KR20050011139A - 프로필벤질릭산 에스터로부터 염산 프로피베린의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤질릭산으로부터 제조한 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 4-히드록시-1-메칠피페리딘과 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산프로피베린을 제조하는 염산프로피베린의 제조방법이다.
Description
본 발명은 신경인성방광질환, 신경성빈뇨질환, 불안정성방광질환, 만성방광염 및 만성전립성염과 같은 방광자극상태질환 뿐만 아니라 신경인성방광질환, 신경성빈뇨질환, 불안정성방광질환, 만성방광염 및 만성전립성염과 같은 방광자극상태질환에 의한 빈뇨 및 요실금의 예방 및 치료제로 유용한 염산 프로피베린의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 벤질릭산으로부터 제조한 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 4-히드록시-1-메칠피페리딘과 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산프로피베린을 제조하는 염산프로피베린의 제조방법에 관한 것이다.
염산 프로피베린은 과민성(과활동성)방광질환의 치료제이다. 소변을 자주 보거나(빈뇨) 소변이 급하고(절박뇨) 심하면 본인의 의지나 활동에 관계없이 요실금(절박성 요실금)이 발생되어 환자를 괴롭히는 과민성(과활동성) 방광은 배뇨장애 분야 중 현재 가장 연구가 많이 진행되고 있고 발전하고 있는 분야이다. 현재 병인에 대한 연구가 활발하지만 아직 정확한 원인은 모르는 실정이다. 과민성(과활동성)방광질환의 증상은 하루 8회 이상의 빈뇨, 절박뇨 및 절박성 요실금이다. 세계요실금학회에 의하면 요역동학 검사, 특히 저장성 방광내압측정술로 진단될 수 있고 환자 자신은 억제하려고 하나 저절로 혹은 유발요인에 의해 불수의적인 배뇨근 수축이 발생하고 객관적으로 증명되는 경우로 정의한다. 신경학적 이상이 발견되면 "배뇨근 과반사"라고 하고 그렇지 않은 경우 "배뇨근 불안정"이라고 한다.
과민성(과활동성) 배뇨근에 대한 병인에 대해서는 아직도 상당한 논란이 있다. 과민성 배뇨근의 주된 형태로 배뇨근 과반사, 방광출구폐색과 연관성이 있는 배뇨근 불안정, 그리고 특발성 배뇨근 불안정이 있다. 이를 방광충만내압검사로 구분할 수 없고 병리기전도 다르다. 여러 다른 형태로 나타나는 것은 신경인성과 근육인성이 단독으로 혹은 복합적으로 작용한 결과라고 추측된다. 과민성(과활동성) 배뇨근의 정확한 기전에 대해 신경과 근육의 생리, 배뇨근 평활근의 미세구조, 그리고 세포생화학을 이용하여 현재 연구중이다.
배뇨근 과활동성의 진단에 있어서 방광내압검사는 아주 중요하다. 전에는 15cmH2O이상의 배뇨근 수축압력이 있어야 한다고 했으나 최근에는 환자는 배뇨를 억제하고 있는데 절박뇨나 요실금이 동반되어 조금이라도 배뇨근 수축압력이 나타나면 진단을 내릴 수 있다. 냉수검사로 배뇨근 과반사와 불안정을 잘 구분하지 못한다고 알려졌지만 신경인성 하부요로 기능이상의 여러 형태를 구분하는데 사용되어져 왔다.
과민성(과활동성) 방광의 치료 목표는 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 절박성 요실금 등의 증상을 효과적으로 개선하는 것이다. 치료방법에는 여러 가지가 있으며 크게 내과적 치료와 외과적 치료로 나눌 수 있고 내과적 치료에는 행동요법, 약물요법 및 전기자극요법이 있다.
행동요법(Behavior therapy)으로서 방광기능에 대한 수의적인 조절은 소아 초기에 이루어지며 요자제는 학습을 통해 습득한 사회적 행동과 함께 정상적인 생리적 기능이 어우러져 이루어진다고 할 수 있다. 행동요법은 하부 요로 기능장애의 치료에 널리 이용되고 있으며, 특히 요도괄약근이나 배뇨근 기능장애에 의한 요실금과 원발성 감각성 요절박증에 효과적이다. 그 동안 다양한 행동요법들이 연구되어 왔지만 주관적 및 객관적 증상의 개선에 대한 장기적 추적 결과는 보고된 것이 별로 없는 실정이다.
