KR20050013186A

KR20050013186A - 의료용 생분해성 생체흡수재료 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20050013186A
Application number: KR10-2003-7007426A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 시라하마; 마사미쓰 미야자키; 미키오 후쿠치
Original assignee: 가부시키가이샤 굿맨; 히로유키 시라하마
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2005-02-03
Also published as: JPWO2004000376A1; CA2428640A1; WO2004000376A1

Abstract

맥관(脈管) 스텐트나 봉합사 등의 의료용재로서 사용되고 있는 생체흡수성 폴리머는, 그 인장강도 등의 역학적 특성 및 흡수를 위한 분해속도가 각각 거의 정해져 있는 것으로, 그 역학적 특성을 높이면 약해지고 또한 분해속도도 느려진다. 또, 분해속도를 높이면 역학적 특성이 감소해버리므로 사용목적 및 사용부위가 한정되어 버린다는 문제가 있다.

그래서, 생체흡수성 폴리머에 환형 뎁시펩티드를 공중합하여 뎁시펩티드가 개환(開環) 공중합한 공중합체로 함으로써, 뎁시펩티드의 함유량에 의해 그 역학적 특성 및 분해속도를 조정할 수 있도록 하였다.

Description

의료용 생분해성 생체흡수재료 및 그 제조방법{BIODEGRADABLE BIO-ABSORBABLE MATERIAL FOR CLINICAL PRACTICE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

맥관스텐트나 봉합사 등의 의료용재로서 사용되고 있는 생체흡수성 폴리머로서는, 폴리유산(乳酸), 폴리글리콜산, 이 양자의 공중합체인 폴리글락틴, 폴리디옥사논, 폴리글리코네이트(트리메틸렌카보네이트와 글리콜리드의 공중합체) 등이 있다.

이와 같은 생체흡수성 폴리머는 생체내에서 분해하고 또한 흡수되기 때문에 널리 사용되고 있지만, 그 인장강도 등의 역학적 특성 및 흡수를 위한 분해속도가 각각 거의 정해져 있는 것으로, 그 역학적 특성을 높이면 약해지고 또한 분해속도도 느려진다.

또, 분해속도를 높이면 역학적 특성이 감소해버린다. 따라서, 사용목적 및사용부위가 한정되어 버린다는 문제가 있다.

본 발명은 봉합사, 맥관(脈管) 스텐트, 생체세포의 담지체, 약제 등의 담지체 등의 의료용 생분해성 생체흡수 재제용구(材製用具)로서 사용할 수 있는 생체흡수성 폴리머에 의한 의료용 생분해성 생체흡수재료 및 그 제조방법에 관한 것이다.

도 1은 뎁시펩티드의 구조도이며, 도 2는 뎁시펩티드 유닛을 갖는 3원(元) 공중합체의 구조도이며, 도 3은 뎁시펩티드의 합성을 설명하는 구조도이며, 도 4는 뎁시펩티드가 개환 공중합한 3원 공중합체의 구조도이며, 도 5는 3원 공중합체의¹HNMR 스펙트럼을 나타낸 그래프이며, 도 6은 완충액만을 함유한 분해액에 의한 가수분해 시험결과를 나타낸 그래프이며, 도 7은 3원 공중합체 및 각 호모폴리머의 프로테이나아제 K 에 의한 효소분해 특성결과를 나타낸 그래프이며, 도 8은 뎁시펩티드를 갖는 공중합체의 분해특성을 나타낸 그래프이며, 도 9는 뎁시펩티드량과 분해속도의 관계를 나타낸 그래프이며, 도 10은 각 코폴리머 및 호모폴리머의 합성조건과, 폴리머의 수율과 분자량을 나타낸 도표이며, 도 11은 3원 공중합체 및 각 호모폴리머의 열적 특성을 나타낸 도표이며, 도 12는 3원 공중합체의 기계적 특성(인장특성)과 열적 특성을 나타낸 도표이며, 도 13은 3원 공중합체의 프로테이나아제 K 에 의한 분해 전후의 폴리머의 여러 물성변화를 나타낸 도표이며, 도 14는 뎁시펩티드량과 열적 특성의 관계를 나타낸 도표이다.

