KR20050065590A - Il 21을 이용한 알레르기 상태의 치료법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 IL-21의 투여에 의해 알레르기 반응, 알레르기 질환, 알레르기 상태의 취급, 치료 및 예방에 관한 것이다.

Description

ＩＬ ２１을 이용한 알레르기 상태의 치료법{TREATMENT OF ALLERGIC CONDITION BY USE OF IL 21}

본 발명은 IL-21의 투여에 의해 알레르기 반응, 알레르기 질환, 알레르기 상태의 취급, 치료 및 예방에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 기생충에 감염된 환자에게 IL-21을 투여하여 기생충성 질환의 치료법에 관한 것이다.

Zalpha11로도 불리는 IL-21은 anti-CD3, 포르볼 에스테르 플러스 이오노마이신로 자극된 후, 활성화된 CD4+ T 림프구에 의해 생산되는 것으로 보여진 시토카인이다 (Parrish-Novak et al., Nature 408, 57-63(2000)).

많은 연구는 호산구가 천식 및 다른 알레르기 질환의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다 (reviewed in Foster et al., TRENDS in Molecular Medicine 8, 162-167 (2002)). 호산구는 IL-5 및 에오탁신에 대한 골수('eosinopoiesis')에 있는 줄기세포로부터 생산되고, 혈액을 통해 그것들이 활성화되는 폐로 이동한다. 그런 활성화된 호산구는 염증전 분자 및 과립 단백질을 분비하고, 그것은 폐 조직을 손상시키고 기도 과민성을 유발할 수 있다. 폐에 있는 소위 T 보조 2('T_H2')림프구는 'T_H2 시토카인'(즉, IL-4, IL-5, IL-9 및 IL-13)의 분비를 통해 대부분의 세포 반응을 조정하는 것이 광범위하게 받아들여진다. 이러한 견해에 따르면, 호산구 및 호염기구는 단지 효과기 세포로서 작용한다 (reviewed in Wills-Karp et al. Annu. Rev. Immunol. 17, 255 (1999)). 놀랍게도, 우리는 이제 IL-21이 인간 호산성 과립백혈구(이하 '호산구')에 의해 생산되고, 저장하고, 분비된다는 것을 발견하였다. IL-21은 T 및 B 림프구의 분열 증식을 위한 공동자극 시토카인으로서 역할을 한다고 밝혀졌다 (Parrish-Novak et al., supra). 따라서, 호산구는 호흡기 조직을 손상시키는 일차적인 효과기 세포로서의 역할에 더하여, 인식되지 않은 점에서, IL-21의 분비에 의한 또다른 보호 효과의 역할을 할 수 있다. 호산구로부터 분비된 IL-21(이하 '호산성 IL-21')는 직접 또는 다른 시토카인과 함께 차례로, 알레르기 반응에 포함되는 세포의 분화와 활성화를 방지함고, 그럼으로써 조금 덜 심한 알레르기 반응에 기여를 할 수 있다. 이러한 견해에 따르면, 호산구는 알레르기 반응에서 이중의 역할을 할 것이다. 한편에서 호산구로부터의 분비 과립 단백질이 조직을 손상시킬 수 있지만, 다른 한편에서 호산성 IL-21의 분비가 다른 세포에 영향을 통해 알레르기 반응을 감소시킬 수 있다. 천식은 지난 20년 내내 보급률, 질병률, 사망률에서 증가해 왔고, 따라서 천식 및 다른 알레르기 질환의 개선된 치료법에 대한 강한 필요가 있다.

천식에서 호산구의 주요한 역할의 상기 간략한 설명은 일반적으로 알레르기 반응에 적용된다고 생각된다. 발명의 영역을 제한하는 어떤 것으로도 의도되지 않은 알레르기 상태 또는 질환의 목록은 천식, 과민증, 약품 반응, 식품 알레르기, 곤충 독 알레르기, 알레르기성 비염, 두드러기, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 알레르기, 알레르기성 결막염을 포함한다. 그러한 알레르기 반응, 알레르기 질환 또는 알레르기 상태는 IL-21의 투여에 의해 취급, 치료 또는 예방될 수 있다.

호산구는 기생충의 감염에 단지 제한되지 않는 기생충성 질환을 제거하는 데 또한 중요하다.

본 발명은 IL-21의 투여에 의해 알레르기 질환 또는 알레르기 상태를 치료, 예방 및/또는 취급하는 방법에 관한 것이다.

도 1a는 호산성 침투를 가진 호지킨 림프종의 견본에서 IL-21 mRNA의 발현을 보여주는 제자리 혼성화이다. 동일한 구역의 이미지는 왼쪽 패널에서는 밝은 구역으로, 오른쪽 패널에서는 어두운 구역으로 보여진다. IL-21 mRNA에 대한 신호는 어두운 구역 이미지에서 밝은 점으로 보인다.