방광훈련(bladder training or drill)은 잘못된 배뇨습관을 교정하는 일종의 바이오피드백치료이며 교육, scheduled voiding 및 positive reinforcement의 3가지 구성요소가 있다. 환자에게 정상적인 배뇨기전과 간격을 설명하여 환자본인의 잘못 형성된 배뇨형태를 이해시키고 방광훈련의 효과를 설명하며 방광훈련은 배뇨간격을 점진적으로 연장시키는 훈련으로서 1주간격으로 30분씩 배뇨간격을 연장하여 4시간까지 연장을 목표로 한다. 이러한 치료에 있어 성공을 예측하는 중요한 인자는 치료방법에 대한 환자의 순응도이므로 환자교육이 중요하다.
약물요법(Pharmacological therapy)으로서 배뇨근 자체의 직접적인 억제와 콜린성 및 아드레날린성 신경기능의 조절이 과민성(과활동성) 방광의 약물치료의대부분을 반영한다. 배뇨근 수축과 관련한 생리학적 기전을 억제하거나 감소시킬 수 있는 약물로는 항콜린제, 평활근 이완제, 칼슘길항제, 베타 교감신경 항진제, 삼환계 항우울제, K channel openers이 있으며 투여방법에 따라 경구 투여와 방광내 투여로 나눌 수 있다.
항콜린제(Anticholinergics)로서 생리적 방광수축의 주요 신경자극이 콜린성이므로 항콜린성 약물이 과활동성 방광의 주치료가 된다. 항콜린성 약물은 아세칠콜린의 무스카린효과를 방해하는 경쟁적 억제제로서 정상적인 방광수축과 불수의적 배뇨근 수축을 억제하며 약물로는 atropine, propanthine bromide, glycopyrrolate, isopropamide, scopolamine, emepronium bromide, hyoscyamine이 있으며 부작용으로 구갈건조, 발한감소, 정서장애, 변비, 동공확장, 시야장애, 빈맥이 있고 심각한 심부정맥이 있거나 협각성 녹내장, 소화기의 폐색성 질환, 중증 근무력증 경우는 금기로 되어 있다. 항콜린제만으로는 불수의적 방광수축을 치료하는 것은 어려우며 다른 기전의 약물과 병용할 수 있다.
평활근 이완제(Musculotropic relaxants)로서 Atropine유사 약물에 대한 방광근육의 불안전한 반응 및 부작용으로 다른 약물을 찾으려는 노력이 있었다. 평활근 이완제는 콜린성수용체의 원위부에 직접 작용하여 평활근 활동을 억제시키므로 다양한 항콜린성 작용과 국소 마취효과를 나타낸다. 약물로는 oxybutynin chloride, dicyclomine HCl, flavoxate HCl, propiverine HCl 등이 있으며 부작용은 다른 항콜린제와 유사하다. 최근에 항콜린성 부작용이 현저히 감소된 약물들인 tolterodine(Detrol)과 oxybutynin ER(Ditropan XL)이 개발되어 사용되고 있다.Oxybutynin의 방광내 주입은 배뇨근에서 높은 농도의 약물을 얻을 수 있고 전신적 부작용을 피할 수 있다는 가능성 때문에 시작되었으며 경구 투여가 힘든 경우에 효과적이다.
칼슘 길항제(calcium antagonists)로서 칼슘은 근육의 수축에 필요한 요소이므로 근세포내 칼슘의 유입을 막는 칼슘통로 차단제를 사용하여 방광수축을 억제할 수 있다. 약물로는 terodiline HCl, nifedifine이 있으며 terodiline이 대표적인 약제로 칼슘 길항작용과 항무스카린 작용을 갖고 있으며 항콜린제와 비슷한 좋은 효과를 나타내면서 부작용도 적다. 칼슘 길항제의 흔한 부작용으로 저혈압, 두통, 변비, 빈맥, 복통이 있다.
베타 교감신경 항진제(beta-adrenergic agonists)로서 배뇨근내 베타-교감신경 수용체가 존재하므로 이를 자극하므로써 과활동성 방광을 치료하려는 연구가 있으며 terbutaline을 사용하여 일부 환자들에서 효과적이었다는 보고가 있다.
삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants)로서 소아의 야뇨증과 요실금 노인 환자에서 방광 용적과 요도 저항을 크게 하기 위해서 오랫동안 쓰여왔으며 정확한 약리기전은 논란이 있으나 진정 및 항히스타민 효과와 교감신경 말단부로 norepinephrine과 serotonin의 재흡수를 억제하여 알파-교감신경 자극효과가 나타난다. 방광에 대한 작용 기전에 논란이 많지만 하부 요로에서 요저장을 촉진하는 작용으로 방광 수축력을 감소시키고 괄약근 저항을 증강시키는 이중작용이 있다. 약물로는 imipramine HCl. amitriptyline HCl, doxepin이 있다.
