KR20050091058A - 다발성 경화증을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 알파조절제의 용도 - Google Patents

다발성 경화증을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 알파조절제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 제제, 특히 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 TH-1 및/또는 TH-2-사이토카인의 생성을 감소시키기에 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 화합물을 선택함을 포함하여 다발성 경화증 치료에 유용한 화합물을 선택하는 방법이 제공된다.

Description

다발성 경화증을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 알파 조절제의 용도{The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiphe sclerosis}
본 발명은 일반적으로 자가면역 질환을 치료하기 위한 요법, 및 보다 구체적으로는 자가면역 질환을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 α(ERα) 효능제 활성을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자가면역 질환을 치료하기 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 자가면역 질환 치료에 유용한 화합물을 선택하는 방법에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은, 면역계가 마이엘린의 성분에 대한 부적합한 면역 반응을 일으키는 중추신경계(CNS)의 자가면역 질환이다. 이는, CNS의 염증 및 마이엘린 손상을 특징으로 한다. CD4+ T-헬퍼-1(TH-1) 세포 및 이들 생성물(예, 종양괴사 인자-α(TNF-α), 인터페론-γ(IFN-γ) 및 메탈로프로티나제)은 다수의 면역병을 중재한다.
다수의 자가면역 질환에 있어서, 다발성 경화증의 발병율은 남성과 비교하여 여성에서 보다 높다(2 내지 3배)1. MS에서 에스트로겐의 면역조절의 효과가 나타났다. 예를 들면, 임상 질환은 에스트로겐 수준이 높은 시기인 임신동안 경감되고, 산후 기간동안 악화된다2-4. 추가로, 에스트라디올이 제공된 MS 환자에서 증상이 향상되는 것으로 보고되었다5. 에스트로겐은 T 세포의 작용에 직접 영향을 미치는 것으로 보이고, MS 환자로부터의 T 세포 클론에 의한 사이토카인 생성을 조절하는 것으로 나타났다5-8. 또한, 이들 세포에서 에스트라디올에 의한 전사 인자 NF-κB의 억제가 증명되었다8.
또한, 에스트로겐은, 다발성 경화증에 대한 익히 규정된-모델인 쥐의 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 질환 활성을 조절하는 것으로 나타났다9-13. 이 모델을 사용하여 SERMS/조직-선택적 에스트로겐(TSE) 및 에스트로겐 수용체 α 선택적 효능제를 사용한 치료를 시험하였다.
SERMS는 에스트로겐 수용체와 결합하여 조직-선택적 효과를 나타내는 약물 부류이다. 예를 들면, SERM 랄록시펜은 뼈, 지질 및 응고 인자에 대해서는 에스트로겐-효능적 효과를 갖고, 유방 및 자궁에 대해서는 에스트로겐-길항적 효과를 갖는다19. SERMS로는, 1) 항에스트로겐제로서 이미 공지된 제제, 예를 들어 16-에피에스트리올, 에타목시트리페톨, 클로미펜 및 타목시펜; 2) 19-노르테스토스테론 유도체, 티볼론; 3) 랄록시펜 및 이의 동족체; 및 4) 보다 신규한 트리페닐에틸렌 유도체, 예를 들어 드롤록시펜, 토레미펜, 이독시펜 및 레보르멜록시펜이 포함될 수 있다19. SERMS는 수용체에 결합하기 위해서 내인성 에스트로겐과 경쟁하고, 에스트로겐 작용을 활성화하거나 차단할 수 있다19.
본 발명의 목적은 에스트로겐 수용체 α활성, 특히 SERMS를 갖는 제제를 투여함으로써 자가면역병(autoimmune pathology)을 치료하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 하나 이상의 제제를 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 화합물을 선택함을 포함하여 다발성 경화증 치료에 유용한 화합물을 선택하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 출원서의 일부를 형성하는 상세한 설명 및 수반되는 도면으로부터 보다 완전하게 이해될 수 있다.
도 1A는 에스트로겐-매개된 질환의 억제에 대한 ER 길항제 ICI의 효과를 나타낸다.
도 1B는 EAE에 대한 랄록시펜 대 화합물 A의 효과를 나타낸다.
도 2는 EAE에 대한 ER-선택적 리간드의 효과를 나타낸다.
도 3A는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 TNF-α생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 3B는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 IL-4 생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 3C는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 IFN-γ생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 3D는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 IL-5 생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 3E는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 IL-2 생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 3F는 EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 IL-10 생성에 대한 ER-선택적 리간드의 생체내 투여 효과를 나타낸다.
도 4A는 항원 자극시 CD4- 세포의 증식에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
도 4B는 항원 자극시 CD4+ 세포의 증식에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
도 5A는 항원 자극시 이펙터 T 세포에 의한 TNF-α생성에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
도 5B는 항원 자극시 이펙터 T 세포에 의한 IFN-γ생성에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
도 5C는 항원 자극시 이펙터 T 세포에 의한 IL-4 생성에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
도 5D는 항원 자극시 이펙터 T 세포에 의한 IL-2 생성에 대한 화합물의 효과를 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같이, 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 제제를 포유동물에게 투여하여 자가면역병의 중증도를 감소시킨다. 이들 효과는 부분적으로 말초에서 및 병변 부위에서 T-세포에 의한 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 이러한 효능제의 효과에 인한 것으로 보인다.