도 1b는 호산성 침투를 가진 호지킨 림프종의 견본에서 호산구에서의 IL-21 mRNA의 발현을 보여주는 제자리 혼성화이다. 오른쪽의 고배율 사진에서, IL-21 mRNA에 대한 신호는 호산구 위에 검은 은색 알갱이로 보인다 (화살표).

도 2는 림프구성 우세를 가진 호지킨 림프종의 견본에서 IL-21 mRNA의 발현을 보여주는 제자리 혼성화이다. 동일한 구역의 이미지는 왼쪽 패널에서는 밝은 구역으로, 오른쪽 패널에서는 어두운 구역으로 보여진다. IL-21 mRNA에 대한 신호는 어두운 구역 이미지에서 리드-스턴버그(Reed-Sternberg) 세포 주위의 밝은 점으로 림프구 위에 보인다 (화살표).

도 3은 호산성 침투(상부 패널) 또는 림프구성 우세(하부 패널)을 가진 호지킨 림프종의 견본에서 IL-21 수용체 mRNA의 약한 발현을 보여주는 제자리 혼성화이다. 동일한 구역의 이미지는 왼쪽 패널에서는 밝은 구역으로, 오른쪽 패널에서는 어두운 구역으로 보여진다. IL-21 mRNA에 대한 약한 신호는 어두운 구역 이미지에서 밝은 점으로 조직 위에 여기저기에 흩어져서 보인다.

도 4는 SEQ ID NO.1 : IL-21의 DNA 서열 인코딩.

도 5는 SEQ ID NO.2 : IL-21의 아미노산 서열.

발명의 개요

호산구가 IL-21을 합성, 저장 및/또는 분비한다는 것을 발견하였다. 호산구는 알레르기 반응, 질환 및 상태에 대한 방어 반응에 관련될 것이다. 발명은 IL-21의 투여에 의해 알레르기 반응, 상태 및 질환을 취급하고, 치료하고 예방하는 것에 관한 것이다.

정의

"폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산 잔기의 폴리머이고, 자연적으로 또는 합성적으로 생산될 수 있다. 약 10 아미노산 잔기보다 적은 폴리펩티드는 일반적으로 "펩티드"라고 한다.

"단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 거대분자이고, 자연적으로 또는 합성적으로 생산될 수 있다. 단백질은 또한 탄수화물기 또는 다른 비펩티드 치환기와 같은 비펩티드 성분 또한 포함할 수 있다. 탄수화물 및 다른 비펩티드 치환기는 단백질이 생산되는 세포에 의해 단백질에 첨가될 수 있고, 세포 종류에 따라 다양하다. 탄수화물 및 다른 비펩티드 치환기는 또한 단백질의 세포에 기초한 생산후 합성적으로 추가될 수도 있다. 단백질은 그것의 아미노산 백본 구조의 표현으로 여기서 표현된다. 탄수화물기 또는 비펩티드 치환기와 같은 치환기는 일반적으로 명기되지 않지만, 그럼에도 존재하고 있다.

완전히 이 출원서에 이로써 결합된, 2000년 9월 14일 공개된 공개번호 WO 00/53761, 국제특허출원 PCT/US06067 는 SEQ ID NO.2로서 IL-21("시토카인 잘파11 리간드"로)을 개시하고, 이것은 이 출원서에 이로써 결합되어진다. 그리고, IL-21은 또한 이 출원서에서 SEQ ID NO.2로 나타날 뿐 아니라, IL-21과 그 항체를 생산하는 방법 및 SEQ ID NO.1로서 IL-21을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 나타난다. 본 발명은 또한 본문에서 사용될 때, SEQ ID NO.2의 폴리펩티드에 서열 동일성를 가지는 폴리펩티드 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상을 포함하는 오르토로그를 의미하는 IL-21 폴리펩티드의 이용을 계획한다. 본 발명은 또한 SEQ ID NO.2의 아미노산 잔기 1에서 162, 잔기 30에서 162, 또는 잔기 33에서 162의 서열에 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 이용을 포함한다. 퍼센트 동일성을 측정하는 방법은 아래에 기술된다. 본 발명의 IL-21은 알레르기 반응, 알레르기 질환 및 알레르기 상태의 치료에 유용한 IL-21을 만드는 IL-21의 모든 또는 일부 생물학적 활성도를 유지하였다. 일부 폴리펩티드는 또한 IL-21의 생물학적 활성도보다 더 높은 생물학적 활성도을 가질 수 있다.