Potassium channel openers로서 K channel openers는 평활근내 K 배출을 증가시키고 이에 의한 세포막 과분극(membrane yperpolarization)을 일으켜 평활근을 이완시킨다. 정상 배뇨에 관여하는 수축력에는 영향을 주지않는 장점이 있으나 아직 임상적 효율성이나 적정용량, 부작용 등에 관한 객관적 자료는 없다.
알파 교감신경 차단제(alpha-adrenergic antagonists)로서 알파 교감신경 차단제는 전립선비대증에 의한 폐색을 치료하는 약물로서 많이 사용되고 있으며 절박성 요실금에도 좋은 효과를 나타낸다. 특히 신경손상으로 방광이 decentralization되면 방광내 베타 교감신경 수용체가 점차 알파 교감신경 수용체로 변화되어서 방광의 탄성이 감소하고 방광내압이 올라가 절박성 요실금이 나타나는데 알파 교감 차단제를 사용하면 요실금의 호전과 함께 방광내압증가에 의한 신장의 손상 위험을 감소시킬 수 있다.
다른 약물로서 방광내 투여에 사용가능한 약물로 capsaicin, resiniferatoxin, lidocaine을 사용할 수 있다. Capsaicin은 붉은 후추의 매운 성분으로 배뇨근 과활동성을 자극하는 C섬유를 탈감각화한 후 감각신경활동을 가역적으로 억제한다. 원래 피부 통증질환의 치료에 국소적으로 쓰여 왔으며 방광내 투여로 전신적인 부작용을 없애면서 방광용적을 증가시키고 방광자극증상을 감소시킨다.
전기자극요법(Electrical stimulation therapy)으로서 1963년 Caldwell이 요실금 치료목적으로 요도주위에 전극을 심고 만성 전기자극을 가하여 약 50%의 성공률을 보고하였으나 요도주위의 전극을 심는 위험성에 비해 비교적 성공률이 낮아 질이나 항문, 피부를 통해 전기자극을 하는 비침습적인 방법으로 바뀌게 되었다.전기자극은 골반근육의 수축과 방광활동의 이완 혹은 억제의 2가지 작용을 하는데 35mA이하의 낮은 전류에서는 골반근육만이 영향을 받으며 질내자극 65mA이상과 항문내자극 40mA이상의 높은 전류에 대해서는 골반근육 수축과 방광이완의 두가지 효과가 나타난다. 전기자극시 20Hz로 주파수를 고정해 놓고 전류의 세기만을 변화시킴으로써 골반근육 수축과 방광이완의 효과를 얻을 수 있으며 요도괄약근 수축을 위해서는 20-50Hz, 방광활동 억제를 위해서는 5-10Hz의 주파수를 사용할 수 있다. 과민성(과활동성) 방광에서 질내 혹은 항문내 전기자극은 요도근육을 강화시켜 출구저항을 증가시키고 배뇨근을 억제하여 배뇨근의 과활동성을 감소시킨다. 배뇨근의 반사적 억제는 전기자극으로 음부 구심성 신경이 자극되고 천수를 통해 pudendal-hypogastric 및 pudendal-pelvic spinal reflex에 의해 배뇨근 억제가 발생한다. 이러한 사실은 과민성(과활동성) 방광 환자에서 방광내압검사시 나타나는 방광수축이 전기자극 치료시 사라지거나 줄어드는 것과 방광용적이 2-5배 증가하는 것으로 알 수 있다. 그러나 전기자극 치료가 특발성 원인인 경우는 효과적이고 오래 지속하는데 반하여 신경인성 원인에서는 짧은 기간만 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.
수술로서 장을 이용한 방광성형 확대술은 일반적으로 특발성 절박성 요실금 환자에서 요로전환술을 시행하기 전에 마지막 수단으로 고려된다. 수술후 증상면에서 결과는 좋지만 방광성형술은 심한 합병증과 연관되어 있다. 배뇨근 부분절제술을 이용한 방광 자가확장술은 방광성형술보다 적지만 증상의 호전이 있고 요역동학적 변수에서도 현저한 호전이 관찰된다. 성공률은 과반사 환자보다 특발성 배뇨근불안정 환자에서 확실하게 높은 결과를 보였다. 효과가 장을 이용했을 때보다 떨어지지만 장과 연관된 합병증을 피할 수 있고 나중에 장을 이용한 방광성형술을 시행할 수도 있다.
본 발명 출원전 공지문헌에는 염산 프로피베린의 제조방법이 공지되어 있는데 그 합성공정은 다음과 같다(중국특허 추1285348A 참조).