따라서, 본 발명은 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 제제를 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제를 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 각종 면역병에 있어서 실행될 수 있다. 이러한 병은 기술분야에 공지되어 있고, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 중증근무력증, 염증성 장 질환 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 포유동물은 암컷, 수컷, 사람 또는 사람을 제외한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 제제는 경구, 경피, 호흡기, 피하 및 정맥내 경로로부터 선택된 경로로 투여된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, TH-1 사이토카인은 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, TH-2 사이토카인은 IL-4, IL-5 및 IL-10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 기술분야 숙련가는, TH-1 매개된 면역 반응이 TNF-α, IFN-γ, IL-2를 포함하는 전염증성 사이토카인의 분비를 특징으로 한다는 것을 인지하고 있다. TH-2 매개된 반응은 IL-4, IL-5 및 IL-10과 같은 전염증성 사이토카인의 분비를 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, TH-1 사이토카인의 생성은 당해 제제를 투여함으로써 억제된다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, TH-1 및 TH-2 사이토카인 생성 둘다가 억제된다. 본 발명의 추가의 양태에서, TH-1 사이토카인의 생성이 억제되고, TH-2 사이토카인의 생성은 증가된다.
바람직한 양태로서, ERα효능제는 항-염증성 활성, 예를 들어 NF-κB 활성의 감소를 나타낸다. 또다른 바람직한 양태에서, ERα효능제는 비스테로이드이다.
본 발명의 추가의 양태에서, SERM은 랄록시펜, 타목시펜, 라소폭시펜, 이독시펜, 드롤록시펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 이들 유도체 및 동족체를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 뇌 또는 중추신경계에 생물학적 효과를 미친다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 화합물을 선택함을 포함하여 다발성 경화증 치료에 유용한 화합물을 선택하는 방법을 제공한다. 루시퍼라제와 같은 수용체를 사용하여 시험관내 효능제 활성을 분석하기 위한 통상적인 분석은 기술분야에 익히 공지되어 있다. 효능제 분석은 이들의 ERα효능제 분석을 위해 참조로서 인용된 다음 문헌에 예시되어 있다[참조: Lyttle CR, Damian-Matsumura P., Juul H., Butt TR, Human estrogen receptor regulation in a yeast model system and studies on receptor agonists and antagonists, J. Steroid Biochem Mol Biol 42: 677-685 (1992); Katzenellenbogen BS, Bhardwaj B, Fang H, Ince BA, Pakdel F, Reese JC, Schodin D, Wrenn CK, Hormone binding and transcription activation by estrogen receptors: analyses using mammalian and yeast systems, J Steroid Biochem Mol Biol 47: 39-48 (1993); PCT International Publication No. WO 00/37681; Webb P, Lopez GN, Greene GL, Baxter JD, Kushner PJ, 1992, The limits of the cellular capacity to mediate an estrogen response, Mol Endocrinology, 6(2): 157-67]. 바람직하게는, 이러한 분석에서, "에스트로겐 수용체 α효능제"는, 에스트로겐 활성에 대한 선택된 분석에서 측정된 바와 같이 17-β에스트라디올의 ER-α활성을 실질적으로 모사하는 화합물로서 정의된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 SERM이다. 본 발명의 추가의 양태에서, 당해 화합물은 본원 실시예 II에 기재된 바와 같이 TNFα생성을 약 20% 이상 내지 100% 감소시킨다. 대안적 양태에서, 감소는 30, 40, 50, 60 또는 80% 이상일 수 있다.
약어 및 용어 정의
다음 정의는 본 출원서에 사용된 용어 및 약어의 완전한 이해를 위해 제공된다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 가산명사에 단수, 복수 형태가 문맥에 달리 명백하게 기재되어 있지 않는 한 복수 형태를 포함함을 의미한다. 따라서, 예를 들면 "에스트로겐 수용체 α효능제"라는 용어는 복수개의 이러한 효능제들을 포함한다는 의미이다.
당해 출원서의 약어는 다음과 같이 측정 단위, 기술, 특성 또는 화합물에 상응한다: "㎍"은 마이크로그램(들)을 의미하고, "ml"는 밀리리터(즈)를 의미하며, "μM"은 마이크로몰(즈)를 의미하고, "mM"은 밀리몰(즈)를 의미하며, "s.c."는 피하를 의미하고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "p.o"는 경구를 의미한다.
"다발성 경화증"은 MS로 약칭된다.
"중추신경계"는 CNS로 약칭된다.
"T-헬퍼-1" 및 "T-헬퍼-2"는 각각 TH-1 및 TH-2로 약칭된다.
"종양괴사 인자-α"는 TNF-α로 약칭된다.
"인터페론-γ"는 IFN-γ로 약칭된다.
"핵 인자-κB"는 NF-κB로 약칭된다.
"실험적 자가면역 뇌척수염"은 EAE로 약칭된다.
