KR20040095201A - 랑게르한스 세포 이동을 억제하기 위한 적어도 1개의옥사졸린을 포함하는 조성물, 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메탈로프로테아제 억제제, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 알칸올아미드, 옥사졸리디논 및 카르밤산 유도체 등의 적어도 1개의 화합물과 임의로 결합된 적어도 1개의 옥사졸린을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제와 같은 조성물의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 알레르기 및/또는 염증성 및/또는 자극성 유래 또는 위험 신호로부터 유발되는 피부 병상을 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 피부 배리어 질환을 나타내거나 비-병리학적 면역 불균형을 나타내는 민감성, 자극성, 비내성성, 알레르기 빈발성, 노화 피부 및/또는 점막의 화장용 치료 방법에 관한 것으로, 이것은 이러한 조성물을 피부 및/또는 점막 상에 적용하는 것으로 이루어진다.

Description

랑게르한스 세포 이동을 억제하기 위한 적어도 1개의 옥사졸린을 포함하는 조성물, 및 이의 용도{COMPOSITION COMPRISING AT LEAST AN OXAZOLIN FOR INHIBITING LANGERHANS CELL MIGRATION, AND USES THEREOF}
옥사졸린들 및 메탈로프로테아제 억제제, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논, 카르밤산 유도체 또는 옥사졸린과의 이들의 조합 및 이러한 생성물을 함유하는 약제학적 조성물들은 알레르기 및/또는 염증성 및/또는 자극성 및/또는 피부 불쾌 기원을 갖는 피부 병상(자극성, 민감반응성 또는 내성이 약한 피부)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 조성물을 피부 및/또는 점막에 적용하는 것으로 구성되는, 위험 신호가 가해지면 발진과 함께 피부 배리어 질환을 나타내거나 비-병리학적 면역 불균형을 나타내는 민감성, 자극성, 또는 내성이 약한 피부 및/또는 알레르기 빈발성 점막, 또는 노화 피부의 화장용 치료 방법을 제공하는 것이다.
피부의 주요 작용 중에 하나는 외부환경으로부터의 공격에 대하여 몸체를 보호하는 것이다. 이러한 보호의 대부분은 유독성 작용제가 존재하는 경우에 이러한 유독성 작용제에 대하여 염증 및/또는 면역 반응을 발생시킬 수 있는 피부에 존재하는 세포의 협력에 의해 제공된다.
이들은 표피의 수상 세포(dendritic cell), 랑게르한스 세포(LC)이고, 진피 덴드로사이트, 단핵 세포, 림프구, 각질형성세포(keratinocyte), 마스토사이트(mastocyte) 및 혈관 내피 세포이다.
LC는 골수로부터 유래되어 피부와 점막(구강, 폐, 방광, 직장, 질)과 같은 비-림프조직에 존재하는 수상 세포들이다. 피부에서 LC는 기저상 위치에서 표피 각질형성세포 사이에 삽입된다. 초미세 구조적으로, 버벡 그래뉼(Birbeckgranule)이라고 불리는 막 기원의 특정 과립의 존재를 특징으로 한다.
면역조직화학적으로, LC는 특히 CD1a 분자 및 클래스 II 주조직적합 복합체(Class II Major Histocompatibility Complex) 분자를 발현한다.
LC는 항원을 표출하는 세포로서 면역에서 중대한 역할을 한다. 마우스에서 행해진 실험은 LC가 표피에 존재하는 항원을 포착하고, 피부로부터 빠져나와 림프조직으로 이동하여, 이곳에서 항원을 T-세포에 표출한다는 것을 증명한다. 피부 면역반응의 개시는 표피를 떠나 인접한 신경절까지 이동하는 LC의 능력에 의존한다. 이러한 이동은, 접착 분자의 발현, 세포외 기질로부터의 단백질, 헵텐, 사이토카인(cytokine) 등 상이한 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 그럼에도 불구하고, LC의 이동에 관련된 매커니즘에 대하여는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 특히, 림프 신경절에 도달하기 전에, LC는 먼저 진피-표피 경계부(dermoepidermal junction, DEJ)를 통과해야할 뿐만 아니라, 표피의 세포외 기질(ECM)도 통과해야만 한다. DEJ는 주로 라미닌(laminin) 5, 타입 IV 및 VII 콜라겐, 니도겐(nidogen) 및 페르레칸(perlecan)으로 구성된다. 진피에서 섬유아세포를 둘러싸는 ECM은 본질적으로 타입 I 및 타입 III 콜라겐을 포함한다.
LC의 성숙 및 이동의 개시 및 조절은 IL-1β(인터루킨-1-베타) 및 TNF-α(종양 괴사인자-알파)와 같은 전구-염증 사이토카인에 의존한다. 이는, 이러한 사이토카인의 어느 하나 또는 양쪽 모두의 충분한 양을 유도할 수 있는 어떠한 피부 공격 및 특히 어떠한 염증 및/또는 자극 반응이 LC의 이동을 촉진할 수 있어, 이러한 LC가 항원과 결합되어 있다면 알레르기 반응을 용이하게 할 수 있다는 결론에 이른다.
피부학적 타입의 병리학은 표면 항원의 포착에 뒤따른 LC의 이동의 결과로서 관찰될 수 있다. 아토피성 습진에서, LC는 표면상에 IgE를 고정할 수 있고, 병리학적 면역 반응을 유도할 수 있다. LC는 항원을 T 림프구에 표출하기 전에 이를 포착하고 처리하기 때문에, 접촉 습진에서 중요한 역할을 한다. 항원은 메모리에 기억되고 2차 접촉시에 면역 반응을 일으킨다. 이러한 사실을 고려하면, 알레르기 및/또는 염증성 및/또는 자극성 피부 및 아토피 및/또는 민감성 및/또는 반응성 및/또는 불쾌한 피부의 반응성을 제한하거나 내성 한계값을 증가시키기 위하여, 진피 덴드로사이트, 단핵 세포, 림프구, 랑게르한스 세포(LC)의 이동 능력을 변형시킬 수 있는 것이 매우 바람직하다. 이러한 문제점이 본 발명이 해결하고자 하는 과제이다. 매우 놀랍고도 예기치 않게도 본 발명자들은 옥사졸린 등의 화합물이, 특히 알레르겐 작용제의 존재에 의해 유도되는 랑게르한스 세포 등의 세포의 이동을 매우 극적으로 억제할 수 있다는 것을 입증하였다.
옥사졸린은 매우 장기간 동안 적용이 알려져 있는 화합물의 특정 종류를 형성한다(J.A. Frump, Chemical Reviews, 1971, vol. 71, No.5, pp 484-505). 이들 화합물은 코팅제, 표면 보호제, 안정화제, 분산제, 특히 금속 이온 예를 들면 가소화제, 계면활성제, 부식 억제제, 소포제 또는 윤활 광물유 및 첨가제 중의 첨가제로서 사용된다. 옥사졸린은 이들의 항 미생물 및 항 균 특성에 대해 또한 알려져 있고, 이 점에 관해서는 보존제로서 사용된다. 약리학적으로, 옥사졸린은 중추 신경계에 대한 조정 작용(진정제), 항울(anti-depressive) 작용,혈관수축제(vasoconstrictive agent), 식욕 감퇴 작용, 아세틸콜리노스테라아제(acetylcholinosterase) 억제 작용, 및 진정 작용 등의 다양한 특성을 갖는다. 그러나, 과거에는 옥사졸린이 특히 알레르겐 작용제의 존재에 의해 유도되는 랑게르한스 세포의 이동을 억제할 수 있다는 것은 언급되지 않았다.
본 발명은 피부의 화장용 치료 및 약리학적 치료, 특히 피부학적 치료에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 가능하면 메탈로프로테아제 억제제, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논(oxazolidinone), 카르밤산 유도체 또는 알칸올아미드(alkanolamide) 등의 적어도 1개의 화합물과 함께, 옥사졸린(oxazoline) 중에서 선택되는 적어도 1개의 활성 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피부 생체항상성 장해를 일으키기에 충분히 높은 강도를 가진 예를 들면, 외부 자극 또는 화학적, 물리적, 생물학적 및 보다 구체적으로 면역체계 기원의 "위험 신호"로부터 유발되는 진피 덴드로사이트(dermal dendrocyte), 단핵 세포(monocyte), 림프구(lymphocyte), 특히 랑게르한스 세포(Langerhans cell, LC)와 같은 세포의 이동을 바람직하게 억제하기 위한 약물로서의 사용을 위한 조성물이다.
