KR20050034298A - Formulation and manufacturing process of amlodipine soft capsules - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템(Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 암로디핀 가용화 제제의 제조에 관한 것이다. 암로디핀은 칼슘 이온이 심장 및 말초혈관 평활근의 세포막으로 유입되는 것을 차단하는 작용을 하는 약물로서 고혈압 치료에 널리 사용되는 약물이나, 물에 매우 난용성인 특성을 가지고 있다. The present invention relates to the preparation of a novel amlodipine solubilizing formulation using the Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System (SMEDDS), a solubilization technique for poorly soluble drugs. Amlodipine is a drug that works to block calcium ions from entering the cell membranes of heart and peripheral vascular smooth muscle, and is widely used for the treatment of hypertension, but has a very poorly soluble property in water.
본 발명의 SMEDDS 기법을 이용한 암로디핀 가용화 기술은 물에서의 용해도에 비하여 수백배 이상 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조한 암로디핀 SMEDDS를 연질캡슐로 제제화 함으로써 용출특성이 우수한 암로디핀 연질캡슐을 제조할 수 있으며, 또한 상기 SMEDDS를 수상에 분산시켰을 때 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있었기 때문에 본 발명의 가용화 기법을 통하여 암로디핀의 주사용 마이크로에멀젼도 제조할 수 있다. 물에 수용성인 암로디핀 메실레이트의 경우에는 물에 대한 안정성을 확보할 수 있는 제제로 사용할 수 있으므로 SMEDDS는 약물의 용해도 및 안정성을 향상시킬 수 있는 우수한 제제기술이다. 또한 본 발명은 암로디핀의 유무에 상관없이 균질하고 투명한 혼합액을 형성함으로써 다양한 약물에도 적용이 가능한 진보된 제형이라고 할 수 있다.The amlodipine solubilization technology using the SMEDDS technique of the present invention has the advantage that the solubility can be increased by several hundred times compared to the solubility in water, and has excellent dissolution characteristics by formulating the amlodipine SMEDDS prepared based on such a solubilization technique into soft capsules. Amlodipine soft capsules can be prepared and injectable microemulsions of amlodipine can also be prepared through the solubilization technique of the present invention because spontaneous microemulsions can be formed when the SMEDDS is dispersed in an aqueous phase. Amlodipine mesylate, which is water-soluble in water, can be used as an agent that can secure stability against water. SMEDDS is an excellent formulation technology that can improve solubility and stability of drugs. In addition, the present invention can be said to be an advanced formulation that can be applied to various drugs by forming a homogeneous and transparent mixed solution with or without amlodipine.
Description
본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템(Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System; SMEDDS)을 이용한 신규의 암로디핀 가용화 제제의 제조에 관한 것이다. The present invention relates to the preparation of a novel amlodipine solubilizing formulation using the Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System (SMEDDS), a solubilization technique for poorly soluble drugs.
일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며, 비례하여 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다. In general, in order for a drug to be absorbed into the human body and exhibit high pharmacological activity in vivo, it must first be eluted quickly. The dissolution rate of the drug determines the rate of absorption in the body and is an important indicator of the drug concentration in the blood in proportion. It depends on the solubility of. However, since the solubility of the drug is poorly soluble in water, various methods have been studied to improve the solubility.
대표적인 가용화 방법으로는 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법과 결정형을 무정형으로 바꾸는 방법, 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법 그리고 수용성 고분자를 결합시켜 가용성으로 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성하여 그 중에 난용성 물질을 취하여 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다. 특히 자가유화약물전달시스템(이하 SMEDDS)은 에멀전의 단점을 보완하는 방법의 하나로서 기름과 계면활성제의 혼합물이 수상과 접촉하면 가벼운 혼화만으로 미세한 수중유형 에멀전을 형성한다. SMEDDS는 소프트 젤라틴 캡슐에 봉입하여 경구 투여되면 위장관내에서 신속하게 위의 수상에서 유화되어 에멀전으로 된다. 이때 생성된 에멀전의 입자는 미세하기 때문에 매우 넓은 계면을 갖게 되어 약물의 확산이 용이하다.Typical solubilization methods include reducing the size of particles to increase the surface area, changing the crystalline form to amorphous, adding salts to acids or bases by adding ions to poorly soluble materials, and making soluble by combining water-soluble polymers. There is a way. In addition, a method of increasing the solubility by forming a micelle using a surfactant and taking a poorly soluble material therein has been studied in recent years. In particular, the self-emulsifying drug delivery system (SMEDDS) is one of the methods to compensate for the shortcomings of the emulsion, when a mixture of oil and surfactant is in contact with the water phase to form a fine oil-in-water emulsion with only light mixing. SMEDDS is encapsulated in soft gelatin capsules and when administered orally, is rapidly emulsified in the gastric aqueous phase into an emulsion in the gastrointestinal tract. At this time, since the particles of the resulting emulsion are fine, they have a very wide interface, which facilitates the diffusion of the drug.