상기 합성공정은 디페닐하이드록시아세트산에 수산화나트륨을 가하여 디페닐하이드록시아세트산의 나트륨염을 제조하는 단계; 상기 디페닐하이드록시아세트산의 나트륨염에 4-클로로-1-메틸피페리딘을 가하여 하이드록시-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는 단계; 상기 하이드록시-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르에 티오닐클로라이드를 가하여 클로로-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드를 제조하는 단계; 상기 클로로-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드에 프로필알콜을 가하여 프로피베린 하이드로클로라이드를 제조하는 단계로 이루어진 프로피베린 하이드로클로라이드의 제조방법이 공지되어 있다.
그러나 상기에서 기술한 종래의 프로피베린 하이드로클로라이드의 제조방법에 있어서 주요 단점은 디페닐하이드록시아세트산의 나트륨염에 4-클로로-1-메틸피페리딘을 가하여 하이드록시-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는 단계에서 강한 염기성 조건하에서 반응을 수행해야 하므로 피페리딘의 고리가 분해될 우려가 있으며 이로 인하여 디페닐하이드록시아세트산의 나트륨염에 4-클로로-1-메틸피페리딘을 가하여 하이드록시-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르의 제조시 수율이 실제로는 30% 이하에 불과하다. 또한 상기에서 기술한 종래의 하이드록시-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르에 티오닐클로라이드를 가하여 클로로-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드를 제조하는 단계에서 강한 산성인 티오닐클로라이드를 사용하여 반응을 수행해야 하므로 피페리딘의 고리가 분해될 우려가 있으며 이로 인하여 디페닐하이드록시아세트산의 나트륨염으로부터 클로로-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드의 제조시 수율이 단지 28%에 불과하다. 따라서상기한 종래의 방법은 제조공정상 비효율적이며 공업적인 대량생산 방법에는 부적합하다. 또한 클로로-디페닐-아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 하이드로클로라이드에 프로필알콜을 가하여 프로피베린 하이드로클로라이드를 제조하는 방법은 반응이 잘 진행되지 않고 수율도 저조하여 좋은 결과를 얻지 못하는 문제점이 발생하였다.
본 발명자들은 종래의 방법에 있어서의 상기한 제반 문제점들을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 기울인 결과 보다 간편하고 안전하면서 수율이 높은 신규한 제조방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 염산프로피베린의 제조방법에 관한 것으로 항콜린 작용 및 칼슘길항작용을 가지며, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 만성방광염 등의 질환에 있어서의 빈뇨증, 뇨실금 등의 축뇨장해의 예방, 치료용의 의약 제제의 원료인 염산프로피베린의 제조방법에 관한 것이다. 신경성 빈뇨, 신경인성방광, 야뇨증, 불안정 방광, 만성 방광염에 의한 빈뇨증, 뇨실금 등의 축뇨장해를 예방, 치료하기 위해서는 반사성 방광수축을 억제하는 약물이 유용하며 종래, 반사성 방광수축을 억제하는 약물로서는 항콜린 작용을 갖는 염산옥시브티닌, 염산 프로피베린, 바미카미드, 톨테로딘 및 일본국 특개평2-262548호, 일본국 특개평6-92921호, 일본국 특개평6-135958호, 일본국 특개평7-258250호, 일본국 특개평8-291141호, 일본국 특개평9-71563호, WO93/16048호, WO95/06635호, WO96/33973호, WO97/13766호, WO97/45414 기재의 화합물이 보고되고 있다. 그러나, 이들 종래의 화합물은 반사성 방광수축을 억제하는 효과가 불충분하던가, 또는 충분하여도 항콜린 작용에 의한 부작용인 갈증(타액분비 억제작용)이 약효량으로 나타나며 주작용과 부작용의 분리가 불충분하여 임상상 문제가 되고 있다. 본 발명의 목적은 반사성 방광수축을 억제하고 부작용인 갈증(타액분비 억제작용)이 약하며 안전성이 높고 축뇨장해의 예방 및 치료용의 의약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다. 이러한 실상에 감안하여 본 발명자는 각종 화합물을 합성하고, 그의 작용을 예의 연구한 결과, 뛰어난 항콜린 작용 및 칼슘길항작용을 가지며 갈증 등의 부작용이 적고 안전하며 축뇨장해의 예방 및 치료제로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성했다.
본 발명은 벤질릭산으로부터 제조한 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 4-히드록시-1-메칠피페리딘과 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산 프로피베린을 제조하는 염산 프로피베린의 제조방법이다. 본 발명의 염산 프로피베린 제조방법은 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드를 가하고, O-n-프로필벤질릭산 에스터, 톨루엔, 벤젠 및 4-히드록시-1-메칠피페리딘을 차례로 가한 후 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산 프로피베린을 제조하는 것이다.