도 1: 새로이 인간 피부 중에서 고립하고 있고, DNSB에 의해 활성화된 랑게르한스 세포의 이동 지수. 옥사졸린 분자 OX100(2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린)의 효과. (1) 대조 세포; (2) DNSB 합텐에 의해 감작된 세포; (3) DNSB 합텐 + OX100(1μM)에 의해 감작된 세포.
도 2: 합텐에 의한 활성화 후에, 제대혈로부터 유래된 수상 세포의 이동 퍼센트(%). 옥사졸린 분자 OX100(2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린)의 효과. (1) 합텐 BB에 의해 감작된 세포; (2) BB 합텐 + OX100(1μM)에 의해 감작된 세포.
따라서, 본 발명은 랑게르한스 세포의 이동을 억제하기 위한 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 활성 화합물을 적어도 1개 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 적어도 1개의 화장용 및 약리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 화장용 또는 약리학적 조성물이고, 특히 피부학적 조성물인 것이 바람직하다. 본 발명의 옥사졸린은 하기의 일반 화학식을 만족시킨다:
상기 화학식에 있어서, R1은 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 불포화(들)를 포함하고, 히드록시(OH) 및 C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 1개 또는 수개의 치환체(들)을 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C40의 알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 불포화(들)를 포함하고, 히드록시 라디칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6) 및 C1-C6의 카르보닐알콕시 라디칼(COOC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 1개 또는 수개의 치환체(들)를 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기, 수소 원자, 또는 히드록시 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 목적에서는, 용어 " C1-C6의 알콕시(OC1-C6)" 는 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼을 의미한다.
바람직하게는, 상기 옥사졸린은 2-운데실-4-히드록시메틸-4-메틸-1,3-옥사졸린, 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린, (E)-4,4-디메틸-2-헵타덱-8-엔일-1,3-옥사졸린, 4-히드록시메틸-4-메틸-2-헵타데실-1,3-옥사졸린, (E)-4-히드록시메틸-1-4-메틸-2-헵타덱-8-엔일-1,3-옥사졸린, 및 2-운데실-4-에틸-4-히드록시메틸-1,3-옥사졸린으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 타입 1 옥사졸린이다. 바람직하게는, 상기 옥사졸린은 OX-100으로 불리는 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린이고, 이의화학식은 하기와 같다:
많은 합성 방법이 본 발명에 따른 옥사졸린 화합물을 제조하는 것에 대해 알려져 있다. 따라서, 이들 옥사졸린은 형성된 물(및 메탄올)의 제거를 용이하게 하기 위해 보통 공비등제의 존재하에서, 지방산(또는 메틸에스테르) 및 아미노-알코올 반응을 시킴으로써, 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 다른 가능한 합성 방법은 강한 염기 또는 탄산나트륨의 존해하에서 할로-아미드를 응축시키는 것으로 이루어진다(R.M. Lusskin, J. Amer. Chem. Soc., 72,(1950), 5577). 옥사졸린은 또한 니트릴에 대한 에폭사이드의 반응, 히드록시아미드에 대한 티오닐클로라이드의 반응, 또는 산이 아지리디닐포스핀에 미치는 작용에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 일실시 형태에 있어서, 조성물은 기질 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease, MMP) 억제제 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 랑게르한스 세포 이동 억제제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 목적에서는, 기질 메탈로프로테아제(MMP) 억제제 화합물은 당업자에게 MMP에 의한 세포외 기질의 분해 활성을 억제하는 능력이 공지된 임의의 화합물도 해당된다. MMP는 세포외 기질 분해 성분의 능력을 갖는, 매우 보존된 구조의 아연-의존성 효소(20개 이상이 확인되어 그 특성이 분석됨) 패밀리를 형성한다. 이들 기질의 특성에 따라, 이들은 콜라게나아제(collagenase), 젤라티나아제(gelatinase) 및 스트로멜리신(stromelysin)으로 분류된다. 이들은피부에서 상이한 세포 타입에 의해 합성될 수 있다(섬유아세포, 각질형성세포, 마크로파지(macrophage), 내피 세포, 호산성 세포(eosinophilic cell) 랑게르한스 세포 등). MMP 그룹은 4가지의 서브-클래스로 구성되는데, 즉 (1)콜라게나아제, (2)젤라티나아제, (3)스트로멜리신 및 (4)막-타입 MMP (MT-MMP)이다. MMP의 활성은 메탈로프로티나아제의 조직 억제제(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMPs, 및 특히 TIMP-I 및 TIMP-2)와 같은 자연적으로 존재하는 프로티나아제 억제제에 의해 조절될 수 있다. 특히, 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 활성 화합물은 MMP-1, MMP-2, MMP3, MMP-9, MMP-7, MMP-13 및 MMP-18로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 MMP를 억제하는 화합물이다.
본 발명의 목적에서는, "MMP 억제 화합물"은 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 활성 화합물을 의미하고, 특히 메탈로프로티나아제의 조직 억제제(TIMPs), 알파-2-마크로글로불린(alpha-2-macroglobuline), 플라스미노겐 활성 억제제(plasminogen activator inhibitor), 아연 킬레이트제, 브리오스테틴-1(bryostatine-1), 항생제(독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocylines) 등), MMP 기질의 구조와 유사한 구조를 가진 합성 또는 천연 펩티드(배티마스탯(batimastat), 매리마스탯(marimastat) 등), 레티노이드[특히 레틴알데히드(retinaldehyde), 트레티노인(tretinoin) 및 레티노인산 9-시스, 비타민 A와 같은 비-방향족 레티노이드; 에트레티네이트(etretinate), 전-트랜스 아시트레틴(all-trans acitretine) 및 모트레리니드(motrerinide)와 같은 모노방향족 레티노이드; 아다팔렌(adapalene), 타자로텐(tazarotene), 타미바로텐(tamibarotene)및 설폰메틸아로티노이드(sulfone methyl arotinoid)와 같은 폴리방향족 레티노이드] 및 항산화제(싱글렛 산소 트랩 등), 항암제(또는 "항-전이" 작용제), Coletica사에 의해 시판된 코라리프트(Colalift)와 같은 맥아 가수분해산물, Secma사에 의해 시판된 켈파델리에(Kelpadelie)와 같은 해초의 추출물, Atrium사에 의해 시판된 MDI 복합체(MDI complex)와 같은 상어 연골 추출물, Pentapharm사에 의해 시판된 콜히빈(Colhibin)과 같은 쌀 펩티드, 루핀의 펩티드 추출물을 의미한다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 MMP 억제 화합물은 1999년 4월 19일 라보라토이레즈 파르마시엥스사 이름으로 출원된 특허 FR 99 04 875에 기술되어 있는 바와 같은 루핀의 펩티드 추출물 또는 "루핀 펩티드"로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특히, 추출물 B(LU105) 이름으로 출원 FR 99 04 875에 기술된 펩티드 추출물을 언급하고 싶다. 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 MMP 억제제는 레티노이드로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 일실시 형태에 있어서, 조성물은 PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논, 카르밤산 유도체, 특히 (1-히드록시메틸-트리데실)-카르밤산 및 (1-히드록시메틸-운데실)-카르밤산 및 알칸올아미드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 화합물을 포함할 수도 있다. PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논, 카르밤산 유도체, 특히 (1-히드록시메틸-트리데실)-카르밤산 및 (1-히드록시메틸-운데실)-카르밤산 및 알칸올아미드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 이 또는 이들 화합물(들)은 자극성 또는 감작 반응을 변형 및/또는 제한하는 것이가능하고, 이들 중 일부는 수상 세포, 더욱 상세하게는 랑게르한스 세포, 진피 덴드로사이트, 단핵 세포, 림프구, 각질형성세포, 마스토사이트 및 내피 세포의 이동을 억제하기도 한다.
본 발명의 목적에서는, "PKC" 즉 "프로틴 카이나아제 C(Protein Kinase C)"는 세포 기질에 대하여 인산화반응을 촉매하는 효소를 의미한다.