(발명의 개시)

본 발명은 생체흡수성 폴리머와 환형(環形) 뎁시펩티드를 공중합시켜 뎁시펩티드가 개환(開環) 공중합한 공중합체인 것에 의해, 뎁시펩티드의 함유량에 따라 그 역학적 특성 및 분해속도를 조정할 수 있도록 하고, 또한 염증 등의 문제도 일으키지 않는 생체흡수성 폴리머에 의한 의료용 생분해성 생체흡수재료로 하였다.

그리고, 뎁시펩티드의 첨가량은 대략 몰비로 2％∼60％ 정도이며, 2％ 미만에서는 첨가한 효과를 얻을 수 없고, 60％ 이상에서는 역학적 특성이 너무 감소되어 버리기 때문이다.

그러나, 이용할 수 있는 생체흡수성 폴리머의 종류는 많고, 그 종류나 공중합체 생체흡수성 폴리머의 경우에는 그 배합량에 따라 뎁시펩티드의 첨가 한계량은 상기한 것 이외의 첨가량으로도 효과를 나타내는 경우가 있어, 상기한 첨가비율은 확정치는 아니다.

본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해, 첨부한 도면에 따라 이것을 설명한다.

뎁시펩티드의 구조를 도 1에 나타낸다.

도면중에 나타낸 바와 같이, 측쇄(側鎖)(R)기가 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기 등의 알킬기이며, 측쇄(R')기가 메틸기, 에틸기 등의 알킬기이다.

뎁시펩티드의 예로서는, 아미노산과 히드록시산 유도체를 합성한 뎁시펩티드는, 히드록시산 유도체로서는 클로로아세틸클로리드, 2－브로모프로피오닐브로미드 및 2－브로모－n－부틸릴브로미드를 사용하고, 얻어진 뎁시펩티드를 이것을 히드록시산 유도체의 순서에 따라 각각 L－MMO－, L－DMO, L－MEMO 로 하고, 그들 모두가 본 발명에 적응 가능하지만, 이들 뎁시펩티드모노머와 생체흡수성 폴리머로서의 ε －카프로락톤(CL)에 의한 공중합체의 효소분해성은 프로테이나아제 K 에 의한 분해에서는 L－MMO／CL 〉L－DMO／CL 〉L－MEMO／CL 의 순이다.

또한, 아미노산과 옥시산 유도체를 합성한 뎁시펩티드는, 아미노산으로서 L －아라닌, L－(DL－ 또는 D－)바린 및 L－로이신을 사용하고, 얻어진 뎁시펩티드를 이것을 아미노산의 순에 따라 각각 DMO, PMO, BMO로 하고, 그들 모두는 본 발명에 적응이 가능하지만, 이들 뎁시펩티드모노머와 ε－카프로락톤(CL)에 의한 공중합체의 효소분해성은 프로테이나아제 K 에 의한 분해에서는 DMO／CL 〉PMO／CL ≥BMO ／CL의 의 순이고, 콜레스테롤에스테라아제에서는 PMO／CL 〉BMO／CL ≥DMO／CL의 순이다.

제 1 실시형태예

폴리유산의 원료인 L－락티드(L－LA)와 폴리 ε－카프로락톤의 원료인 ε－ 카프로락톤(CL)과의 공중합체에 환형 뎁시펩티드(DMO)를 첨가한 3원 공중합체로 하였다.

도 2는 이 뎁시펩티드를 중합하여 얻어지는 펩티드 유닛을 갖는 공중합체의 구조도이다. U는 뎁시펩티드 유닛을 나타내고 있다.

