KR20060025192A

KR20060025192A - 우울증 및 기타 정동 장애 치료용 아복사돌

Info

Publication number: KR20060025192A
Application number: KR1020057024823A
Authority: KR
Inventors: 코니 산케스; 비아르케 에베르트
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2006-03-20
Also published as: TW200509918A; AR047550A1; ME00030B; CL2004001607A1; IS8138A; CA2529805A1; RS20050911A; NO20060229L; CL2010000166A1; CA2692334A1; MEP1908A; EA200600101A1

Abstract

본 발명은 우울증 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물과 조합하여 사용될 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

Description

우울증 및 기타 정동 장애 치료용 아복사돌 {ABOXADOL FOR TREATING DEPRESSION AND OTHER AFFECTIVE DISORDERS}

본 발명은 우울증 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 가복사돌 (gaboxadol)의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증 및 기타 정동 장애의 치료를 위한, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI) 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 조합물의 용도에 관한 것이다.

EP 특허 0000338 B1 및 EP 특허 0840601 B1 에 기재되어 있는 가복사돌 (THIP)은 수면 장애의 치료에 있어서 큰 잠재력을 나타낸다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이하, SSRI 로 칭함)는 전통적인 삼환식 항우울제에 비하여 효과적이고 내약성이 좋고(well tolerated), 안전성 프로파일이 양호하기 때문에, 우울증, 특정 형태의 불안증 및 사회 공포증의 치료에 있어서 1차 선택되는 치료제가 되었다.

그러나, 우울증 및 불안 장애에 대한 임상적 연구는, SSRI 에 대한 무반응이 30% 까지로 상당하다는 것을 나타낸다. 종종 간과되는 항우울 치료에서의 다른 인자는 순응도이며, 이는 약물요법을 지속하기 위한 환자의 동기유발에 다소 현저한 효과를 갖는다.

본 발명에 따르면, 우울증 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

가복사돌은 하기의 화학식을 가지며:

명세서 전체에 걸쳐, "가복사돌"은 임의 형태의 화합물, 예컨대 염기 (쯔비터 이온), 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 상기 염기 또는 염의 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라, 무수물, 및 또한 무정형 또는 결정형 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 우울증 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 하기 화학식을 가지는 가복사돌의 용도에 관한 것이다:

추가의 양상에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 양의 가복사돌을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 개체는, 바람직하게는 인간, 예컨대 남성 또는 여성 인간, 어린이, 성인 또는 노인이다.

본 발명에 따르면, 가복사돌은 염기 (쯔비터 이온)로서 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서, 또는 상기 염 또는 염기의 무수물 또는 수화물로서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 염은, 무독성 유기 또는 무기 산과 함께 형성된 염이다. 상기 유기 염의 예는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모-테오필린과 함께 형성된 염이다. 상기 무기 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 함께 형성된 염이다. 또한, 가복사돌은 쯔비터 이온, 예를 들어 그의 1수화물로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 산 부가 염은, 가복사돌을 불활성 용매 중에서 산으로 처리한 후, 공지된 방법에 의한 침전, 단리 및 임의적으로는 재결정화, 및 필요한 경우, 습식 또는 건식 밀링 또는 다른 편리한 공정에 의한 결정형 생성물의 미분화, 또는 용매-에멀션화 공정으로부터의 입자 제조에 의하여 얻어질 수 있다. 적합한 방법은 EP 특허 0000338 에 기재되어 있다.

염의 침전은 통상적으로는 불활성 용매, 예를 들어 불활성 극성 용매, 예컨대 알콜 (예를 들어, 에탄올, 2-프로판올 및 n-프로판올) 중에서 수행되나, 물 또는 물과 불활성 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

한 구현예에 있어서, 가복사돌은 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태로 사용된다. 추가의 구현예에 있어서, 가복사돌은 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로, 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태로 사용된다. 가장 편리하게는, 가복사돌은 결정형 형태이다.