이들이 활성화될 때, PKC는 단백질 기질 상의 특이 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기를 인산화시키는데, 이들은 세포 타입에 따라 변화한다. 많은 수의 세포에서, PKC의 활성화는 특정 유전자의 전사(transcription)를 증가시킨다.
프로틴 카이나아제 C(PKC)는 유전자 패밀리(11개의 상이한 이소형(isoform))에 의해 코드되는 단백질을 나타낸다. 특히, 이러한 단백질들은 성장 인자(growth factor), 사이토카인 및 다른 다수의 생물학적 분자에 의해 매개되는 세포외 신호의 전달에 관련된다. 프로틴 카이나아제 β2(PKC-β2)는 표피의 LC에 의해 특이적으로 발현되는 것처럼 보인다.
따라서, 당업자에게 PKC의 인산화 활성을 억제하는 것으로 공지된 임의의 화합물이든 본 발명의 PKC 억제 화합물로서 사용될 수 있다. 예를 들면, WO 99 43805에서 기술된 폴리펩티드의 실시예를 고려할 수 있다.(Incyte Genomics Inc.).
특히, PKC 억제 화합물은 비-특정 PKC 억제제, 이소형 PKC-β2의 특정 억제제 및 이러한 화합물들의 결합체로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
보다 구체적으로, PKC 억제 화합물은 페놀 및 폴리페놀 화합물, 프로시아니딘(카데킨(catechine), 에피카데킨(epicatechine) 등), 알파-아미린(alpha-amyrine), 루페올(lupeol), 리놀리에이트 루페올(linoleate lupeol), 스테롤(sterol), 스타놀(stanol), 트리 테르펜 알코올(triterpenic alcohol) 및 이들의 수소화된 동족체, 스타우로스포린(staurosporine)과 같은 항생제, Calbiochem사에 의해 시판된 Ro-318425 (즉, 2-(8)-(아미노메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리돌(1,2-a)인돌-3-일)3-(1-메틸-인돌-일말레이미드, HCI), 디아실글리세롤 및 포볼에스테르(phorbol ester)와 같은 PKC의 생리학적 활성제와의 경쟁에 의해 작용하는 화합물, (라이소)스핑고지질((lyso)sphingolipid)의 피부 지질, 세라미드 및 슈도세라미드와 같은 라이소인지질 타입, 스핑고신 및 파이토스핑고신, 스핑가닌 및 천연 또는 합성 기원의 이러한 화합물의 유도체, 전구체, 유사체 및 동족체로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 목적에서는, "페놀 및 폴리페놀 화합물"은 단순한 페놀, 벤조퀴논, 페놀산, 아세토페논, 페닐아세트산, 히드록시신남산, 쿠머린, 이소쿠머린, 크로몬(chromone), 나프토퀴논(naftoquinone), 크산톤(xanthone), 안트라퀴논(anthraquinone), 플라보노이드(flavonoid), 리그난(lignane) 및 네오리그난(neolignane), 리그닌(lignine), 캘콘(chalcone), 디히드로캘콘 (dihydrochalcone), 아우론(aurone), 플라본(flavone), 플라보놀(flavonol), 디히드로플라보놀(dihydroflavonol), 플라바논(flavanone), 플라바놀(flavanol), 플라반디올(flavandiol) 또는 류코안토시아니딘(leucoanthocyanidin), 안토시아니딘(anthocyanidin), 이소플라보노이드(isoflavonoid), 바이플라보노이드 (biflavonoid), 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 및 농축 탄닌(condensed tannin)을 의미한다.
본 발명의 목적에서는, "스테롤(sterol)"은 특히 스테롤, 즉 3위치에 히드록시기가 있는 퍼히드로-1,2-시클로펜타노페난트렌(perhydro-1,2-cyclopentanophenanthrene) 화합물 및 하기에 주어지는 일반 화학식(1)의 스테롤 유사체를 의미한다.
따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 스테롤은 하기에 주어지는 일반 화학식을 만족한다.
상기 화학식에 있어서, 위치 5에 점선으로 나타낸 불포화는 스테롤의 경우 불포화에 해당하고, R은 1 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 또는 비-불포화 탄화수소화된 직쇄 또는 분기쇄를 나타낸다. 특히, R은 C1-C12의 알킬기, C1-C8의 알콕시기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로아킬기, C2-C8의 할로겐화 알케닐기, C2-C8의 할로겐화 알키닐기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 용어 "할로겐화"는 1개 또는 수개의 할로겐 치환체를 나타내는데, 즉 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드의 1개 또는 수개의 원자를 나타낸다.
본 발명에서 사용될 수 있는 스테롤은 바람직하게는, 특히 β-시토스테롤(β-sitosterol), α-시토스테롤, γ-시토스테롤, 스티그마스테롤(stigmasterol), 캠페스테롤(campesterol) 또는 브래시캐스테롤(brassicasterol) 및 이들 화합물의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, β-시토스테롤은 Kaukas사에 의해 시판된 "울트라(Ultra)"(주로 β-시토스테롤을 포함하는)로 명명되는 생산품의 형태를 사용할 수 있다. 스테롤 혼합물의 예는 주로 β-시토스테롤을 포함하는(약 50중량%) "제네롤(Generol)"이라고 불리는 생산품, 스티그마스테롤, 브래시캐스테롤( brassicasterol) 또는 Cognis사에 의해 시판된 캠페스테롤 및 Kaukas사에 의해 제조된 "프리말(primal)" 생산품을 포함한다.
바람직하게 본 발명에서는 사용될 수 있는 트리테르펜 알코올은 특히 β-아미린(β-amyrine), 에리트로디올(erythrodiol), 타락사스테롤(taraxasterol), 시클로아르테놀(cycloartenol), 24-메틸렌시클로아르테놀(24-methylenecycloartanol), 루페올(lupeol), 라노스테롤(lanosterol) 및 이들 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 목적에서는, 트리테르펜 알코올의 "수소화된 동족체(hydrogenated homologues)"는 존재하는 어떠한 불포화 결합(들)을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수소화시킨(즉 포화된 결합으로 변형시킨) 트리테르펜 알코올 화합물을 의미한다.
특히 바람직하게는, PKC 억제 화합물은
- 세라믹스(ceramics)
- 스핑고신(sphingosine)
- 갈락토세로브로사이드(galactocerobroside)
- 사이코신(psychosine)
- 설페티드(sulfatide)
- 라이소설페티드(lysosulfatide)
- 스핑고마이엘린(sphyngomyelin) 및
- 라이소스핑고마이엘린(lysosphingomyelin)과 같은
스핑고지질(sphingolipid) 및 라이소인지질(lysophospholipid)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
스핑고지질 및 라이소인지질 타입의 피부 지질도 PKC 억제 화합물로서 사용될 수 있다는 것에 또한 주목해야 한다.
사용될 수 있는 가장 기초적인 스핑고지질의 일부는 스핑고신(sphingosine) (D 에리트로 디히드록시 1,3 아미노 2 옥타데센(octadecene) 4t) 및 이의 이성질체 및 파이토스핑고신(D 리보 트리히드록시 1,3,4 아미노 2 옥타데칸) 및 이의 이성질체들이다. 그러나, 라이소스핑고지질(라이소설파티드 및 사이코신(psychosine)을 포함하는) 솔포갈락토실스핑고신, 스핑가닌(sphinganine) (2-아미노 1,3 옥타데칸 디올) 및 스핑고마이엘린(sphingomyelin)도 또한 사용될 수 있다.
포스파티딜아미노-알코올(phosphatidylamino-alcohol)에서의 인지질 및 포스파티딜폴리올(phosphatidylpolyol) 패밀리는 사용될 수 있다. 포스파티딜아미노-알코올 그룹은 특히 포스파티딜에탄올아민 (또는 포스파티딜콜아민 (phosphatidylcolamine)), 포스파티딜콜린(phosphatidylchoiine),포스파티딜세린(phosphatidylserine), N-아실포스파티딜에탄올아민(N-acylphosphatidylethanolamine)을 포함한다. 포스파티딜폴리올 그룹은 포스파티딜콜리노시톨(phosphatidylcholinositol), 디포스포-이노시티드(diphospho-inositide), 라이소디포스포-이노시티드(lysodiphospho-inositide), 포스파티딜글리세롤 (phosphatidylglycerol) 및 카디오지질(cardiolipid)을 포함한다.
