KR20040094528A - 엔-아세틸시스테인을 유효성분으로 함유하는 비만 억제용조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 조성물은 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)을 유효성분으로 함유하는 비만 억제용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 별다른 부작용없이 체중을 감소시키며, 이러한 효과는 주로 식욕 억제 작용에 의한다.

또한 본 발명의 조성물은 체내 인슐린 감수성을 증가시켜, 비만에 의한 병적 상태를 개선하는 효과를 가지고 있다.

따라서 본 발명의 조성물은 비만과 그에 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

엔-아세틸시스테인을 유효성분으로 함유하는 비만 억제용 조성물 {Antiobesity composition comprising N-acetylcysteine as an effective component}

본 발명은 비만 억제용 조성물에 관한 것이다.

비만은 체내 지방량의 과도한 증가로 정의되며, 유전적 소인과 환경적 인자가 복합적으로 관여하여 유발된다.

비만은 당뇨병이나 심혈관 질환의 위험을 높일 뿐만 아니라 심부전증, 고혈압, 골 관절염, 수면 무호흡증 및 일부 암과 같은 다양한 만성 질환의 위험인자로 작용한다. 따라서 비만의 효과적 치료와 예방은 국민 건강 증진뿐만 아니라 보건의료비 절감 차원에서도 매우 중요하다.

비만은 서구에서 이미 흔한 내과적 문제로 대두되고 있으며, 최근 발표된 NHANES 결과에 의하면 1999년과 2000년 사이의 미국인에서의 비만과 과체중의 유병율은 각각 30.5%, 64.5%로 1988년에서 1994년 사이에 진행된 NHANES III의 결과인 22.9%, 55.9%보다 통계학적으로 의미 있는 증가를 보였으며, 1960년 조사를 시작한 이후 지속적인 증가 추세는 계속 이어지고 있다(Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL:Prevalence and Trends in Obesity Among US Adults, 1999-2000. JAMA 2002; 288:1723-1727).

우리나라에서는 아직 지속적 추적 관찰을 한 결과는 보고되지 않았지만, 생활방식이 서구화됨에 따라 일상적인 육체 활동은 감소하여 에너지 소비는 감소하는 반면, 고지방 식이, 고에너지 식이, 즉석 요리업의 증가 등으로 인해 에너지 섭취가 증가하는 점을 감안할 때, 이와 비슷한 결과를 보일 것으로 생각되고 있다 (Hill J.O. et al., Genetic and environmental contributions to obesity.Med Clin North Am, 84: 333-346, 2000; Goran M.I. Energy metabolism and obesity.Med Clin North Am84: 347-362, 2000)

에너지 소비의 일간 변화는 2% 정도로 비교적 일정하게 유지되는 반면, 에너지 섭취는 일간 변화가 ±23%로 상당한 유동성을 보이고 있으므로, 에너지 항상성을 유지하기 위해서는 음식물 섭취의 조절이 가장 중요한 결정 인자로 여겨지고 있다(Jequier E., Pathway to obesity.Int J Obes26, Suppl 2: S12S∼17, 2002).

이에 따라, 체중 감소 효과를 얻기 위한 다이어트 용도의 건강보조식품 및 의약품들이 개발되어 왔으나, 현재까지 개발된 소위 다이어트용 제품들은 근본적인 체내 대사를 개선시키기보다는 일시적인 체내의 수분 배출을 유도하는 성분들의 조합에 그치고 있으므로, 그 효과가 미미하며 일시적으로 체중 감소가 일어난다 하더라도 다시 원래 체중으로 돌아오는 경우가 많다.

또한, 기존의 다이어트용 제품에 함유된 성분들 대부분은 인체에 미칠 수 있는 부작용에 대한 연구도 거의 이루어지지 않아 장기간 투여시 심각한 독성을 수반할 가능성이 크다.

한편, N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)은 약 50년 전에 개발되어 주로 거담제로 사용되거나, 진통제인 아세토아미노펜(acetaminophen) 중독의 치료에 사용되는 산화 스트레스 억제용 약물이다.