그래서, 환형 뎁시펩티드로서 3, 6－ 디메틸－2, 5－몰포린디온(DMO)을 합성하였다. 환형 뎁시펩티드는 α－아미노산과 α－히드록시산 유도체로 이루어지는환형 에스테르아미드이다. 여기에서는 α－아미노산에 DL－아라닌을 α－히드록시산 유도체의 DL－2－브로모프로피오닐브로미드를 사용하였다.

합성의 제1단계로서, 먼저 아라닌과 2－브로모프로피오닐브로미드와의 Scho tten－Baumann 반응을 알칼리수용액내에서 실시하고, 펩티드결합시켜 2－브로모프로피오닐아라닌을 얻었다(도 3).

즉, DL－아라닌(53.4g, 0.6mol)의 4N NaOH(0.6mol)수용액 150ml을 약 5℃로 냉각한 후, 이것에 4n NaOH(0.72mol) 180ml와 DL－2－브로모프로피오닐브로미드 (0.66mol) 69.9ml를 얼음 속에서 냉각 교반하면서 번갈아 약 30분간에 걸쳐 첨가하였다.

반응혼합물은 항상 미(微)알칼리성을 유지해두었다. 반응 종료 후 백색의 생성물을 여과하여 분리하였다.

생성물을 물에 용해하고, pH가 약 3이 되도록 5N HCl을 적하하면서 첨가한 후, 수분은 증발시킴으로써 제거하였다. 잔존하고 있는 수용액을 냉각하면서 5N HCl에서 서서히 산성으로 하면 백색 생성물이 또 얻어졌다.

얻어진 이들 백색 생성물을 디에틸에테르를 사용하여 속스렛(soxlet) 추출하여 정제하였다.

수율 30∼40％ ;¹H NMR(δ, CDCl₃) 1.54(d, 3H, NHCHCH₃), 1.91(d, 3H, BrCHCH₃), 4.45(q, 1H, NHCHCH₃), 4.59(q, 1H, BrCHCH₃), 6.88(brs, 1H, NH).

계속해서, 정제한 2－브로모프로피오닐아라닌(19.7g, 0.0881mol)과 이것과같은 몰의 NaHCO₃(7.40g, 0.0881mol)을 디메틸포름아미드(DMF)150ml에 첨가한 후, 60℃에서 24시간 환류하여 분자내 환화탈염(環化脫鹽)시킴으로써 환형 뎁시펩티드인 DMO를 백색 분말로서 얻었다(도 3).

DMO는 클로로포름에서 2회 재결정하여 정제하였다.

수율 40∼60％ ; mp 158∼159℃ ;¹H NMR(δ, CDCl₃) 1.54(d, 3H, NHCHCH₃), 1.62(d, 3H, OCHCH₃), 4.24(q, 1H, NHCH), 4.91(q, 1H, OCH), 7.07ppm (brs, 1H, NH).

다음에, 3원 공중합체의 합성에 대하여 설명한다.

공중합모노머중 환형 뎁시펩티드(L－DMO)는 α－아미노산(L－아라닌)과 α －히드록시산 유도체(DL－2－브로모프로피오닐브로미드)를 합성한 후, 정제하여 사용하였다.

또, 락톤(CL)은 톨루엔에 용해하고, CaH₂에 의해 48시간 건조한 후, 감압증류 (2회)함으로써, L－락티드(L－LA)는 THF에서 재결정 후, 승화(2회)함으로써 정제하였다.

중합조작은 모두 아르곤 분위기하에서 실시하였다.

L－DMO／CL／L－LA 3원 공중합체의 합성 스킴(skim)을 도 4에 나타낸다.

공중합체의 조제는 다음과 같이 실시하였다.

THF중에 용해시킨 소정량의 L－DMO 와 L－LA의 양 모노머 및 촉매의 옥틸산주석(Ⅱ)｛Sn(Oct)₂; 0.2mol％／monomer｝의 톨루엔용액을 슈렝크관(중합용기)에 도입 후, 감압하에서 용매의 THF와 톨루엔을 트랩제거한다.