본 발명에 따르면, 가복사돌은 임의의 적합한 방식, 예를 들어, 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 상기와 같은 투여를 위한 임의 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분제, 시럽제 또는 주사용 분산액 또는 용액의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 목적에 따라서, 가복사돌은 고체 약학적 실재의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐제로서, 또는 주사용 분산액, 현탁액 또는 용액의 형태로 투여된다.

고형 약학적 제제의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 따라서, 정제는, 활성 성분을 일반적인 아주반트 및/또는 희석제와 혼합한 후, 상기 혼합물을 통상의 타정기에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 아주반트 또는 희석제의 예로는 다음이 포함된다: 옥수수 전분, 락토스, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등. 활성 성분과 혼화성이 있다면, 임의의 기타 아주반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 보존제 등이 또한 사용될 수 있다.

가복사돌의 적합한 제형화는 WO 02/094225 (2002.5.17 출원)에 기재되어 있다. 본 발명을 어떠한 식으로든 제한함이 없이, 상기 특허 출원의 양상 또는 구현예 중 어느 것이든 본원의 약제 또는 약학적 조성물의 적합한 구현예라는 것을 의도한다.

가복사돌은 통상적으로는, 경구 투여 형태, 예컨대 고체 경구 투여 형태, 전형적으로는 정제 또는 캡슐제로서, 또는 액체 경구 투여 형태로서 투여된다. 가복사돌은 가장 편리하게는, 활성 성분을 약 0.1 내지 약 150 mg/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 100 mg/일의 양으로, 전형적으로는 약 0.5 내지 약 50 mg/일, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 20 mg/일, 예를 들어 약 5 내지 약 15 mg/일의 양으로 함유하는, 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투약 형태로 경구 투여된다. 가복사돌의 양은 유리 염기 형태를 기준으로 계산된다.

가복사돌은 단독 요법으로서 또는 다른 약물과의 조합 요법으로서 투여될 수 있다. 특정 양상에 있어서, 가복사돌은, 후술되는 바와 같은 세로토닌 재흡수 억제제와 조합될 수 있다.

가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제의 조합

또한, 가복사돌은 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 시탈로프람(citalopram) 및 에스시탈로프람(escitalopram)의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고 제공하기 위하여 사용될 수 있다.

현재 놀랍게도, 가복사돌이 세로토닌 재흡수 억제제의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고 제공하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.

하나의 양상에 있어서, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물과 조합하여 사용될, 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고/시키거나 제공하기에 유용한, 약학적 조성물 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물인 화합물, 및 임의적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물로 치료될 또는 치료중인, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애를 겪고 있는 개체의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애의 치료용 키트의 제조를 위한, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물로 치료될 또는 치료중인 개체에게 가복사돌을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고/시키거나 제공하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 개체는 바람직하게는 인간, 예컨대 남성 또는 여성 인간, 어린이, 성인 또는 노인이다.

한 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물은, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 섭식 장애, 예컨대 폭식증, 식욕부진증 및 비만증, 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 약물 남용, 특히 우울증의 치료에 사용된다.

추가적 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물은, 범불안 장애, 공황 불안증, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애를 포함하는 불안 장애의 치료에 사용된다.

추가적 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제는, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 다폭세틴(dapoxetine), 네파조돈(nefazodone), 이미프라민(imipramin), 페목세틴(femoxetine) 및 클로미프라민(clomipramine) 또는 임의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다. 다만 명백하게는, 상기에서 상술된 세로토닌 재흡수 억제제 각각은 개별 구현예인 것으로 의도된다. 따라서, 상기의 것 각각 및 그의 용도는 개별적으로 청구될 수 있다.

추가적 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)이다.

추가적 구현예에 있어서, 제조된 약학적 조성물 또는 키트는 활성 성분의 동시적 투여에 적용된다. 하나의 구현예에 있어서, 활성 성분은 동일한 단위 투약 형태에 포함된다.

추가적 구현예에 있어서, 제조된 약학적 조성물 또는 키트는 활성 성분의 순차적 투여에 적용된다. 하나의 구현예에 있어서, 활성 성분은 분리된 단위 투약 형태에 포함된다.