"선택적 에스트로겐 수용체 조절제"는 SERMS로 약칭된다.
"조직 선택적 에스트로겐"은 TSE로 약칭된다.
"에스트로겐 수용체"는 ER로 약칭된다.
"인터루킨"은 IL로 약칭된다.
"단백지질 단백질 펩타이드"는 PLP로 약칭된다.
"완전 프로운트(Freund) 보조제"는 CFA로 약칭된다.
"이식-후"는 PT로 약칭된다.
본원에 사용된 용어 "자가면역병"은 해로운 자가면역 반응에 의해 매개된 병을 나타낸다. 대부분의 자가면역병에서, T 세포는 하나 이상의 조직에서 숙주 성분을 이종 성분으로 인식하여 그 조직을 공격한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 예방적(예, 보호적), 치유적 또는 경감적 치료를 포함하고, 또한 본원에 사용된 "치료하는"도 예방적, 치유적 및 경감적 치료를 포함한다. 자가면역병과 관련하여 "치료하는"은 임의의 관찰가능한 치료 효과를 나타낸다. 이로운 효과는, 감염되기 쉬운 포유동물에서 임상적 증상의 지연된 발병, 질환의 몇몇 또는 모든 임상적 증상의 중증도 감소, 질환의 보다 느린 진행, 질환 재발 수의 감소, 병변 부위에서 또는 순환에서 병원성 T 세포의 수 또는 활성(예, 사이토카인 분비)의 감소, 개인의 전반적 건강 또는 복지에서의 향상, 또는 특정 질환에 특이적인 기술분야에 익히 공지된 기타 매개변수에 의해 증명될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에스트로겐 수용체 α활성을 갖는 제제"는 ERα 활성을 나타내는 제제이고, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 조직-선택적 에스트로겐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어는 부분적 효능제, 펩타이드, 폴리펩타이드, 유전자, 유전자 단편, 비펩타이드 소분자, 천연 생성물, 안티센스 DNA 및 mRNA를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 사람, 사람을 제외한 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 쥐 또는 기타 수의학 또는 실험실 포유동물을 나타낸다. 기술분야 숙련가는, 한 종류의 포유동물에서 면역병의 중증도를 감소시키는 요법으로 또다른 종류의 포유동물에 대한 치료 효과가 예측되는 것으로 인지하고 있다. 또한, 숙련가는, 사람 면역병의 확실한 동물 모델이 다발성 경화증의 확실한 동물 모델인 EAE를 포함하여 공지되어 있다는 것을 이해하고 있다.
"TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인 생성을 감소시키는 유효량"은 자가면역병의 목적하는 치료 결과를 달성하기 위한 필요한 투여량에서 및 필요한 시간 기간 동안의 유효량을 나타낸다. 본 발명의 방법에서 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키는 에스트로겐 수용체 α효능제의 유효량은 선택된 특정 효능제, 투여 경로 및 개개인에서 목적하는 반응을 유도하는 효능제의 능력 뿐만 아니라 질환 상태 또는 완화될 질환의 중증도와 같은 인자, 개개인의 연령, 성별, 체중, 환자의 진행 상태, 및 치료될 병적 질환의 중증도, 동시적 약물치료 또는 이후의 특정 개개인이 따르게 될 특별 식이 및 기술분야 숙련가가 인지하는 기타 인자에 따라서 개개인마다 달라질 것이고, 최종적인 적합한 용량은 담당 외과의의 결정에 있다는 것은 이해될 것이다. 용량 섭식은 향상된 치료 반응이 제공되도록 조절될 수 있다. "TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인 생성을 감소시키는 유효량"은, 또한 치료적으로 이로운 효과가 효능제의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양이다.
바람직하게는, 에스트로겐 수용체 α효능제는, TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성이 치료를 시작할 때의 이들 사이토카인의 생성과 비교하여 감소되도록 하는 일정 용량으로 및 일정 시간 동안 본 발명의 방법으로 투여된다. 또한, 이러한 치료는 치료를 시작하기 전의 증상의 중증도와 비교하여 자가면역 질환 증상의 전반적인 중증도를 감소시키는데 이로울 수 있다. 바람직한 양태에서, 용량은 5mg/kg/1일 내지 500mg/kg/1일 범위이고, 대안으로 약 10, 50, 100 또는 150mg/kg/1일 이상의 범위이다.
본 발명은 다음 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 나타내면서 단지 예시의 방법으로 제공된 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터 기술분야 숙련가는 본 발명의 본질적 특성을 명백히 할 수 있고, 이의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 용법 및 조건에 맞도록 본 발명을 다양하게 변화시키고 변형시킬 수 있다.
실시예 1 - 다발성 경화증의 동물 모델에서 화합물의 생체내 투여 효과
본 실시예에는, 다발성 경화증의 동물 모델에서 에스트로겐 수용체 α선택적 효능제의 생체내 투여가 질환 발병을 지연시키고, 질환의 발병율 및 중증도를 감소시키는 것으로 제시된다.
동물 및 방법
동물. 25마리의 무손상 암컷(6 내지 8주령) SJL 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)를 EAE의 양자 이식 모델에서 제공자 마우스로서 사용하였다.