다음에, 소정량의 CL 모노머를 같은 중합용기에 넣고, 용기를 봉관(封管)한다. 봉관한 용기를 120℃의 오일중에 침지하여 중합을 개시하였다.

소정 시간(12시간) 후, 중합용기를 오일에서 꺼내어 냉각하였다. 생긴 거친 폴리머를 클로로포름에 용해하고, 메탄올내에서 재침전(2회)시킴으로써 정제하였다.

도 10에 각 코폴리머 및 호모폴리머의 합성조건, 그리고 얻어진 폴리머의 수율과 분자량을 나타낸다.

또, L－DMO／CL／L－LA(＝8 : 13 : 79)3원 공중합체의¹H NMR데이터(δ, CDCl₃)은 다음과 같다.

1.38(m, 2H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.50(m, 6H, CH₃×2(L－DMO)), 1.57(d, 6H, CH₃×2(L－A)), 1.68(m, 4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 2.25∼2.45(splitting in two peaks, 2H, CCH₂), 4.60(m, 1H, OCH(L－DMO)), 5.17(q, 3H, OCH×2(L－LA), NHCH(L－DMO) ), 6.60ppm(br. m, 1H, NH).

다음에, 상기 폴리머의 제반 물성에 대하여 설명한다.

코폴리머의 조성은 400MHZ의 핵자기공명장치(JEOL JMN－LA400)를 사용하여 측정한¹H NMR스펙트럼의 피크적분치비에서 결정하였다.

또, 이들 스펙트럼에서 코폴리머의 연쇄배열(램덤성)에 대해서도 추정을 실시하였다.

폴리머의 수평균분자량(Mn)과 분자량분포(Mw／Mn)은 히가시소－가부시키가이샤 제품의 GPC8010시스템｛칼럼 : TSK gel(G2000H_HR＋G3000H_HR＋G4000H_HR＋G5000 H_HR),칼럼온도 40℃, 시차굴절율(RI)검출기｝을 이용하여, 표준 폴리스틸렌에 의해 제작한 검량선에서 결정하였다.

용리액(溶離液)으로서 클로로포름을 사용하고, 유속은 1mLmin^-1로 하였다.

폴리머의 열적특성, 즉 유리전이온도(T_g), 융점 (T_m) 및 융해열(ΔH_m)은 세이코전자공업주식회사 제품의 시차주사 열량계 SSC5100DSC22C 를 사용하여 측정하였다.

측정은 질소분위기하, 승온속도 10℃／min에서 실시하였다. 그리고, 이들 열적특성의 값으로부터도 코폴리머의 랜덤성에 대하여 추정하였다.

폴리머의 기계적 특성(파괴시의 인장강도와 신장)은 주식회사 오리엔텍 제품의 인장시험기 RTC－1210A 를 사용하여, 크로스헤드스피드 50mm／min 로 측정하였다. 측정은 최소한 3회 실시하여 그 평균치를 채용하였다.

그리고, 폴리머 샘플의 덤벨(dumbell)시험편(평행길이 ×폭 ×두께＝12 ×2.65 ×1.46mm)은 폴리머재료를 180∼200℃에서 약 5분간 가열프레스하여 제작하였다.

다음에, 폴리머의 효소분해시험에 대하여 설명한다.

효소분해시험은 종래와 동일하게 하였지만, 다음에 개략을 나타낸다.

폴리에틸렌제의 시트메시(그물눈 약 1 ×1mm)에 봉입한 폴리머필름(막두께 약 100㎛, 수10㎎)을, 효소 및 완충액(50ml)이 들어간 샘플관병 내에서 인큐베이트 (37℃)함으로써 분해하였다. 효소농도는 폴리머샘플 1㎎ 당 1 국제단위(IU)로 하였다.

그리고, 효소를 함유하는 완충액(분해액)은 산소활성의 저하나 공기중의 미생물의 혼입ㆍ증식을 고려하여, 약 40시간마다 새로운 분해액으로 교환하였다.