본 발명의 염산 프로피베린 제조방법에서 O-n-프로필벤질릭산 에스터는 벤질릭산에 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 벤질릭산 에스터를 제조하는 단계; 질소분위기 하에서 테트라히드로퓨란, 트리페닐포스핀 및 1-프로판올을 차례로 넣고 교반 후 상기 반응액에 40% 디에칠아조디카르복실레이트를 첨가한 후 벤질릭산 에스터를 테트라히드로퓨란에 녹인 액을 첨가하여 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것이다. 또한 본 발명의 염산 프로피베린 제조방법에서 O-n-프로필벤질릭산 에스터는 벤질릭산에 오염화인을 넣고 반응시킨 후 1-프로판올을 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산을 제조하는 단계; 상기 O-n-프로필벤질릭산을 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것이다. 또한 본 발명의 염산 프로피베린 제조방법에서 O-n-프로필벤질릭산에스터는 벤질릭산, 디옥산 및 무수탄산칼륨을 차례로 첨가하여 교반 후 상기 반응물에 프로필클로라이드를 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산을 제조하는 단계; 상기 O-n-프로필벤질릭산을 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것이다.
본 발명에 따른 염산 프로피베린을 합성하기 위한 합성방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 발명의 염산 프로피베린을 제조하기 위하여 벤질릭산으로부터 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 합성해야 하는데 상기 중간체 생성물을 제조하는 방법에 있어서 벤질릭산 에스터의 합성방법은 다음과 같다.
즉, 벤질릭산에 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜을 넣고 황산을 조심스럽게 넣는다. 상기 반응물을 환류 반응하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 벤질릭산 에스터를 얻는다.
상기 벤질릭산 에스터로부터 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 합성하는 방법은 다음과 같다.
즉, 질소분위기 하에서 테트라히드로퓨란, 트리페닐포스핀 및 1-프로판올을 차례로 넣고 교반한다. 교반 후 반응액에 40% 디에칠아조디카르복실레이트를 실온에서 서서히 첨가한 후 벤질릭산 에스터를 테트라히드로퓨란에 녹인 액을 첨가한 후 실온에서 반응한다. 침전물을 여과한 후 여액을 증류한 후 톨루엔을 넣고 수세 및 무수황산 나트륨으로 처리한 후 증류 및 결정화하여 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 얻는다.
상기 O-n-프로필벤질릭산 에스터로부터 염산 프로피베린을 합성하는 방법은 다음과 같다.
반응기에 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드를 넣고, O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터, 톨루엔, 벤젠 및 4-히드록시-1-메칠피페리딘을 차례로 넣고 반응시킨다. 반응액을 감압농축한 후 다시 톨루엔을 투입후 환류시킨다. 반응물을 냉각 후 정제수로 세척 및 무수황산나트륨으로 건조후 여과한 다음 여액을 감압농축하면 프로피베린 베이스가 형성된다. 여기에 아세톤을 넣고 염산가스를 넣어 결정화한 다음 여과하면 염산 프로피베린을 얻는다.
또한 벤질릭산으로부터 반응중간체 생성물 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 또 다른 합성공정은 다음과 같다.
반응기에 벤질릭산, 벤젠 및 오염화인을 넣고 반응시킨 후 반응물을 감압농축시켰다. 농축된 반응물에 1-프로판올을 넣고 환류시킨 후 냉각하였다. 냉각된 반응물에 가성소다 및 정제수를 넣고 환류시킨 후 냉각, 여과 및 세척 건조하면 O-n-프로필벤질릭산을 얻는다. O-n-프로필벤질릭산 에스터를 합성하기 위해 반응기에 O-n-프로필벤질릭산에 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜을 넣고 황산을 조심스럽게 넣는다. 반응물을 환류하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 얻는다.
또한 벤질릭산으로부터 반응중간체 생성물 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 또 다른 합성공정은 다음과 같다.
