KR20040101374A - Hepatocurative effect of Emblica Officinalis on hepatotoxicity related to cytochrome P-450 - Google Patents
Hepatocurative effect of Emblica Officinalis on hepatotoxicity related to cytochrome P-450 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040101374A KR20040101374A KR10-2004-7015457A KR20047015457A KR20040101374A KR 20040101374 A KR20040101374 A KR 20040101374A KR 20047015457 A KR20047015457 A KR 20047015457A KR 20040101374 A KR20040101374 A KR 20040101374A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- use according
- drug
- extract
- effect
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 아말라(Emblica officinalis) 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과에 유용한 조성물 및 약물 유도된 간독성의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention is directed to compositions and methods for the treatment of drug-induced hepatotoxicity, which are useful for hepatoprotective effects on drug-induced CYP 450 bioactivation hepatotoxicity, comprising extracts from Amblica officinalis and optionally pharmaceutically acceptable additives. It is about.
Description
간질환은 전세계의 도시 및 농촌 모두에서 여전히 주요한 보건 위험이다. 간독성에 관한 이해에 있어서 과학적 진보 및 전통적 의약 시스템에 의하여 인도되었음에도 불구하고, 간장 장애 더욱 중요하게는 다양한 약물에 의하여 야기된 간장 장애를 치료하는 효과적인 물질은 여전히 알려지지 않았다. 뉴델리 소재의 인도 의약연구위원회는 전통 의약에 관한 개정된 연구 프로그램에서 학제간 연구가 필요한 6가지 과제 중 하나로서 간 질환을 채택하였다.Liver disease is still a major health risk in both urban and rural areas around the world. Although guided by scientific advances and traditional medicinal systems in understanding hepatotoxicity, hepatic disorders and more importantly, no effective substance is known to treat hepatic disorders caused by various drugs. The Indian Medical Research Council in New Delhi has adopted liver disease as one of six tasks that require interdisciplinary research in a revised research program on traditional medicine.
간질환은 급성 또는 만성 간염 (염증성 간질환), 감증 (hepatosis) (비염증성 질환)으로 분류될 수 있다. 급성 증상은 종종 심각한 예후를 갖는 간 혼수 뿐만 간 경화가 뒤따른다. 간 경화는 그 자체로서 세계 상위 10 대 치사 질환 중의하나이다. 부대적인 처리가능한 증상 등을 갖는 화학물질 및 약물 (외래물질 (xenobiotics)), 많은 천연 화합물, 바이러스 및 박테리아 병원체와 같은 다양한 약물에 인간이 노출되는 것이 간 질환의 원인인 것으로 여겨지고 있다.Liver diseases can be classified into acute or chronic hepatitis (inflammatory liver disease), hepatosis (non-inflammatory disease). Acute symptoms often follow cirrhosis as well as hepatic coma with a severe prognosis. Liver hardening is by itself one of the world's top ten lethal diseases. Human exposure to a variety of drugs, such as chemicals and drugs (xenobiotics), many natural compounds, viral and bacterial pathogens, with concomitant symptoms and the like, is believed to be the cause of liver disease.
반복 투여되는 경우 간 독성을 유발시키는 약물의 군은 많다. 이들은 생활성화에 의하여 주로 매개되어 모 약물의 산물이 독성이 있다. 또다른 부류의 약물은 막 파괴 또는 DNA 손상을 야기시킴으로써 및 단백질 합성을 방해함으로써 독성을 유도한다. 하나의 중요한 약물의 카테고리는 규칙적으로 섭취되는 경우 간독성을 야기하는 항-TB 약물이다.There are many groups of drugs that cause liver toxicity when administered repeatedly. They are primarily mediated by bioactivation so that the product of the parent drug is toxic. Another class of drugs induces toxicity by causing membrane destruction or DNA damage and by interfering with protein synthesis. One important category of drug is anti-TB drugs that cause hepatotoxicity when taken regularly.
결핵은 세계-열대, 아열대 및 더 추운 지역의 모든 나라에서 만연되어 있다. 결핵은 종종 만성이고 항-TB 약물로 인한 독성이 치료적 문제점을 야기시키기 때문에, 결핵의 화학요법은 중요하고 어려운 분야이다. 결핵의 치료 중에 알려진 항미생물제에 의하여 야기되는 간질환은 황달에서부터 간 섬유증까지 이른다. 여러 발병 경우 (case)가 질병의 만성형으로 진행되거나 전격과정을 거쳐 치사적인 것으로 밝혀진다. 3가지의 약물, 즉 리팜피신, 피라진아미드, 및 이소니아지드가 결핵 치료의 제1차 선택으로 포함된다. 이들은 장기간 투여되어야 하고 간 독성으로 이르게 하는 간 기능장애를 일으킨다.Tuberculosis is prevalent in all countries of the world-tropics, subtropics and colder regions. Because tuberculosis is often chronic and toxicity caused by anti-TB drugs causes therapeutic problems, chemotherapy of tuberculosis is an important and difficult area. Liver diseases caused by known antimicrobial agents during the treatment of tuberculosis range from jaundice to liver fibrosis. Many cases are found to be fatal, either through a chronic form of the disease or through a blistering process. Three drugs, namely rifampicin, pyrazinamide, and isoniazid, are included as the first choice for the treatment of tuberculosis. They must be administered for a long time and cause liver dysfunction leading to liver toxicity.
황달은 그들의 부작용 중 가장 흔한 경우 중 하나이다. 특징적인 증상은 연결 (bridging) 및 다엽 괴사이다. 이들 약물에 대한 과민성은 간염을 일으킨다. 복수약물 치료는 또한 특별한 문제를 야기한다. 리팜피신은 간 손상을 야기한다. 이소니아지드와 조합되는 경우, 간 기능의 교란은 더 심하다. 피라진아미드는 상기 3개의 항-TB 약물 중에서 가장 독성이 강하다. 간 기능장애의 증상이 나타난 후에 조합하여 상기 약물을 계속 사용하는 것은 손상의 정도를 더욱 심각하게 하는 경향이 있다. 치사를 유발하는 여러 간 손상이 이들 약물을 투여받은 환자에서 보고된 바 있다 (Slivka, IL,Farmakol Toksikol-1989: 52;82-85).Jaundice is one of the most common of their side effects. Characteristic symptoms are bridging and multilobal necrosis. Hypersensitivity to these drugs causes hepatitis. Multidrug treatments also cause special problems. Rifampicin causes liver damage. When combined with isoniazid, disturbance of liver function is more severe. Pyrazineamide is the most toxic of the three anti-TB drugs. Continued use of the drug in combination after symptoms of liver dysfunction tends to make the extent of the injury more serious. Several liver damages causing mortality have been reported in patients receiving these drugs (Slivka, IL, Farmakol Toksikol-1989: 52; 82-85).
우리의 전통적 의약 시스템 (Ayurveda)에 있어서, 간질환을 완화하기 위하여 여러 약용 식물 (medicinal plant)이 처방되어 왔다. 이들은 간보호 효과가 있다고 알려진 100 개 이상의 식물로부터 유래된 거의 40 개의 토착 다약초 제제이다.In our traditional medicinal system (Ayurveda), several medical plants have been prescribed to alleviate liver disease. These are nearly 40 indigenous herbal medicines derived from more than 100 plants known to have hepatoprotective effects.