분해성은 분해 전후의 폴리머의 중량 및 물성(분자량, 조성, 열적 특성)의 변화에 따라 평가하였다.

효소로서 프로테아제의 1종류인 프로테이나아제 K(Tri tirachium album 유래, 와코우준야쿠(和光純藥)공업주식회사 제품, 활성 20IU／㎎)를 제품의 완충액으로서 Tricine(pH 8.0)을 사용하였다.

이상의 시험에 의한 L－DMO／CL／L－LA 3원 공중합체 및 각 호모폴리머의 중합 결과를 도 10에 나타낸다.

CL 및 L－LA 호모폴리머｛각각 poly(CL), poly(L－LA)｝의 경우, 고분자량이며 또한 고수율로 폴리머를 얻을 수 있었지만, L－DMO 호모폴리머｛poly(L－DMO)｝는 수율, 분자량 모두 낮은 것밖에 얻을 수 없었다.

이것은 생성된 뎁시펩티드폴리머가 그 모노머(여기에서는 L－DMO)나 올리고머와의 에스테르교환반응 또는 분자사슬 절단의 원인이 되는 백바이팅(backbiting)반응을 일으키기 쉬운 결과라고 생각할 수 있다.

한편 3원 공중합체의 경우, 코폴리머조성비에서 본 공중합 조건하에서는 L －LA의 반응성이 높은 것을 알았다.

또, L－DMO는 CL 보다 코폴리머 내에 많이 함유되어 있으므로, CL에 비해 반응성은 낮지는 않다. 그러므로, 상기한 L－DMO 호모폴리머의 분자량이나 수율이 낮은 원인은 역시 그 에스테르교환이 일어나기 쉬움에 있다.

코폴리머의 분자량이나 수율은 비교적 양호하지만, 그들의 값은 L－DMO 함유량의 증대와 함께 서서히 저하된다. 이 점도 상기의 고찰을 뒷받침하고 있다.

얻어진 3원 공중합체 및 각 호모폴리머의 열적특성을 도 11에 나타낸다.

종래부터 보고되고 있는 바와 같이, poly(CL)은 T_g, T_m이 각각 약 －60 및 60℃의 유연성이지만, 저융점의 결정성 폴리머, poly(L－LA)는 T_g, T_m이 각각 약 60 및 180℃의 고융점이지만 단단하고 유연한 결정성 폴리머이며, 또 poly (L－DMO)는 비결정성 유리와 같은 폴리머이다.

3원 공중합체의 경우, T_g및 T_m이 각각 하나밖에 관찰되지 않고, 그들의 값도 조성과 함께 변화하고 있다는 것은 랜덤성이 강하다는 것을 시사하며, 또 기계적 특성에서의 인장강도와 신장(유연성)과의 밸런스에서 말하면, T_g값은 35℃ 전후가 적절하다고 생각할 수 있다.

도 5에는 L－DMO／CL／L－LA(8 : 13 : 79) 3원 공중합체의¹H NMR스펙트럼을 나타낸다. 이 도면에서도 3원 공중합체가 랜덤성인 것을 확인할 수 있다. 즉, CL유닛 중의 α－ 및 ε－메틸렌의 프로톤피크(f, i)는 인접하는 코모노머 유닛에 민감하며, 이들 피크가 각각 2개로 분열하고 있다는(f, i의 고(高) 자장측의 피크가 CL－CL의 호모시퀀스에, 저고(低高) 자장측의 피크가 L－LA－CL 및 L－DMO－CL의 헤테로시퀀스에 따른 피크에 해당함)것에서 이 3원 공중합체가 랜덤 코폴리머인 것이 판명되었다.

그리고, L－DMO의 T_m(약 170℃)보다 낮은 120℃에서의 공중합에 있어서, 이 유닛이 정확하게 코폴리머내에 도입되는 것은 반응성이 높은 L－LA( T_m은 약 95℃)의 중합이 먼저 일어나고, 이 활성의 성장 말단에 의해 L－DMO(및 또는 CL)가 개환하여, 코폴리머내에 랜덤하게 내포되기 때문이다.

