KR20050012406A - 4-하이드록시-ｎ-벤질-2-피페리디논의 제조방법 - Google Patents

4-하이드록시-ｎ-벤질-2-피페리디논의 제조방법

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Abstract

본 발명은 고지혈증 치료제인 아토르바스타틴을 제조하기 위한 핵심 중간체인, 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논의 제조방법에 관한 것으로, 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 루테늄 촉매하에서 고압 수소화 반응시키는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 의하면, 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논을 종래의 방법에 비해 온화한 조건하에서 간편하게 고수율로 합성할 수 있다.

Description

4-하이드록시-Ｎ-벤질-2-피페리디논의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXY-N-BENZYL-2-PIPERIDINONE}
본 발명은 고지혈증 치료제인 아토르바스타틴을 제조하기 위한 핵심 중간체인, 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴(상품명:리피토)은 워너 램버트 제약사에서 개발되고 화이자 제약사에서 시판되고 있는 고지혈증 치료제로서, HMG-CoA 환원효소 억제 및 ACAT 억제의 작용을 가지며, 화학명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-(페닐카보닐)피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵탄산 칼슘염이다.
하기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논은 아토르바스타틴의 핵심 중간체로 사용되며, 이외에도 시스,트란스-4-하이드록시피페콜산(참고문헌: Eur. J. Org. Chem., 1999. 1127-1135), 알칼로이드20,846A(참고문헌: JP 61,035,788(1986); Tetrahedron Lett., 1994. 35. 884-8824), 매우 강력한 HIV 억제제인 팔리나비르(참고문헌: Antimicrob. Agents. Chemother., 1997. 965-971; EP 560,269(1993); 미국 특허 2,131,185(1997)) 등의 핵심 중간체로도 사용된다.
종래에는, N-벤질-2-피페리디논을 효소반응에 의해 하이드록실화시켜 상기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논을 제조하였으나(참고문헌: Regio-and stereoselective hydroxylation of N-substituted piperidin-2-ones with sphingomonas Spp.HXN-200), 이 방법은 효소가 고가이며 입체선택성이 그다지 우수하지 않다는 문제점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 세로토닌 벤조티오펜의 핵심 중간체로 사용되는 하기 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘으로부터 상기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논을 간편하게 고수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
상기 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘은 엘리 릴리(ELi Lilly) 제약사에서 개발한 방법(참고문헌: PCT WO 01/09,126A1(2001))에 의해 합성될 수 있는데, 이를 구체적으로 살펴보면 하기 반응식 1과 같다:
상기 반응식 1에서, 벤질아민과 메틸아크릴레이트를 반응시켜 77% 수율로 메틸 N-벤질-3-아미노프로피오네이트를 제조하고, 여기에 디메틸말로네이트(5당량)를 넣고 165-175℃로 가열하여 메틸 N-벤질,N-메틸말로닐-3-아미노프로피오네이트를 76% 수율로 제조한 다음, 이를 18-크라운-6 촉매하에 톨루엔 중에서 디크만 축합반응시켜 메틸 1-벤질-2,4-디옥소-3-피페리딘카르복실레이트를 48% 수율로 제조하고, 여기에 10% 옥살산을 넣고 15시간 동안 환류시켜 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 27% 수율로 얻는다.
그러나, 상기 엘리 릴리 방법은 전반적으로 수율이 낮고 반응시간이 길며 과량의 부산물이 생성된다는 단점을 갖는다.
따라서, 본 발명자들은 예의 연구를 통해 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논의 전구체인 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘 또한 간편하게 고수율로 제조할 수 있는 방법을 발견하게 되었다.
본 발명의 목적은 아토르바스타틴의 핵심 중간체인, 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논, 및 나아가 이의 전구체인 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 보다 고수율로 용이하게 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는,
하기 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 루테늄 촉매하에서 고압 수소화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논의 제조방법을 제공한다:
화학식 2
화학식 3
본 발명에서는 또한, (A) 염기 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고,
(B) 산촉매 존재하에서 화학식 5의 화합물을 베타케토탈카복실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘의 제조방법을 제공한다:
화학식 3
상기 식에서, R은 C1-6알킬이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 전체적인 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다:
상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
먼저, 본 발명의 방법에 따라, 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 루테늄 촉매하에 상온 내지 100℃의 온도 및 30 내지 100기압의 고압에서 수소화 반응시켜 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논을 제조한다. 이때, 반응은 유기용매 중에서 수행되는데, 유기용매로는 극성 또는 비극성 용매가 적당하며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, t-부탄올, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 루테늄 촉매의 예로는 Ru2Cl4(BINAP)2NEt3, Ru2Cl4(Tol-BINAP)2NEt3, Ru2Cl2(BINAP)2, Ru2Br2(BINAP)2, RuHCl(BINAP), Ru(BINAP)CO2(CH3)2및 Ru(Tol-BINAP)CO2(CH3)2등을 들 수 있으며(Tol = 톨루엔, BINAP = [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]), 화학식 3의 화합물 1 당량에 대해 0.01 내지 0.002 당량의 촉매량으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 3의 화합물의 제조방법에 있어서, 단계 (A)에서, 염기 존재하에서 화학식 4의 화합물(에틸-N-벤질-N-알킬말로닐-3-아미노프로피오네이트)을 무수 톨루엔 중에서 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물(1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산 알킬에스테르 칼륨염)을 제조한다.
본 발명에 사용가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 3급부톡시화칼륨, 메톡시화칼륨 등의 무기염류와, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기염류를 들 수 있다. 본 반응의 온도범위는 0℃가 적당하다.
화학식 4의 화합물은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있으며, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하에 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 에틸-N-벤질-3-아미노프로피오네이트와 알킬말론산을 반응시키거나, 또는 카보디이미다졸(CDI) 존재하에 테트라히드로푸란(THF) 중에서 에틸-N-벤질-3-아미노프로피오네이트와 알킬말론산을 반응시켜 제조할 수 있다.
이어, 단계 (B)에서, 산촉매 존재하에서 화학식 5의 화합물을 0℃ 내지 환류온도 범위에서 베타케토탈카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다.
이때, 산촉매로는 염산, 황산 톨루엔설폰산, 옥살산 등을 사용할 수 있고, 바람직한 용매로서 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 물 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 방법에 의하면, 아토르바스타틴의 핵심 중간체인 상기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논, 및 나아가 이의 전구체인 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 종래의 방법에 비해 온화한 조건하에서 간편하게 고수율로 합성할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
벤질아민 500g(4.67mol)을 반응기에 넣고 0℃에서 아크릴산 에틸에스테르 235g(2.35mol)을 서서히 적가하였다. 실온까지 교반한 후 TLC로 반응이 완결됨을 확인하고 감압증류하여 무색 오일의 표제 화합물 443g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ 7.32-7.19(m, 5H), 4.12(q, 2H), 3.78(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.51(s, 2H), 1.24(t, 3H).
제조예 2: N-벤질-N-(2-에톡시카보닐에틸)-말로남산 에틸에스테르(화합물 (4))의 제조
3-벤질아미노-프로피온산 에틸에스테르 9.6g(0.046mol)을 반응기에 넣고 염화메틸렌 200mL에 희석시킨 후 20분간 교반하였다. 이 용액을 0℃로 온도를 낮춘 후 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 9.5g을 넣고 잠시 뒤 말론산 모노에틸에스테르 6.1g을 적가하였다. 실온에서 3시간 더 교반한 후 반응이 완결되면 침전물은 여과하고 여액은 염화메틸렌과 물로 추출하고 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3/1)로 분리 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 13.1g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ 7.37-7.16(m, 5H), 4.62(d, 2H), 4.27-4.04(m, 4H), 3.67-3.43(m, 4H), 2.67-2.50(m, 2H), 1.32-1.19(m, 6H).
실시예 1: 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산 t-부틸에스테르 칼륨염(화합물 (5))의 제조
N-벤질-N-(2-에톡시카르보닐-l-에틸)-말로남산t-부틸에스테르 8.5g(0.024mol)과 톨루엔 100mL를 넣고 질소하에서 약 10분간 교반한 후 탄산칼륨 1.67g(0.012mol)를 넣고 30분간 더 교반하였다. 이 용액에 포타슘 t-부톡사이드 2.18g(0.019mol)을 첨가하고 약 2시간 더 교반한 후, 염이 형성되면 여과하고 에테르로 3번 세척하여 흰색 고체의 표제 화합물 7.67g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR(D2O, ppm) : δ 7.12-7.04(m, 5H), 4.30(s, 2H), 3.01(t, 2H), 2.01(t, 2H), 1.23(s, 9H).