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도. EAE를 상기 기재된 방법의 변형법을 사용하여 PLP 감작화된 비장 세포의 양자 이식에 의해 유도하였다20. 마우스를 완전 프로운트 보조제(CFA)중에 유화된 단백지질 단백질 펩타이드 139-151(PLP)로 면역화시켰다. 각각의 동물에게 4mg/ml의 열사멸되고 건조된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(H37RA 균주)를 함유한 0.2ml 용적의 CFA중의 150㎍의 PLP를 제공하였다. PLP/CFA 에멀젼을 2개의 부위(등위 및 꼬리 끝)에 피하 주사하였다. 0.1ml를 각각의 부위에 주사하였다. 10일 후, 마우스를 안락사시키고, 비장을 수거하였다. 단일 세포 현탁액을 비장으로부터 제조하였다. 적혈구의 용해후, 세포를 RPMI-10(10% 열-불활성화된 소태아혈청, 100U/ml의 페니실린, 100㎍/ml의 스트렙토마이신, 2mM의 글루타민, 50μM의 2-머캅토에탄올을 함유하는 RPMI 배지)을 함유한 75cm2 조직 배양 플라스크에서 3일 동안 5 ×106세포/ml의 농도로 배양하였다. PLP를 5㎍/ml의 최종 용적으로 첨가하였다. 세포를 5% C02에서 37℃로 항온처리하였다. 항온처리후, PLP-자극된 이펙터 세포를 수거하고, 인산염-완충화된 염수로 세척하여 난소절제된 암컷(6 내지 8주령) SJL 마우스(1.5 ×107세포/마우스)내에 복강내 주사하였다. 전형적으로는, 질환 발병은 세포 이식-후(PT) 7 내지 14일에 발생한다.
표 1에 제시된 척도를 사용하여 질환 중증도의 정도를 모니터하였다.
질환 중증도 척도
0 질환의 어떠한 명백한 징후도 없음1 약한 꼬리2 약한 꼬리/뒷다리 약화(동요성 보행이 관찰됨; 마우스의 뒷다리가 그물 우리 상단를 통해 빠짐)3 부분적 뒷다리 마비(마우스는 더이상 엉덩이 자세를 유지할 수 없지만, 여전히 하나 또는 두 다리는 어느정도 움직일 수 있다)4 완전한 뒷다리 마비(뒷다리 운동의 완전한 상실; 동물은 뒷다리를 끈다; 바(bar)를 움켜잡을 수 있고, 전혀 어려움없이 상체를 바로펼 수 있다)5 완전한 뒷다리 마비 및/또는 경증 앞다리 약화(여전히 바를 움겨잡을 수 있지만, 상체를 바로펴는데는 다소 어려움이 있다)6 중증 앞다리 약화 또는 마비와 함께 완전한 뒷다리 마비; 사망
질환에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해서, 수혜자 마우스에게 10% 에탄올/90% 옥수수오일 비히클을 사용하여 제시된 용량으로 매일 화합물을 투여하였다(피하 또는 경구). 대조군 동물에게는 비히클만을 제공하였다. 마우스에게 제공자 세포의 양자 이식 5 내지 7일전에 시작하여 투약하였다.
조직학적 분석. 최고점 질환상태(PT 14일)에서, 마우스를 C02로 안락사시켰다. 뇌 및 척수를 부검시 제거하고, 10% 완충화된 포르말린으로 고정시켰다. 뇌를 3개 절편으로 절단하고(대략적으로, 앞 대뇌, 중간뇌 및 소뇌), 단일 블록으로서 포매시켰다. 척수를 10% HCl에서 석회질을 제거하고, 단일 블록으로서 포매된 경부, 흉부 및 요부 절편으로 절단하였다. 표준 H&E(헤마톡실린 및 에오신) 유리 슬라이드를, 평가된 마우스당 2개의 수득한 H&E 슬라이드로 처리된 각각의 마우스로부터의 각각의 조직 블록(뇌 및 척수)으로부터 제조하였다.
슬라이드를 평가하고, 관찰된 병변을 존재(P = 존재) 및/또는 중증도에 있어서 주관적으로 등급을 나누었다. 중증도 등급은, 0 = WNL(정상 범위내), 1 = 경미하거나 최소, 2 = 경증, 3 = 중간정도, 4 = 현저함, 및 5 = 중증이다. 기관에 대한 발견 위치를 혈관주위, 뇌실주위, 뇌실막 또는 수막으로서, 및 또한 국소(소영역 또는 단면 전부가 아님), 또는 광범위(검사된 단면 전부)로서 표시하였다. 국소는 상당한 국소화로서 정의되고, 대부분의 구조에는 영향을 미치지 않았다. 국소로서 정의되지 않는 발견은 광범위하거나 대부분의 구조(예, 모든 혈관)에 영향을 미쳤다. 관찰된 백혈구는 주로 간헐성 호중구를 갖는 림프구 및 대식세포였다. 탈마이엘린화는 척수에서 백색질로의 뚜렷한 개방된 구멍으로서 관찰되었다.