추가적 양상에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물과 조합하여 사용될, 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고/시키거나 제공하기에 유용한, 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 예컨대 범불안 장애, 공황 불안증, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 사회 불안 장애, 섭식 장애, 예컨대 폭식증, 식욕부진증 및 비만증, 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 약물 남용, 특히 우울증을, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물로 치료하기 위한, 가복사돌의 상기와 같은 용도에 관한 것이다.

상기 언급된 불안 장애로는 범불안 장애, 공황 불안증, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어인 증대는 SRI 또는 세포외 5-HT 수준의 상승을 야기하는 화합물의 치료적 효과를 개선하고/하거나 강화시키는 것을 포함한다.

추가적 구현예에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가적 구현예에 있어서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애 치료용 부분들로 이루어진 키트 (kit-of-parts) (키트)의 제조를 위한, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

세로토닌 재흡수 억제제에 대한 반응성이 있는 질환으로는, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 섭식 장애, 예컨대 폭식증, 식욕부진증 및 비만증, 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 약물 남용, 특히 우울증이 포함된다.

용어인 불안 장애는 상기 정의된 바와 같다.

한 구현예에 있어서, 본 발명은 활성 성분의 동시적 투여에 적용되는 상기와 같은 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 약학적 조성물은 동일한 단위 투약 형태, 예를 들어 동일한 정제 또는 캡슐제 내에 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 단위 투약 형태는 균질 혼합물로서 또는 단위 투약 형태의 개별 구획들 내에 활성 성분을 포함할 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 본 발명은 활성 성분의 순차적 투여에 적용되는 상기와 같은 약학적 조성물 또는 키트의 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 약학적 조성물은 활성 성분 중의 어느 것을 포함하는 분리된 단위 투약 형태, 예를 들어 분리된 정제 또는 캡슐제 내에 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 분리된 단위 투약 형태는 동일한 용기 또는 포장물, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack) 내에 포함될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어인 키트는 각각의 활성 성분을 포함하나, 분리된 단위 투약 형태로 포함하는 약학적 조성물을 의미한다.

또한, 본 발명은 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 5-HT 의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물인 화합물, 및 임의적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 약학적 조성물 또는 키트는 전술한 바와 같이, 활성 성분의 동시적 투여 또는 활성 성분의 순차적 투여에 적용될 수 있다.

마지막으로, 본 발명은, 가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물로 치료될 또는 치료중인 개체에게 가복사돌을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고/시키거나 제공하기 위한 방법에 관한 것이다.

상기와 같은 조합물로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 개체는, 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 섭식 장애, 예컨대 폭식증, 식욕부진증 및 비만증, 공포증, 월경전 증후군, 기분저하증, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 약물 남용, 특히 우울증을 겪고 있을 수 있다.

상기 언급된 바와 같은 불안 장애로는 범불안 장애, 공황 불안증, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애가 포함된다.

가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제는 전술한 바와 같이 동시적으로 투여될 수 있다.

대안적으로는, 활성 성분은 순차적으로, 예를 들어 전술한 바와 같은 2개의 분리된 단위 투약 형태로 투여될 수 있다.

현재 놀랍게도, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제의 공동투여는, 세로토닌 재흡수 억제제 단독 투여와 비교하여, 항우울 효과의 동물 모델 예측 시험, 마우스 강제 수영 시험에서 현저히 증가된 반응을 일으킨다는 것이 발견되었다.

상기 언급된 바와 같이, 세로토닌 재흡수 억제제는 작용의 지연된 발현을 나타낸다. 심지어 SSRI 에 대한 반응자에서 조차도, 증상의 경감을 달성하기 위해서는 수 주간의 치료가 필요하다. 가복사돌은 세로토닌 재흡수 억제제의 치료적 효과의 신속한 발현을 제공할 수 있다.

가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물의 사용은 우울증 및 기타 정동 장애를 치료하는데 필요한 세로토닌 재흡수 억제제의 양을 크게 감소시킬 수 있고, 따라서, 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있다. 특히, 감소된 양의 SRI 및 가복사돌의 조합물은 SSRI 유발 성기능장애 및 수면 방해의 위험을 감소시킬 수 있다.