NAC는 과산화물, 과산화 수소, 수산기(hydroxyl radical) 등과 직접 반응하여 산화 스트레스를 줄이거나, 또는 글루타치온(glutathione) 생합성의 원료인 시스테인(cysteine)을 제공하여 간접적으로 글루타치온 합성을 증가시킴으로써 항(亢)산화효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

NAC는 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 급성 폐 산소 독성의 치료 및 조영제에 의한 급성 신부전의 예방 등 다양한 임상 분야에서 수십년간 사용되어 오면서,부작용을 유발하지 않는 안전한 약물로 알려져 있다.

본 발명자들은 NAC가 기존에 알려진 상기 기능과는 전혀 새로운 비만 억제 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서는 이전부터 안전하게 항산화제로 사용되어 온 성분을 함유함으로써, 우수한 체중 감소 효과를 나타내는 비만 억제용 조성물을 제공하고자 한다.

도 1은 본 발명의 조성물을 투여한 쥐에서 체중 감소를 관찰한 도이다.

도 2는 본 발명의 조성물을 복강 내 투여한 쥐에서 먹이 섭취량의 감소를 나타낸 도이다.

도 3은 본 발명의 조성물을 만성적으로 경구투여한 쥐에서 먹이 섭취량의 감소를 나타낸 도이다.

도 4는 본 발명의 조성물을 만성적으로 경구투여한 쥐에서 체중 감소를 나타낸 도이다.

도 5는 본 발명의 조성물을 투여한 쥐에서 인슐린 감수성 증가를 나타낸 도이다.

본 발명은 비만 억제용 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 N-아세틸시스테인(이하 'NAC'라 한다)를 유효성분으로 함유한다.

본 발명의 조성물은 체중 변화에 영향을 미치지 못하는 다른 항산화제들과는 달리, 쥐에 복강 내 투여 또는 경구 투여시 체중을 감소시키는 효과가 있다.

본 발명의 조성물의 이러한 체중 감소 효과는 주로 식욕 억제 작용에 의한 것으로 보인다.

본 발명의 조성물에 의한 식욕 억제 기전은 명확히 밝혀진 것은 아니나, 식욕 조절 호르몬과 비슷한 기전에 의해 식욕 억제 작용을 나타내는 것일 수 있다. 식욕 조절은 주로 중추 신경계의 조절을 받으며, 지방 조직에서 분비되는 식욕 조절 호르몬인 렙틴(leptin)이 시상하부의 NPY/AGRP 신경세포와 POMC/CART 신경세포에 존재하는 렙틴 수용체에 신호를 전달함으로써 이루어진다. 전달된 신호는 다시 시상하부에 존재하는 신경펩타이드 Y와 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체 등에작용하여 식욕 억제 기능을 나타내게 된다. 마찬가지로 본 발명의 조성물 또한 시상하부의 특정한 신경 펩타이드를 변화시킴으로써 식욕 억제 기능을 나타낼 수 있다.

본 발명의 조성물에 의한 또다른 식욕 억제 기전은 본 발명의 조성물이 함유하는 NAC가 펩타이드 구조를 가지고 있다는 점으로 미루어 볼 때, 수용체나 수송체를 경유해야만 뇌세포에 접근이 가능하기 때문에 말초 신경인 미주 신경이나 자율 신경계를 이용해 포만 신호를 전달하여 식욕을 억제하는 것으로 보인다.

또는 본 발명의 조성물이 함유하는 NAC는 SH-기를 가지고 있는 항산화제이므로, 세포 내 산화-환원 상태의 변화를 유발하여 산화-환원 상태에 민감한 세포 내의 NFκB와 같은 전사인자, 또는 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 등의 발현이나 활성도에 영향을 줌으로써, 식욕에 관련된 호르몬 농도나 수용체 발현에 변화를 유발하여 식욕을 억제할 가능성도 있다.

본 발명의 조성물을 투여한 쥐는 먹이 섭취량이 감소하며, 그 결과 체중 감소 효과를 나타낸다(도 1∼도 4).

상기와 같은 식욕 억제 작용 외에도, 본 발명의 조성물은 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 비만에 의한 당뇨병과 같은 이차적 질환의 예방효과도 가질 것으로 생각된다.