또한, 보다 구체적으로, 사용되는 PKC 억제 화합물은 세라미드(ceramide), 특히 표피의 인터코르네오사이트 세멘트(intercorneocyte cement)의 세라미드 및 세라미드 전구체, 즉 스핑고신 및 파이토스핑고신을 포함한다는 것에 주목해야 한다.
일반적으로, 세라미드는 화학적으로 합성될 수 있거나(이들은 종종 슈도-세라미드라고 불린다), 또는 동물 유래(포유 동물의 뇌수(encephalus) 및 척수에서 비교적 높은 농도로 존재한다)일 수 있거나 식물 유래(즉 세레브로사이드(cerebroside) 및 다른 글리코실레이트된 스핑고지질) 또는 효모의 유도체(인간 피부에 천연적으로 존재하는 세라미드의 것과 동일한 구조화학적 구성)일 수 있다.
표피의 인터코르네오사이트 세멘트의 세라미드는 종래의 방법(박막 크로마토그래피)에 의해 지방산의 특성 및 관련된 염기의 특성에 의해 상이한 화합물에 대응하는 6개의 분획(스핑고신, 불포화, 또는 파이토스핑고신, 포화)으로 분리될 수 있다. 다음의 표 1은 Werts와 Downing 분류법에 따른 이러한 분획에서 대응하는 구조를 나타낸다. 분획 6 자신은 더욱 세밀한 방법에 의해 2개의 존재인 세라미드6a와 6b로 다시 분류될 수도 있다.
(표 1): 표피 내의 세라미드의 6개의 주요 분획
따라서, 세라미드 1, 최소 극은 세라미드 6a에서 반복되는 매우 특수한 구조를 포함한다: 염기(base)를 아미드화하는 장쇄를 갖고, 에스테르 결합에 의해 이의 오메가 단부에서 다른 지방산(0-아실세라미드)에 부착되는 오메가-히드록시산. 분획 1의 경우에 있어서, 스핑고신과 결합된 지방산은 본질적으로 C24, C26, C30, C32 및 C34에 있고, 이들은 모노에틸렌틱(주로 C30, C32 및 C34에 대해) 또는 디에틸렌틱(C32 및 특히 C34) 포화될 수도 있다. 이전 항목의 오메가 단부에 부착된 지방산에서, 이것은 주로 세라미드 1에 대한 리놀레산이고, 표피 하이브리드 배리어 기능의 주요 역할은 잘 알려져 있다.
분획 2는 보다 고전적 구조(지방산과 아미드 결합에 의해 결합된 스핑고신 또는 디히드로스핑고신, 주로 C20 내지 C28)이고, 가장 흔하다.
분획 3은 매우 유사하고, 단지 염기의 성질에 적용하는 차이가 있고, 이 경우에서 포화된 파이토스핑고신에 의해 본질적으로 나타난다.
분획 4 및 5는 스핑고신과 결합된 알파-히드록시산의 존재에 의해 본질적으로 특징된다.
분획 6b는 분획 4 및 5와 유사하고, 알파 히드록시산을 포함하지만, 포화된 파이토스핑고신과 결합된다.
세라미드 1과 마찬가지로, 분획 6a는 표피 내의 세라미드에만 위치하는 특성 패턴, 즉, 스핑고신과 결합된 지방산의 오메가 히드록시기와 이 경우에서 리놀레산이라기 보다는 알파-히드록시산인 말단 지방산의 카르복시기 사이의 에스테르 결합을 포함한다.
또한 파이토세라미드(파이토스핑고신계 세라미드), 합성 콜레스테롤-세라미드, 갈락토(galacto) 또는 글루코(gluco) 세레브로사이드를 주목한다.
마지막으로, 본 발명에 있어서 사용될 수도 있는 PKC 억제 화합물은 피부 내의 천연 상태로 존재하는 스핑고신을 포함하고, 또한, 스핑고지질(세라미드 및 스핑고당지질)의 전구체로서, 각질층의 배리어 기능에서 중요 역할을 수행한다. 이것은 소의 뇌 추출물 등의 생물학적 원으로부터 유도되거나, 세린으로부터 개시하는 합성 방법(예를 들면, Newman, J. Am. CHEM., 95(12): 4098(1973)에 의한 항목에 설명된 바와 같은)에 의해 유도될 수도 있다. 보다 구체적으로, 스핑고신, D-에리트로(erythro), L-트레오(threo), L-에리트로 및 D-트레오의 이성질체 형태에 주목한다. D-에리트로 형태는 자연에 가장 흔히 존재하는 형태이다.
본 발명에 있어서, 사용될 수 있는 PKC 억제 화합물은 상술의 PKC 억제 화합물의 이성질체, 유도체(염, 복합체, 등), 유사체, 동족체, 전구체 및 대사 산물을 포함한다.
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 항 염증성제는 비 스테로이드 항 염증성 약물(NSAID)이다.
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 무통화제는 감초의 유도체 및 알파-비사보롤(bisabolol)의 유도체인 것이 바람직하다.
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 면역 억제제는 타크롤리머스(tacrolimus), 피메크롤리머스(pimecrolimus), 및 시클로스포린인 것이 바람직하다.
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 이온 킬레이트제는 바람직하게는 에틸렌디아민-테트라아세트산(EDTA) 및 나트륨, 칼륨, 칼슘 2나트륨, 2암모늄, 트리에탄올아민(TEA-EDTA)의 염, 히드록시에틸에틸렌디아민테트라아세트산(HEDTA) 및 이의 3나트륨 염, 디에틸렌트리아민펜타세트산(DTPA) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 이온 킬레이트제는 또한 바람직하게는 메탈로티오네인(metallothionein), 트랜스페린(transferrin), 락토페린(lactoferrin), 칼모둘린(calmoduline), 키토산 메틸렌 포스포네이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 생물학적 킬레이트제일 수도 있다.
킬레이트된 이온은 바람직하게는 Na+, K+, Ca2+, Cl-, Ni2+, CO2+, Zr2+, Zr4+이온이지만, 또한 Cr2+, Cr3+및 Cr2O7 2-등의 산화 수준 II 및 III에서의 크롬 이온이다.
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 알칸올아미드는 하기의 일반 화학식을 만족하는 알칸올아미드인 것이 바람직하다:
상기 화학식에서, R1은 0 내지 6의 불포화를 포함하고, 가능하면 히드록실 라칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6) 및 C1-C6의 카르보닐알콕시 라디칼(COOC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 치환체를 포함하는 C1-C40의 알킬기를 나타내고,
R' 및 R"는 독립적으로 0 내지 6의 불포화를 포함하고, 가능하면 히드록실 라디칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 이상의 치환체를 포함하는 C2-C20의 알킬기, 수소 원자, 메틸기, 히드록시기를 나타내되, 단, R'이 히드록시기를 나타낼 때, R"가 0 내지 3의 불포화를 포함하고, 가능하면 히드록실 라디칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6) 및 C1-C6의 카르보닐알콕시 라디칼(COOC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 치환체를 포함하는 C1-C6의 알킬기 또는 수소를 나타낸다.
R2는 0 내지 6의 불포화를 포함하고, 가능하면 히드록실 라디칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6) 및 C1-C6의 카르보닐알콕시 라디칼(COOC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 치환체를 포함하는 C2-C20의 알킬기, 수소 원자, 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 목적에서, 용어 "C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6)"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼을 의미한다.