또한, 가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제의 공동투여는 난치성 우울증, 즉, 세로토닌 재흡수 억제제 단독 투여에 의해 적절히 치료될 수 없는 우울증의 치료에 유용할 수 있다. 통상적으로, 가복사돌은, SRI 로의 최초 6 주간 치료 동안에 40 ∼ 60% 이상의 증상 감소가 달성되지 않는 환자에 있어서 SRI 에 대한 반응의 증대를 위해 부가 요법으로서 사용될 수 있다.

통상적으로, 가복사돌은 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태로 사용된다. 추가적 구현예에 있어서, 가복사돌은 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태로 사용된다. 가장 편리하게는, 가복사돌은 결정형 형태이다.

세로토닌 재흡수 억제 효과를 갖는 많은 항우울제가 문헌에 기재되어 있다. 중추 신경 계통 (CNS)에서 세로토닌 재흡수의 억제를 통하여 그의 치료적 효과를 주로 또는 부분적으로 발휘하는 임의의 약리학적 활성 화합물이 가복사돌로의 증대로부터 이익을 얻을 수 있다.

하기의 목록은 가복사돌로의 증대로부터 이익을 얻을 수 있는 다수의 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한다: 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시프라민(desipramine), 피란다민(pirandamine), 다제피닐(dazepinil), 네포팜(nefopam), 베푸랄린(befuraline), 페졸라민(fezolamine), 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민(cianoimipramine), 리톡세틴(litoxetine), 세리클라민(cericlamine), 세프록세틴(seproxetine), WY 27587, WY 27866, 이멜딘(imeldine), 이폭세틴(ifoxetine), 티플루카르빈(tiflucarbine), 비쿠알린(viqualine), 밀나시프란(milnacipran), 바지나프린(bazinaprine), YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, 알라프로클레이트(alaproclate), 시아노도테핀(cyanodothepine), 트리미프라민(trimipramine), 퀴누프라민(quinupramine), 도티에핀(dothiepin), 아목사핀(amoxapine), 니트록사제핀(nitroxazepine), McN 5652, McN 5707, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, 아미트리프틸린(amitriptyline), 아미트리프틸린 N-옥시드, 노르트리프틸린(nortriptyline), CL 255.663, 피르린돌(pirlindole), 인다트랄린(indatraline), LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, 나파메졸(napamezole), 디클로펜신(diclofensine), 트라조돈(trazodone), EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, 세르클로레민(sercloremine), 니트로퀴파진(nitroquipazine), 아데메티오닌(ademethionine), 시부트라민(sibutramine), 클로복사민(clovoxamine), 데스메틸수비트라민(desmethylsubitramine), 디데스메틸수비트라민, 클로복사민(clovoxamine) 빌라조돈(vilazodone), N-[(1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-3-피리딘 카르복스아미드, [트랜스-6-(2-클로로페닐)-1,2,3,5,6,10b-헥사히드로피롤로-(2,1-a)이소퀴놀린] (McN 5707), (dl-4-엑소-아미노-8-클로로-벤조-(b)-비시클로[3.3.1]노나-2-6 알파(10 알파)-디엔 히드로클로라이드) (Org 6997), (dl)-(5 알파,8 알파,9 알파)-5,8,9,10-테트라히드로-5,9-메타노벤조시클로옥텐-8-아민 히드로클로라이드 (Org 6906), 1-[2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]에틸]-3-이소프로필-6-(메틸술포닐)-3,4-디히드로-1H-2,1,3-벤조티아디아진-2,2-디옥시드 (LY 393558), [4-(5,6-디메틸-2-벤조푸라닐)-피페리딘] (CGP 6085), 디메틸-[5-(4-니트로-페녹시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일]-아민 (RU 25.591),

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상기 언급된 화합물은 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 산 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 상술된 각각의 세로토닌 재흡수 억제제는 개개의 구현예가 된다고 의도된다. 따라서, 이들 각각 및 그의 용도가 개별적으로 청구될 수 있다.