"호산성 세포", "호산성 과립백혈구" 또는 "호산구"는 붉게 염색되는 호산성 과립을 함유하는 백혈구로 정의된다 (예를 들어, Wright's or Hematoxylin & Eosin 염색). 호산구는 보통의 생리학적 반응과 질병 진행에 모두 관련된다. ⑴ 골수에 있는 호산구, ⑵ 말초 혈관에서 순환하는 호산구, ⑶ 알레르기 반응에 관련되는 호산구(천식, 과민증, 약품 반응, 식품 알레르기, 곤충 독 알레르기, 알레르기성 비염, 두드러기, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 알레르기, 알레르기성 결막염에 한정되지 않음), ⑷ 악성 질환에 관련된 호산구(비한정적 예로써, 호지킨 림프종, 사상균병 균상종, 만성 골수성 백혈병 및 폐암, 위암, 췌장암 또는 자궁암), ⑸ 자기 면역 반응에 관련된 호산구, ⑹ 콜라겐 혈관 질환에 관련된 호산구(비한정적 예로써, 류머티즘 관절염 및 동맥주위염), ⑺ 기생충 감염증에 관련된 호산구, 및/또는 ⑻ 의원병(iatrogenic disorder)에 관련된 호산성 백혈병이 정의에 포함되지만, 이 정의에 한정되지 않는다. 또한, 로에플러 증후군(Loeffler's syndrome), 호산성-근육통 증후군 및 특발성의 과호산구 증후군의 호산구도 포함한다.

"호산성 IL-21"은 본문에서 사용될 때, 호산성 과립백혈구에 의해 생산, 저장 및/또는 분비되는 IL-21을 의미하는 것이다.

본문에서 사용되는 용어 "치료법" 및 "치료"는 질환이나 질병과 같은 상태를 제거하는 목적에서 환자의 취급 및 보호를 의미한다. 그 용어는 상태의 예방, 질환, 질병 또는 상태의 진행의 지연, 증후 및 합병증의 완화 또는 제거, 및/또는 질환, 질병 또는 상태의 보호 또는 제거와 같이 환자가 고통받는 것으로부터 주어진 상태에 대한 모든 범위의 치료법을 포함하는 것을 의도한다. 치료받는 환자는 바람직하게는 포유 동물이고, 특히 인간이다.

발명의 설명

호산구는 IL-21을 합성, 저장 및/또는 분비하는 것으로 밝혀졌다. 호산구는 알레르기 반응, 질환 및 상태에 대한 방어 반응에 관련될 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 필요한 피험자에게 IL-21을 투여함에 의해서, 제한은 없지만, 알레르기 반응 또는 상태를 포함하여 호산구가 방어 반응에 포함되는 질환 또는 상태를 치료하는 것에 관한 것이다.

한 구체예에서, 본 발명은 필요한 피험자에게 IL-21을 투여함에 의해서 알레르기 반응, 상태 및 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.

한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID No.2의 폴리펩티드 또는 그의 오르토로그와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 IL-21 폴리펩티드를 투여함에 의해서, 제한은 없지만, 알레르기 반응 또는 상태를 포함하여 호산구가 방어 반응에 포함되는 질환 또는 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 SEQ ID No.2의 아미노산 잔기 1에서 162, 잔기 30에서 162, 또는 잔기 33에서 162의 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 사용을 포함한다. 동일성 퍼센트를 결정하는 방법은 하기 설명된다. 상기 설명된 대로, SEQ ID No.2의 폴리펩티드 또는 그의 오르토로그와의 서열 동일성을 갖는 본 발명의 폴리펩티드는 알레르기 반응, 알레르기 질환 및 알레르기 상태를 치료하는데 있어 IL-21을 유용하게 만드는 IL-21의 생물학적 활성의 전부 또는 일부를 보유한다.

한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID No.2의 폴리펩티드 또는 그의 오르토로그와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 IL-21 폴리펩티드를 투여함에 의해서 알레르기 반응, 상태 및 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 SEQ ID No.2의 아미노산 잔기 1에서 162, 잔기 30에서 162, 또는 잔기 33에서 162의 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 사용을 포함한다. 동일성 퍼센트를 결정하는 방법은 하기 설명된다. 상기 설명된 대로, SEQ ID No.2의 폴리펩티다 또는 그의 오르토로그와의 서열 동일성을 갖는 본 발명의 폴리펩티드는 알레르기 반응, 알레르기 질환 및 알레르기 상태를 치료하는데 있어 IL-21을 유용하게 만드는 IL-21의 생물학적 활성의 전부 또는 일부를 보유한다.