도 12에는 3원 공중합체의 기계적 특성(인장특성)과 열적 특성을 나타낸다.

도면중의 3원 공중합체는 이들 물성을 측정하기 위해, 새롭게 큰 스케일로 합성한 것이다(주로 폴리머의 유연성을 개선하기 위해 CL량을 변화시켜 합성함). 분자량(M_n)적으로는 모두 10만 이상(10.2∼15.8만)의 것을 얻을 수 있으므로 물성에 미치는 분자량의 영향은 그다지 고려할 필요는 없다.

먼저, 인장특성은 CL 함유량의 증대 즉 L－LA량의 감소에 따라 그 강도는 저하되는 반면, 신장은 CL량 20mol％ 이상으로 급격히 상승하여, 코폴리머의 유연성이 개선되고 있다는 것을 알았다.

이들 3원 공중합체의 인장강도는 범용 플라스틱인 폴리에틸렌(PE)보다 크고, 폴리프로필렌(PP) 이상의 값을 나타내고 있다. 또한, 생분해성 플라스틱인 비오노레〔(폴리부틸렌사크시네이트(PBSU), 쇼와고분자주식회사 제품〕이나 바이오폴〔P (3HB－co－3HV), 니혼몬산트주식회사 제품〕보다 인장강도는 크다.

파단신도(破斷伸度)는 CL 함유량 20mol％ 이상의 샘플에서는 바이오폴보다 확실히 크고, PE, PP 및 비오노레와 동등 이상이었다.

한편 3원 공중합체의 열적 특성은, 도 11의 경우와 마찬가지로 T_m, ΔH_m의 양쪽 모두 CL량의 증가에 따라 저하하였지만, 모두 T_m100℃ 이상의 결정성 폴리머인 것을 알았다.

이들 기계적 특성과 열적 특성에서 판단하여, CL함유량 20mol％ 이상의 L －DMO／CL／L－LA(4 : 20 : 76) 3원 공중합체(T_g＝ 34.3℃)가 물성의 밸랜스가 잡히고 있다.

이어서, 효소분해성을 조사하기 전에, 완충액만을 함유한 분해액에 의한 가수분해시험을 하였다(도 6). 그리고, L－DMO호모폴리머는 수용성을 나타내므로 분해시험에는 사용하지 않았다.

도면에서 알 수 있는 바와 같이 가수분해성은 CL유닛량의 증가에 따라 저하하고, 반대로 L－DMO 유닛량의 증가와 함께 상승하고 있다.

따라서, L－DMO〈 L －LA〈 CL 유닛의 순으로 소수성이 커진다. 그러나, 최대를 나타내는 3원 공중합체에서도 200시간 후의 중량 감소는 10％ 정도이다.

도 7에는 3원 공중합체와 각 호모폴리머의 프로테이나아제 K에 의한 산소분해성을 나타낸다.

호모폴리머의 경우, poly(L－LA)는 어느 정도 분해되는 것에 대하여, 열적특성면에서 생각하면 더욱 분해되기 쉬운 poly(CL)은 200시간 이내에서 대부분 중량 감속를 나타내지 않았다.

이것은 본 효소가 에스테르결합간의 알킬사슬길이가 짧고 또한 측쇄를 갖는 폴리머｛여기에서는 락토일기〔－O－CH(CH₃)－CO－〕를 갖는 poly(L－LA)｝에 대해서는 기질 특이성이 높지만, 에스테르결합간의 에틸렌사슬이 직쇄이고 비교적 긴 poly(CL)에는 특이성이 없기 때문이라고 생각된다.

한편, 3원 공중합체의 경우, L－DMO 유닛 함유량의 증가와 함께 분해성이 poly(L－LA)에 비해 크게 증가한다. 이것은 본 효소가 동일하게 락토일기를 갖는 L－DMO 유닛에도 기질 특이성을 나타내는 것이 큰 요인일 것이다.