그러나, 그 어느 것도 항-TB 약물의 치료로 인한 손상으로부터 간을 보호할 수 있는 치료약제로서 특정된 바 없다. 이는 생활성화의 결과로서 독성을 생성하는 약물에 의하여 야기된 간 손상에 대하여 특별하게 집중된 것처럼 보이는, 식물/식물 생성물의 평가와 관련된 보고가 적다는 사실에 부분적으로는 기인한다.However, none have been identified as therapeutic agents that can protect the liver from damage from the treatment of anti-TB drugs. This is due in part to the fact that there are few reports related to the evaluation of plant / plant products, which appear to be particularly focused on liver damage caused by drugs that produce toxicity as a result of bioactivation.
항-TB 약물에 의하여 특이적으로 야기되는 간 질환을 완화하기 위한 상대적으로 안전한 것으로 여겨지는 약초 물질 (herbal entities)을 개발하는데 관심이 증가하고 있다. 아말라 (Emblica officinalis Gaertn) (Hindi: Amla) (Euphorbiaceae)는 인도, 실론, 말라야 및 중국에 흔하다. 아말라는 해발 4500 피트까지 이르는 인도의 혼합 낙엽림에 흔하고 정원 및 텃밭 (homeyard)에서 배양된다. 아말라는 소형 또는 중간 크기의 낙엽수이고, 과일은 직경은 1/2 내지 1인치의 납작한 구형이고, 과즙이 있으며 6개의 트리고노 (trigonows) 종자를 포함하고 있다. 상기 괴일은 신 맛이 나고, 종종 날것으로 먹는다. 과일 펄프는 백분율로 수분 81.2, 단백질 0.5, 지방 0.1, 미네랄 물질 0.7, Ca 0.005, 인 0.02 및 철 1.2mg/10gm, 니코틴산 0.2 mg/100gm, 비타민 C 600mg/100mg를 포함한다 (Medicinal plants of India, Satyavati 등 (ed.), ICMR, new Delhi, 1976, p 377). 상기 강력한 비타민 C-유사 활성은 저분자량의 가수분해 가능한 탄닌에 있다. 4개의 그러한 화합물 엠빌리카닌 (emblicanin)-A, 엠빌리카닌-B, 푸니글루코닌 및 페둔쿨라긴은 신선한 과피로부터 분리되었다. 첫번째 두 화합물은 천연 갈로엘라기(galloellagi)-탄닌이다 (Ghosal 등, IndJChem, 1996: 353: 941-948; Bhattacharya 등, Phytomedicine, 2000: 7: 173-175).There is increasing interest in developing herbal entities that are considered relatively safe to alleviate liver disease specifically caused by anti-TB drugs. Amala (Emblica officinalis Gaertn) (Hindi: Amla) (Euphorbiaceae) is common in India, Ceylon, Malaya, and China. Amala is common in mixed deciduous forests in India up to 4500 feet above sea level and is cultivated in gardens and homeyards. Amala is a small or medium-sized deciduous tree, and the fruits are flat, spherical, 1/2 to 1 inch in diameter, nectar and contain six trigonows seeds. The kale tastes sour and is often eaten raw. Fruit pulp contains, in percentage, water 81.2, protein 0.5, fat 0.1, mineral substance 0.7, Ca 0.005, phosphorus 0.02 and iron 1.2 mg / 10 gm, nicotinic acid 0.2 mg / 100 gm, vitamin C 600 mg / 100 mg (Medicinal plants of India, Satyavati et al. (Ed.), ICMR, new Delhi, 1976, p 377). The potent vitamin C-like activity is in low molecular weight hydrolyzable tannins. Four such compounds emblicanin-A, embilicanin-B, punyglucanin and pedunkulazine were isolated from fresh rinds. The first two compounds are natural galloellagi-tannin (Ghosal et al., Ind J Chem, 1996: 353: 941-948; Bhattacharya et al., Phytomedicine, 2000: 7: 173-175).
상기 과일은 콕 쏘는 맛이 나고, 냉각시키고 이뇨성이다. 건조된 과일은 혈, 설사 및 이질에 유용하다. 상기 과일은 빈혈, 간 질환 및 소화불량증에 널리 사용되어 왔다. 상기 과일로부터 제조된 발효된 액체는 황달에 사용된다. 과일은 유명한 아유르베딕 라사얀이다 (Ayurvedic rasayan)(회복자, 생물학적 반응 변형자) (Sharma P.V. Dravyaguna vijnana, Chaukhamba Sanskrit Sansthan, Varanasi, 1978). 여러 약제학적 특징들이 또한 보고되었다. 엽 추출물은 항염증성 (Summanen 등, Planta Medica, 1993: 59: 666), 항산화성 (Jose and Kuttan, Clin. Biochem. Nutr, 1995:19:63-70), 저지지성 (hypolipidemic) (Mathw :eta/, JEthnopharmacol, 1996:50:61-58), 세포 성장 저해성 (Psatima 등, ACS Symp. Ser, 1998, p701)인 것이 알려졌다. 아말라 추출액의 화학물질, 즉 사염화탄소 유도된 독성에 대한 간보호 활성이 입증된 바 있다(Jose JK & Kutten R, J. Ethnopharmacology 2000: 72; 135-40; Bhattacharya 등, Phytomerdicine 2000: 7: 173-5).The fruit is crunchy, cooled and diuretic. Dried fruits are useful for blood, diarrhea and dysentery. The fruit has been widely used for anemia, liver disease and dyspepsia. Fermented liquid prepared from the fruit is used for jaundice. Fruit is the famous Ayurvedic rasayan (Recoverer, Biological Response Modifier) (Sharma P.V. Dravyaguna vijnana, Chaukhamba Sanskrit Sansthan, Varanasi, 1978). Several pharmaceutical features have also been reported. The leaf extract is anti-inflammatory (Summanen et al., Planta Medica, 1993: 59: 666), antioxidant (Jose and Kuttan, Clin. Biochem.Nutr, 1995: 19: 63-70), hypolipidemic (Mathw: eta /, JEthnopharmacol, 1996: 50: 61-58), cell growth inhibition (Psatima et al., ACS Symp. Ser, 1998, p701). Hepatoprotective activity against chemicals, namely carbon tetrachloride-induced toxicity, of Amala extracts has been demonstrated (Jose JK & Kutten R, J. Ethnopharmacology 2000: 72; 135-40; Bhattacharya et al., Phytomerdicine 2000: 7: 173-5 ).