EAE의 전형적인 쥐 모델은 중간-크기의 백혈구 응집에 대한 약간의 분산된 초점을 갖고, 감염된 조직에서 광범위한 침윤물을 좀처럼 갖지 않는다.
PLP-특이적 상기(recall) 반응의 분석: 사이토카인 생성. EAE인 마우스로부터의 비장세포에 의한 사이토카인 생성에 미치는 생체내 투여된 화합물의 효과를 검사하기 위해서, 마우스를 최고점 질환상태(PT 14일)에서 CO2로 안락사시키고, 비장을 수거하였다. 비장을 개별적으로 단일 세포 현탁액으로 제조하였다. 적혈구 용해후, 세포를 RPMI-10에 재현탁시키고, 24-웰 조직 배양 플레이트에서 5 ×106세포/ml의 농도로 배양하였다. 세포를 5㎍/ml의 PLP로 자극하였다. 상등액을 3일후 수거하고, -20℃에서 사용할 때까지 냉동시켰다. 사이토카인(TNF-α, IFN-γ, IL-5, IL-4, IL-2)을 시판중인 플루오 사이토메트리 키트(flow cytometry kit)(Cytometric Bead Array, Becton Dickinson BioSciences, San Diego, CA)를 사용하여 상등액에서 측정하였다. IL-10을 IL-10 특이적 ELISA 키트(Becton Dickinson BioSciences)를 사용하여 측정하였다.
PLP-프라이밍된 이펙터 세포에 의한 사이토카인 생성에 미치는 화합물의 시험관내 효과를 검사하기 위해서, SJL 마우스를 CFA중에 유화된 PLP로 면역화시켰다. 10일 후, 비장을 수거하고, 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 적혈구 용해후, 비장세포를 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 화합물의 존재하에 5㎍/ml의 PLP로 자극하였다. 대조군 샘플은 자극시키지 않았고, 배지에서만("배지") 배양하였다. 화합물을 1μM의 최종 용적으로 첨가하였다. 항온처리 3일 후, 상등액을 수거하고, -20℃에서 저장하였다. 사이토카인(TNF-α, IFN-γ, IL-5, IL-4, IL-2)을 사이토메트릭 비드 어레이 키트(Cytometric Bead Array kit))를 사용하여 상등액에서 측정하였다.
항원 자극시 이펙터 T 세포의 증식에 대한 화합물의 효과. PLP 자극에 대한 반응에서 시험관내 이펙터 T 세포 증식의 효과를 검사하기 위해서, T-세포 증식을 다음 분석을 사용하는 플로우 사이토메트리에 의해 검사하였다. SJL 마우스를 CFA중에 유화된 PLP로 면역화시켰다. 10일 후, 비장을 수거하고, 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 백혈구 용해후, 비장세포를 카복시 플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE)를 사용하여 표지하였다. 이어서, CFSE-표지된 세포를 37℃, 5% C02에서 3일 동안 PLP와 함께 항온처리하였다. 화합물을 1μM의 최종 농도로 첨가하였다. 분열된 CD4+ 세포의 퍼센트를 측정하기 위해서, CFSE-표지된 세포를 플로우 사이토메트릭 분석에 앞서 CD4 마커에 특이적인 항체로 염색하였다.
결과
1. PLP-프라이밍된 이펙터 세포의 양자 이식에 의해 유도된 EAE에 대한 SERM/조직-선택적 에스트로겐의 효과
상기 제시된 바와 같이, 17β-에스트라디올(E2)을 사용한 치료는 질환의 발병을 지연시킬 뿐만 아니라 질환의 발병율 및 중증도를 감소시켰다(도 1A; 참조 9, 11 내지 13). 이 모델에서 에스트로겐의 보호 효과가 에스트로겐 수용체-매개된 것인지의 여부를 측정하기 위해서, 마우스를 E2 및 에스트로겐 수용체 길항제 ICI 182,780 둘다로 치료하였다. ICI는 질환에 대한 E2의 효과를 없앴다(도 1A).
E2 또는 SERM 랄록시펜 또는 화합물 A인 [2-(하이드록시페닐)-3-메틸-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)벤질]-1H-인돌-5-올 하이드로클로라이드 1수화물]의 치료는 질환의 발병을 지연시킬 뿐만 아니라 질환의 발병율 및 중증도를 감소시켰다(도 1B 및 표 II). 질환의 임상 증상에 대한 이들 화합물의 효과와 일관되게, 기타 치료 그룹으로부터의 마우스와 비교하여 화합물 A로 치료된 마우스로부터의 척수 및 뇌를 침윤하는 염증 세포의 양이 감소하였다. 또한, 화합물 A로 치료된 마우스로부터의 척수에서는 어떠한 탈마이엘린화도 검출되지 않았다.