바람직하게는, 라디칼 R1은 2 내지 40의 탄소 원자(C2-C40), 바람직하게는 6 내지 22의 탄소 원자(C6-C22), 보다 바람직하게는 8 내지 18의 탄소 원자(C8-C18), 가장 바람직하게는 10 내지 16의 탄소 원자(C10-C16)를 포함하는 포화 직쇄 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, 라디칼 R1은 1 내지 6의 불포화를 포함하고, 가능하면 상기에서 정의한 바와 같은 적어도 1개의 히드록실, 알콕시 또는 카르보닐알콕시 라디칼을 포함하는, 1 내지 40의 탄소 원자(C1-C40), 바람직하게는 2 내지 40의 탄소 원자(C2-C40), 보다 바람직하게는 6 내지 22의 탄소 원자(C6-C22),가장 바람직하게는 8 내지 18의 탄소 원자(C8-C18)를 포함하는 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 일실시 형태에 있어서, R' 및 R"는 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, C2-C20의 포화 직쇄 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, R2는 수소 원자, 메틸기 또는 C2-C20의 포화 직쇄 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 바람직한 변형에 있어서, 상기 알칸올아미드는 하기의 화학식을 갖는 AK100이라고 불리는 알칸올아미드이다:
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 카르밤산의 유도체는 하기의 일반 화학식을 만족하는 카르밤산의 유도체인 것이 바람직하다:
상기 화학식에서,
R1은 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
R2및 R'2는 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 독립적으로 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
R3및 R'3는 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 독립적으로 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
R4및 R5는 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 독립적으로 RxCO 타입의 아실기 또는 수소 원자를 나타내고, 여기서 Rx는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬 라디칼이고;
일실시 형태에 있어서, R1은 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, R2는 C8-C22의, 바람직하게는 C9-C18의, 보다 바람직하게는 C9-C13의, 가장 바람직하게는 C11-C13의 포화 직쇄 알킬기를 나타내고, 및/또는 R'2는 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, R3및 R'3는 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, R4및 R5는 수소 원자를 나타낸다.
특정 일실시 형태에 있어서, R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 C8-C22의, 바람직하게는 C9-C18의, 보다 바람직하게는 C9-C13의, 가장 바람직하게는 C11-C13의 포화 직쇄 알킬기를 나타내고, R'2, R3, R'3, R4및 R5는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, 카르밤산의 유도체는 (1-히드록시메틸-트리데실)-카르밤산 및 (1-히드록시메틸-운데실)-카르밤산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
(1-히드록시메틸-트리데실)-카르밤산은 하기의 화학식으로 표시될 수 있다:
옥사졸린과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 옥사졸리디논은 하기의 일반 화학식을 만족하는 옥사졸리디논인 것이 바람직하다:
상기 화학식에서,
R1은 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
R2및 R'2는 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 독립적으로 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
R3및 R'3는 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 및/또는 아세틸렌 불포화를 포함하고, 1개 또는 수개의 히드록시 치환체(OH)을 포함하는 독립적으로 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고;
일실시 형태에 있어서, R1은 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, R2는 C8-C22의, 바람직하게는 C9-C18의, 보다 바람직하게는 C9-C12의, 가장 바람직하게는 C10-C11의 포화 직쇄 알킬기를 나타내고, 및/또는 R'2는 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, R3및 R'3는 수소 원자를 나타낸다.
특정 일실시 형태에 있어서, R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 C8-C22의, 바람직하게는 C9-C18의, 보다 바람직하게는 C9-C12의, 가장 바람직하게는 C10-C11의 포화 직쇄 알킬기를 나타내고, R'2, R3및 R'3는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, 옥사졸리디논은 4-도데실-옥사졸리딘-2-온, 3,4-디도데실-옥사졸리딘-2-온 및 4,5-디도데실-옥사졸리딘-2-온으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
4-도데실-옥사졸리딘-2-온은 하기의 화학식으로 표시될 수 있다:
3,4-디도실-옥사졸리딘-2-온은 하기의 화학식으로 표시될 수도 있다:
4,5-디도데실-옥사졸리딘-2-온은 하기의 화학식으로 표시될 수도 있다:
알칸올아미드, 옥사졸리디논 및 카르밤산의 유도체는 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 화합물이다.
본 발명의 조성물은 옥사졸린의 농도가 조성물의 전체 중량에 비해, 약 0.001과 약 10중량% 사이, 보다 특히 0.01과 3중량% 사이인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화장의 또는 약제의 조성물, 및 특히 피부용 조성물인 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 국소적 투여, 경구 투여 또는 직장 투여에, 또는 비경구적 투여에 적합한 상이한 제제로 제형화될 수도 있다. 바람직하게는, 상이한 제제는 국소적 투여에 적합하고, 외부 적용을 위한 크림, 포마드, 로션, 오일, 패치, 스프레이 및 임의의 다른 제품을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 투여 모드, 약량학 및 최적 갈레닉 형태(galenic form)는 예를 들면 환자의 나이 또는 체중, 환자의 일반 조건의 중대성, 환자의 치료 내성, 관찰된 부작용, 피부 타입 등의 환자에 적합한 화장의 또는 약제의 치료, 바람직하게는 피부용의 제제에 보통 사용되는 기준에 따라 결정될 수도 있다. 요구되는 투여 타입에 따라, 본 발명의 조성물 및/또는 활성 화합물은 적어도 1개의 화장적으로 허용가능하거나 약리학적으로 허용가능한 부형제, 및 특히 피부용으로 허용가능한 부형제를 또한 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 외부 국소적 방법에 의한 투여에 적합한 부형제가 선택될 것이다. 본 발명의 조성물은 당업자에게 화장적으로 또는 약리학적으로 공지된 증점제, 보존제, 향수, 착색제, 화학적 또는 광물 필터, 보습제, 광천수, 등 중에서 선택되는 적어도 1개의 첨가물을 또한 포함한다.
본 발명은 또한 약제로서 이들 사용을 위한 상술의 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수상 세포, 진피 덴드로사이트, 단핵 세포, 림프구, 각질형성세포, 마스토사이트 및 내피 세포의 이동을 억제하도록 설계된 약제의 제조를 위한 상술의 옥사졸린 그룹 또는 본 발명의 조성물 중에서 선택되는 적어도 1개의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 일실시 형태에 있어서, 약제는 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 것을 목적으로 한다.
바람직하게는, 상기 약제는 피부 및 점막, 특히 구강, 폐, 방광, 직장 및 질의 알레르기 및/또는 염증성 및/또는 자극성 반응 또는 병상의 치료 또는 예방을 목적으로 한다.
바람직하게는 본 발명에 있어서, 약제는 위험 신호에 의해 유도된 랑게르한스 세포 등의 세포 이동 이후에, 피부 및/또는 점막의 반응 또는 병상의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 것이다. 본 발명의 목적에서는, "위험 신호"는 특히 염증성 사이토카인의 생산을 유발하거나 알레르겐의 침투 등의 임의의 참인 면역학적 신호를 유발하는 임의의 신호를 의미한다.
본 발명의 일실시 형태에 있어서, 약제는 화학적 또는 금속 합텐에 의해 유도된 반응 또는 병상의 치료 및/또는 예방을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, 약제는 배리어 질환을 나타내고, 및/또는 고유 노화, 외부 노화(태양, 오염) 또는 호르몬의 노화와 관계가 있는 면역학적 불균형을 나타내는 민감성 및/또는 반응성 및/또는 불쾌한 및/또는 내성이 약한 피부 및/또는 점막의 치료 또는 예방을 목적으로 한다.
이것은 피부의 노화는 피부의 면역 상태에 변형을 일으키고, 면역학적 세포의 초기 위치는 비제어된 이동의 결과로서 변경될 수 있다는 것을 보여주고 있다.
본 발명의 조성물, 및 본 발명의 활성 화합물은 표면 상에 고정된 IgE를 갖는 LC의 이동에 의해 유도된 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로, 본발명은 또한 본 발명의 조성물 및 랑게르한스 세포의 이동을 억제하거나 아토피성 습진의 치료 또는 예방을 위해 상술의 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물, 및 본 발명의 활성 화합물은 또한 이들이 특히 항원의 포착, T 림프구에 대한 LC에 의한 이 항원의 치료 및 표출(presentation)에 의해 유도된 면역 반응을 감소시킬 수 있다는 조건으로, 복합 습진의 치료 또는 예방을 목적으로 한다.
본 발명의 조성물, 및 본 발명의 활성 화합물은 또한 염증성 병상, 특히 건선 등의 염증성 피부염, 자극성 피부염, 자기 면역 질환의 치료 및/또는 예방, 광 면역 억제 또는 거절 반응의 예방에 사용된다. 본 발명의 목적에서의 "광 면역 억제"는 태양 자외선 및 특히 B 자외선에 의해 유도된 면역 반응의 감소를 의미한다.