암로디핀(amlodipine)의 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4- [2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트이고, 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker)로서 칼슘 이온이 심장 및 말초혈관 평활근의 세포막으로 유입되는 것을 차단하는 작용을 한다. 이 암로디핀 베이스는 약제학적으로 불안정하기 때문에 일반적으로 염의 형태로 투여된다. The chemical name of amlodipine is 3-ethyl-5-methyl-2- [2-aminoethoxymethyl] -4- [2-chlorophenyl] -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5 It is a dicarboxylate, a powerful Calcium Channel Blocker in the form of dihydropyridine-dicarboxylate, which acts to block calcium ions from entering the cell membranes of the heart and peripheral vascular smooth muscle. This amlodipine base is generally administered in the form of a salt because of its pharmaceutical stability.
암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)는 암로디핀의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 치료 용량을 경구 투여하면 최저약물농도는 약물 투여 후 6??12시간에 도달되며 분포량은 약 20L/kg 정도이다. 혈장내 약물의 최종 배설 반감기는 약 35??50시간으로 알려져 있다. 또한 암로디핀 메실레이트는 암로디핀의 메탄설폰산염의 일반명칭으로 베실레이트와 함께 비교적 안정한 물질로 알려져 있고 다른 물질보다 용해도가 높다.Amlodipine besylate is a generic name for benzenesulfonate salt of amlodipine. When oral administration of a therapeutic dose occurs, the lowest drug concentration reaches 6–12 hours after drug administration and the distribution is about 20 L / kg. The final excretion half-life of the drug in plasma is known to be about 35-50 hours. Amlodipine mesylate is a generic name for methanesulfonic acid salt of amlodipine and is known to be relatively stable with besylate and has higher solubility than other materials.
암로디핀 및 이의 염들의 낮은 용해성을 개선하고 수분에 대한 안정성을 향상시키기 위해 용액 제제 및 SMEDDS를 설계하여, 암로디핀의 용출과 안정성을 증대시키고 소프트 젤라틴 캡슐에 봉입하여 이를 경구투여 함으로써 흡수를 증대시킬 수 있는 제형으로 개발하고자 하였다.Solution formulations and SMEDDS are designed to improve the low solubility of amlodipine and its salts and to improve water stability, thereby increasing the dissolution and stability of amlodipine and encapsulating it in soft gelatin capsules to increase absorption. It was intended to develop into a formulation.
자가유화 현상은 J. Gad에 의하여 1878년에 처음 발견되어 제초제와 살충제 그리고 산업에 수년간 이용되어 왔는데, 많이 사용되는 제초제와 살충제들이 물에 대한 용해도가 낮아서 농축된 수용액으로 제조할 수 없었으므로 부피가 커지는 문제점이 있었으나 유기용매와 계면활성제를 이용하여 자가유화 제형으로 만들어 물에 분산시킴으로써 부피를 줄일 수 있었다. 이러한 특징으로 인하여 SMEDDS는 계면활성제 및 오일에 용해할 수 있는 난용성 약물을 경구로 투여할 수 있는 좋은 약물 수송체로 평가되고 있다. Self-emulsification was first discovered in 1878 by J. Gad and has been used for years in herbicides, pesticides, and industry. Because herbicides and insecticides are solubilized in water, they cannot be prepared in concentrated aqueous solutions. Although there was a problem of growing, it was possible to reduce the volume by dispersing in water to make a self-emulsifying formulation using an organic solvent and a surfactant. These characteristics make SMEDDS a good drug carrier for oral administration of poorly soluble drugs that can be dissolved in surfactants and oils.