한 구체예에서, 본 발명은 IL-21 의태체, 즉 상기 설명된 대로의 IL-21 폴리펩티드는 아니지만 IL-21의 생물학적 활성을 갖는 화합물을 투여함에 의해서, 제한은 없지만, 알레르기 반응 또는 상태를 포함하여 호산구가 포함되는 질환 또는 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. IL-21 의태체는 폴리펩티드나 올리고펩티드 같은 펩티드일 수 있거나, 더 작은 유기 분자와 같은 비-단백질일 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 IL-21 의태체, 즉 상기 설명된 대로의 IL-21 폴리펩티드는 아니지만 IL-21의 생물학적 활성을 갖는 화합물을 투여함에 의해서, 제한은 없지만, 알레르기 반응 또는 상태를 포함하여 호산구가 방어 반응에 포함되는 질환 또는 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. IL-21 의태체는 폴리펩티드나 올리고펩티드 같은 펩티드일 수 있거나, 더 작은 유기 분자와 같은 비-단백질일 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 IL-21을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 SEQ ID No.2의 폴리펩티드 또는 그의 오르토로그와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 IL-21 폴리펩티드를 투여함에 의해서, 제한은 없지만, 알레르기 반응 또는 상태를 포함하여 호산구가 방어 반응에 포함되는 질환 또는 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. 더 이상의 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID No.2의 아미노산 잔기 1에서 162, 잔기 30에서 162, 또는 잔기 33에서 162와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 투여함에 의해서 알레르기 반응, 상태 및 질환을 관리, 치료 및 예방하는 것에 관한 것이다. 그러한 폴리뉴클레오티드의 예는 SEQ ID No.1로서 나타내며, 이것은 SEQ ID No.2에 나타낸 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩한다.

한 구체예에서, 본 발명은 IL-21을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 SEQ ID No.2의 폴리펩티드 또는 그의 오르토로그와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 IL-21 폴리펩티드를 투여함에 의해서 알레르기 반응, 상태 및 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 더 이상의 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID No.2의 아미노산 잔기 1에서 162, 잔기 30에서 162, 또는 잔기 33에서 162와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 투여함에 의해서 알레르기 반응, 상태 및 질환을 관리, 치료 및 예방하는 것에 관한 것이다.

두 아미노산 서열 간의 서열 동일성 퍼센트는 단백질과 DNA 정렬에 모두 유용한 Needelman-Wunsch 정렬에 의해 결정된다. 단백질 정렬에서 사용된 디폴트 스코어링 매트릭스는 BLOSUM50이고, 갭에 있는 제 1 잔기에 대한 패널티는 -12, 갭에 있는 추가의 잔기에 대한 패널티는 -2이다. 정렬은 FASTA 패키지 버전 v20u6으로부터의 Align 소프트웨어를 사용하여 행해질 수 있다(W.R. Pearson 및 D.J. Lipman (1988), "Improved Tools for Biological Sequence Analysis", PNAS 85:2444-2448; 및 W.R. Pearson(1990) "Rapid and Sensitive Sequence Comparison with FASTP and FASTA", Methods in Enzymology, 183:63-98).

본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 또는 다른 IL-21 폴리펩티드는 단독으로 또는 다른 확립된 치료제, 예를 들어 비한정적인 예로서, β2-아고니스트, 크로몰린, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티모스테로이드시토카인, 시토카인 길항제, 인터류킨 및 인터류킨 길항제와 함께 투여될 수 있다.

제약학적 조성물

본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 또는 다른 IL-21 폴리펩티드는 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 단일 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 또는 다른 IL-21 폴리펩티드를 포함하는 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(19판, Gennaro 편저, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)에 개시된 것들과 같은 종래의 기술에 따른 어떤 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 조제될 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액 또는 현탁액으로 나타날 수 있다.

제약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 어떤 적합한 경로에 의한 투여에 알맞게 특별히 조제될 수 있다. 바람직한 경로는 치료될 피험자의 일반적인 상태와 연령, 치료된 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것임이 인정될 것이다. 투여 경로는 활성 화합물을 적합한 또는 바람직한 작용 부위에 효과적으로 수송하는 어떤 경로일 수 있다.

경구 투여용 제약 조성물은 하드 또는 소프트 캡슐, 정제, 트로우키, 당의정, 알약, 마름모꼴 정제, 가루 및 과립과 같은 고체 제형을 포함한다. 적합한 경우, 이들은 장 코팅 같은 코팅과 함께 제조될 수 있거나, 본 분야에 잘 공지된 방법에 따라서 지속 또는 연장 방출과 같은 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.

경구 투여용 액체 제형은 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽 및 엘리시르를 포함한다.

비경구 투여용 제약 조성물은 멸균 수성 및 비-수성의 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 전에 멸균된 주사용 용액이나 분산액에서 복원되는 멸균 가루를 포함한다. 또한, 저장 주사용 제제가 본 발명의 범위 안에서 고려된다.