O-n-프로필벤질릭산를 제조하기 위해 반응기에 벤질릭산, 디옥산 및 무수탄산칼륨을 차례로 넣고 교반하였다. 교반 후 반응물에 프로필클로라이드를 서서히 첨가한 후 환류시킨다. 반응물을 냉각하여 여과 후, 여액을 감압농축한 다음 석유에테르로 추출하였다. 정제수로 세척 및 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 후 여액을 증류하여 결정화하면 O-n-프로필벤질릭산을 얻는다. O-n-프로필벤질릭산 에스터를 합성하기 위해 반응기에 O-n-프로필벤질릭산에 메탄올, 에탄올, n-프로판올및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜을 넣고 황산을 조심스럽게 넣는다. 반응물을 환류하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 얻는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(제 1 공정) 벤질릭산 메칠에스터의 합성
1L 반응기에 벤질릭산 79.88g(0.35mol) 및 메탄올 58g(1.8mol)을 넣고 황산 13.72g(0.14mol)을 조심스럽게 넣는다. 반응물을 5시간 동안 환류하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 벤질릭산 메칠에스터 79.94g을 얻었다. (수율 : 94.29%)
(제 2 공정) O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 합성
2L 반응기에 질소분위기 하에서 테트라히드로퓨란 700ml, 트리페닐포스핀 86.56g(0.33mol), 1-프로판올 29.75g(0.5mol)을 차례로 넣고 교반한다. 1시간 교반한 후 반응액에 40% 디에칠아조디카르복실레이트 143.6g(57.47g 0.33mol)을 실온에서 서서히 첨가한 후 벤질릭산 메칠에스터 79.94g(0.33mol)를 테트라히드로퓨란 700ml에 녹인 액을 실온에서 1시간 동안 첨가한 후 실온에서 24시간 반응한다. 침전물을 여과한 후 여액을 증류한 후 톨루엔 700g을 넣고 수세 및 무수황산 나트륨으로 처리한 후 증류 및 결정화하여 O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 82.43g을 얻었다.(수율 : 87.89%)
(제 3 공정) 염산프로피베린 합성
2L 반응기에 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드 940g((197.34g,2.9mol)을 넣고, O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 82.43g(0.29mol)과 톨루엔 300g, 벤젠 300g, 4-히드록시-1-메칠피페리딘 36.85g(0.32mol)을 차례로 넣고 3시간 동안 반응 시킨다. 반응액을 감압농축한 후 다시 톨루엔 300g을 투입후 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각 후 정제수로 3회세척 및 무수황산나트륨으로 건조후 여과한 다음 여액을 감압농축하면 프로피베린 Base가 형성된다. 여기에 아세톤 500g을 넣고 염산가스 16.06g(0.44mol)을 넣어 결정화한 다음 여과하면 염산프로피베린 100g을 얻었다.(수율 : 85.36%)
[실시예 2]
(제 1 공정) O-n-프로필벤질릭산의 제조
2L 반응기에 벤질릭산 107.27g(0.47mol), 벤젠 500g, 오염화인 212.4g(1.02mol)을 넣고 2시간동안 반응시킨 후 반응물을 감압농축 시켰다. 농축된 반응물에 1-프로판올 306g(5.1mol)을 넣고 6시간 동안 환류시킨 후 냉각하였다. 냉각된 반응물에 가성소다 22.56g(0.56mol)과 정제수 200mL 넣고 1시간 동안 환류시킨 후 냉각 후 여과 및 세척 건조하면 O-n-프로필벤질릭산 117.91g을 얻었다.(수율 : 92.84%)
(제 2 공정) O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 합성
1L 반응기에 O-n-프로필벤질릭산 94.58g(0.35mol) 및 메탄올 58g(1.8mol)을 넣고 황산 13.72g(0.14mol)을 조심스럽게 넣는다. 반응물을 5시간 동안 환류하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 93.8g을 얻었다. (수율 : 94.29%)
(제 3 공정) 염산프로피베린 합성
2L 반응기에 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드 940g((197.34g, 2.9mol)을 넣고, O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 82.43g(0.29mol)과 톨루엔 300g, 벤젠 300g, 4-히드록시-1-메칠피페리딘 36.85g(0.32mol)을 차례로 넣고 3시간 동안 반응 시킨다. 반응액을 감압농축한 후 다시 톨루엔 300g을 투입후 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각 후 정제수로 3회세척 및 무수황산나트륨으로 건조후 여과한 다음 여액을 감압농축하면 프로피베린 Base가 형성된다. 여기에 아세톤 500g을 넣고 염산가스 16.06g(0.44mol)을 넣어 결정화한 다음 여과하면 염산프로피베린 100g을 얻었다.(수율 : 85.36%)