가복사돌에 의한 증대로부터 이익을 얻을 수 있는 기타 치료적 화합물로는, 비록 세로토닌 재흡수 억제제는 아니더라도 시냅스 틈새에서 세포외 5-HT 수준의 상승을 야기하는 화합물이 포함된다. 그러한 화합물 중 하나는 티아네프틴(tianeptine)이다.

세로토닌 재흡수 억제제 및 세포외 세로토닌 수준의 증가를 야기하는 기타 화합물의 상기 목록은 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

하나의 구현예에 있어서, SRI 는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 둘록세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민에서 선택된다. 다만 명백하게는, 각각의 SRI 가 개개의 구현예를 구성하며, 개개의 청구범위의 주제일 수 있다.

용어인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 도파민 및 노르아드레날린 전달체보다는 세로토닌 전달체에서 더욱 강한 억제 효과를 갖는 모노아민 전달체의 억제제를 의미한다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 본 발명에 따라 사용되는 가장 바람직한 세로토닌 재흡수 억제제 중의 것이다. 따라서, 추가적 구현예에 있어서, SRI 는 SSRI, 예컨대 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린 또는 파록세틴에서 선택된다.

본 발명에 따른 활성 성분, 즉, 가복사돌 및 SRI 또는 세포외 세로토닌 수준의 증가를 야기하는 화합물은 유리 염기 형태로 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 사용될 수 있고, 후자는 그 염기 형태와 적절한 산의 반응에 의하여 수득가능하다.

시탈로프람은 바람직하게는 히드로브로마이드의 형태로 또는 염기로서, 에스시탈로프람은 옥살레이트의 형태로, 플루옥세틴, 세르트랄린 및 파록세틴은 히드로클로라이드의 형태로, 및 플루복사민은 말레에이트의 형태로 사용된다.

상기 언급된 바와 같은, 가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물은 뜻밖에도, CNS 상에서 공동상승적 효과를 나타낸다. 결과적으로, 보통 단독 요법으로 사용하는 것보다는, 가복사돌 및 낮은 투여량의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 조합 요법이 효과적일 수 있고, 단독 요법에서 사용되는 다량의 세로토닌 재흡수 억제제와 관련된 부작용이 함께 감소 또는 예방될 수 있다.

부가적으로, 정규 투여량의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용한 가복사돌과의 조합 요법은 SSRI 로의 통상적인 단독 요법에 반응하지 않는 종종 다수인 환자에게서 유효한 CNS 효과가 얻어질 수 있다는 장점이 있다.

조합 요법에서 사용되는 가복사돌의 양은 약 0.1 내지 약 150 mg/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 100 mg/일, 약 0.5 내지 약 50 mg/일, 약 5 내지 약 50 mg/일, 또는 약 1 내지 약 5 mg/일의 범위일 수 있다. 수면 장애에 대한 현저한 효과가 없는 낮은 양의 가복사돌이 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 에스시탈로프람과의 조합 요법에서 명백하고 현저한 효과를 나타낸다. 낮은 양은 전형적으로, 약 0.1 내지 약 2.5 mg/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 2.0 mg/일에서 선택되며, 한편, 높은 양은 통상적으로 약 2.5 내지 약 150 mg/일에서 선택된다.

상기 본원에서 구체적으로 언급된 SSRI 를 포함하는 세로토닌 재흡수 억제제들은 분자량 및 활성 모두가 다르다. 결과적으로, 조합 요법에서 사용되는 세로토닌 재흡수 억제제의 양은 상기 세로토닌 재흡수 억제제의 특성에 의존한다. 본 발명의 한 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 5-HT 수준의 증가를 야기하는 화합물은, 상기 화합물을 단독으로 사용하는 경우에 필요로 하는 투여량보다 더 낮은 투여량으로 투여된다. 또다른 구현예에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 5-HT 수준의 증가를 야기하는 화합물은 정규 투여량으로 투여된다.

본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 염 형태 또는 염기 형태인 적절한 양의 활성 성분(들)은, 투여용으로 목적하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 밀접한 부가혼합물로 조합된다. 상기 약학적 조성물은 바람직하게는, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 투약 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약 형태로 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 약학적 매질이 이용될 수 있고, 예를 들어, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액의 경우에는, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는, 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 이용될 수 있다. 투여시의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 약학적 담체가 당연 이용된다.