다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.

전형적인 경구 용량은 1일 당 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중, 예를 들어 1일 당 약 0.01 내지 약 50mg/kg 체중, 예를 들어 1일 당 약 0.05 내지 약 10mg/kg 체중의 범위이며, 이것이 1회 이상의 투약으로, 예를 들어 1 내지 3회 투약으로 투여된다. 정확한 용량은 선택된 IL-21 폴리펩티드의 성질, 투여 빈도 및 방식, 치료될 피험자의 성별, 연령, 체중 및 일반적 상태, 치료될 상태 및 치료될 어떤 수반된 질환의 성질 및 심한 정도 그리고 당업자에게 자명한 다른 요인들에 의존할 것이다.

제제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있다. 1일 당 1회 이상, 예를 들어 1일 당 1 내지 3회 경구 투여용의 전형적인 단위 제형은 0.05 내지 약 1000mg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 500mg, 예를 들어 약 500mg 내지 약 200mg을 함유할 수 있다.

정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에서, 전형적으로 용량은 경구 투여에 사용된 용량의 약 반 정도이다.

본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 비-단백질 IL-21 의태체는 일반적으로 자유 물질로서 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로서 이용된다. 예들은 자유 염기의 유용성을 갖는 화합물의 산 부가 염 및 자유 산의 유용성을 갖는 염기 부가 염이다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기와 적합한 유기 또는 무기 산을 반응시킴에 의해서 또는 산과 적합한 유기 또는 무기 염기를 반응시킴에 의해서 일반적으로 제조된 화합물의 비-독성 염을 말한다. 그러한 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 그러한 염은 이 화합물의 용액이나 현탁액을 화학적 동량의 제약학적으로 허용되는 산으로 처리함에 의해서 종래의 방식대로 제조된다. 그러한 화합물이 자유 산을 함유할 때, 그러한 염은 이 화합물의 용액이나 현탁액을 화학적 동량의 제약학적으로 허용되는 염기로 처리함에 의해서 종래의 방식대로 제조된다. 히드록시기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 나트륨이나 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 함께 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 제약학적으로 허용되지 않는 다른 염들이 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 더 이상의 양태를 형성한다.

IL-21 폴리펩티드의 염은 단백질이 고체나 결정 형태일 때 특히 적합하다.

비경구 투여를 위해서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩기름에 용해된 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수나 글루코스로 등장성으로 만든다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 전부 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 이용할 수 있다.

적합한 제약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예들은 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예들은 시럽, 땅콩기름, 올리브기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체나 희석제는 본 분야에 공지된 어떤 지속 방출 재료, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트나 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 다음에, 본 발명에 따른 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체와 제약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성된 제약 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 제형으로 쉽게 투여된다. 제제는 제약 분야에 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있다.

비강 투여를 위해서, 제제는 에어로졸 용도에 알맞은 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해 또는 현탁된 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체를 함유할 수 있다. 담체는 가용화제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린)이나 시클로덱스트린과 같은 흡수 증진제, 또는 파라벤 같은 보존제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명에 따르는 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체의 제제는 정해진 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로서 제공될 수 있으며, 이것은 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용할 수 있는 제제는 가루나 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액이나 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.

경구 용도로 의도된 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유함으로써 제약학적으로 품위 있고 맛 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해와 흡수를 지연시키도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이로써 더 오랜 기간에 걸친 지속적 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트나 글리세롤 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 또한, 이들은 본원에 참고자료로 포함된 U.S. 특허 No. 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 설명된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출에 알맞은 삼투성의 치료용 정제를 형성할 수 있다.

또한, 경구 용도의 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 하드 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물이나 기름 매질, 예를 들어 땅콩기름, 액체 파라핀 또는 올리브기름과 혼합된 소프트 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로서 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체를 함유할 수 있다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라거캔스 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연발생 인지질, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시카테콜, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 그리고 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식용유, 예를 들어 땅콩기름, 올리브기름, 참기름 또는 코코넛기름에, 또는 액체 파라핀 같은 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁시켜 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 서술된 것들과 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물을 첨가함에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 가루 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로서 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수도 있다.

또한, 본 발명에 따르는 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체의 제약 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식용유, 예를 들어 올리브기름이나 땅콩기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연발생 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘리시르가 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 조제될 수 있다. 또한, 그러한 제제는 진통제, 보존제 그리고 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주상용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 설명된 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비-독성의 경구적으로 허용되는 희석제나 용매 중의 멸균된 주사용 용액이나 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 여기에 더하여, 멸균된 고정유가 용매나 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용한 어떤 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 여기에 더하여, 올레산 같은 지방산이 주사용 제제에서 사용될 수 있다.