[실시예 3]
(제 1 공정) O-n-프로필벤질릭산의 제조
2L 반응기에 벤질릭산 107.27g(0.47 mol), 디옥산 640g, 무수탄산칼륨 162.4g(1.18mol)을 차례로 넣고 교반하였다. 1시간 교반 후 반응물에 프로필클로라이드 71.45g(0.52mol)을 서서히 첨가한 후 24시간 환류시킨다. 반응물을 냉각하여 여과 후, 여액을 감압농축한 다음 석유에테르로 추출하였다. 정제수로 세척 및 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 후 여액을 증류하여 결정화하면 O-n-프로필벤질릭산 83.77g을 얻었다. (수율 : 92.84%)
(제 2 공정) O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 합성
1L 반응기에 O-n-프로필벤질릭산 94.58g(0.35mol) 및 메탄올 58g(1.8mol)을 넣고 황산 13.72g(0.14mol)을 조심스럽게 넣는다. 반응물을 5시간 동안 환류하고냉각하여 생성된 결정을 여과한 후 세척, 건조하면 O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 93.8g을 얻었다. (수율 : 94.29%)
(제 3 공정) 염산프로피베린 합성
2L 반응기에 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드 940g((197.34g, 2.9mol)을 넣고, O-n-프로필벤질릭산 메칠에스터 82.43g(0.29mol)과 톨루엔 300g, 벤젠 300g, 4-히드록시-1-메칠피페리딘 36.85g(0.32mol)을 차례로 넣고 3시간 동안 반응 시킨다. 반응액을 감압농축한 후 다시 톨루엔 300g을 투입후 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각 후 정제수로 3회세척 및 무수황산나트륨으로 건조후 여과한 다음 여액을 감압농축하면 프로피베린 Base가 형성된다. 여기에 아세톤 500g을 넣고 염산가스 16.06g(0.44mol)을 넣어 결정화한 다음 여과하면 염산프로피베린 100g을 얻었다.(수율 : 85.36%)
[실시예 4]
(제 1 공정) 벤질릭산 에틸에스터의 합성
실시예 1의 제 1공정에서 메탄올을 사용하는 대신에 에탄올을 사용하고 동일몰수 및 동일 반응조건으로 벤질릭산 에틸에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 1공정에서 합성한 벤질릭산 메틸에스터와 동일한 수율 및 순도의 벤질릭산 에틸에스터를 합성하였다.
(제 2 공정) O-n-프로필벤질릭산 에틸에스터 합성
실시예 1의 제 2공정에서 벤질릭산 메칠에스터를 사용하는 대신에 벤질릭산 에틸에스터를 사용하고 동일 몰수 및 동일 반응조건으로 O-n-프로필벤질릭산 에틸에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 2공정에서 합성한 O-n-프로필벤질릭산 메틸에스터와 동일한 수율 및 순도의 O-n-프로필벤질릭산 에틸에스터를 합성하였다.
(제 3 공정) 염산 프로피베린 합성
실시예 1의 제 3공정에서 O-n-프로필벤질릭산 메틸에스터를 사용하는 대신에 O-n-프로필벤질릭산 에틸에스터를 사용하고 동일 몰수 및 동일 반응조건으로 O-n-프로필벤질릭산 에틸에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 2공정에서 합성한 염산 프로피베린과 동일한 수율 및 순도의 염산 프로피베린을 합성하였다.
[실시예 5]
(제 1 공정) 벤질릭산 n-프로필에스터의 합성
실시예 1의 제 1공정에서 메탄올을 사용하는 대신에 n-프로필알콜을 사용하고 동일 몰수 및 동일 반응조건으로 벤질릭산 n-프로필에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 1공정에서 합성한 벤질릭산 메틸에스터와 동일한 수율 및 순도의 벤질릭산 n-프로필에스터를 합성하였다.
(제 2 공정) O-n-프로필벤질릭산 n-프로필에스터 합성
실시예 1의 제 2공정에서 벤질릭산 n-프로필에스터를 사용하는 대신에 벤질릭산 n-프로필에스터를 사용하고 동일 몰수 및 동일 반응조건으로 O-n-프로필벤질릭산 n-프로필에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 2공정에서 합성한 O-n-프로필벤질릭산 메틸에스터와 동일한 수율 및 순도의 O-n-프로필벤질릭산 n-프로필에스터를 합성하였다.
(제 3 공정) 염산 프로피베린 합성
실시예 1의 제 3공정에서 O-n-프로필벤질릭산 메틸에스터를 사용하는 대신에 O-n-프로필벤질릭산 n-프로필에스터를 사용하고 동일 몰수 및 동일 반응조건으로 O-n-프로필벤질릭산 n-프로필에스터를 합성한 결과 실시예 1의 제 2공정에서 합성한 염산 프로피베린과 동일한 수율 및 순도의 염산 프로피베린을 합성하였다.