전술한 약학적 조성물을 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태란, 단위적 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 칭하며, 상기 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께, 목적하는 치료적 효과를 발생시키기 위해 계산한 예정된 양의 활성 성분(들)을 포함한다. 상기 투약 단위 형태의 예는 정제 (새김있는 정제(scored tablet), 또는 코팅정을 포함함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 찻 숟가락 분량의 것, 큰 숟가락 분량의 것 등, 및 그의 분리된 복수회 분량의 것이다.

가복사돌은 세로토닌 재흡수 억제제의 투여 이전에, 투여 동안에, 또는 투여 이후에 투여될 수 있고, 단, 가복사돌의 투여와 세로토닌 재흡수 억제제의 투여 사이의 시간은 성분들이 CNS 상에서 공동상승적으로 작용하도록 할 만큼이다. 가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제의 동시적 투여를 고려할 경우, 세로토닌 재흡수 억제제 및 가복사돌 모두를 함유하는 조성물이 특히 편리할 수 있다. 대안적으로는, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제는 적합한 조성물의 형태로 개별 투여될 수 있다. 상기 조성물은 상기 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은, 정신의학적 약물 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 조합 제제로서 가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 제품을 포함한다. 상기 제품으로는, 예를 들어, 가복사돌을 포함하는 분리된 단위 투약 형태 및 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 분리된 단위 투약 형태를 모두 동일한 용기 또는 팩, 예를 들어 블리스터 팩에 포함하는 키트가 포함될 수 있다.

상기 언급된 동시적 또는 순차적 투여용 제제는 세로토닌 재흡수 억제제 대신에, 세포외 5-HT 수준의 상승을 야기하는 다른 화합물을 포함할 수 있다.

가복사돌의 항우울 효과의 약리적 시험

우울증의 래트 만성적 경 스트레스 (CMS) 모델은 항우울 활성에 대한 고도의 예측 유효성을 갖는다 (Willner (1997), Psychopharmacol 134: 319 - 329). 또한, 상기 절차는 동물에서 항우울 작용의 발현을 연구하기 위한 적절한 모델이다 (Behavioural Pharmacology 14: 465-470, 2003, Sanchez, C. 등). 상기 모델의 원리는, 스트레스와 정동 장애 사이의 관계에 기초한다. 만성적 스트레스에 노출된 래트는 보상 (예를 들어, 맛좋은 수크로스 용액)에 대한 감소된 민감도를 보여줄 것이다.

만성적 경 스트레스의 실험 절차

수컷 Wistar 래트 (Gorzkowska, Warsaw)를 실험 시작 2개월 전에 실험실로 구입해왔다. 상기 동물은, 자유롭게 이용가능한 사료 및 물을 제공하며 단독으로 거주시키고, 후술한 바를 제외하고는, 22 ± 2℃ 의 온도에서 12시간 명/암 순환을 유지시켰다.