또한 SMEDDS는 사이크로스포린 A, 할로판트린을 비롯하여 비페닐디메칠 디카르복실레이트(DDB), 인도메타신 등과 같은 난용성 약물 등의 가용화와 처방화에 적용하여 약물의 흡수 및 생체이용율을 개선하였다. SMEDDS는 오일과 비이온성 계면활성제로 구성되는 균질 혼합물로서 인체에 투여시 체액과 같은 수상에 노출되었을 경우, 위장관 운동과 같은 비교적 약한 교반에 의해서도 쉽게 O/W형 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 약물 송달 시스템으로 알려져 있다. SMEDDS의 특성은 미세입자(<5㎛)의 에멀젼을 형성시키는 혼합물의 자가 유화능과 수상으로 빠르게 약물을 방출시키는 오일 방울의 극성에 의해 결정되며, 생성된 마이크로에멀젼의 안정성은 분산된 오일상의 용적이 작을 때, 입도분포가 좁을 때 증가하는 것으로 알려져 있다.In addition, SMEDDS is applied to solubilization and formulation of cyclosoluble A, halophantrin, and poorly soluble drugs such as biphenyldimethyl dicarboxylate (DDB) and indomethacin to improve drug absorption and bioavailability. It was. SMEDDS is a homogeneous mixture of oils and nonionic surfactants that delivers drugs that can easily form O / W type microemulsions, even by relatively gentle agitation such as gastrointestinal motility when exposed to body water such as body fluids when administered to the human body. Known as the system. The properties of SMEDDS are determined by the self-emulsifying ability of the mixture to form an emulsion of microparticles (<5 μm) and the polarity of the oil droplets which rapidly release the drug into the water phase, and the stability of the resulting microemulsion is the volume of the dispersed oil phase. When it is small, it is known to increase when the particle size distribution is narrow.
본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템(SMEDDS)을 이용한 신규의 암로디핀 가용화 제제의 제조에 관한 것으로서, 본 발명의 SMEDDS 기법을 이용한 암로디핀 가용화 기술은 물에서의 용해도에 비하여 수백배 이상 용해도를 증대시킬 수 있고 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조한 암로디핀 SMEDDS를 연질캡슐로 제제화함으로써 용출특성이 우수한 암로디핀 연질캡슐을 제조하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명의 가용화 기법을 통하여 암로디핀의 주사용 마이크로에멀젼도 제조하고, 암로디핀의 유무에 상관없이 균질하고 투명한 혼합액을 형성함으로써 다양한 약물에도 적용이 가능한 제형을 제조하는 것을 그 목적으로 한다. The present invention relates to the preparation of a novel amlodipine solubilizing agent using a self-emulsifying drug delivery system (SMEDDS), a solubilization technique of poorly soluble drugs, wherein the amlodipine solubilization technique using the SMEDDS technique of the present invention is several hundred times higher than the solubility in water. It is an object of the present invention to prepare amlodipine soft capsules having excellent dissolution properties by formulating amlodipine SMEDDS prepared in a soft capsule which can increase the solubility and are based on such a solubilization technique. It is also an object of the present invention to prepare a microemulsion for injection of amlodipine through the solubilization technique of the present invention, and to form a homogeneous and transparent mixed solution with or without amlodipine, to prepare a formulation applicable to various drugs.
본 발명은 용해도 및 안정성이 개선된 암로디핀 제제에 관한 것으로 상세하게는 물에 난용성인 암로디핀과 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 친수성 용매, 친유성 용매 그리고 계면활성제를 사용하여 가용화하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 제제에 관한 것이다. 즉 본 발명은 물에 난용성인 암로디핀 및 이의 염들을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하고 수분에 대한 안정성을 확보할 수 있는 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 경구 투여시 빠른 흡수와 우수한 안정성으로 인하여 높은 치료 효과를 기대할 수 있다.The present invention relates to an amlodipine formulation having improved solubility and stability, and specifically, a method of solubilizing amlodipine and its pharmaceutically acceptable salts, which are poorly soluble in water, using a hydrophilic solvent, a lipophilic solvent and a surfactant, and an active ingredient thereof. It relates to a formulation containing. That is, the present invention relates to a preparation and a method for preparing the same, which can provide high pharmacological activity and secure stability against water by solubilizing amlodipine and its salts which are poorly soluble in water to increase solubility and improve dissolution rate. Due to its fast absorption and excellent stability, high therapeutic effects can be expected.