또한, 조성물은 본 발명의 화합물의 직장 투여에 알맞은 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있으며, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물이 방출될 것이다. 그러한 재료는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

국소 용도를 위해서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 목적을 위한 국소 용도는 마우스 워시 및 가글을 포함할 것이다.

또한, 본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체는 리포솜 송달 시스템, 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

여기에 더하여, 본 발명에 따르는 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체의 일부는 물이나 통상의 유기 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

만일 고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제제는 정제로 만들어지거나, 하드 젤라틴 캡슐에 가루나 펠릿 형태로 넣어지거나, 또는 트로우키나 사다리꼴 정제의 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변할 수 있으며, 통상은 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 만일 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비-수성 액체 현탁액이나 용액 같은 멸균 주사용 액체의 형태일 수 있다.

본 발명에 따라서 천식 또는 다른 알레르기 상태를 치료하는데 사용되는 IL-21 폴리펩티드 또는 IL-21 의태체는 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 또한, 그러한 포유동물은 가축, 예를 들어 애완동물과 야생동물과 같은 가축이 아닌 동물을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 1일 당 또는 1주 당 1회 이상 투여될 수 있으며, 편리하게는 식사시간에 투여된다. 그러한 제약 조성물의 효과적인 양은 임상적으로 현저한 효과를 제공하는 양이다. 그러한 양은 치료될 특정한 상태, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강, 그리고 당업자에게 자명한 다른 요인들에 일부 의존할 것이다.

호지킨 림프종에서 IL-21 및 IL-21R mRNA의 발현

조직 마이크로 어레이 슬라이드(DAKO 암 멀티슬라이드, DAKO cat. No. T1064)의 제자리 혼성화 분석은 IL-21 및 IL-21R mRNA가 호지킨 림프종 견본에서 발현된다는 것을 밝혀내었다. 그 신호는 다양한 환자로부터 얻은 호지킨병의 몇몇의 견본에 보인다. 멀티슬라이드에 표현된 모든 다른 종의 암(약 20개의 다양한 종)은 IL-21 및 IL-21R mRNA의 어떤 발현도 나타내지 않는다.

탐침 준비, 혼성화 조건 및 엄격한 세척

탐침 준비

제자리 혼성화는 이하의 cDNA 조각을 함유하는 플라스미드로부터 시험관내 전사에 의해 만들어지는 탐침으로 수행한다. 공표된 서열과 비교하여 단 하나의 미스매치를 함유하는 염기쌍 344에서 염기쌍 833(acc.no.:AF254069(표 A 참조))을 함유하는 인간 IL-21의 PCR 조각이 전사 벡터 PCRBlunt(Invitrogen) 내에 클론을 만들었다.

혼성화

S-35 라벨 탐침의 특유한 활성도는 최종 혼성화 혼합물(10×SALTS, 탈염 포름아미드, 50% 덱스트란설페이트, t-RNA(10mg/ml), 1.0M DTT) 에서 80000 cpm/ml이었다. 절편을 47℃에서 밤새도록 혼성화하였다.

엄격한 세척

절편을 50% 포름아미드, 1×SALTS(300mM NaCl, 10mM Tris(pH 6.8), 10mM NaPO₄, 5mM EDTA, 0.02% Ficoll 400, 0.02% 폴리비닐피롤리돈 및 0.02% BSA) 및 10mM 디티오트레이티올에서 50℃에서 1시간 동안 및 62℃에서 1시간 동안 세척하였다. 0.5M NaCl, 10mM Tris-Cl(pH 7.2), 1mM EDTA에 37℃에서 RNase A 처리(20㎍/ml RNase A) 후, 절편을 상온에서 0.1×SSC에서 30분 동안 세척하였다. 절편을 자동방사선 사진 유제에 침지하였고, 21일 동안 노광하였다.

결과

호산성 침투를 가진 호지킨 림프종의 조직형태학적으로 정의된 아종에 속하는 견본에서, IL-21 mRNA는 호산성 과립백혈구에서 우세하게 발현된다(도 1a). 제자리 혼성화 후에 절편은 헤마톡실린 및 에오신(H&E)로 대조염색함으로써 호산구로서 IL-21 mRNA 양성 세포(도 1b에서 화살표)를 형태학적으로 확인하는 것이 가능하다. 림프구성 우세를 가진 견본에서, IL-21 mRNA의 발현은 리드-스턴버그 세포 주위의 림프구의 작은 무리로 발견된다(도 2).

IL-21R mRNA는 조직병리학의 호산성 및 림프구성 종류 모두에서 림프구에 흩어져서 발현된다(도 3).