Sharma 등의 논문 (Hum Exp. toxicol 2000: 19; 337-84)은 아말라가 벤조피린에 의하여 유도된 유전독성 (genotoxicity)을 예방할 수 있다는 것이 제안되어 있다. 벤조피렌은 CYP 450 1A1에 대한 특이적인 기질인 유명한 환경 발암물질 중의 하나이다. 두 화합물 모두 염색체 상해물질 (clastogenic)이다. 그러나, 항-TB 약물을 포함하는 약물에 의하여 발생한 간 독성은 다중 CYP 이성질형태, 특히 CYP 450 3A4을 통한 그들의 생활성화에 크게 의존되어 있다. CYP 수준을 감소시키거나 미세핵 형성을 반전시키는 (reverse) 여러 약제가 있으나 간보호성이 있는 것은 아니다. 예를 들면, 본 출원인들은 CYP 450 1A1의 특이적인 저해제인 분자인 피페린을 개발하였으나, 간보호성은 없다. 비슷하게, 유전독성을 반전시키나 간보호성이 없는 여러 화합물이 알려져 있다. 그러므로, CYP 450 1A1 수준의 감소 또는 염색체 상해의 반전이 간보호성으로 해석될 수는 없다. 예를 들면, 황달 (담도계 기능장애)은 유전독성과는 상관되지 않고, 간 독성 개시의 초기 과정일 수 있다. 본 명세서에서는, CYP 감소 또는 유전독성 사이의 우발적 상관관계는 간독성의 증상에서 보통 발견되는 임상적 증상의 약화와는 상관되지 않았다.Sharma et al. (Hum Exp. Toxicol 2000: 19; 337-84) suggest that amala can prevent genotoxicity induced by benzopyrine. Benzopyrene is one of the known environmental carcinogens, which is a specific substrate for CYP 450 1A1. Both compounds are clastogenic. However, liver toxicity caused by drugs, including anti-TB drugs, is highly dependent on their bioactivation through multiple CYP isoforms, in particular CYP 450 3A4. There are several drugs that reduce CYP levels or reverse micronucleation but are not hepatoprotective. For example, Applicants developed pipelin, a molecule that is a specific inhibitor of CYP 450 1A1, but lacks hepatoprotection. Similarly, several compounds are known which reverse genotoxicity but do not have hepatoprotection. Therefore, a decrease in CYP 450 1A1 levels or reversal of chromosomal injury cannot be interpreted as hepatoprotective. For example, jaundice (biliary system dysfunction) is not correlated with genotoxicity and may be an early process of initiation of liver toxicity. In this specification, the accidental correlation between CYP reduction or genotoxicity was not correlated with the attenuation of clinical symptoms usually found in symptoms of hepatotoxicity.
본 발명에서, 본 출원인들은 혈청/간에서 임상적 변수에 의하여 나타내어지는 바와 같은 다중 CYP 이성질형태에 의하여 생활성화되는, 그러한 모든 약물에 의하여 생성된 간독성에 대한 보호를 제공한다. 더욱이, 유전독성의 증상이 나타나기 시작하지 않더라도, 독성을 나타내는 임상적 변수가 반전된다는 것을 청구한다. 예를 들면, 간 세포의 일차 단층 배양에서 관찰된 바와 같이, 혈청 빌리루빈의 이상적 상승의 감소는 간보호 효과가 원인일 수 있으나 또한 막 안정화와 같은 다른세포 인자에 기인할 수 있다.In the present invention, Applicants provide protection against hepatotoxicity produced by all such drugs which are bioactivated by multiple CYP isoforms as represented by clinical variables in serum / liver. Moreover, even if the symptoms of genotoxicity do not begin to appear, it is claimed that the clinical variables indicative of toxicity are reversed. For example, as observed in primary monolayer cultures of liver cells, a decrease in the ideal elevation of serum bilirubin may be due to a hepatoprotective effect but may also be due to other cellular factors such as membrane stabilization.
따라서, 본 발명자들은 전신성 효과가 간보호 프로필과 상관되는 임상 프로필 (혈청/간 변수)에서 명확한 한, 우수한 아말라 유래의 제제를 청구한다.Thus, we claim a good Amala-derived formulation as long as the systemic effect is evident in the clinical profile (serum / hepatic variable) correlated with the hepatoprotective profile.
본 발명은 아말라(Emblica officinalis) 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과에 유용한 조성물 및 약물 유도된 간독성의 치료 용도에 관한 것이다.The present invention is directed to compositions useful for the therapeutic effect of hepatotoxicity on drug-induced CYP 450 bioactivation hepatotoxicity, comprising extracts derived from Emblica officinalis and optionally pharmaceutically acceptable additives, and to therapeutic uses of drug-induced hepatotoxicity. It is about.
도 1 은 식물 추출액이 간 기능을 정상(95% 효과)으로 회복시킴으로써 리팜피신 유도된 간독성을 약화시키는 간 독성을 보여준다. 상기 도 1에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 추출액에 의한 이의 반전 후에 본래의 세포로부터 유산 탈수소효소(LDH)의 누출이다.Figure 1 shows hepatotoxicity that attenuates rifampicin induced hepatotoxicity by restoring the liver function to normal (95% effect). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 1 above is the leakage of lactic dehydrogenase (LDH) from the original cell after toxic immunoassay and its reversal by extract.
도 2 는 조합된 상기 식물 추출액이 간 기능을 정상(96%)으로 회복시킴으로써 리팜피신 + 이소니아지드 유도된 간독성을 약화시키는 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제의 누출을 보여준다. 도 2에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 조합된 추출액에 의한 이의 반전 후에 본래의 세포로부터 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출이다 (모델: 간세포의 일차 단층 배양).FIG. 2 shows the leakage of glutamate pyruvate transaminase that combined plant extracts attenuate rifampicin + isoniazid induced hepatotoxicity by restoring liver function to normal (96%). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 2 is the leakage of glutamate pyruvate transaminase (GPT) from original cells after toxicological immunoassay and its reversal by combined extracts (model: primary monolayer culture of hepatocytes).
도 3 은 독성 면역 검사 및 아말라 분획에 의한 이의 반전 후에 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출을 보여주는데, 여기에서 아말라가 리팜피신 + 이소니아지드 + 피라진아미드 유도된 간독성을 반전시키고, 간 기능을 정상(96%)으로 회복시킨다. 도 3에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 아말라 분획에 의한 이의 반전 후에 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출이다.FIG. 3 shows leakage of glutamate pyruvate transaminase (GPT) after toxicological immunoassay and its reversal by Amala fraction, where amala reverses rifampicin + isoniazid + pyrazineamide induced hepatotoxicity and normal liver function ( 96%). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 3 is the leakage of glutamate pyruvate transaminase (GPT) after a toxic immunoassay and its reversal by the Amala fraction.
도 4 는 세포 누출에 대한 보호를 보여주는데, 여기에서 조합된 아말라 분획은 리팜피신 + 이소니아지드 유도된 독성을 예방한다. 도 4 는 분획이 혈청 GPT 수준으로 측정된 세포 누출에 대해 96% 보호를 제공하며, 세포 방어를 증가시킨다는 것을 보여준다. 글루타티온 수준(간)에서의 75% 증가가 관찰된다.4 shows protection against cell leakage, where the combined Amala fraction prevents rifampicin + isoniazid induced toxicity. 4 shows that fractions provide 96% protection against cell leakage as measured by serum GPT levels and increase cell defense. A 75% increase in glutathione level (liver) is observed.
도 5 는 아말라 추출액이 리팜피신 + 이소니아지드 + 피라진아미드 유도된독성을 반전시킨다는 것을 보여준다. 도 5 는 지질 과산화(LPO, 간)의 증가에 대해 94% 보호 및 본 발명의 추출액을 이용한 처리에 반응하여 혈청 빌리루빈의 96% 감소를 보여준다.5 shows that the Amala extract reverses rifampicin + isoniazid + pyrazineamide induced toxicity. 5 shows 94% protection against increase in lipid peroxidation (LPO, liver) and 96% reduction in serum bilirubin in response to treatment with the extract of the present invention.
도 6 은 과일 아말라 유래의 추출액의 제조를 위한 흐름도를 보여준다.6 shows a flow chart for the preparation of an extract derived from fruit Amala.
본 발명의 주 목적은 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 조성물을 개발하는 것이다.It is a primary object of the present invention to develop a hepatic therapeutic composition for drug induced CYP 450 bioactive hepatotoxicity.