마지막으로, 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 조성물, 및 본 발명의 활성 화합물을 사용하는 것이고, 약제 제제 또는 화장 제제 또는 향수일 수 있는 조성물의 알레르기 및/또는 자극성 성질을 감소시키는 것이다. 용어 "알레르겐의 성질"은 알레르겐과 같이 거동하는 상기 제제 중에 포함된 일부 화합물, 즉, 즉각적인 및/또는 염증성의 과민 반응을 유발할 수 있는 화합물의 가능성을 의미한다.
상술한 바와 같은 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 활성 화합물의 상술의 다양한 용도에 있어서, 활성 화합물은 상술한 바와 같은 기질 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논, 카르밤산의 유도체 및 알칸올아미드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 랑게르한스 세포 이동 억제제와 공동으로 사용될 수도 있다.
본 발명의 조성물 및 활성 화합물은 미용술에 이용되는 것을 목적으로 하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 위험 신호가 가해지면 피부 발진과 함께 배리어 질환을 나타내거나, 고유 노화, 외부 노화 또는 호르몬의 노화와 관계가 있는 비-병리학적 면역 불균형을 나타내는 민감성, 자극성, 내성이 약한 피부 및/또는 점막, 또는 알레르기 빈발성 피부 및/또는 점막, 또는 노화 피부 및/또는 점막 중에서 선택되는 피부 및/또는 점막의 화장용 치료 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화장 조성물 또는 상술한 바와 같은 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 활성 화합물을 피부 및/또는 점막 상에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상술한 바와 같은 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 활성 화합물은 상술한 바와 같은 기질 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 옥사졸리디논, 카르밤산 유도체 및 알칸올아미드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 다른 화합물과 공동으로 적용될 수도 있다. 본 발명에 따른 화장용 치료 방법에서는, 비-병리학적 면역 불균형은 심각해질 일이 없이 일시적인 또는 영구적인 피부 면역 기능의 불균형이다.
본 발명의 다른 특성 및 이점을 하기의 실시예와 개시의 부분에서 설명한다. 이들 실시예는 하기의 도면을 참조한다. 이들 도면 및 실시예는 본 발명을 설명하는 것을 목적으로 하고, 결코 이의 범위를 제한할 수 있는 바와 같이 이해되어서는 안된다.
실시예 1: 본 발명의 조성물 예.
중량%
물 QSP 100
수소화 폴리데센 8 내지 15
글리세린 8 내지 15
디카프릴일(dicaprylyl) 카보네이트 3 내지 7
라우릴 글루코시드 1.5 내지 3
폴리글리세릴-2 디폴리히드로이스테레에이트(dipolyhydroystereate)
루핀의 펩티드 추출물(가수 분해된 단백질) 0.2 내지 3
아크릴레이트/C10-30의 공중합체 알킬 아크릴레이트 0.4
나트륨 히드록시메틸글리시네이트 0.4
크산탄 검 0.3
옥사졸린 OX100 0.01 내지 0.7
수산화나트륨 0.07
시트르산 0.03
실시예 2: 인간 피부의 프라그멘트 중에 새로이 고립하고 있는 LC의 이동 억제에 대해 OX100의 활성의 검토.
장비 및 방법
랑게르한스 세포의 취득
표피 세포 현탁액을 성형 수술로부터 취해진 정상적인 인간 피부의 프라그멘트의 효소 처리(18시간, +4℃의 0.05% 트립신)에 의해 얻었다. 얻은 현탁앤은 평균 2 내지 4%의 LC를 포함한다. 평균 70%의 LC를 포함하는 현탄액의 취득은 밀도 구배(LymphoprepTM)에 대한 원심 분리의 원리 및 각질형성세포의 제거에 기초한다.
매체의 제조
전체 검토를 위해 선택되는 기초 매체는 PRMI 1640(Gibco BRL, France)이었다. DMSO(디메틸술폭사이드)의 용액 중에 파르마시엥스(Pharmascience)에 의해 공급되는 10-2M 농도의 OX100 분자를 RPMI-164 중에서 희석하고, 1μM에서 시험하였다.
LC의 감작(Sensitisation)
감작제는 DNSB(Sigma Aldrich)로, RPMI-BSA 중에 용해도를 높인 DNCB(디니트로-클로로-벤젠)의 가용 형태이고, 50μM의 농도에서 사용하였다.
LC의 이동
2개의 구획을 가진 배양 챔버 시스템(Falcon, Becton Dickinson, France)을 사용하였다. 상위 구획을 50㎍/㎠의 매트리겔(Matrigel)을 위치시킨 8㎛의 다공을 가진 막으로 하위 구획과 분리한다. 다음에 막을 기막(base membrane)(라미닌, IV 콜라겐, 니도겐, 엔탁틴, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸)에 해당하는 필름을 형성하는 단백질로 피복하였다. RPMI-BSA 매체 단독 또는 상이한 생성물의 존재하에 포함된 세포를 상위 구획 내에 위치한다 . 정상적인 인간 섬유아세포의 상청액 배양을 하위 구획에 부가한다. 37℃에서 18시간의 배양 후에, 하위 구획 내에 위치하고 매트리겔을 통과한 생존하는 세포의 수를 현미경 하에서 계수한다(LC는 이들의 수목 형태에 의해 쉽게 특정가능하다). 각각의 테스트를 3중으로 실시한다.
결과
하기의 표 2는 도 1의 막대 그래프로 도시된 결과를 나타낸다.
(표 2): LC 이동 지수
표 2 및 도 1의 막대 그래프에 대한 항례:
1: 대조 세포
2: DNSB 합텐에 의해 감작된 세포
3: DNSB + OX100(1μM).
LC의 이동
결과는 DNSB +/-OX100의 존재하에서 이동하는 세포의 수와 표준 상태(감작되지 않고 처리되지 않은 대조 세포)하에서 이동하는 세포의 수 사이의 비율을 나타낸다. 표피 중에 새로이 고립하고 있는 LC는 고 이동 능력을 갖지 못한다. 결과의 표시에 있어서, 대조 LC(처리되지 않고 감작되지 않은)의 이동 능력을 1과 동일하게 임의로 설정한다.
DNSB 합텐으로 세포의 처리는 정상적인 자극되지 않은 세포(대조 세포)에 비해 LC의 이동을 현저하게(+155%) 자극하였다. 1μM의 농도에서 OX100은 DNSB에 의해 유도된 LC의 이동을 현저하게 억제한다. 따라서 처리된 세포는 감작되지 않은 대조 세포의 이동 지수와 필적하는 이동 지수를 갖는다.
본 발명자들은 매우 놀랍게도, 2개의 구획(세포 이동을 가능하게 하는)을 가진 배양 챔버 시스템에 배치되어 새로이 고립된 LC가 사용될 때, OX100은 LC의 이동을 현저하게 억제한다는 것을 증명하고 있다. 본 발명자들에 의해 사용된 실험 조건하에서, OX100에 의해 처리된 세포는 감작되지 않은 대조 세포의 이동 지수와 필적하는 이동 지수를 갖는다.
(실시예 3): 제대혈 유래된 CD34+ 전구체로부터 인 비트로 생성된 수상 세포의 이동 억제에 대한 OX100 활성의 검토.
장비 및 방법
인 비트로 랑게르한스 형상의 생성
단핵 세포를 피콜(Ficoll)에 대한 원심 분리에 의해 건강한 제공자의 제대혈로부터 취득하였다. 다음에 특이성 항체 및 자기 볼(Miltenyi Biotech, Germany)을 사용하는 면역선택에 의해 CD34+ 세포를 정제하였다. CD34+ 세포를 송아지 태아 혈청을 5일간 부가하는 RPMI 내의 TNF-α(2.5ng/㎖), GM-CSF(100ng/㎖)의 존재하에서 배양하였다. 랑게르한스 세포 방법에 대해 세포의 분화를 촉진하는 인자인 TGF-β1을 배양의 5일째에 부가하였다.
매체의 제조
실시예 2와 마찬가지이다.
LC의 감작
세포를 7일째에 24시간 동안 합텐 BB(Brandowski base, 1.17㎍/㎖)로 처리하고, 다음에 이동 테스트하였다.
