 이의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제 50 항에 있어서, 용매는 아세톤 또는 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
다음 단계를 포함하는, 비결정형 카베르골린의 제조방법

(i) 카베르골린이 용해되는 용매에 카베르골린 용매화물을 용해시키는 단계 ;

(ⅱ) 고형 물질이 되도록 용액을 냉동시키는 단계 ; 및

(ⅲ) 환산 압력 하에서 동결건조시켜 휘발성 용매를 증발시키는 단계.
제 52 항에 있어서, 용매는 -80 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 융점을 갖는 용매 및 이의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제 53 항에 있어서, 용매는 1, 4-디옥산 또는 3 차-부틸 알콜임을 특징으로 하는 제조방법.
카베르골린이 용해되는 용매에 카베르골린 용매화물을 용해시키는 단계 및 환산 압력 하에서 용매를 증발시키는 단계를 포함하는, 담체를 갖는 비결정형 카베르골린 분말의 제조방법.
제 55 항에 있어서, 용매는 휘발성 에테르, 케톤 및 에스테르 또는 이의 혼합물 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제 56 항에 있어서, 용매는 아세톤 또는 아세톤과 디에틸에테르의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
제 55 항에 있어서, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 녹말, 만니톨 또는 락토스 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
제 Ⅷ 형, 제 XⅣ 형, 제 XV 형, 제 Ⅸ 형, 제 XI 형, 제 XⅡ 형, 제 XⅥ 형, 제 XⅦ 형 및 제 XⅧ 형 중에서 선택한 결정형 카베르골린 용매화물의 약학적 유효량 및 약학적으로 용인가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 49 항, 제 52 항 또는 제 55 항의 비결정형 카베르골린의 약학적 유효량 및 약학적으로 용인가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 59 항 또는 제 60 항의 약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 인체를 포함하는 포유동물에서의 프로랙틴과잉혈증 또는 파킨슨증을 치료하기 위한 방법.