SMEDDS 설계에는 통상적으로 오일 성분과 계면활성제, 분산화제 그리고 용해보조제가 사용된다. 암로디핀 및 이의 염들의 가용화방법은 암로디핀을 계면활성제, 보조용매, 오일 중에 가용화시켜 약물의 용해도를 증진시킴으로써 연질캡슐조성물의 조성물을 얻는다. 본 발명은 상기와 같은 특장점을 갖는, 자가유화 약물전달시스템을 이용한 신규의 암로디핀 가용화제제이며, 하기 (1)내지 (4)의 성분을 포함하는 약학조성물로서,SMEDDS designs typically use oil components, surfactants, dispersants and dissolution aids. The solubilization method of amlodipine and its salts is to solubilize amlodipine in surfactants, co-solvents, oils to enhance the solubility of the drug to obtain a composition of soft capsule compositions. The present invention is a novel amlodipine solubilizing agent using a self-emulsifying drug delivery system having the above-mentioned advantages, and comprises a pharmaceutical composition comprising the following components (1) to (4),
(1) 계면활성제로서는 폴리옥실피마자유류, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에테르, 소르비탄 지방산, 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl momooleate), 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리비닐알콜, 디메틸이소소르비드(dimethyl isosorbid),(1) As the surfactant, polyoxyl castor oil, polyethylene glycol stearate, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene castor oil derivative, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ether, sorbitan fatty acid, glyceryl monooleate Glyceryl monostearate and polyvinyl alcohol, dimethyl isosorbid,
(2) 보조용매로서 폴리에칠렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 글리세린,(2) polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, diethylene glycol monoethyl ether, glycerin,
(3) 오일로서 중간 체인 트리글리세라이드(medium chain triglyceride, 이하 MCT), 프로필렌 글리콜 라우레이트(LauroglycolR), 이소프로필 미리스테이트( isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트 및 에틸렌 올리에이트(ethyl oleate),(3) as an oil, medium chain triglyceride (MCT), propylene glycol laurate (Lauroglycol R ), isopropyl myristate, isopropyl palmitate and ethylene oleate,
(4) 분산화제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP, polyvinylpyrrolidone) 등이 사용된다.(4) Polyvinylpyrrolidone (PVP, polyvinylpyrrolidone) or the like is used as the dispersing agent.
SMEDDS을 제조하기 위해서, 상기 성분 (1)은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 10∼70%, 바람직하게는 20∼60%의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 성분(2)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 1∼100%로 존재하는 것이 적합하다. 또한 성분(3)은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1∼70%로 존재하는 것이 적합하며, 바람직하게는 1∼30%의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 성분(4)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1.0∼5.0%의 양으로 존재하는 것이 적합하다.In order to produce SMEDDS, component (1) is suitably present in an amount of 10 to 70%, preferably 20 to 60%, based on the total weight of the composition of the invention, component (2) of the invention Suitably present in the total weight of the composition in the range of 1 to 100%. In addition, component (3) is suitably present in an amount of 1 to 70% with respect to the total weight of the composition of the present invention, and preferably in an amount of 1 to 30%. Component (4) is suitably present in an amount of 1.0 to 5.0% relative to the total weight of the composition of the present invention.
본 발명에서는 암로디핀의 생체내 부작용을 최소화하고 흡수를 촉진시켜 생체이용률을 높이기 위한 제형의 하나로 암로디핀 용액 및 SMEDDS를 설계하고 암로디핀의 오일 및 계면활성제에서의 용해도, SMEDDS의 수상 첨가 후 투명도 및 SMEDDS로부터의 암로디핀 방출량을 측정하였다. 또한 이를 젤라틴 연질캡슐로 제조하여 안정성을 평가하였다.In the present invention, the design of amlodipine solution and SMEDDS as one of the formulations to minimize the in vivo side effects of amlodipine and to promote absorption to increase the bioavailability, solubility in the oil and surfactant of amlodipine, the transparency after the water phase addition of SMEDDS from SMEDDS Amlodipine release was measured. In addition, it was prepared as a gelatin soft capsule to evaluate the stability.