LC의 이동
실시예 2와 마찬가지이다.
결과
2개의 독립적인 실험의 결과를 하기의 표 3에 나타내고, 도 2의 막대 그래프로 도시한다.
(표 3): 이동되는 인 비트로 생성된 수상 세포의 퍼센트
표 3 및 도 2의 막대 그래프에 대한 항례:
1: 합텐 BB에 의해 감작된 세포
2: BB + OX100(1μM).
LC의 이동
결과는 상이한 테스트된 생성물의 존재하에서 이동되는 세포의 퍼센트를 나타낸다. 퍼센트를 이동 챔버의 하위 구획에서 회수되는 세포의 수와 이동되는 세포의 수와의 비율을 취함으로써 계산할 수 있다. OX100은 실험 1 및 2에서 각각 29 및 15%까지 수상 세포의 이동을 억제한다.
1μM의 농도에서, OX100은 인 비트로로 생성되고, 합텐 BB에 의해 활성화되는 수상 세포의 이동을 현저하게 억제한다.
실시예 4: 마우스 내의 수상 세포의 이동 억제에 대한 단독 또는 LU105와 결합하여 옥사졸린 OX100의 활성의 검토.
장비 및 방법
시약
FITC(Fluoresceine isothiocyanate, Sigma, St Louis, MO)를 아세톤과 디부틸프탈레이트(1:1) 혼합물 중에서 즉석으로 희석하였다.
억제제
옥사졸린 OX100 및 LU105(LU105는 "라보라토이레즈 익스펜사이언스(Laboratoires Expanscience)"에 의해 제공되는 액팀프(Actimp)(193)라는 제품명으로 익스펜사이언스(Expanscience Company)사에 의해 시판되는 백색 루핀의 펩티드 추출물에 해당하는 MMP 억제제이고, 국소 적용에 적합한 불활성 비이클 중에 단독 또는 서로 결합하여 제형화하였다(옥사졸린OX100(0.1%)±LU105(2%)). 상이한 제제를 연속 4일 동안 1일당 2번 마우스의 귀에 적용하였다. 최종 적용 후에 3시간에서, 1.5%의 FITC를 양쪽 귀(처리된 것 및 처리되지 않은 다른 것(대조))에 적용하였다.
마우스 내의 랑게르한스 세포(LC) 및 수상 세포(DC)의 이동.
2개의 분자의 효과를 마우스 내에서 인 비보 평가하였다. 1.5% FITC(2 x 5㎕)를 양쪽 귀의 피부에 적용하였다. 24시간 후에, 마우스를 희생하여, 세포 현탁액을 귀 및 경부의 신경절(배수(draining) 신경절), 이하 GL로 표시) 또는 톱리탈(poplital) 신경절(비-배수 신경절, 음의 제어)로부터 제조하였다. 조직을 절단하여 여과(100㎛ 필터. Falcon; Becton Dickinson)에 의해 세포를 분리한 후에 세정하였다. 다음에 세포를 메트리자미드(metrizamide) 구배(RPMI 1640 내의 14.5%; 7.5% SVF)에 대해 600 x g(m x s-2)에서 10분간 원심 분리하였다. 계면 세포를 회수하여, 세정처리한 후에, 항-CDS86 PE-결합된(conjugated), 바이오트-MHC CLII mAbs AC 이외 스트렙타비딘-Cya(PharMingen)으로 표시하고, 플럭스 혈구 계산법(flux cytometry)으로 분석하였다. 이들은 합텐의 적용 이후에 피부로부터 GL로 이동하는 세포의 개체군을 나타내기 때문에, FITC+, PE+및 Cya+세포만을 계수한다.
결과
비이클 단독의 국소 적용은 LG 중의 FITC+ DC의 수에 어떤 변경도 유발하지 않았다. 그러므로, 비이클은 DC의 이동 능력에 대한 어떤 효과도 갖지 않는다.
하기의 표 4는 DC의 이동에 대한 결과를 나타낸다.
(표 4):
FITC 합텐을 부가한 이후에 LG에서 DC의 이동은 옥사졸린 OX100의 0.1% 함량 및 LU105의 2% 함량까지 유사한 비율로 억제되고, 상당한 차이는 없다.
2개 타입의 분자를 결합할 때, 이 억제는 거의 완전하다. 결론으로서, 매우 놀랍게도, FITC 합텐에 의해 감작되는 마우스에 대한 모델이 사용된다면, 옥사졸린 OX100은 LG로의 DC의 이동을 현저하게 억제한다는 것이 증명되고 있다. 또한, 옥사졸린 OX100 및 LU105는 상생적으로 작용하여 감작된 마우스에서 DC의 이동을 억제한다.
실시예 5: 마우스 내의 수상 세포의 이동 억제에 대한 단독 또는 OX100과 결합하여 옥사졸린 OX100의 활성의 검토.
장비 및 방법
시약
FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트, Sigma, St. Louis, MO)를 아세톤과 디부틸프탈레이트(1:1)의 혼합물 중에 즉석으로 희석하였다.
억제제
"라보라토이레즈 익스펜사이언스"로부터 옥사졸린 OX100 및 AK100(상술한)을 제공받고, 국소 적용에 적합한 불활성 비이클 중에 단독 또는 결합으로 제형화하였다[OX100(0.05%)±AK100(0.05%)]. 상이한 제제를 연속 4일 동안 1일당 2번 마우스의 귀에 적용하였다. 최종 적용 후에 3시간에서, 1.5%의 FITC를 양쪽 귀(처리된 것 및 처리되지 않은 다른 것(대조))에 적용하였다.
마우스 내의 랑게르한스 세포(LC) 및 수상 세포(DC)의 이동.
2개의 분자의 효과를 마우스 내에서 인 비보 평가하였다. 1.5% FITC(2 x 5㎕)를 양쪽 귀의 피부에 적용하였다. 24시간 후에, 마우스를 희생하여, 세포 현탁액을 귀 및 경부의 신경절(배수 신경절, 이하 GL로 표시) 또는 톱리탈 신경절(비-배수 신경절, 음의 제어)로부터 제조하였다. 조직을 절단하여 세포를 여과(100㎛ 필터. Falcon; Becton Dickinson)에 의해 분리한 후에 세정하였다. 다음에 세포를 메트리자미드 구배(RPMI 1640 내의 14.5%; 7.5% SVF)에 대해 600 x g(m x s-2)에서 10분간 원심 분리하였다. 계면 세포를 회수하여, 세정처리한 후에, 항-CDS86PE-결합된, 바이오트-MHC CLII mAbs AC 이외 스트렙타비딘-Cya(PharMingen)으로 표시하고, 플러스 혈구 계산법으로 분석하였다. 이들은 합텐의 적용 이후에 피부로부터 GL로 이동하는 세포의 개체군을 나타내기 때문에, FITC+, PE+및 Cya+세포만을 계수한다.
결과
비이클 단독의 국소 적용은 LG 중의 FITC+ DC의 수에 어떤 변경도 유발하지 않았다. 그러므로, 비이클은 DC의 이동 능력에 대한 어떤 효과도 갖지 않는다.
하기의 표 5는 DC의 이동에 대한 결과를 나타낸다.
(표 5):
FITC 합텐을 부가한 이후에 LG에서 DC의 이동은 OX100의 0.05% 함량 및 AK100의 0.05% 함량까지 유사한 비율로 억제되고, 상당한 차이는 없다.
2개 타입의 분자를 결합할 때, 이 억제는 거의 완전하다. 결론으로서, 매우 놀랍게도, FITC 합텐에 의해 감작되는 마우스의 모델이 사용된다면, 옥사졸린 OX100은 LG로의 DC의 이동을 현저하게 억제한다는 것이 증명되고 있다. 또한, OX100 및 AK100은 상생적으로 작용하여 감작된 마우스에서 DC의 이동을 억제한다.
실시예 6: 과민, 자극성 피부 또는 알레르기 빈발성 피부에 대한 옥사졸린 OX100을 포함하는 화장용 데이(day) 크림의 효과의 평가.