본 발명의 또 다른 주 목적은 항-TB 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 조성물을 개발하는 것이다.Another main object of the present invention is to develop a hepatic therapeutic composition for CYP 450 bioactive hepatotoxicity induced by anti-TB drugs.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 간치료 효과에 대해 과일 아말라 유래의 조성물을 개발하는 것이다.Still another object of the present invention is to develop a composition derived from fruit Amala for the hepatic therapeutic effect.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과를 위해 과일 아말라 유래의 조성물을 개발하는 것이다.Still another object of the present invention is to develop a composition derived from fruit Amala for the hepatolytic effect on CYP 450 bioactive hepatotoxicity.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 과일 아말라 유래의 추출액을 제조하는 용도를 개발하는 것이다.Still another object of the present invention is to develop a use for preparing an extract derived from fruit Amala.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 CYP 450 에 대한 대상 및 아말라 유래의 추출액을 포함하는 조성물을 이용하는 약물에 의해 야기된 자유 라디칼 매개 간독성을 치료하는 용도를 개발하는 것이다.Still another object of the present invention is to develop a use for the treatment of free radical mediated hepatotoxicity caused by a drug using a composition comprising a subject and extract from Amala against CYP 450.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 과일 아말라 유래의 추출액의 효과를 이해하기 위해 간세포를 이용하는 용도를 개발하는 것이다.Still another object of the present invention is to develop the use of hepatocytes to understand the effect of extracts derived from fruit Amala.
본 발명은 아말라 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를포함하는, 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과에 유용한 조성물 및 약물 유도된 간독성의 치료 용도에 관한 것이다.The present invention relates to compositions useful for the hepatotoxic effect on drug-induced CYP 450 bioactive hepatotoxicity, comprising extracts from Amala and optionally pharmaceutically acceptable additives, and to the therapeutic use of drug-induced hepatotoxicity.
따라서, 본 발명은 아말라 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과에 유용한 조성물 및 약물 유도된 간독성의 치료 용도에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to compositions useful for the hepatotoxic effect on drug-induced CYP 450 bioactivation hepatotoxicity, comprising extracts from Amala and optionally pharmaceutically acceptable additives, and to the therapeutic use of drug-induced hepatotoxicity. .
본 발명의 하나의 구현예에서, 아말라 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약물에 의해 유도된 CYP 450 생활성화 간독성에 대한 간치료 효과에 유용한 조성물이다.In one embodiment of the invention, a composition useful for the hepatotherapeutic effect on drug-induced CYP 450 bioactive hepatotoxicity, comprising an extract from Amala and optionally a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 첨가제가 단백질, 탄수화물, 당, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 탄산칼슘, 전분-젤라틴 페이스트, 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 용매를 포함하는 영양물의 군으로부터 선택된다.In another embodiment of the invention, the additive is a protein, carbohydrate, sugar, talc, magnesium stearate, cellulose, calcium carbonate, starch-gelatin paste, and / or a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, or solvent It is selected from the group of nutrients including.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 경구로 투여된다.In yet another embodiment of the invention, the composition is administered orally.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 추출액 및 첨가제는 1:1 내지 1:10의 범위의 비율이다.In yet another embodiment of the present invention, the extract and the additive are in a ratio in the range of 1: 1 to 1:10.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 첨가제는 상기 추출액의 간치료 효과에 대해 효과가 없다.In yet another embodiment of the invention, the additive has no effect on the hepatolytic effect of the extract.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 추출액은 수성, 수성-에탄올계, 에탄올계, 케톤계, 에테르계, 할로겐화된 용매를 포함하는 군으로부터 선택된 용매에서 제조된다.In yet another embodiment of the invention, the extract is prepared in a solvent selected from the group comprising aqueous, aqueous-ethanol based, ethanol based, ketone based, ether based, halogenated solvents.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 8.5 내지 15% 범위의 탄닌 함량을 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the composition shows a tannin content in the range of 8.5-15%.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 구강 경로용 상기 조성물은 캡슐, 정제, 시럽, 농축액, 분말, 과립, 에어로졸, 및/또는 비드의 형태이다.In yet another embodiment of the invention, the composition for the oral route is in the form of capsules, tablets, syrups, concentrates, powders, granules, aerosols, and / or beads.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 아말라 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물을 제조하는 용도로서, 상기 용도는 추출액을 수득하기 위해 과일 아말라에 극성 용매를 첨가하는 단계 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하는 단계를 포함한다.In yet another embodiment of the present invention, there is provided the use of preparing a composition comprising an extract from Amala and optionally a pharmaceutically acceptable additive, said use comprising the steps of adding a polar solvent to the fruit Amala to obtain an extract and Optionally adding a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 과일은 약 15 내지 25 시간 동안 실온에서 극성 용매와 인큐베이션된다.In another embodiment of the invention, the fruit is incubated with a polar solvent at room temperature for about 15 to 25 hours.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 추출액은 아말라의 신선한 및/또는 반건조된 과일 유래이다.In yet another embodiment of the invention, the extract is derived from fresh and / or semi-dried fruit of Amala.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 추출액 및 첨가제는 1:1 내지 1:10 범위의 비율이다.In yet another embodiment of the present invention, the extract and the additive are in a ratio in the range of 1: 1 to 1:10.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 추출액은 수성, 수성-에탄올계, 에탄올계, 케톤계, 에테르계, 할로겐화된 용매를 포함하는 군으로부터 선택된 용매에서 제조된다.In yet another embodiment of the invention, the extract is prepared in a solvent selected from the group comprising aqueous, aqueous-ethanol based, ethanol based, ketone based, ether based, halogenated solvents.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 구강 경로용 상기 조성물은 캡슐, 정제, 시럽, 농축액, 분말, 과립, 에어로졸, 및/또는 비드의 형태이다.In yet another embodiment of the invention, the composition for the oral route is in the form of capsules, tablets, syrups, concentrates, powders, granules, aerosols, and / or beads.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, CYP 450 에 대한 대상 및 아말라 유래의 추출액 및 임의로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물을 이용하는 약물에 의해 야기된 자유 라디칼 매개 간독성을 치료하는 용도이다.In yet another embodiment of the invention, there is a use for the treatment of free radical mediated hepatotoxicity caused by a drug using a composition comprising an extract from subject and Amala and optionally a pharmaceutically acceptable additive to CYP 450.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 간세포 내에 약물 독성을 도입한다.In another embodiment of the invention, drug toxicity is introduced into hepatocytes.