결론

호산구에서 IL-21의 발현은 상기 호산성 IL-21이 방어 역할을 한다는 것을 나타낼 수 있다. 이런 견해에 따르면, 어떤 질병 또는 질환 또는 상태에서 몸의 체액 및/또는 조직에서 호산성 침입 또는 증가된 수의 호산구는 상기 호산구가 알레르기 반응 또는 알레르기 질환을 차례로 감소하시키는 IL-21의 분비에 의해 방어 역할을 한다는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 호산성이 방어 역할에 관련되는 질환은 IL-21 펩타이드 또는 IL-21 의태체의 투여에 의하여 치료될 수 있다.

IL-21 및 IL-21 수용체는 호지킨 림프종의 병리생리학에서 역할을 할 수 있고, 따라서 IL-21 신호는 호지킨병에서 악물학적 간섭의 표적이 될 수 있다.

특히, 악성 리드-스턴버그 세포 주위에 인접한 림프구에서 IL-21의 독특한 발현은 IL-21 mRNA 발현이 리드-스턴버그 세포와 주위의 림프구 사이의 크로스-토크에 관련되는 것을 나타내고, IL-21 발현은 리드-스턴버그 세포에 의해 유발될 수도 있다.

호산성-유사 세포-라인, HL-60에서 IL-21 및 IL-21R 발현을 증명하는 방법 : HI-60 세포를 호산성-유사 표현형을 유발하기 위하여 부티르산의 존재에서 배양하고, 이어서 시토카인 또는 성장인자(비한정직인 예는 GM-CSF, 에오탁신, IL-4, IL-5 및 IFN-γ)와 함께 배양하고, 1~72 시간 배양 후에 수집하고, RT-PCR에 의해 IL-21 및 IL-21R mRNA 발현을 분석하고, ELISA에 의해 IL-21 단백질 발현을 분석하고, 유세포 분류기(flow cytometry)에 의해 IL-21 및 IL-21R 단백질 발현을 분석한다.

호산구에서 IL-21 및 IL-21R 발현을 증명하는 방법 : 호산구를 인간 혈액으로부터 분리하고, Woerly et al., J.Leukoc.Biol. 72:769-779, 2002; Schmid- Grendelmeier et al., J Immunol 169:1021-1027, 2002에서 기재된 시토카인 또는 성장인자(비한정직인 예는 GM-CSF, 에오탁신, IL-4, IL-5 및 IFN-γ)와 함께 배양하고, 1~72 시간 배양 후에 수집하고, RT-PCR에 의해 IL-21 및 IL-21R mRNA 발현을 분석하고, ELISA에 의해 IL-21 단백질 발현을 분석하고, 유세포 분류기에 의해 IL-21 및 IL-21R 단백질 발현을 분석한다.

알레르기 질환을 가진 환자의 호산구에서 IL-21 및 IL-21R의 비정상의 발현을 증명하는 방법 : 호산구를 알레르기 질환을 가진 환자 및 건강한 제공자로부터의 혈액으로부터 분리하고, RT-PCR, ELICA 또는 유세포 분류기에 의해 IL-21 및 IL-21R 발현을 생체외에서 직접 분석하거나, 또는 상기의 IL-21 및 IL-21R 발현의 분석 전에 성장 인자 또는 시토카인으로 자극한다.

알레르기 질환을 가진 환자의 호산구에서 IL-21 및 IL-21R의 비정상의 발현을 증명하는 방법 : 알레르기 질환을 가진 환자 및 적당한 항원을 가진 면역성 테스트한 건강한 제공자로부터의 분리된 바이옵시(biopsies)를 예를 들어, 호산구 표지로서 EG-2와 같은 세포-종류를 명확히 하는 적당한 표지를 가지고 IL-21 및 IL-21R에 대하여 면역조직화학에 의해 염색한다.

IL-21의 결핍이 천식의 마우스 모델에서 증가된 질병 심각성을 이끄는 것을 증명하는 방법 : IL-21 결핍된 야생 마우스를 난백 알부민으로 면역시키고, 이어서 난백 알부민의 코내 적하에 의해 면역성 테스트를 하고, 기도 반응성, 기관지폐포 세척의 세포 조성물, 시토카인, 케모카인 및 IgE 레벨을 Hogan et al., J Immunol 171:2644-2651 (2003) or Medoff et al., J Immunol 168:5278-5286, 2002 or Denzler et al., J Immunol 165:5509-5517 (2000) or Ishimitsu et al., J Immunol 166:1991-2001 (2001)에 기재된 대로 측정한다. IL-21 결핍 마우스에서 증가된 질환 심각성은 IL-21이 천식을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.