조직학적 발견
치료 뇌수막/혈관주위백혈구 침윤물 뇌 병변의 분포 척수 수막/혈관주위백혈구 침윤물 척수탈마이엘린화
비히클E2랄록시펜화합물 A 3/3a(2.33)b4/4(2.5)5/5(2.4)3/5(2.7) 수막, 혈관주위및 뇌실막주위수막, 혈관주위및 뇌실막주위수막, 혈관주위및 뇌실막주위수막, 혈관주위및 뇌실막주위 3/3(2)3/4(1.7)5/5(1.4)1/5(1) 3/3(2)3/4(1.3)5/5(1.2)0/5
a = 발견된 뇌의 수/평가된 총 수b = 관찰된 병변의 평균 중증도 등급0 = 정상 범위내, 1 = 경미함, 2 = 경증, 3 = 중간정도, 4 = 현저함, 5 = 중증
II. PLP-프라이밍된 이펙터 세포의 양자 이식에 의해 유도된 EAE에 대한 에스트로겐 수용체-선택적 효능제의 효과
E2 또는 ERα-선택적 효능제 PPT(프로필피라졸 트리올)을 사용한 치료는 질환의 발병을 지연시킬 뿐만 아니라 질환의 발병율 및 중증도를 감소시켰다(도 2). 또한, PPT로 치료된 마우스는 비히클로 치료되거나 ERβ-선택적 효능제로 치료된 마우스와 비교하여 뇌 및 척수에서의 염증이 감소되었다(표 III). 조직학적 연구에 의해, PPT가 투여된 마우스가 비히클 대조군 마우스와 비교하여 가장 정상 조직을 가졌다는 것이 밝혀졌다. 4개 모두에서 뇌저부에서만(능뇌 주위/ 소뇌/교뇌/배쪽면상의 수질에서만) 수막에 경미한 백혈구 침윤물이 있었다. 이들 마우스중 어떠한 것도 척수 병변을 갖지 않았다; 이들 마우스의 척수는 모두 정상 범위내에 있었다.
치료 뇌수막/혈관주위백혈구 침윤물 뇌 병변 분포 척수 수막/혈관주위백혈구 침윤물 척수탈마엘린화
비히클E2ERα-PPT(ERα)ERβ-041(Erβ) 4/4a(2.75)b3/4(1.7)4/4(1)4/4(2.3) 혈관주위 및 뇌실막수막뇌저부혈관주위 및뇌실막 4/4(2)2/4(1)0/42/4(1.5) 1/4(1)1/4(1)0/42/4(1.5)
a = 발견된 뇌의 수/평가된 총 수b = 관찰된 병변의 평균 중증도 수준0 = 정상 범위내, 1 = 경미함, 2 = 경증, 3 = 중간정도, 4 = 현저함, 5 = 중증
III. PLP-특이적 상기 반응에 대한 ER-선택적 효능제의 효과: 사이토카인 생성
질환에 대한 ERα-선택적 효능제 PPT의 효과와 일관되게, PPT를 사용한 마우스 치료는 시험관내에서 PLP로의 비장세포 자극시 사이토카인 생성을 감소시켰다(도 3). Th1/전-염증성(TNF-α, IFN-γ, IL-2) 및 Th2/항-염증성(IL-4, IL-5, IL-10) 사이토카인 둘다 PPT를 사용한 생체내 치료에서 억제되었고, 이는 PPT가 병원성 Th1 반응에서부터 Th2 보호 반응까지의 면역 편차에 의한 것이라기 보다는 T 세포 활성화를 억제함으로써 질환을 억제할 수 있다는 것을 나타내는 것이다. 대조적으로, ERα-선택적 효능제는 사이토카인 생성에 대한 어떠한 효과도 없었다(*, 비히클 그룹과 비교하여 p < 0.05).
실시예 II - 시험관내 항원-특이적 면역 반응에 대한 화합물의 효과
항원-특이적 면역 반응에 대한 조직 선택적 에스트로겐(화합물 A) 및 ERα-선택적 리간드(PPT)의 효과를 시험관내 검사하였다.
A. 항원 자극시 이펙터 T 세포의 증식에 대한 화합물의 효과
조직-선택적 에스트로겐 화합물 A 또는 ERα-선택적 효능제 PPT를 사용한 PLP-프라이밍된 이펙터 세포의 치료는 항원-특이적 T 세포의 증식을 감소시켰다(도 4). CD4+ 및 CD4-세포 집단 둘다의 증식이 억제되었다. 이들 결과는, 이들 화합물 각각이 항원-특이적 T 세포의 클로날 신장을 제한함으로써 부분적으로 잠재적으로 작용할 수 있다는 것을 제시하는 것이다.
B. 항원 자극시 이펙터 세포에 의한 사이토카인 생성에 대한 화합물의 효과
조직-선택적 에스트로겐 화합물 A 또는 α-선택적 효능제(PPT)를 사용한 PLP-프라이밍된 이펙터 세포의 치료는 항원 자극시 사이토카인 생성을 감소시켰다(도 5). 화합물 둘다 전-염증성(TH-1) 사이토카인 TNF-α의 생성을 억제하였다. 화합물 A 및 ERα-선택적 효능제 PPT 둘다도 또한 IFN-γ 생성을 억제하였다. 이들 세포를 조직-선택적 에스트로겐 화합물 A와 함께 항온처리하는 것은 또한 항-염증성 사이토카인 IL-4도 동시에 증가시키는 반면, 다른 화합물은 어떠한 효과도 없었다. 이들 결과는, ERα-선택적 효능제(PPT)가 항원-특이적 사이토카인 생성에 대해 조직-선택적 에스트로겐과는 상이한 효과를 가질 수 있다는 것을 제시하는 것이다. ERα-선택적 효능제는 전-염증성(TH-1) 사이토카인의 생성을 억제함으로써 EAE를 억제할 수 있는 반면, 조직-선택적 에스트로겐은 또한 면역 편차를 보호적 항-염증성/TH-2 면역 반응으로 증진시킬 수 있다.