다른 원인으로서는 poly(L－LA)에 비해 3원 공중합체의 분자량(M_n)이나 열적 특성(T_m, ΔH_m)이 저하되고 있는 것도 생각할 수 있다(도 11).

어쨌든 L－DMO／CL／L－LA 3원 공중합체는 poly(L－LA)의 열적 및 기계적 특성을 비교적 유지하면서 프로테이나아제 K에 의한 효소분해성이 향상하였다.

계속해서, 효소에 의한 분해메카니즘을 추정하기 위해 L－DMO／CL／L－ LA(8 : 8 : 84) 3원 공중합체의 프로테이나아제 K에 의한 분해 전후의 폴리머의 제반 물성변화에 대하여 조사하였다(도 13).

도 13에서 알 수 있는 바와 같이, 분해의 진행에 따라 잔존 폴리머 내의 L －DMO 유닛 함량이 크게 저하되는 결과가 되었다.

본 효소는 전술한 바와 같이 L －LA 및 L－DMO의 양 유닛에 대하여 기질 특이성을 갖고 있지만, L－LA 유닛을 함유하는 폴리머 도메인은 결정성이므로 L－DMO 유닛이 많이 함유되는 비결정성 친수부(親水部)의 분해성이 커지고, 그 조성비가 감소한 것으로 생각된다.

또, 대부분 분해되지 않는 CL유닛량도 감소하고 있으므로, L－DMO 유닛의 근처에는 CL 유닛이 존재하고, 양자간의 에스테르결합이 효소에 의해 절단되었다는 것이 시사된다.

폴리머의 분자량(M_n)은 분해의 진행과 함께 저하하고, 그 분포(M_w／M_n)는 확산되는 경향을 나타냈다.

따라서, 본 효소에 의한 분해는 폴리머필름내부에서도 랜덤하게 진행하고 있는 것을 알았다.

또한, 폴리머의 열적 특성(T_m, ΔH_m)은 분해의 진행에 따라 상승하고 있으므로, 상기한 바와 같이 L－DMO 유닛을 많이 함유한 비결정성 친수부의 분해가 우선하여 일어나는 것을 알 수 있다.

얻어진 공중합체는 NMR(핵자기공명측정장치)이나 열적특성의 측정결과에서 랜덤 공중합체인 것을 알았다.

이로써, 뎁시펩티드를 첨가함으로써 기계적 강도와 유연성을 상실하지 않고 비약적으로 분해속도가 상승한 것을 알았다.

또, 도 7에 이 뎁시펩티드유닛을 갖는 공중합체의 효소분해특성을 나타낸다.

그리고, 상기 설명에서는 락티드를 L－락티드로 설명하였지만, L－락티드와 그 경상(鏡像) 이성체인 D－락티드를 조합하여 중합하고, 스테레오컴플렉스를 형성함으로써 융점 등의 열적 특성을 향상시킨 것으로 할 수 있다.

또, 유리전이온도를 변경함으로써 자유형성능을 부여할 수 있다.

그래서, 상기와 같은 3원 공중합체가 아닌 뎁시펩티드와 L－락티드를 공중합하여 뎁시펩티드가 개환 중합한 2원 공중합체라도 되고, 또한 뎁시펩티드와 상기한 L－락티드와 그 경상 이성체인 D－락티드를 조합하고 공중합하여 스테레오컴플렉스를 형성한 락티드를 공중합하여 뎁시펩티드가 개환 중합한 공중합체의 스테레오컴플렉스로 해도 된다.

제 2 실시형태예

폴리 ε－카프로락톤의 원료인 ε－카프로락톤과 공중합하여 뎁시펩티드가 개환 중합한 공중합체를 얻은 경우의 펩티드유닛을 갖는 공중합체의 구조를 도 2에 나타낸다. U는 뎁시펩티드유닛을 나타내고 있다.