먼저, 암로디핀 및 그 염들의 가용화에 적합한 오일과 계면활성제를 조합하기 위하여 대표적인 오일과 계면활성제에서 용해도를 측정하였다.First, solubility was measured in representative oils and surfactants to combine oils and surfactants suitable for solubilization of amlodipine and its salts.
[표 1] 용매에 따른 암로디핀의 용해도TABLE 1 Solubility of Amlodipine with Solvents
상기의 표 1에서 볼 수 있듯이 암로디핀 및 그 염들은 물에도 잘 용해되지 않지만 마찬가지로 오일 성분에도 잘 녹지 않는 특성을 가지고 있다. 그러나 계면활성제에는 물보다 약 10∼50배 정도 뛰어난 용해성을 보였다. 또한 PEG는 계면활성제인 CremophorR RH 40보다도 용해도가 좋았다.As can be seen in Table 1, amlodipine and its salts do not dissolve well in water, but likewise have properties insoluble in oil components. However, the surfactant showed about 10 to 50 times better solubility than water. PEG also had better solubility than Cremophor R RH 40, a surfactant.
용해도를 바탕으로 오일 성분으로는 MCT, 에틸올리에이트를 사용하고 보조용매로 PEG 그리고 계면활성제로 CremophorR RH 40 그리고 CremophorR EL를 사용하여 SMEDDS를 설계하였다.Based on the solubility, SMEDDS was designed using MCT, ethyl oleate as oil, PEG as cosolvent, Cremophor R RH 40 as surfactant, and Cremophor R EL as surfactant.
이하 본 발명을 실시 예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, this does not limit the scope of the invention.
[실시예 1]Example 1
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG 400 100 g에 넣고 교반하면서 용해시킨 다음 연질캡슐 제조를 위한 용액으로 사용하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 100 g of PEG 400, dissolved with stirring, and used as a solution for preparing a soft capsule.
[실시예 2]Example 2
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG400 97.7 g 및 CremophorR RH40 97.7 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 MCT 14.7 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 97.7 g of PEG400 and 97.7 g of Cremophor R RH40 and dissolved with stirring. 14.7 g of MCT was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 3]Example 3
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG 400 81.6 g 및 CremophorR RH 40 40.8 g그리고 CremophorR EL 77.6 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 에틸 올리에이트 12.2 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 81.6 g PEG 400, 40.8 g Cremophor R RH 40 and 77.6 g Cremophor R EL and dissolved with stirring. 12.2 g of ethyl oleate was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 4]Example 4
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG400 85.1 g 및 CremophorR RH40 39.7 g그리고 CremophorR EL 79.4 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 MCT 6.4 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 85.1 g of PEG400, 39.7 g of Cremophor R RH40 and 79.4 g of Cremophor R EL and dissolved with stirring. 6.4 g of MCT was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 5]Example 5
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG400 17.3 g 및 CremophorR EL 96.3 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 에틸 올리에이트 96.3 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 17.3 g of PEG400 and 96.3 g of Cremophor R EL and dissolved with stirring. 96.3 g of ethyl oleate was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 6]Example 6
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG400 11.5 g 및 CremophorR EL 106.0 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 에틸 올리에이트 182.5 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 11.5 g of PEG400 and 106.0 g of Cremophor R EL and dissolved with stirring. 182.5 g of ethyl oleate was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 7]Example 7
암로디핀 메실레이트 6.158 g을 PEG 400 6.0 g 및 CremophorR EL 174.3 g에 넣고 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 MCT 119.7 g을 넣어 교반하여 SMEDDS제제로 조제하였다.6.158 g of amlodipine mesylate was added to 6.0 g of PEG 400 and 174.3 g of Cremophor R EL and dissolved with stirring. 119.7 g of MCT was added to the solution and stirred to prepare a SMEDDS preparation.
[실시예 8]Example 8
위의 실시예 1, 실시예 3 그리고 실시예 4를 조제하여 1.0㎛ 필터로 여과한 후 이를 젤라틴 캡슐에 충진하여 암로디핀 연질캡슐을 제조하였다. 한편 연질캡슐의 피막 처방은 가장 일반적으로 사용되고 있는 처방을 사용하였고 처방의 내용은 하기의 표 2와 같다. Example 1, Example 3 and Example 4 above were prepared, filtered with a 1.0 μm filter, and filled into gelatin capsules to prepare amlodipine soft capsules. On the other hand, the coating formulation of the soft capsule was used the most commonly used prescription and the contents of the prescription are shown in Table 2 below.