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 약물 간독성에 노출된 상기 간세포에 상기 조성물을 첨가하는 것이다.In yet another embodiment of the present invention, the composition is added to the hepatocytes exposed to drug hepatotoxicity.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물의 간치료 효과를 평가하기 위해 간/혈청 마커의 수준의 변화를 측정하는 것이다.In yet another embodiment of the present invention, the change in the level of liver / serum markers is measured to assess the hepatotherapeutic effect of the composition.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 용도는 항-TB 약물에 의해 야기된 간독성에 대해 특히 효과적이다.In yet another embodiment of the invention, the use is particularly effective against hepatotoxicity caused by anti-TB drugs.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 CYP 450 에 의한 생활성화에 독립적인 간독성에 대해 효과적이지 않다.In yet another embodiment of the invention, the composition is not effective against hepatotoxicity independent of bioactivation by CYP 450.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 경구로 투여된다.In yet another embodiment of the invention, the composition is administered orally.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 구강 경로용 상기 조성물은 캡슐, 정제, 시럽, 농축액, 분말, 과립, 에어로졸, 및/또는 비드의 형태이다.In yet another embodiment of the invention, the composition for the oral route is in the form of capsules, tablets, syrups, concentrates, powders, granules, aerosols, and / or beads.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 동물 또는 인간을 치료하는데 유용하다.In yet another embodiment of the invention, the composition is useful for treating an animal or a human.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 건강에 역효과를 가지지 않는다.In yet another embodiment of the invention, the composition has no adverse effect on health.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 약물은 파라세타몰, CCl4, 및항-TB 약물을 포함하는 군으로부터 선택된다.In yet another embodiment of the invention, the drug is selected from the group comprising paracetamol, CCl 4 , and anti-TB drugs.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 항-TB 약물은 리팜피신, 피라진아미드 및 이소니아지드를 포함하는 군으로부터 선택된다.In yet another embodiment of the invention, the anti-TB drug is selected from the group comprising rifampicin, pyrazinamide and isoniazid.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 간 손상의 지표로서 이용되는 혈청/간 마커에 의해 드러나는 임상적인 병리 증상외에 높은 수준의 빌리루빈의 제어에서 비정상적인 증가를 제어한다.In yet another embodiment of the invention, the composition controls abnormal increases in the control of high levels of bilirubin in addition to the clinical pathological symptoms revealed by serum / hepatic markers used as indicators of liver damage.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 용도는 이상적인 통찰을 위해 간세포 배양을 이용한다.In yet another embodiment of the invention, the use utilizes hepatocyte culture for ideal insight.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 약물은 간 세포에서 유효하고, 재현성 있는 결과를 생성하기 위해 세포독성 수준에서 사용된다.In yet another embodiment of the invention, the drug is used at the cytotoxic level to produce an effective and reproducible result in liver cells.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 동물 또는 인간을 치료하는데 유용하다.In yet another embodiment of the invention, the composition is useful for treating an animal or a human.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 건강에 역효과를 가지지 않는다.In yet another embodiment of the invention, the composition has no adverse effect on health.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 간세포 생존의 회복을 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the composition shows recovery of hepatocyte survival.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 용도는 세포막 누출의 예방을 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the use shows prevention of cell membrane leakage.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 리팜피신 및 이소니아지드의 항-TB 약물의 조합된 효과에 대해 약 96% 간치료 효과를 보여준다.In yet another embodiment of the present invention, the composition shows about 96% hepatotherapeutic effect on the combined effect of the anti-TB drug of rifampicin and isoniazid.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 간세포 유래의 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출을 반전시킨다.In yet another embodiment of the invention, the composition reverses the leakage of glutamate pyruvate transaminase (GPT) derived from hepatocytes.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 리팜피신, 이소니아지드, 및 피라진아미드의 항-TB 약물의 조합된 효과에 대해 약 96%의 간치료 효과를 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the composition shows about 96% hepatotherapeutic effect on the combined effect of the anti-TB drugs of rifampicin, isoniazid, and pyrazineamide.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 항-TB 약물인 리팜피신, 이소니아지드, 및 피라진아미드의 조합에 의해 유도된 지질 과산화(LPO)의 증가에 대한 약 94% 간치료 효과를 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the composition shows about 94% hepatotherapeutic effect on the increase in lipid peroxidation (LPO) induced by the combination of anti-TB drugs rifampicin, isoniazid, and pyrazineamide.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 항-TB 약물인 리팜피신, 이소니아지드, 및 피라진아미드의 조합에 대한 간치료 효과로서 혈청 빌리루빈의 약 96% 감소를 보여준다.In yet another embodiment of the invention, the composition shows about 96% reduction in serum bilirubin as a hepatoprotective effect on the combination of the anti-TB drugs rifampicin, isoniazid, and pyrazineamide.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 용도는 간 기능을 정상으로 회복시키는 것을 돕는다.In yet another embodiment of the invention, said use helps to restore liver function to normal.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 조성물의 투여량은 50-250 mg/kg 범위이다.In yet another embodiment of the invention, the dosage of the composition is in the range of 50-250 mg / kg.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 상기 용도는 항-TB 약물을 포함하는 간 기능장애를 야기하는 약물에 대한 간치료 효과를 위해 사용된다.In yet another embodiment of the invention, the use is used for a hepatotherapeutic effect on a drug causing liver dysfunction, including an anti-TB drug.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 출원인은 혈청/간에서 임상 변수에 의해 표시되는 다중 CYP 이성질형태에 의해 생활성화되는 모든 약물에 의해 생성되는 간독성에 대한 보호를 제공한다. 또한, 우리는 독성을 보여주는 임상 변수가유전독성의 증상이 나타나기 시작하지 않는다 할지라도 반전된다는 것을 청구한다. 예를 들면, 보호 효과의 원인이 될 수 있는 혈청 빌리루빈의 비정상적인 증가의 감소는 또한 간세포의 일차 단층 배양에서 나타난 바와 같이, 막 안정화와 같은 다른 세포 인자에 기인한다.In yet another embodiment of the invention, Applicant provides protection against hepatotoxicity produced by all drugs bioactivated by multiple CYP isoforms represented by clinical variables in serum / liver. We also claim that clinical variables showing toxicity are reversed even if symptoms of genetic toxicity do not begin to appear. For example, the reduction in abnormal increase in serum bilirubin that may be responsible for the protective effect is also due to other cellular factors, such as membrane stabilization, as seen in primary monolayer cultures of hepatocytes.
또한, 출원인은 아말라(Alma)가 CYP 450 생활성화 간독성에 제한되는 약물에 의해 유도되는 간독성을 치료한다는 것을 확립하기 위한 연구를 수행하기 위해 전문적 지식 및 수년간을 이용하였다.In addition, Applicants have used their expertise and years to conduct research to establish that Ama treats hepatotoxicity induced by drugs limited to CYP 450 bioactive hepatotoxicity.