0.1중량%의 OX100 및 백색 루핀으로부터의 2중량%의 펩티드 추출물인 LU105를 포함하는 화장용 데이 크림을 크림의 전체 중량의 기능으로서, 피부과 의사의 협력과 함께 인간 지원자 대해 테스트하였다.
주된 목적은 생성물의 정상적인 사용에서 상기 데이 크림의 임상 효율 및 화장 허용가능성을 평가하는 것이었다.
테스트 생성물을 필수적인 정보 공개와 함께 개업의에게 공급하고, 피부과 의사는 충분한 일상의 적용 방법, 즉 1일당 적어도 2회 적용을 지시하면서 그의 환자에게 이를 제안한다. 생성물을 세정의 건조 피부 상에 아침, 저녁으로 얼굴에 적용하였다.
각각의 지원자에 대한 검토의 전체 지속시간은 4주이고, 2개의 관찰을 이 4주의 적용 기간 이전 및 이후에 기록하였다.
최종 방문 동안에 바람직하지 않은 국소 효과의 가능한 발생에 대해 지원자에게 비 지시적으로 질문하였다.
민감성 피부를 가진 37명, 자극성 피부를 가진 36명을 합친 73명의 여성에 대해 상술한 프로토콜에 따라 테스트를 실시하였다.
0 내지 9의 눈금에 대해 결과를 평가하였다. 0의 표시(mark)는 치료 전후의 피부의 무 변화에 해당하고, 1 내지 3의 표시는 치료 전후의 피부의 경미한 변화에해당하고, 4 내지 6의 표시는 치료 전후의 피부의 중간 정도의 변화에 해당하고, 7 내지 9의 표시는 치료 전후의 피부의 큰 변화에 해당한다.
표 6은 결과를 나타낸다.
(표 6)
이들 다양한 결과는 상기 데이 크림이 과민성, 자극성 피부 및 알레르기 빈발성 피부의 상태를 현저하게 향상시킨다는 것을 나타낸다.
따라서, 향수 또는 착색제 없이 제형화된 상기 크림은 표피의 상층을 보습하고, 과민성, 자극성 및 알레르기 빈발성 피부에 적절한 반응을 제공한다.
테스트된 크림은 또한 적용 후에 유쾌한 감촉, 기름기가 없는 느낌, 및 편안감 등의 뛰어난 화장 품질을 갖고서 사용이 매우 좋은 바와 같이 소비자에 의해 평가되었다. 효율의 관점에 있어서, 지원자는 공격적인 오염 또는 건조한 환경에 대한 피부의 반응도의 감소, 민감성 피부의 자극 및 자각 증상의 감소, 화장품(세정 제품) 내성에 대한 향상, 즉각적인 또는 장기간의 보호 및 완화 효과(집단의 75%), 돌연한 불쾌의 저하(73%), 및 내성 한계값의 향상(70%)을 감지한다. 전체적으로, 이들의 89%는 테스트된 크림에 만족하였다.
결론으로서, 따라서, 매우 놀랍게도, LU105와 결합하여 OX100은 LG로의 거의 모든 DC의 이동을 억제한다는 것이 증명되고 있다. 게다가, OX100 및 LU105는 상생적으로 작용하여 감작된 마우스에서 DC의 이동을 억제한다.
따라서, 매우 놀랍게도, 화장용 크림에 혼입되는 OX100 및 LU105의 동일 비율에 의해 표피의 상층을 효과적으로 보습할 수 있고, 과민성, 자극성 또는 알레르기 빈발성 피부에 적절한 용액을 제공한다는 것이 증명되고 있다.

Claims (19)

  1. 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 활성 화합 화합물을 적어도 1개 함유하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 옥사졸린은 하기의 일반 화학식을 만족하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    [상기 화학식에 있어서, R1은 가능하면 1개 또는 수개의 에틸렌 불포화(들)를 포함하고, 히드록시(OH) 및 C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 1개 또는 수개의 치환체(들)을 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C40의 알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 가능하면1개 또는 수개의 에틸렌 불포화(들)를 포함하고, 히드록시 라디칼(OH), C1-C6의 알콕시 라디칼(OC1-C6) 및 C1-C6의 카르보닐알콕시 라디칼(COOC1-C6)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 1개 또는 수개의 치환체(들)을 포함하는 직쇄 또는 분기쇄의, 포화 또는 불포화된 C1-C30의 알킬기, 수소 원자, 또는 히드록시 라디칼을 나타낸다]
  3. 제2항에 있어서, 상기 옥사졸린은 2-운데실-4-히드록시메틸-4-메틸-1,3-옥사졸린, 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린, (E)-4,4-디메틸-2-헵타덱-8-엔일-1,3-옥사졸린, 4-히드록시메틸-4-메틸-2-헵타데실-1,3-옥사졸린, (E)-4-히드록시메틸-1-4-메틸-2-헵타덱-8-엔일-1,3-옥사졸린, 및 2-운데실-4-에틸-4-히드록시메틸-1,3-옥사졸린으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 타입 1 옥사졸린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 옥사졸린은 하기의 화학식을 갖는 OX100으로 불리는 2-운데실-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase)의 조직 억제제, 알파-2-마크로글로불린,플라즈미노겐 액티베이터 억제제, 아연 킬레이트제, 브리오스테틴(bryostatine)-1, 항생제, MMP 기질의 구조와 유사한 구조를 가진 합성 또는 천연 펩티드, 레티노이드, 항산화제, 항암제, 맥아 가수분해산물, 해초의 추출물, 상어 연골 추출물 및 루핀(lupin)의 펩티드 추출물로 이루어지는 그룹 중에서 바람직하게 선택되는 메탈로프로테아제 억제제를 적어도 1개 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 MMP의 억제제는 루핀의 펩티드 추출물, 바람직하게는 추출물 B(LU105)로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 MMP의 억제제는 레티노이드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PKC 억제제, 항 염증성제, 무통화제, 면역 억제제, 이온 킬레이트제, 알칸올아미드, 옥사졸리디논 및 카르밤산의 유도체로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥사졸린의 농도는 조성물의 전체 중량에 비해 약 0.001과 약 10중량% 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 용도가 약제인 조성물.
  11. 수상(dendritic) 세포, 진피 덴드로사이트(dermal dendrocyte), 단핵 세포, 림프구, 각질형성세포(keratinocyte), 마스토사이트(mastocyte) 및 내피 세포의 이동을 억제하는 것을 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정되는 바와 같은 적어도 1개의 옥사졸린 또는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재의 조성물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제는 랑게르한스 세포의 이동을 억제하는 것을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제는 피부 및/또는 점막의 알레르기 및/또는 염증성 및/또는 자극성 반응의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제11항에 있어서, 상기 약제는 위험 신호에 의해 유도된 랑게르한스 세포의 이동 이후에, 피부 및/또는 점막의 반응 또는 병상의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제11항에 있어서, 상기 약제는 화학적 또는 금속 합텐에 의해 유도된 반응또는 병상의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제11항에 있어서, 상기 약제는 배리어 질환을 나타내고, 및/또는 고유 노화, 외부 노화 또는 호르몬의 노화와 관계가 있는 면역학적 불균형을 나타내는 민감성 및/또는 반응성 및/또는 불쾌한 및/또는 내성이 약한 피부 및/또는 점막의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제11항에 있어서, 상기 약제는 아토피성 습진 및/또는 접촉 습진, 건선 등의 염증성 피부염, 자극성 피부염, 자기 면역 질환, 광 면역 억제 또는 거절 반응의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제11항에 있어서, 상기 약제는 조성물 또는 향수의 알레르기 및/또는 자극성 성질을 감소시키는 것을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 위험 신호가 가해지면 피부 발진과 함께 피부 배리어 질환을 나타내거나, 고유 노화, 외부 노화 또는 호르몬의 노화와 관계가 있는 비-병리학적 면역 불균형을 나타내는 민감성, 자극성, 비내성성 또는 알레르기 빈발성 피부 및/또는 점막, 또는 노화 피부 및/또는 점막의 화장용 치료 방법으로서, 제1항 내지 제9항에 기재된 조성물 또는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정되는 바와 같은 옥사졸린 그룹 중에서 선택되는 적어도 1개의 활성 화합물을 피부 및/또는 점막에 적용하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 화장용 치료 방법.
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