[표 2] 연질캡슐 피막의 조성물[Table 2] Composition of soft capsule film
본 발명의 암로디핀 및 그 염을 함유하는 제제의 연질캡슐 성형은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 Oval 6 type에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다. Soft capsule molding of amlodipine and a salt-containing preparation of the present invention is molded into Oval 6 type by a conventional filling method using a rotary automatic charger, which is generally used, and then subjected to drying and screening to produce a prototype.
[시험예 1][Test Example 1]
제제의 안정성을 평가하기 위하여 시료 제조 후 가속조건 하(40℃, 75% RH)에서 보관하여 색의 변화 및 상의 분리, 침전의 생성여부 등을 육안 확인하였고 암로디핀의 안정성을 확인하고자 제조 후 2개월 후에 일정량을 취하여 메탄올로 희석하여 HPLC로 암로디핀의 농도를 측정하였다. 실시예 2의 경우처럼 CremophorR RH 40 단독으로 사용하였을 경우 액이 혼탁해짐을 관찰할 수 있었다. CremophorR RH 40과 CremophorR EL을 동시에 사용할 경우 이런 혼탁현상은 나타나지 않았다. 또한 과량의 오일을 사용한 경우 암로디핀의 함량이 많이 저하됨을 알 수 있다.In order to evaluate the stability of the preparation, the samples were stored under accelerated conditions (40 ° C, 75% RH) to visually check for color change, phase separation, and precipitation. 2 months after preparation to confirm the stability of amlodipine. Then, a certain amount was taken, diluted with methanol, and the concentration of amlodipine was measured by HPLC. As in the case of Example 2, it could be observed that the solution became turbid when used alone with Cremophor R RH 40. This turbidity did not occur when Cremophor R RH 40 and Cremophor R EL were used simultaneously. In addition, it can be seen that the content of amlodipine is greatly reduced when an excess oil is used.
[표 3] 암로디핀 함유 연질캡슐제의 안정성 시험 결과[Table 3] Results of stability test of amlodipine-containing soft capsule
[시험예 2][Test Example 2]
각 실시예에서 제조된 자가유화액을 증류수를 이용하여 10배 희석하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 광투과도(%)에 의한 투명도를 평가하였다. SMEDDS제제를 물에 분산시킬 경우, 수용성 성분인 PEG의 양이 많아질수록 거의 용해되거나 미세하게 분산되어 투과도가 높게 나오고 오일 성분의 양이 많아지면서 불투명하게 분산되어 투과도가 낮게 나왔다. The self-emulsified liquid prepared in each Example was diluted 10-fold with distilled water, and the absorbance was measured at 540 nm to evaluate the transparency by light transmittance (%). In the case of dispersing SMEDDS in water, as the amount of PEG, which is a water-soluble component, was increased, almost dissolved or finely dispersed, the permeability was high, and the amount of oil component was opaque, resulting in low permeability.
[표 4] 자가유화 암로디핀 조성물의 투명도 평가 Table 4 Evaluation of transparency of self-emulsifying amlodipine composition
[시험예 3][Test Example 3]
암로디핀 연질캡슐의 용출 특성을 평가하기 위하여 시험액은 정제수를 사용하였고, 시험방법은 대한약전 8개정의 용출시험법 제 2법으로 하였으며, 시험액의 온도는 37±0.5℃, 교반속도는 50rpm에서 실시하였다. 암로디핀의 함량은 HPLC법을 사용하여 237 nm에서 흡광도를 측정하였다.In order to evaluate the dissolution characteristics of the amlodipine soft capsules, the test solution was purified water, and the test method was the second dissolution test method of the 8 KPs. The temperature of the test solution was 37 ± 0.5 ° C. and the stirring speed was 50 rpm. . The content of amlodipine was measured for absorbance at 237 nm using HPLC method.