그리하여, 출원인은 이들의 전신성 효과가 이들의 간보호 프로필과 관련된 임상 프로필(혈청/간 변수)에서 자명한 한 우수한 아말라 유래의 제제를 청구한다.Thus, Applicants claim agents that are of good Amala origin, so long as their systemic effects are evident in the clinical profile (serum / hepatic variables) associated with their hepatoprotective profiles.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본 발명은 항-TB 약물(들) 유도된 간 독성과 특별히 관련하여 적용가능한 약물의 생활성화의 결과로서 약물 유도된 독성에 대해 정상적인 간 기능을 회복시키는 제제 및 제제의 용도 및 상기 생성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 조직의 생물학적인 방어 기작을 증가시키고, 항-TB 약물의 장기간 면역 검사 후에 간의 기능장애 상태로부터의 회복을 개선시킨다.In a further embodiment of the invention, the invention provides an agent for restoring normal liver function against drug induced toxicity as a result of bioactivation of the drug applicable in particular in connection with anti-TB drug (s) induced liver toxicity and It relates to the use of a formulation and the use of said product. The compositions and methods of the present invention increase the biological defense mechanisms of tissues and improve recovery from liver dysfunction after prolonged immune testing of anti-TB drugs.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 용도는 필수 성분으로서 아말라 과일의 추출액/분획의 하나를 포함한다. 상기 추출액/분획은 아말라의 신선한 또는 반건조된 과일로부터 수득될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 추출액을 이용하여 제형화되고, 임의의 중량비로 조합된다. 바람직한 중량비는 1:1, 1:2, 1:1:1, 1:2:2.2:1:2, 2:2:1 을 포함한다.In another embodiment of the present invention, the compositions and uses of the present invention comprise one of the extracts / fractions of Amala fruit as essential ingredients. The extract / fraction can be obtained from Amala fresh or semi-dried fruit. The composition is formulated with one or more extracts and combined in any weight ratio. Preferred weight ratios include 1: 1, 1: 2, 1: 1: 1, 1: 2: 2.2: 1: 2, 2: 2: 1.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-TB 약물(들) 유도된 간 독성과 특별히 관련하여 적용가능한 약물의 생활성화의 결과로서 야기된 약물 유도된 독성에 대해 정상적인 간 기능을 회복시키는 아말라 유래의 생성물의 제제 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 생성물은 신선한 또는 반건조된 과일로부터 수득된, 아말라 유래의 수성, 수성-에탄올계, 에탄올계, 케톤계, 에테르계, 할로겐화된 용매 추출액/분획을 포함한다. 상기는 8.5 내지 15%의 탄닌 함량을 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 성분의 비율이 상이한 상기 생성물의 조성물의 제제에 관한 것이다. 상기 생성물은 단독으로 또는 조합되어 간 질환의 기초가 되는 특정 기작으로 나타나고, 통상 간 기능장애의 임상 상태에서 자명한 약물 유도된 간 독성에 대해 사용될 의도이다.In yet another embodiment of the invention, the invention restores normal liver function to drug induced toxicity resulting as a result of bioactivation of the drug applicable in particular with respect to anti-TB drug (s) induced liver toxicity. The invention relates to the preparation and use of the product derived from Amala. The products of the present invention comprise aqueous, aqueous-ethanol based, ethanol based, ketone based, ether based, halogenated solvent extracts / fractions derived from Amala, obtained from fresh or semi-dried fruits. It comprises a tannin content of 8.5 to 15%. The invention also relates to the preparation of a composition of said product, wherein the proportions of one or more components differ. These products, alone or in combination, appear to be a specific mechanism underlying liver disease and are intended to be used for drug-induced hepatotoxicity, which is usually apparent in clinical conditions of liver dysfunction.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 단독으로 또는 조성물 중의 제제는 또한 항-TB 약물(들)에 대해 사용될 의도이다. 본 발명에서 개발된 상기 생성물의 용도는 간 손상의 지표로서 이용되는 혈청/간 마커에 의해 나타난 임상 병리 증상외에 높은 수준의 빌리루빈의 제어에서 비정상적인 증가를 제어한다.In yet another embodiment of the invention, the formulation alone or in a composition is also intended to be used for the anti-TB drug (s). The use of the product developed in the present invention controls abnormal increases in the control of high levels of bilirubin in addition to the clinical pathology symptoms shown by serum / liver markers used as indicators of liver damage.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명의 개발에서 약물에 기인한 간독성 손상의 원인이 되는 기작의 우리의 이해에서 진전에 관하여 존재하는 충분한 정보가 이용되었다. 더욱 중요하게는, 임의의 물질의 항독성 프로필의 평가에 대한 적당한 모델의 선택이 또한 결정적이다.In yet another embodiment of the present invention, sufficient information exists regarding progress in our understanding of the mechanisms that cause hepatotoxic damage due to drugs in the development of the present invention. More importantly, the selection of a suitable model for the assessment of the antitoxicity profile of any substance is also crucial.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 이 모델이 세포독성 수준에서 사용되는 시험 화합물(예를 들면, 항-TB 약물)의 이용을 허용하여 유효하고, 재현성 있는독성이 생성되기 때문에, 담도계 기능장애의 독소 유도된 손상의 기작에 대한 통찰을 이상적으로 제공하는, 간세포 배양을 이용함으로써 본 발명을 위하여 대량의 정보가 수득되었다. 시험관 내 세포 배양 모델은 독성의 기작 및 보호제에 의한 이의 반전을 확인하는데 중요한 관심사이다.In yet another embodiment of the present invention, biliary system dysfunction is provided because this model allows the use of test compounds (eg, anti-TB drugs) used at the cytotoxic level, resulting in effective, reproducible toxicity. A large amount of information has been obtained for the present invention by using hepatocyte culture, which ideally provides insight into the mechanism of toxin induced damage of. In vitro cell culture models are of major concern for identifying mechanisms of toxicity and their reversal by protective agents.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 간 세포는 본 발명의 간보호 프로필의 평가에 사용된 바와 같이, 화학물질 및 약물의 세포 유전독성의 평가에서 충분한 적용을 발견한 선택 시스템으로서 고려된다 (Nakagawa and Tayama, Arch Toxicol, 1995: 69: 208). 기작은 약물(들) 독성의 민감한 표시자인 간세포의 결정적인 생화학적 기능에서 나타난다 (Tomasi 등, Toxicol/Vtf/zo/: 15: 178-183). 세포 용해 (세포로부터 트랜스아미나아제 효소 및 유산 탈수소효소의 누출에 의해 측정됨) 및 조직의 대사 능력은 약물의 지속 및 농도의 함수로서 변형된다 (Goethals 등, Fundm Appl Toxicol 1984: 4:441-450).In yet another embodiment of the invention, liver cells are considered as a selection system that has found sufficient application in the assessment of cytogenetic toxicity of chemicals and drugs, as used in the assessment of the hepatoprotective profile of the invention (Nakagawa and Tayama, Arch Toxicol, 1995: 69: 208). Mechanisms appear in the critical biochemical functions of hepatocytes, which are sensitive markers of drug (s) toxicity (Tomasi et al., Toxicol / Vtf / zo /: 15: 178-183). Cell lysis (measured by leakage of transaminase enzyme and lactic dehydrogenase from cells) and tissue metabolic capacity are modified as a function of duration and concentration of drug (Goethals et al., Fundm Appl Toxicol 1984: 4: 441-450 ).
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 제제(단독으로 또는 조합되어)는 특정한 방식으로 작용한다. 이는 간 시토크롬 P450 의존성 혼합된 기능 산화효소에 의한 생활성화를 필요로 하는 항-TB 약물을 포함하는 약물에 의해 생성된 독성에 대해 작용한다. 시토크롬 P450 은 간 독성에 관련된다고 알려져 있다 (Anundi I, Lindros KO, Pharmacol Toxicol 1992; 70; 453-458). 간에서 항결핵 약물인 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드를 포함하는 약물의 CYP 450 의존성 산화의 참여가 보고된다 (Ono 등, Biol Pharm Bull 1998: 21: 421-425).In yet another embodiment of the invention, the agent (alone or in combination) acts in a particular way. It acts on the toxicity produced by drugs including anti-TB drugs that require bioactivation by hepatic cytochrome P450 dependent mixed functional oxidase. Cytochrome P450 is known to be involved in liver toxicity (Anundi I, Lindros KO, Pharmacol Toxicol 1992; 70; 453-458). Involvement of CYP 450 dependent oxidation of drugs including anti-tuberculosis drugs rifampicin, isoniazid, pyrazineamide in the liver has been reported (Ono et al., Biol Pharm Bull 1998: 21: 421-425).