이것에 의해서도 상기 제 1 실시형태예와 동일하게 기계적 강도가 부여되어, 분해속도가 상승하였다.

여기서, 펩티드유닛을 갖는 공중합체중의 뎁시펩티드유닛의 영향을 알기 때문에, 뎁시펩티드중의 측쇄 R기를 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기로 변화시켜 그 영향을 검토하였다.

도 8에 뎁시펩티드를 갖는 공중합체의 분해특성을 나타낸다.

이것에 의하면 분해특성은 메틸기 〉〉이소프로필기〉이소부틸기의 순으로 되어, 측쇄의 높이의 증대에 따라 분해성은 감소한 것을 알았다.

제 3 실시형태예

뎁시펩티드로서 3－이소프로필－6－메틸－2.5－몰포린디온(PMO)을 사용하여, 폴리 ε－카프로락톤과 공중합하여 뎁시펩티드가 개환중합한 공중합체로 하였다.

그래서, 뎁시펩티드량을 변화시킨 경우의 열적 특성과 분해속도의 변화를 검토하였다.

열적 특성의 관계를 도 14에, 분해속도의 관계를 도 9에 나타낸다.

이것에 의하면, 뎁시펩티드량의 증가에 따라 유리전이온도(T_g)는 상승하고, ε－카프로락톤량이 20mol％ 이하에서는 융점(T_m) 및 융해열(ΔH_m)이 관찰되어, 결정성을 갖는 것을 알았다.

또, 분해속도는 뎁시펩티드량의 증대와 함께 상승하였다.

그리고, 상기 각 실시형태예의 설명에 있어서는, 생체흡수성 폴리머로서 ε －카프로락톤과 폴리유산을 예로 들어 설명하였지만, 이들에 한정되는 것은 아니고, 어떠한 생체흡수성 폴리머라도 되고, 예를 들면 폴리디옥사논, 트리메틸렌카보네이트 및 그들 2개 이상의 공중합체 등이 있다.

이상 상세하게 설명한 본 발명에 의하면, 생체흡수성 폴리머에 환형 뎁시펩티드를 공중합시켜 뎁시펩티드유닛을 갖는 공중합체로 함으로써 역학적 특성 및 분해특성을 조정한 의료용 생분해성 생체흡수재료로 할 수 있는 효과를 갖는다.

또한, 펩티드유닛을 알킬기로 수식(修飾)하는 것에 의해서도 역학적 특성 및 분해특성을 조정할 수 있는 효과를 갖는다.

Claims

생체흡수성 폴리머와 환형(環形) 뎁시펩티드를 공중합시켜 뎁시펩티드가 개환(開環) 공중합한 공중합체인 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 뎁시펩티드의 첨가량을 2％∼60％ 로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 생체흡수성 폴리머를 카프로락톤으로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항 또는 제3항중 어느 한 항에 있어서, 뎁시펩티드가 환형 뎁시펩티드이며, 카프로락톤이 ε－카프로락톤인 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 생체흡수성 폴리머를 락티드로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 뎁시펩티드가 환형 뎁시펩티드이며, 락티드가 L－락티드인 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 뎁시펩티드가 환형 뎁시펩티드이며, 락티드가 L－락티드와 D－락티드와의 스테레오컴플렉스인 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 생체흡수성 폴리머를 카프로락톤과 락티드를 공중합시킨 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 뎁시펩티드와 생체흡수성 폴리머의 비율을 변경하여 생분해속도를 조정한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R기를 알킬기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R'기를 알킬기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R기를 메틸기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R기를 이소프로필기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R기를 이소부틸기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R'기를 메틸기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
제1항에 있어서, 환형 뎁시펩티드의 측쇄 R'기를 에틸기로 한 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료.
생체흡수성 폴리머와 환형 뎁시펩티드를 공중합시킬 때에 뎁시펩티드를 개환 반응시키는 것을 특징으로 하는 의료용 생분해성 생체흡수재료의 제조방법.