실시예 2: 1-벤질-피페리딘-2,4-디온(화합물 (3))의 제조
반응기에 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산 t-부틸에스테르 칼륨염 5g(0.014mol)과 톨루엔 50mL를 넣고 약 10분간 교반후, p-톨루엔술폰산 4.2g(0.021mol)을 첨가하고 약 1시간동안 교반한 다음 반응이 완결될 때까지 60℃에서 더 반응시켰다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트와 물로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물 2.27g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ 7.37-7.26(m, 5H), 4.69(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.43(s, 2H), 2.55(t, 2H).
실시예 3: 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-2-온(화합물 (2))의 제조
1-벤질-피페리딘-2,4-디온 5g(0.025mol)과 (R)-Ru2(BINAP)2Cl4??Et3N을 메탄올 50mL에 넣고 고압반응기에서 수소 100기압, 50∼60℃에서 12시간동안 반응시켰다. 반응 완료후 감압증류로 메탄올을 제거하고 에틸아세테이트와 물로 추출한뒤, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1)로 분리 정제하여 노란색 오일 3.0g(수율 60%)을 얻었다(HPLC 조건 - 칼럼: 키랄(Chiral)-HAS(100×4.0), 이동상: H2O (0.1m 포스페이트 완충액), 유속: 0.9mL/분, 검출: 254nm, 보유시간: 4.6분).
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ 7.32-7.22(m, 5H), 4.57(dd, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.62-3.45(br, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.48(dd, 1H), 1.96-1.91(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H).
생성물을 R(t)-α-메틸-α-(트리플루오르메틸)-페닐아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ 7.18-7.47(m, 10H), 4,61(s, 2H) 4.23(brs, 1H) 3.38-3.44(m, 1H) 3.45(s, 3H) 3.13-3.19(m, 1H), 2.75-2.81(dd, J=1.85, 6.05㎐ 1H) 2.52-2.74 (dd, J=1.9, 10.25㎐, 1H) 1.84-2.17(m, 2H).
19F NMR 500M㎐(CDCl3,δ, ppm): -71.88 (3F, s, OCF3).
이와 같이 본 발명의 방법에 의하면, 아토르바스타틴의 핵심 중간체인 상기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논, 및 나아가 이의 전구체인 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 종래의 방법에 비해 온화한 조건하에서 간편하게 고수율로합성할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘을 루테늄 촉매하에서 고압 수소화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 4-하이드록시-N-벤질-2-피페리디논의 제조방법:
    화학식 2
    화학식 3
  2. 제 1 항에 있어서,
    고압 수소화 반응이, 상온 내지 100℃의 온도 및 30 내지 100기압의 조건에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, t-부탄올, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤 및 클로로포름으로부터 선택된 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    루테늄 촉매가 Ru2Cl4(BINAP)2NEt3, Ru2Cl4(Tol-BINAP)2NEt3, Ru2Cl2(BINAP)2,Ru2Br2(BINAP)2, RuHCl(BINAP), Ru(BINAP)CO2(CH3)2및 Ru(Tol-BINAP)CO2(CH3)2(Tol = 톨루엔, BINAP = [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸])로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 2,4-디옥소-N-벤질-피페리딘이, (A) 염기 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고, (B) 산촉매 존재하에서 화학식 5의 화합물을 베타케토탈카복실화함으로써 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식에서, R은 C1-6알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 (A)에서, 무수 톨루엔 중에서 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 축합반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    단계 (A)에 사용되는 염기가 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 3급부톡시화칼륨, 메톡시화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    단계 (B)에 사용되는 산촉매가 염산, 황산 톨루엔설폰산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    단계 (B)의 베타케토탈카복실화가, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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