인슐린에 대한 체내 감수성이 떨어져 인슐린이 과잉 분비되면, 식욕을 높여 지방합성을 촉진시키고, 지방분해는 억제한다. 비만 환자에서 관찰되는 산화 스트레스 증가는 인슐린 저항성을 유발하고 췌장 베타 세포의 사멸을 유도해 당뇨병을야기하는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 NAC의 항산화작용을 통해 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 비만에 동반되는 당뇨병 발생을 억제할 것으로 생각된다.

즉, 본 발명의 조성물에 의한 비만 및 관련 질병 억제 효과는 약물의 독성 효과로 인한 일시적 부작용의 결과가 아니라, 체내 대사 호전에 의한 안전하고도 유용한 효과이다.

본 발명의 조성물을 투여한 쥐는 인슐린 감수성의 증가를 나타낸다(도 5).

본 발명의 조성물은 유효성분으로 NAC 뿐 아니라, 이와 동일 또는 유사한 기능을 지닌 성분을 단독으로 또는 함께 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 필요에 따라 다른 유효성분을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에, 약제학적으로 적합하며 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 용매, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 투여를 위해 상기 기재한 유효성분 이외에, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함하여 제제화할 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.

또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라, 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여량은 성인을 기준으로 1일 600∼1200㎎의 범위 내에서 조절하는 것이 바람직하나, 500㎎/㎏/day까지도 비교적 안전하게 사용할 수 있다고 알려져 있다. 투여량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 조성물은 기존에도 생체에 별다른 부작용을 미치지 않는 것으로 판명되었다.

이와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 별도의 부작용없이 안전하게 비만, 그리고 비만과 관련된 질병을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있으며, 단독으로, 또는 식이요법, 운동요법, 지방흡입술, 호르몬 치료,화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 기타 방법들과 병행하여 사용할 수 있다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하되, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1] 본 발명의 조성물을 투여한 쥐의 체중 감소 효과

1) 본 발명의 조성물 제조

쥐가 섭취하는 사료 무게 ㎏당 1000㎎의 NAC가 함유되도록 NAC를 사료에 혼합하여, 쥐에 투여할 본 발명의 조성물을 제조하였다.

이때 본 발명의 조성물의 효과와 다른 항산화제의 효과를 비교하기 위해 대조군으로 사용될 조성물은, 사료 무게 ㎏ 당 500㎎의 비타민 C(vitamin C), 100IU의 vitamin E 및 1000㎎의 프로부콜(probucol)을 각각 함유하는 사료를 제조함으로써 준비하였다.

2) 본 발명의 조성물의 투여

실험동물로 체중 297 ±9.7g이며, 10주령의 웅성 SD 쥐(Sprague Dawley rat)를 선택하였다. 실험에 사용된 쥐들은 실험 종료시까지 22 ±2 ℃의 온도가 유지되며, 12시간 간격으로 명암 주기가 조절되는 환경에서 사육하였다.

쥐들을 각 군당 5마리씩 포함하도록 무작위로 분류한 후, 대조군인 제 1군에는 일반 사료를, 제 2군에는 비타민 C를 함유하는 사료를, 제 3군에는 비타민 E를함유하는 사료를, 제 4군에는 프로부콜을 함유하는 사료를, 그리고 제 5군에는 본 발명의 조성물을 먹이로 공급하였다. 이때 먹이섭취 제한군도 따로 준비하여 사육하였다. 먹이섭취 제한군을 제외한 나머지 군에서는 사료 및 물을 무제한으로 공급하였다.

3) 본 발명의 조성물에 의한 체중 감소 효과

상기와 같이 각 조성물을 3주간 투여하면서, 일정 간격으로 체중 변화를 관찰하였다. 모든 실험 결과는 평균 ±표준오차로 표시하였고, Windows용 SPSS (version 10.0)를 사용하여 통계 분석을 시행하였다. 두 군 간의 비교에는 independent student's t-test를 사용하였고, 세 군 이상 간의 평균 비교에는 ANOVA test를 시행 한 뒤 Tukey HSD와 Duncan test로 post-hoc 분석을 시행하여 각군간 차이를 확인하였다.p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의하다고 판정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 각 조성물을 투여하기 전에는 모든 군에서 체중 차이가 없었다.