(시험예 1) 염산프로피베린의 아세틸콜린 유발 방광수축에 대한 작용
체중 230∼390 g의 SD계 숫컷 랫트를 우레탄 500 mg/kg 및 α-클로라로즈 50 mg/kg을 복강내 투여 마취시키고, 랫트를 등위고정한 후, 복부 한가운데를 절개하여 방광을 노출하고, 생리 식염수를 채운 폴리에틸렌 튜브를 방광 정부에 삽입하고, 방광내압을 측정했다. 대퇴 정맥에는 약물 투여용 정맥 캐뉼라를 삽입하고, 이를 통해 아세틸콜린 10μg/kg를 투여하여 방광수축을 야기하고, 그 후10분 간격으로 아세틸콜린을 투여했다. 아세틸콜린에 의한 방광수축이 안정된 후, 피험화합물을 위 한가운데를 절개하여 십이지장내에 주사바늘을 이용해 투여하고, 그 후 120분간 방광수축 반응에 대한 작용을 관찰했다.
방광수축 반응은 아세틸콜린 투여 전후의 방광내압차로 측정했다. 또한, 피험화합물 투여전의 방광수축을 투여전 값으로 하고, 이에 대한 각 피험화합물 투여후의 수축 반응으로부터 그 50％억제 용량(ID50)을 산출했다. 결과를 하기 표에 나타냈다.
(시험예 2) 염산프로피베린의 카르바콜 유발 타액 분비항진에 대한 작용
체중 100∼150g의 SD계 숫컷 랫트에 피험화합물을 경구투여하고, 30분 후에 카르바콜 0.1 mg/kg을 복강내 투여했다. 이 카르바콜 투여 직후부터 랫트를 무마취하, 손으로 고정하고, 그 상태에서 10분간, 면공으로 타액을 닦아 취했다. 이 타액의 중량을 측정하고, 부형제만을 투여한 군의 타액 분비량을 100％로서50％의 타액분비 억제용량(ID50)를 산출했다. 결과를 하기 표에 나타냈다.
| 화합물 번호 | 방광수축억제작용 | 타액분비억제작용 | 타액분비억제작용방광수축억제작용 | 선택성 |
| 3 | 9.4 | 33.9 | 3.6 | 4.0 |
| 4 | 9.8 | 56.6 | 5.8 | 6.2 |
| 12 | 10.0 | 22.5 | 2.3 | 2.4 |
| 염산 옥시부티닌 | 3.4 | 3.5 | 1.0 | 1.1 |
| 염산 프로피페린 | 9.9 | 9.2 | 0.9 | 1.0 |
상기 결과보다, 본 발명 화합물은 비교 대조약인 염산옥시부티닌 및 시중에서 구입한 타사 제품 염산프로피베린보다 우수한 방광선택성을 나타내고, 신경성빈뇨, 신경인성방광, 야뇨증, 불안정방광, 만성방광염 등의 질환에서의 빈뇨증, 뇨실금 등의 축뇨장해의 예방, 치료제로서 유용한 것임을 확인할 수 있다.
본 발명의 염산프로피베린 제조방법은 중간체 생성물인 O-n-프로필벤질릭산을 사용하여 용이하게 합성할 수 있는 것으로서 본 발명의 염산프로피베린은 우수한 항콜린 작용 및 칼슘길항작용을 가지며 방광선택성이 높기 때문에 각종 축뇨장해의 예방 또는 치료제로서 우수한 효과가 있다.
Claims (5)
- O-n-프로필벤질릭산 에스터를 4-히드록시-1-메칠피페리딘과 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산프로피베린을 제조하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 질소분위기 하에서 21% 소디움에톡사이드를 가하고, O-n-프로필벤질릭산 에스터, 톨루엔, 벤젠 및 4-히드록시-1-메칠피페리딘을 차례로 가한 후 반응시켜 프로피베린를 제조한 다음 염산가스로 결정화하여 염산프로피베린을 제조하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 O-n-프로필벤질릭산 에스터는 벤질릭산에 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 벤질릭산에스터를 제조하는 단계; 및 질소분위기 하에서 테트라히드로퓨란, 트리페닐포스핀 및 1-프로판올을 차례로 넣고 교반 후 상기 반응액에 40% 디에칠아조디카르복실레이트를 첨가한 후 벤질릭산에스터를 테트라히드로퓨란에 녹인 액을 첨가하여 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 O-n-프로필벤질릭산 에스터는 벤질릭산에 오염화인을넣고 반응시킨 후 1-프로판올을 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산을 제조하는 단계; 및 상기 O-n-프로필벤질릭산을 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 O-n-프로필벤질릭산 에스터는 벤질릭산, 디옥산 및 무수탄산칼륨을 차례로 첨가하여 교반 후 상기 반응물에 프로필클로라이드를 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산을 제조하는 단계; 및 상기 O-n-프로필벤질릭산을 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알콜과 반응시켜 O-n-프로필벤질릭산 에스터를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
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