[표 5] 암로디핀 연질캡슐의 용출 평가TABLE 5 Dissolution Evaluation of Amlodipine Soft Capsules
암로디핀 연질캡슐은 연질캡슐 피막의 붕해시간의 영향을 받으나 피막이 붕해되면서 대부분의 주약이 용출되는 것을 관찰할 수 있다. 따라서 SMEDDS제제로 개발된 암로디핀 연질캡슐은 용출율이 우수하므로 생체내 투여시 높은 생리활성을 기대할 수 있다.Amlodipine soft capsules are affected by the disintegration time of the soft capsule film, but it can be observed that most drugs are eluted as the film disintegrates. Therefore, amlodipine soft capsule developed as a SMEDDS formulation is excellent in dissolution rate can be expected high physiological activity when administered in vivo.
암로디핀 베이스의 경우 가용화시키지 않을 경우, pH 1.2에서 어느 정도 용해도를 보이나 다른 용출액인 pH 4.0, 6.8의 경우에는 겔화 현상이 관찰되고 물에서는 거의 녹지 않는다. 따라서 SMEDDS 기술을 사용하면 위 뿐만 아니라 장에서도 용출이 우수한 제제를 만들 수 있었다. 암로디핀 메실레이트의 경우 다른 염들보다 용해도가 우수하나 물에 대한 인습성이 우려되지만 이 SMEDDS 기술을 통하여 물에 대한 안정성을 향상시킬 수 있었다. In the case of amlodipine base, when not solubilized, it shows some solubility at pH 1.2, but gelling phenomenon is observed in other eluents pH 4.0 and 6.8 and hardly dissolved in water. Therefore, SMEDDS technology was able to produce a formulation that is excellent in dissolution in the stomach as well as in the intestine. Amlodipine mesylate has better solubility than other salts, but is concerned about the water solubility, but the SMEDDS technology has improved the stability to water.
위와 같이 암로디핀의 SMEDDS 기술은 난용성인 암로디핀 및 이들 염의 가용화에 적용시킬 수 있는 우수한 제제기술이고, 또한 물에 어는 정도 수용성인 암로디핀 메실레이트의 경우에는 수분에 대한 안정성을 향상시킬 수 있는 제제기술이다.As described above, the SMEDDS technology of amlodipine is an excellent formulation technology that can be applied to solubility of amlodipine and its salts which are poorly soluble, and in the case of amlodipine mesylate, which is water-soluble in water, it is a formulation technology that can improve stability to water.
본 발명은 난용성 약물의 가용화 기법인 자가유화약물전달시스템을 이용한 신규의 암로디핀 가용화 제제의 제조에 관한 것으로서, 본 발명에서의 SMEDDS 기법을 이용한 암로디핀 가용화 기술은 물에서의 용해도에 비하여 수백배 이상 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조한 암로디핀 SMEDDS를 연질캡슐로 제제화 함으로써 용출특성이 우수한 암로디핀 연질캡슐을 제조할 수 있다. 또한 상기 SMEDDS를 수상에 분산시켰을 때 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있었기 때문에 본 발명의 가용화 기법을 통하여 암로디핀의 주사용 마이크로에멀젼도 제조할 수 있다. 물에 수용성인 암로디핀 메실레이트의 경우에는 물에 대한 안정성을 확보할 수 있는 제제로 사용할 수 있으므로 SMEDDS는 약물의 용해도 및 안정성을 향상시킬 수 있는 우수한 제제기술이다. 또한 본 발명은 암로디핀의 유무에 상관없이 균질하고 투명한 혼합액을 형성함으로써 다양한 약물에도 적용이 가능하다.The present invention relates to the preparation of a novel amlodipine solubilizing agent using a self-emulsifying drug delivery system that is a solubilization technique of a poorly soluble drug. It has the advantage that can be increased, by formulating amlodipine SMEDDS prepared on the basis of such a solubilization technique into a soft capsule can be prepared a soft amlodipine soft capsule excellent in dissolution properties. In addition, since the microemulsion can be spontaneously formed when the SMEDDS is dispersed in an aqueous phase, an injectable microemulsion of amlodipine can also be prepared through the solubilization technique of the present invention. Amlodipine mesylate, which is water-soluble in water, can be used as an agent that can secure stability against water. SMEDDS is an excellent formulation technology that can improve solubility and stability of drugs. In addition, the present invention can be applied to various drugs by forming a homogeneous and transparent mixed solution with or without amlodipine.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다. While the invention has been described in detail only with respect to the described embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations are possible within the spirit of the invention, and such modifications and variations belong to the appended claims. .
Claims (8)
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