그러나 각 조성물을 투여한 지 3주가 지나면서, 제 1군부터 제 4군까지는 체중의 차이가 여전히 없는 반면(비타민 C 군 411 ±5.0g, 비타민 E 군 414 ±5.3g, 프로부콜 군 417 ±4.0g, 대조군 420 ±3.7g, NS), 본 발명의 조성물을 투여한 제 5군은 나머지 네 군에 비해 통계적으로 유의하게 체중이 감소되었다(369 ±3.2g,p< 0.001) (도 1).

이와 같이, 본 발명의 조성물은 체중을 현저하게 감소시키는 효과가 있다.

[실시예 2] 본 발명의 조성물에 의한 식욕 억제 작용

상기 실시예 1에서 확인된 본 발명의 조성물의 체중 감소 효과가 먹이 섭취량의 변화, 즉 식욕 억제 작용에 의한 것인지를 확인하기 위해, 다음과 같이 실험을 수행하였다.

1) 본 발명의 조성물 제조

본 발명의 조성물은 NAC와 생리 식염수를 혼합하여 주사용 조성물로 제조하였다. 이때 NAC의 양에 따른 효과를 확인하기 위해, NAC 200㎎/㎏, 500㎎/㎏ 및 1000㎎/㎏을 각각 함유하는 조성물을 제조하였다.

2) 본 발명의 조성물이 먹이 섭취량에 미치는 영향 확인

밤 사이 금식을 시킨 쥐들을 각 군당 5 마리씩 포함하도록 무작위로 4개군으로 분류하고, 제 1군에는 생리 식염수를, 제 2군에는 200㎎/㎏, 제 3군에는 500㎎/㎏, 제 4군에는 1000㎎/㎏의 NAC를 함유하는 조성물을 각각 복강 내로 주사하였다. 주사 후 24시간 동안 각 군의 쥐들의 먹이 섭취량 변화를 관찰하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 각 조성물을 투여하기 전에는 모든 군에서 먹이 섭취량의 차이가 없었다.

그러나 각 조성물을 투여한 후, 500㎎/㎏ 이상의 NAC를 함유하는 본 발명의 조성물을 투여한 군에서는 통계적으로 유의하게 먹이 섭취량이 감소하였다.

따라서, 본 발명의 조성물은 NAC를 500㎎/㎏ 이상으로 함유할 경우, 먹이 섭취량을 감소시킨다.

[실시예 3] 본 발명의 조성물의 만성경구투여에 의한 체중 감소 효과

본 발명의 조성물의 만성 경구투여에 의한 효과를 체중 및 먹이 섭취량의 두 측면으로 나누어 확인하였다.

1) 본 발명의 조성물 제조

본 발명의 조성물은 멸균된 증류수에 1000mg의 NAC를 녹여, 경구 투여용으로 준비하였다.

2) 본 발명의 조성물의 만성 경구투여가 먹이 섭취량 및 체중 감소에 미치는 영향 확인

쥐들을 군 당 6 마리씩 무작위로 분류한 후, 제 1군에게는 일반 사료를 자유롭게 섭취하도록 하고, 제 2군에게는 몸무게 ㎏당 1000㎎의 NAC가 투여되도록 본 발명의 조성물을 투여하고, 제3군은 일반 사료를 공급하되 섭취량을 전날 제 2군이 섭취한 평균 먹이량만큼 제한하였다.

실험 시작 2일 전부터 3주 간의 치료 기간 동안, 각 군에 속하는 쥐들의 체중과 먹이 섭취량을 매일 측정하고, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.

각 조성물을 투여하기 전에는 약물 투여 전에는 자유로운 식이 섭취를 하게 한 대조군과 본 발명의 조성물을 투여한 군 사이에 먹이 섭취량의 차이가 없었다(대조군 22.7 ±0.8g, NAC 군 22.9 ±0.5g, NS).

그러나 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 만성적으로 경구투여한 군에서는 투여 2일째부터 먹이 섭취량이 현저히 감소하기 시작하였으며(대조군 23.0 ±0.5g, NAC 군 17.4 ±0.6g, p < 0.001)), 이러한 먹이 섭취량 감소 현상은 이후 3주간 지속되었다(대조군 21.4 ±0.5g, NAC 군 16.9 ±0.4g, p < 0.001).