상기 동물을, 먼저, 1% 수크로스 용액을 소비하도록 훈련시키고; 훈련은, 14시간의 사료 및 물 박탈에 이어, 수크로스가 거주 우리 안에 존재하는 8회 1시간 기준선 시험으로 이루어지고; 섭취는 시험의 종말시에 수크로스 용액을 포함하는 미리 측량된 병을 측량함으로써 측정되었다. 뒤이어, 수크로스 소비는, 전체 실험에 걸쳐 유사한 조건 하에서 모니터링되었다. 최종 기준선 시험에서의 수크로스 섭취를 기준으로 하여, 동물을 두개의 대응 군으로 나누었다. 하나의 동물 군은 연속하는 8주의 기간 동안에 만성적인 경 스트레스 절차에 가해졌다. 매주의 스트레스 체제는 2 주기의 사료 또는 물 박탈, 우리의 45도 기울임, 간헐적인 조명 (매 2시간 마다 빛을 켰다 껐다 함), 더러운 우리 (톱밥 깔짚 내의 250 ㎖ 물), 짝지운 거주지, 및 낮은 강도의 스트로보스코프 조명 (150 섬광/분), 및 2 주기의 무 스트레스로 이루어졌다. 모든 스트레스 요인은 10 ∼ 14 시간 지속되었고, 개별적으로 및 연속적으로 밤낮으로 적용되었다. 무 스트레스 대조군인 다른 동물 군은 별도의 방에서 거주시켰고, 스트레스받는 동물과 접촉시키지 않았다. 상기 래트는 14 시간의 선행하는 각 수크로스 시험 동안에 사료 및 물이 박탈되었으나, 그 외에는 사료 및 물이 거주 우리 내에 자유롭게 이용가능하였다. 3주간의 스트레스에 이은 그들의 수크로스 섭취 등급을 기준으로 하여, 스트레스받는 동물 및 대조 동물 모두를 대응 하위군으로 나누고, 후속하는 5주 동안, 이들이 매일 2회 복강내 약물 주사를 받도록 하였다 (대략 10.00 및 17.00 시에서). 수크로스 시험은 매주를 기준으로 (화요일), 오전 10시에 실시하였다. 상이한 동물 군 (n = 8)에 비히클 (1일당 1 ㎖/kg) 또는 시험 약물을 투여하였다. 시험 기간 이전에, 약물을 대략 10.00 시에 투여하고, 수크로스 시험은 이전의 약물 주사 24시간 후에 수행되었다. 스트레스는 전체 치료 기간에 걸쳐 지속되었다. 기준선 및 약물 치료 종말시에 체중을 평가하였다.

만성적 경 스트레스의 결과

래트의 만성적 경 스트레스 모델에서 가복사돌의 시험은, 상기 화합물이 현저한 항우울제 유사 효과를 갖는다는 것을 보여주었다. 1일당 2.5 mg/kg 의 투여량이 상기 모델에서 명백하고 현저한 효과를 가졌다.

에스시탈로프람과 조합한 가복사돌

항우울 활성에 대한 원인이 되는 체계의 활성을 조정하기 위하여, 세로토닌 재흡수 억제의 행동 모델, 마우스 5-HTP 강화작용 시험, 및 항우울 활성을 예측하는 모델, 마우스 강제 수영 시험에서 가복사돌과 에스시탈로프람 (SSRI) 사이의 상호작용을 특성화하였다 (참조, C. Sanchez 등, Psychopharmacology (2003), 167: 353∼362).

실험 절차

수컷 NMRI/BOM 마우스 (18∼25 g; Bomholtgaard, Denmark)를 사용하였다. 상기 마우스를 각각에 10마리씩 플라스틱 우리 (35×30×12 ㎝)에 거주시키고, 시험 전에 적어도 1주 동안 동물 시설에 익숙해지게 하였다. 실온 (21 ± 2℃), 상대 습도 (55 ± 5%), 및 공기 교환 (1시간당 16회)은 자동 제어되었다. 동물들은 시험 전에 시판용 사료 펠렛 및 수돗물에 자유롭게 접근하였다.

5-HTP 유발된 행동의 강화작용

마우스에서의 연구를 위한 시험 절차는 Hyttel 등 (1992)에 의해 상세히 기재되어 있다. 간략히, 시험 화합물의 피하 투여 30분 후에, 마우스에게 5-HTP 가 주어졌다 (100 mg/kg, 정맥내). 그 후, 상기 동물을 15 분의 관찰 기간 동안, 그들의 거주 우리 내에서 상동증 (측방 머리 운동), 진전증 및 뒷다리 외전에 대하여 평가하였다. 존재하는 각 증상에 대하여 1점이 주어졌다. 투여량마다 총 8 ∼ 16 마리의 마우스가 사용되었다.