IL-21의 중화가 천식의 마우스 모델에서 증가된 질병 심각성을 이끄는 것을 증명하는 방법 : 마우스를 난백 알부민으로 면역시키고, 이어서 난백 알부민의 코내 적하에 의해 면역성 테스트를 한다. 난백 알부민 면역성 테스트을 하기 전, 후, 또는 함께, 마우스를 IL-21 중화된 IL-21 항체로 처리한다. 기도 반응성, 기관지폐포 세척의 세포 조성물, 시토카인, 케모카인 및 IgE 레벨을 Hogan et al., J Immunol 171:2644-2651 (2003) or Medoff et al., J Immunol 168:5278-5286, 2002 or Denzler et al., J Immunol 165:5509-5517 (2000) or Ishimitsu et al., J Immunol 166:1991-2001 (2001)에 기재된 대로 측정한다. 중화된 IL-21 항체로 처리된 마우스에서 증가된 질환 심각성은 IL-21이 천식을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.

IL-21 처리가 천식의 마우스 모델에서 감소된 질병 심각성을 이끄는 것을 증명하는 방법 : 마우스를 난백 알부민으로 면역시키고, 이어서 난백 알부민의 코내 적하에 의해 면역성 테스트를 한다. 난백 알부민 면역성 테스트을 하기 전, 후, 또는 함께, 마우스를 IL-21 단백질, IL-21 인코딩한 플라스미드 또는 완충액 또는 조절 플라스미드로 처리한다. 기도 반응성, 기관지폐포 세척의 세포 조성물, 시토카인, 케모카인 및 IgE 레벨을 Hogan et al., J Immunol 171:2644-2651 (2003) or Medoff et al., J Immunol 168:5278-5286, 2002 or Denzler et al., J Immunol 165:5509-5517 (2000) or Ishimitsu et al., J Immunol 166:1991-2001 (2001)에 기재된 대로 측정한다.

IL-21의 결핍이 기생충 감염증에 증가된 질병 심각성을 이끄는 것을 증명하는 방법 : IL-21 결핍된 야생 마우스를 죽은(냉동한) 마이크로필라리아로 면역시키고, 이어서 산 마이크로필라리아로 정맥내 주사를 한고, 알레르기 반응은 상기에 기재된 것과 Hall et al., Infect.Immun. 66:4425-4430 (1998)에 기재된 대로 측정한다.

IL-21이 기생충 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있는 것을 증명하는 방법 : 마우스를 죽은(냉동한) 마이크로필라리아로 면역시키고, 이어서 산 마이크로필라리아로 정맥내 주사를 한다. 산 마이크로필라리아의 주사 전, 후, 또는 함께, 마우스를 IL-21 단백질, IL-21 인코딩한 플라스미드 또는 완충액 또는 조절 플라스미드로 처리한다. 알레르기 반응은 상기에 기재된 것과 상기 Hall et al.에 기재된 대로 측정한다.

Claims (13)

1. 호산구가 필요한 피험자의 방어 반응에 관련되는 질환 또는 상태의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 IL-21의 용도.
2. 필요한 피험자의 알레르기 상태의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 IL-21의 용도.
3. 제 1항 및 제 2항에 있어서, 알레르기 상태가 천식, 알레르기성 비염 또는 피부의 알레르기성 질환인 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
4. 필요한 피험자의 기생충성 질환의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 IL-21의 용도.
5. 제 4항에 있어서, 기생충성 질환이 기생충 감염증인 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
6. 호산구가 필요한 피험자의 방어 반응에 관련되는 질환 또는 상태의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 70%의 서열 동일성을 가지는 IL-21 폴리펩티드의 용도.
7. 필요한 피험자의 알레르기 상태의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 70%의 서열 동일성을 가지는 IL-21 폴리펩티드의 용도.
8. 제 7항에 있어서, 알레르기 상태가 천식, 알레르기성 비염 또는 피부의 알레르기성 질환인 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
9. 필요한 피험자의 기생충성 질환의 치료법에 대한 약의 제조에 대한 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 70%의 서열 동일성을 가지는 IL-21 폴리펩티드의 용도.
10. 제 9항에 있어서, 기생충성 질환이 기생충 감염증인 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
11. 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, IL-21 폴리펩티드가 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 80%의 서열 동일성을 가지는 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
12. 제 11항에 있어서, IL-21 폴리펩티드가 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 90%의 서열 동일성을 가지는 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.
13. 제 12항에 있어서, IL-21 폴리펩티드가 SEQ ID NO.2의 폴리펩티드, 또는 SEQ ID NO.2의 잔부 30에서 162에 대하여 적어도 95%의 서열 동일성을 가지는 것을 특징으로 하는 IL-21의 용도.