체중 변화에 있어서도, 각 조성물을 투여하기 전에는 각 군 간에 체중 차이가 없었다(대조군 411.8 ±9.4g, NAC 군 410.3 ±7.8g, 먹이 섭취 제한군 412.0 ±.0g, NS)

그러나 도 4A에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 만성적으로 경구투여한 군에서는 투여 후 18일째부터 대조군보다 통계적으로 유의한 체중 감소를 보였으며(대조군 446.9 ±9.9g, NAC 군 416.7 ±6.7g, p < 0.05), 이러한 체중 감소 현상은 실험 종료시까지 지속되었다(대조군 460.5 ±10.1g, NAC 군 424.9 ±0.4g, p < 0.05).

반면, 본 발명의 조성물 투여군과 먹이 섭취 제한군 간에는 통계학적으로 유의한 체중 차이는 보이지 않았다.

또한 도 4b에 나타난 바와 같이, 3주째에 측정된 체중에서 초기 체중을 뺀 체중 변화량 역시, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였으나, 먹이 섭취 제한군과는 별 차이를 보이지 않았다.

이상에서, 본 발명의 조성물은 장기간 복용시에도 별다른 부작용없이 꾸준한 체중 감소 효과를 나타냄을 알 수 있다.

또한 본 발명의 조성물을 투여한 군은 먹이 섭취 제한군과 별다른 체중 차이를 보이지 않으므로, 본 발명의 조성물의 체중 감소 효과는 주로 먹이 섭취량의 감소, 즉 식욕 억제 작용에 의한 것임을 알 수 있다.

[실시예 4] 본 발명의 조성물에 의한 인슐린 감수성 증가

본 발명의 조성물의 체중 감소 효과가 본 발명의 조성물의 독성 효과에 의한 것인지 또는 체내 대사 호전에 의한 것인지를 확인하기 위해, 다음과 같이 인슐린 감수성을 확인하였다.

인슐린 감수성을 측정하기 위해, 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 스터디(hyperinsulinemic euglycemic clamp study)를 시행하였다. 상기 실시예 3과 같은 방식으로, 각 군의 쥐들에게 3주간 해당 사료를 투여하였다. 클램프 스터디 전에 6시간 동안 쥐를 금식시킨 후, 주사와 혈액 채취를 위해 꼬리의 두개 정맥과 한 개의 동맥에 카테터(PE-10, Intramedic, Clay Adams, Parsippany, NJ)를 삽입하였다. 동맥의 개통 상태를 유지하기 위해 생리 식염수를 0.015 ml/min 속도로 주입하였다. 클램프 기간 동안 사람 인슐린(Velosulin, Novo-Nordisk, Gentofte, Denmark)을 86 pmolㆍ㎏^-1ㆍmin^-1속도로 주입하였으며, 10분 간격으로 혈액을 채취하여 혈당을 검사한 후, 25% 덱스트로스(dextrose)를 다양한 속도로 주입하여 혈당을 기저치와 맞추도록 하였다.

3주동안 실험을 수행하면서 포도당 주입율을 측정하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 상기 클램프 실험에서 포도당 주입율 (glucose infusion rate, GIR)은인슐린 감수성을 나타내는 지표이다.

도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 대조군에 비해 포도당 주입율이 통계적으로 유의하게 증가하였다.

본 발명의 조성물을 투여한 군은 60분부터 현저한 차이를 보이기 시작하였으며, 이러한 차이는 120분까지 이어졌다.

따라서, 본 발명의 조성물에 의한 체중 감소 효과는 약물의 독성 효과로 인한 부작용의 결과가 아니라, 인슐린 감수성을 증가시켜 체내 포도당 대사를 호전시키는 안전하고도 유용한 효과임을 알 수 있다.

본 발명의 조성물은 별다른 부작용없이 체중을 감소시키며, 이러한 체중 감소 효과는 본 발명의 조성물의 식욕 억제 작용에 의한 것이다.

따라서, 본 발명의 조성물은 비만의 예방 및 치료를 위한 비만억제용 의약품으로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (4)

1. N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)을 유효성분으로 함유하는 비만 억제용 조성물
2. 제 1항에 있어서, 체중 감소 효과를 나타내는 조성물
3. 제 2항에 있어서, 식욕 억제 작용을 나타내는 조성물
4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 인슐린 감수성 증가 작용을 나타내는 조성물