강제 수영 유발된 부동성의 억제

공간적으로 감금된 용기 내에서 강제로 수영시킨 마우스는 특징적인 부동성 자세를 취할 것이다. 항우울제를 이용한 예비치료는 상기 효과를 중화시킬 것이다. 본 시험은, Sanchez 및 Meier (Psychopharmacol 129: 197 ∼ 205; 1997)에 의해 상세히 기재된 바대로 수행되었다. 간략히, 6개의 수영 단위 (마우스를 미리 넣어둔, 1200 ㎖ 의 더러운 물 (23∼25℃)이 채워진 2000 ㎖ 의 유리 항아리가 있는 완전 자동화된 시험 체계가 사용되었다. 부동성의 평가는 상 분석에 의해 실시되었다. 약물 또는 비히클 처리 30분 이후, 마우스를 상기 유리 항아리에 넣고, 총 6분 동안 상기 물에 방치하였다. 부동성의 누적된 지속시간을 마지막 3분 동안에 측정하였다. 투여량마다 총 9 ∼ 18 마리의 마우스가 시험되었다.

결과

가복사돌 (2.5 mg/kg)은 5-HTP 강화작용 시험에서 에스시탈로프람 (0.5 내지 0.025 mg/kg)의 급성 효과를 강력히 강화시켰고, 강제 수영 시험에서 단독으로는 활성이 없는 가복사돌 투여량 (2.5 mg/kg)은 에스시탈로프람 (2.5 및 5 mg/kg)의 항우울제 유사 효과를 현저하게 강화시켰다.

Claims

약학적으로 허용가능한 양의 가복사돌 (gaboxadol)을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 가복사돌이 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 가복사돌이 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 양이, 1일당 2.5 mg 내지 20 mg, 예컨대 5 mg 내지 15 mg 의 가복사돌 범위인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 경구 투여 형태로서 투여되는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태, 또는 액체 경구 투여 형태인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 결정형인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
우울증 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도.
제 9 항에 있어서, 가복사돌이 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태인 용도.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 가복사돌이 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태인 용도.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 2.5 mg 내지 20 mg, 예컨대 5 mg 내지 15 mg 의 가복사돌을 함유하는 용도.
제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 경구 투여 형태인 용도.
제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태인 용도.
제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 결정형인 용도.
제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 우울증이 있는 인간의 치료용인 용도.
세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물과 조합하여 사용될, 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도.
세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과의 더욱 신속한 발현을 증대시키고/시키거나 제공하기에 유용한, 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도.
세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물로 치료될 또는 치료중인, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물의 치료적 효과에 대한 반응성이 있는 질환 또는 장애를 겪고 있는 개체의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 가복사돌의 용도.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물이 우울증, 불안 장애 및 기타 정동 장애, 폭식증, 식욕부진증 및 비만증과 같은 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 조절 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 약물 남용의 치료에 사용되는 용도.
제 20 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물이 우울증의 치료에 사용되는 용도.
제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 임의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 용도.
제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 용도.
제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태인 용도.
제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태, 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태인 용도.
제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 가복사돌을 약 0.1 내지 약 2.5 mg 범위의 양으로 함유하는 용도.
제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 가복사돌을 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 함유하는 용도.
제 17 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 경구 투여 형태인 용도.
제 17 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물이 경구 투여 형태인 용도.
제 28 항에 있어서, 가복사돌이 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태인 용도.
제 29 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 화합물이 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태인 용도.
제 17 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 결정형인 용도.
제 17 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 약학적 조성물이 가복사돌과 세로토닌 재흡수 억제제의 동시적 투여에 적용되는 용도.
제 17 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제가 동일한 단위 투약 형태에 포함되는 용도.
제 17 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 약학적 조성물이 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제의 순차적 투여에 적용되는 용도.
가복사돌, 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세포외 세로토닌 수준의 상승을 야기하는 임의의 다른 화합물인 화합물, 및 임의적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물.
제 36 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 또는 임의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 약학적 조성물.
제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제의 동시적 투여에 적용되는 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌 및 세로토닌 재흡수 억제제가 동일한 단위 투약 형태에 포함되는 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 산 부가 염, 또는 쯔비터 이온 수화물 또는 쯔비터 이온 무수물의 형태인 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태 또는 쯔비터 이온 1수화물의 형태인 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 약 0.1 내지 약 2.5 mg 범위의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태와 같은 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태와 같은 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
제 36 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 결정형인 약학적 조성물.