결론
SERM/TSE 랄록시펜 및 화합물 A, 뿐만 아니라 ERα-선택적 효능제 PPT를 사용한 치료는 EAE를 억제하였고, 결과적으로 질환의 발병을 지연시켰으며, 발병율 및 중증도를 감소시켰다. 이들 화합물로 치료된 마우스에서의 질환의 임상적 증상의 억제는 뇌 및 척수에서의 감소된 병적 상태 및 백혈구 침윤과 관련있다. 이는, 이들 화합물이 뇌 및 척수내로의 병원성 세포의 통행을 억제함으로써, 예를 들면 부착 분자의 발현을 감소시킴으로써 및/또는 케모카인/케모카인 수용체 발현에 영향을 미침으로써 질환을 감소시킬 수 있다는 것을 제시하고 있다. SERM/TSE 및 ERα-선택적 효능제를 사용하여 PLP-프라이밍된 이펙터 세포의 양자 이식에 의해 유도된 질환을 억제하는 것은, 이들 화합물이 뇌염생성의 이펙터 세포의 활성을 변화시키는 능력이 있다는 것을 제시하는 것이다. 이러한 발견은, 분화된 이펙터 세포가 비감작 세포와 비교하여 에스트로겐의 효과에 보다 무반응이라는 견해와는 대조적이다13.
본원에 제시된 시험관내 데이터는, ERα-선택적 효능제, 바람직하게는 SERMS 또는 ER-항-염증성 리간드가 항원-특이적 T 세포 증식 및 사이토카인 생성에 대해 직접 효과를 미치므로, 병원성 T 세포의 신장 및 분화를 제한할 수 있다는 것을 제시하고 있다. 모든 3가지 형태의 리간드가 전-염증성(TH-1) 사이토카인의 생성 억제에 효과적이다. 그러나, 조직 선택적 에스트로겐은 또한 보호적 항-염증성 (TH-2) 사이토카인의 생성을 증진시킬 수 있고, 이는, 이들 분자가 PLP-특이적 면역 반응에 미치는 상이한 효과를 가질 수 있다는 것을 제시하고 있다.
SERM/TSE가 이 모델에서 질환 과정을 변화시킬 수 있다는 관찰로 다소 놀랍게도 루프스에 대한 마우스 모델인 쥐의 전신성 홍반루푸스에서의 SERM 및 에스트로겐 길항제의 공지된 효과가 제공된다. SERM은, 에스트로겐에 의해 악화되는 자가면역 질환인 루푸스에서 이로운 치료적 효과를 갖는 것으로 나타났다14-18. SERM이 루푸스에서 길항적 방식으로 작용하는 것으로 보이기 때문에, SERM이 EAE에서 유사한 길항적 활성을 가질 것으로 기대되었다. 따라서, SERM이 EAE에 어떠한 효과도 갖지 않거나, 악화시킬 것으로 예상된다. 대신에, SERM은 질환-억제 활성이 증명되었다.
참조
1. Whitacre C.C. 2002. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol. 2:777-780.
2. Abramsky O. 1994. Pregnancy and multiple sclerosis. Ann Neruol. 36(suppl):S38-S41.
3. Confavreux C, Hutchinson M, Hours M.M. et al. 1998. Rate of preganacy-related relapse in mupltiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med. 339:285-291.
4. Damek D.M., Shuster E.A. 1997. Pregnancy and multiple sclerosis. Mayo Clin Proc. 72: 977-989.
5. Sicotte N.L, Liva S.M., Klutch R. et al. 2002. Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol. Ann Neurol. 52: 421-428.
6. Gilmore W., Weiner L.P., Correale J. 1997. Effect of estradiol on cytokine secretion by proteolipid protein-specific T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects. J. Immunol. 158: 446-451.
7. Correale J. Arias M., Gilmore W. 1998. Steroid hormone regulation of cytokine secretion by proteolipid protein-specific CD4+ T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects. J. Immunol. 161: 3365-3374.
8. Zang Y.C.Q. Halder J.B., Hong, J. Rivera V.M., Zhang J.Z. 2002. Regulator effects of estriol on T cell migration and cytokine profile: inhibition of transcription factor NF-κB. J. Neuroimmunol. 124: 106-114.
9. Jansson L., Olsson T., Holmdahl R. 1994. Estrogen induces a potent suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis and collagen-induced arthritis in mice. J Neuroimmunol. 53: 203-207.
10. Kim S., Liva S.M., Dalal M.A., Verity M.A., Voskuhl R.R. 1999. Estriol ameliorates autoimmune demylinating disease. Implications for multiple sclerosis. Neurol. 52: 1230-1238.