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명에서 언급된 제제가 특정 방식으로 작용한다는 것은 또한 상기 제제가 혼합된 기능 산화효소의 중재에 의존하지 않는 갈락토사민 유도된 독성에 대해 효과적이지 않다고 발견된 관찰에 의해 명백하다. 중대한 관심은 항결핵 약물과 같은 조합된 약물의 이용에 의해 생성된 독성이다. 단독의 또는 조합된 제제는 (a) 리팜피신 (b) 이소니아지드 (c) 피라진아미드 유도된 독성뿐만 아니라, 상기의 다양한 조합, 예를 들면, (a) 리팜피신 + 이소니아지드 (b) 리팜피신 + 피라진아미드 (c) 이소니아지드 + 피라진아미드 (d) 리팜피신 + 이소니아지드 + 피라진아미드 독성을 예방한다. 단독의 또는 조합된 항-TB 약물을 포함하는 약물의 대사 활성화는 또한 다양한 세포 산화 대사 경로를 통해 자유 라디칼/활성 대사물질/자유 옥시 라디칼일 수 있는 반응성 중간체를 동반한다. 변경된 산화/항산화 프로필은 약물(들) 유도된 간 손상의 생성과 밀접하게 연관된다 (Sodhi 등, Hum Exp Toxicol 1997; 16; 315-321). 본 발명의 생성물의 효능은 이들의 항지질과산화제(항산화제) 프로필에 의해 또한 보여진다. 본 발명의 제제를 이용함으로써, 산소 대사의 생성물의 과다 수준의 축적이 드러났다.In yet another embodiment of the invention, it is also found that the agents mentioned in the present invention act in a particular manner is also ineffective against galactosamine induced toxicity in which the agents do not rely on the intervention of mixed functional oxidases. Is clear by observation. Of great interest is the toxicity produced by the use of combined drugs such as anti-tuberculosis drugs. Agents alone or in combination include (a) rifampicin (b) isoniazid (c) pyrazinamide induced toxicity, as well as various combinations of the above, such as (a) rifampicin + isoniazide (b) rifampicin + pyrazineamide (c ) Isoniazid + pyrazineamide (d) rifampicin + isoniazide + pyrazineamide To prevent toxicity. Metabolic activation of drugs, including alone or in combination anti-TB drugs, is also accompanied by reactive intermediates that can be free radicals / active metabolites / free oxy radicals through various cellular oxidative metabolic pathways. The altered oxidation / antioxidant profile is closely associated with the generation of drug (s) induced liver damage (Sodhi et al., Hum Exp Toxicol 1997; 16; 315-321). The efficacy of the products of the invention is also shown by their antilipid peroxidant (antioxidant) profiles. By using the formulations of the present invention, the accumulation of excessive levels of products of oxygen metabolism was revealed.
여전히 본 발명의 또 다른 구현예에서, 독성 징후의 결과로 야기된 면역 검사된 간 조직에서 세포 생존의 회복 및 세포 막 누출에 대해 본원에서 개발된 생성물의 예방 역할이 포함된다. 제제는 상기 선행기술에 기재된 약물(들) 및 약물(들)의 조합의 생활성화에 의해 생성된 독성을 예방하는 것과 같은 특정한 방식으로 작용한다. 기재된 생성물은 세포독성이 없으며, 다른 한편으로는 그 자체로 전체적인 생물학적 방어 시스템을 증가시킨다.In yet another embodiment of the present invention, the preventive role of the product developed herein for the recovery of cell survival and cell membrane leakage in immune-tested liver tissue caused as a result of signs of toxicity is included. The agent acts in a particular way, such as to prevent toxicity produced by the bioactivation of the drug (s) and combination of drug (s) described in the prior art. The products described are not cytotoxic and on the other hand increase the overall biological defense system by itself.
본 출원의 발명은 또한 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 예시된다. 하기 실시예는 어떠한 방식으로든지 제한할 의도는 아니며, 본 발명의 바람직한 구현예의 일부를 증명한다. 당업자는 본 발명의 부분으로서 고려될 수 있는, 약물 유도된 독성에 대해 유용한 더 많은 조합을 디자인할 수 있다.The invention of the present application is also illustrated by the following examples which should not be construed as limiting the scope of the invention. The following examples are not intended to be limiting in any way and demonstrate some of the preferred embodiments of the present invention. One skilled in the art can design more combinations useful for drug induced toxicity that can be considered as part of the present invention.
실시예 1Example 1
표 1 은 CYP450에 의해 매개되는 생활성 기작에 대해 주로 의존하는 파라세타몰 간독성에 대해 식물 생성물이 효과적이라는 것을 보여준다. 보호(%)는 혈청 중의 LDH 및 GPT 의 조합된 효과 방출로서 보여준다.Table 1 shows that plant products are effective against paracetamol hepatotoxicity, which mainly depends on biocidal mechanisms mediated by CYP450. % Protection is shown as a combined effect release of LDH and GPT in serum.
실시예 2Example 2
표 2 는 본 발명의 제제가 CYP450에 의한 생활성에 대해 독성이 주로 의존하지 않는 약물에 의해 생성된 간 독성에 대해 효과적이지 않다는 것을 보여준다.Table 2 shows that the formulations of the present invention are not effective against liver toxicity produced by drugs whose toxicity is not largely dependent on bioactivity by CYP450.
실시예 3Example 3
식물 추출액은 간 기능을 정상(95% 효과)으로 회복시킴으로써 리팜피신 유도된 간독성을 약화시킨다. 도 1에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 추출액에 의한 이의 반전 후에 본래의 세포로부터 유산 탈수소효소(LDH)의 누출이다 (모델: 간세포의 일차 단층 배양).Plant extracts attenuate rifampicin induced hepatotoxicity by restoring liver function to normal (95% effect). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 1 is the leakage of lactic dehydrogenase (LDH) from original cells after toxicological immunoassay and its reversal by extract (model: primary monolayer culture of hepatocytes).
실시예 4Example 4
조합된 식물 추출액은 간 기능을 정상(96%)으로 회복시킴으로써 리팜피신 + 이소니아지드 유도된 간독성을 약화시킨다. 도 2에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 조합된 추출액에 의한 이의 반전 후에 본래의 세포로부터 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출이다 (모델: 간세포의 일차 단층 배양).Combined plant extracts attenuate rifampicin + isoniazid induced hepatotoxicity by restoring liver function to normal (96%). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 2 is the leakage of glutamate pyruvate transaminase (GPT) from original cells after toxicological immunoassay and its reversal by combined extracts (model: primary monolayer culture of hepatocytes).
실시예 5Example 5
아말라는 리팜피신 + 이소니아지드 + 피라진아미드 유도된 간독성을 반전시키고, 간 기능을 정상(96%)으로 회복시킨다. 도 3에 보여준 세포 독성 표시자는 독성 면역 검사 및 아말라 분획에 의한 이의 반전 후에 혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제(GPT)의 누출이다.Amala reverses rifampicin + isoniazid + pyrazinamide induced hepatotoxicity and restores liver function to normal (96%). The cytotoxicity indicator shown in FIG. 3 is the leakage of serum glutamate pyruvate transaminase (GPT) after a toxic immunoassay and its reversal by the Amala fraction.
실시예 6Example 6
조합된 아말라 분획은 리팜피신 + 이소니아지드 유도된 독성을 예방한다. 도 4 는 분획이 혈청 GPT 수준으로 측정된 세포 누출에 대해 96% 보호를 제공하며, 세포 방어를 증가시킨다는 것을 보여준다. 글루타티온 수준(간)에서의 75% 증가가 관찰된다.The combined Amala fraction prevents rifampicin + isoniazid induced toxicity. 4 shows that fractions provide 96% protection against cell leakage as measured by serum GPT levels and increase cell defense. A 75% increase in glutathione level (liver) is observed.