11. Offner H., Adlard K., Zamora A., Vandenbark A.A. 2000. Estrogen potentiates treatment with T-cell receptor protein of female mice with experimental encephalomyelitis. J Clin Invest. 105: 1465-1472.
12. Ito A., Bebo B.F., Jr., Matejuk A., Zamora A., Silverman M., Fyfe-Johnson A., Offner H. 2001. Estrogen treatment down-regulates TNF-α production and reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis in cytokine knockout mice. J immunol. 167: 542-552.
13. Bebo B.F., Jr., Fyfe-Johnson A., Adlard K., Beam A.G., Vandenbark A.A, Offner H. 2001. Low-dose estrogen therapy ameliorates experimental autoimmune ensephalomyelitis in two different inbred mouse strains. J Immunol. 166: 2080-2089.
14. Duvic M., Steinberg A.D., Klassen L.W. 1978. Arthritis and Rheumatism. 21: 414417.
15. Sturgess A.D., Evans D.T.P., Mackay I.R., Riglar A. 1984. Effects of the oestrogen antagonist tamoxifen on disease indices in sytemic lupus erythematosus. J. Clin. Lab. Immunol. 13: 11-14.
16. Sthoeger Z.M. Bentwich Z., Zinger H., Mozes E. 1994. The beneficial effect of the estrogen antagonist, Tamoxifen, on experimental lupus erythematosus. J. Rheumatol. 21: 2231-2238.
17. Apelgren L.D., Bailey D.L., Fouts R.L., Short L., Bryan N., Evans G.F., Sandusky G.E., Zuckerman S.H., Glasebrook A., Bumol T.F. 1996. The effect of a selective estrogen receptor modulator on the progression of spontaneous autoimmune disease in MRL Ipr/lpr mice. Cell. Immunol. 173: 55-63.
18. Wu W-M., Lin B-F., Su Y-C., Suen J-L., Chiang B-L. 2000. Tamoxifen decreases renal inflammation and alleviates disease severity in autoimmune NZB/W F1 mice. Scand. J. Immunol. 52: 393-400.
19. Kankaanpaa JTJ. October, 1999. Raloxifene - a muiltifunctional medicine: review. APIMALL General Practice Issue 1.0.
20. Leonard, J.P., Waldburger K.E., Goldman S.J., 1995. J. Exp. Med. 181: P381-386.

Claims (25)

  1. 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 하나 이상의 제제를 TH-1 및/또는 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키기에 충분한 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역병을 치료하는 방법.
  2. 재1항에 있어서, 자가면역병이 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 염증성 장 질환 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 포유동물이 암컷인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포유동물이 숫컷인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 포유동물이 사람을 제외한 포유동물인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제제가 경구, 경피, 호흡기, 피하 및 정맥내 경로로부터 선택된 경로로 투여되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, TH-1 사이토카인이 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, TH-2 사이토카인이 IL-4, IL-5 및 IL-10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제제가 핵 인자-κB 활성을 감소시키는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 제제가 비스테로이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 제제가 TH-1 및 TH-2 사이토카인의 생성을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 자가면역병이 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 염증성 장 질환 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 포유동물이 암컷인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 포유동물인 수컷인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 포유동물이 사람을 제외한 포유동물인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 경구, 경피, 호흡기, 피하 및 정맥내 경로로부터 선택된 경로로 투여되는 방법.
  19. 제12항에 있어서, TH-1 사이토카인이 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제12항에 있어서, TH-2 사이토카인이 IL-4, IL-5 및 IL-10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제12항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 핵 인자-κB 활성을 감소시키는 방법.
  22. 제12항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제가 랄록시펜, 타목시펜, 라소폭시펜, 이독시펜, 드롤록시펜, 바제독시펜 및 토레미펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 에스트로겐 수용체 α효능제 활성을 갖는 화합물을 선택함을 포함하여 다발성 경화증 치료에 유용한 화합물을 선택하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 화합물이 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 화합물이 TNFα생성을 약 20% 이상까지 감소시키는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20090082322A1 (en) * 2004-10-09 2009-03-26 The Regents Of The University Of Michigan Gender Differences in Experimental Aortic Aneurysm Formation
WO2011014516A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Estrogen antagonists as treatments for sclerosing disorders
CN106535933B (zh) * 2014-08-04 2021-09-17 日东电工株式会社 包含核受体配体的免疫诱导促进用组合物以及疫苗药物组合物
JP2019524805A (ja) * 2016-08-12 2019-09-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 髄鞘再生療法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
ZA96897B (en) * 1995-02-06 1997-08-05 Lilly Co Eli Methods of inhibiting effects of IL-6.
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US6353003B1 (en) * 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
EP1286664B1 (en) * 2000-05-12 2007-07-25 Oregon Health and Science University Combination of low dose estrogen and immunotherapeutic agent for treating immune diseases
US6936599B2 (en) * 2001-04-25 2005-08-30 The Regents Of The University Of California Estriol therapy for multiple sclerosis and other autoimmune diseases

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