실시예 7Example 7
아말라 추출액은 리팜피신 + 이소니아지드 + 피라진아미드 유도된 독성을 반전시킨다. 도 5 는 지질 과산화(LPO, 간)의 증가에 대해 94% 보호 및 본 발명의 추출액을 이용한 처리에 반응하여 혈청 빌리루빈의 96% 감소를 보여준다.Amala extract reverses rifampicin + isoniazid + pyrazineamide induced toxicity. 5 shows 94% protection against increase in lipid peroxidation (LPO, liver) and 96% reduction in serum bilirubin in response to treatment with the extract of the present invention.
Claims (38)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2002/000635 WO2003080090A1 (en) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Hepatocurative effect of emblica officinalis on hepatotoxicity related to cytochrome p-450 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040101374A true KR20040101374A (en) | 2004-12-02 |
Family
ID=28053137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7015457A KR20040101374A (en) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Hepatocurative effect of Emblica Officinalis on hepatotoxicity related to cytochrome P-450 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1490078A1 (en) |
| JP (1) | JP2005526792A (en) |
| KR (1) | KR20040101374A (en) |
| CN (1) | CN1627955A (en) |
| AU (1) | AU2002247880A1 (en) |
| CA (1) | CA2480334A1 (en) |
| WO (1) | WO2003080090A1 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011001441A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Benny Antony | A composition of extract of emblica officinalis and method of preparing the same |
| AU2003241146A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-28 | Benny Antony | A process and technique to elevate serum high density liboprotein |
| CN100381434C (en) * | 2005-08-22 | 2008-04-16 | 广西中医学院 | Emblic leafflower fruit extract possessing anticancer, antibiotic actions and its manufacturing method of traditional Chinese medicine formulation |
| AU2009259540B2 (en) * | 2008-05-28 | 2015-11-05 | Basf Se | Means and methods for assessing liver toxicity |
| WO2009153131A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-23 | Basf Se | Means and methods for assessing liver enzyme induction |
| IN2013CH04565A (en) | 2013-10-08 | 2015-09-25 | Benny Antony | |
| US8980340B1 (en) | 2013-10-08 | 2015-03-17 | Benny Antony | Medicinal composition of extract of seed of emblica officinalis and method of preparing the same |
| US10286022B2 (en) | 2013-10-08 | 2019-05-14 | Benny Antony | Medicinal composition of extract of seed of emblica officinalis and method of preparing the same |
| CN103772452A (en) * | 2014-01-08 | 2014-05-07 | 合肥康龄养生科技有限公司 | Method for extracting tannin from phyllanthus emblica |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3621517B2 (en) * | 1996-07-12 | 2005-02-16 | 稲畑香料株式会社 | Anti-allergy / anti-inflammatory agents and anti-allergy / anti-inflammatory foods |
-
2002
- 2002-03-26 WO PCT/IB2002/000635 patent/WO2003080090A1/en active Application Filing
- 2002-03-26 JP JP2003577916A patent/JP2005526792A/en active Pending
- 2002-03-26 CN CNA028290305A patent/CN1627955A/en active Pending
- 2002-03-26 CA CA002480334A patent/CA2480334A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-26 EP EP02716955A patent/EP1490078A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-26 AU AU2002247880A patent/AU2002247880A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-26 KR KR10-2004-7015457A patent/KR20040101374A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1490078A1 (en) | 2004-12-29 |
| WO2003080090A1 (en) | 2003-10-02 |
| AU2002247880A1 (en) | 2003-10-08 |
| CN1627955A (en) | 2005-06-15 |
| CA2480334A1 (en) | 2003-10-02 |
| JP2005526792A (en) | 2005-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060121138A1 (en) | Hepatocurative effect of Emblica officinalis against CYP 450 bio-activation hepatotoxicity of drugs | |
| Lee et al. | The pharmacological potential of Phyllanthus niruri | |
| Eidi et al. | Hepatoprotective effects of Juglans regia extract against CCl4-induced oxidative damage in rats | |
| Xia et al. | Hepatoprotective activity of puerarin against carbon tetrachloride-induced injuries in rats: a randomized controlled trial | |
| Sharma et al. | Chemo protective role of Moringa oleifera and its isolated saponin against DMBA induced tissue damage in male mice: a histopathological analysis | |
| KR20190051938A (en) | Composition for hangover containing Silybum marianum, Curcuma longa, Glycyrrhiza glabra and Cassia tora | |
| Rahate et al. | Hepatoprotection by active fractions from Desmostachya bipinnata stapf (L.) against tamoxifen-induced hepatotoxicity | |
| Khalil et al. | The inhibitory effects of garlic and Panax ginseng extract standardized with ginsenoside Rg3 on the genotoxicity, biochemical, and histological changes induced by ethylenediaminetetraacetic acid in male rats | |
| Nazneen et al. | Protective effects of Flacourtia indica aerial parts extracts against paracetamol-induced hepatotoxiciy in rats | |
| KR20040101374A (en) | Hepatocurative effect of Emblica Officinalis on hepatotoxicity related to cytochrome P-450 | |
| Ahmed et al. | GC‐MS Phytochemical Profiling, Antidiabetic, and Antioxidant Activities of Khaya senegalensis Stem Bark and Azadirachta indica Leaves Extracts in Rats | |
| Adeyemi et al. | Morinda lucida stem bark reversed the pattern and extent of lead nitrate-induced liver injury in Wistar rats | |
| Asir et al. | Antidiabetic activity of aqueous and ethanolic extracts of Passiflora foetida L. in alloxan induced diabetes rats | |
| Egbuna et al. | Antihepatotoxic effects of Ficus vogelii ethanol leaf extract on the liver function indices of CCl4-induced hepatotoxicity in rats | |
| Faye et al. | Antidiabetic activity of 40 plants of the senegalese flora, an important therapeutic diversity for populations | |
| Adam et al. | Hepatocurative effect of aqueous leaves extracts of Negro coffee (Cochlospermum tinctorium) on carbon tetrachloride induced liver injury in rats | |
| Abdelrahman | Hepatoprotective activity of ethanolic and ethyl acetate extracts of Sterculia Setigera against carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in albino rats | |
| Okokon et al. | Nephroprotective activity of Mammea africana stem bark against paracetamol induced kidney injury | |
| E Elkhamisy | Amelioration of uranyl acetate induced toxicity on male rats by using hypericum perforatum herb | |
| Rahman Bhuiyan et al. | Synergistic action in oral glucose tolerance tests between Spilanthes calva aerial parts and tubers of Colocasia esculenta | |
| Murugan et al. | Antioxidant effect of Cassia auriculata (Flowers, Leaves and Seeds) on diabetes: Systematic review | |
| Obiekwe et al. | Prophylactic activities of Olax viridis in the liver of rats challenged with carbon tetrachloride | |
| Ahmed et al. | Research Article GC-MS Phytochemical Profiling, Antidiabetic, and Antioxidant Activities of Khaya senegalensis Stem Bark and Azadirachta indica Leaves Extracts in Rats | |
| Mercan et al. | Investigation of acute liver toxicity and anti-inflammatory effects of Artemisia austriaca J. Jacq | |
| Ekinya et al. | Hepato-Curative and Antioxidative Potentials of Ethanol and Hexane Fractions of Methanol Leaf-Extract of Annona muricata against Paracetamol-induced Hepatotoxicity in Albino Rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |