KR20040081174A - 면역효과기 화합물을 사용하는 감염성 질환 및 기타질환의 예방학적 및 치료학적 처치 - Google Patents

면역효과기 화합물을 사용하는 감염성 질환 및 기타질환의 예방학적 및 치료학적 처치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질환 및 기타 상태 예컨대, 감염성 질환, 자가면역성 질환 및 알레르기를 치료 또는 완화시키는 방법 및 이를 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 동물 및 식물에서 면역 반응을 선택적으로 촉진시키기 위하여 고리형 AGP를 사용한다.

Description

면역효과기 화합물을 사용하는 감염성 질환 및 기타 질환의 예방학적 및 치료학적 처치{PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENT OF INFECTIOUS AND OTHER DISEASES WITH IMMUNOEFFECTOR COMPOUNDS}
선천적 면역계는 특정 미생물에 의해서만 합성된 분자의 군을 동정하는 수용체를 통하여, 자기 및 비자기간을 구별하는 계에 의해 병원체에 대한 염증 반응을 조정한다. 이러한 군은 종종 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)이라 칭하여지며, 이에는 예를 들어, 지질다당류(LPS), 펩티도글리칸, 리포테이코산 및 박테리아 지방단백질(BLP)을 포함한다.
그램 음성 박테리아의 외부 세포벽에 풍부한 LPS는 선천적 면역계에 의하여 인식된다. 한동안 LPS의 화학 구조에 대해서 공지되었지만, 혈청 단백질 및/또는 세포에 의한 LPS의 인식의 분자적 기초에 관하여는 최근 들어서야 규명되고 있다. 최근의 잇다른 보고에 의하면, 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor;TLR)라 칭하여지는 수용체군은 LPS 및 기타 미생물 성분에 대한 잠재적 선천성 면역 반응과 연관되어 있다고 한다. TLR은 단일의 경막 도메인을 보유하는 막 단백질이다. 세포질도메인은 대략 200개의 아미노산으로 이루어져 있으며, IL-1 수용체의 세포질 도메인과 유사성을 공유하고 있다. 세포외 도메인은 비교적 크며(약 550∼980 아미노산), 다수의 리간드-결합 부위를 함유할 수 있다.
LPS에 대한 면역 반응에 있어서 TLR의 중요성은 구체적으로 2개 이상의 톨-유사 수용체, Tlr2 및 Tlr4에 대하여 입증된 바 있다. 예를 들어, 배 신장 세포를 이용한 형질감염 연구에 따르면, 인간의 Trl2는 LPS에 대한 반응성을 부여하기에 충분하였던 것으로 밝혀졌다[Yang et al., Nature 395: 284-288 (1998); Kirschning et al. J Exp Med. 11: 2091-97 (1998)]. LPS에 의한 강력한 반응에는 LPS-결합 단백질(LBP) 및 이 LPS와 고친화도로 결합하는 CD14 둘다를 필요로 하는 것으로 보인다. LPS를 Tlr2에 직접 결합시키면 비교적 낮은 친화도로 결합하는 것이 관찰되었는데, 이는 곧 보조 단백질이 생체내에서 LPS에 의하여 Trl2의 결합 및/또는 활성화를 촉진시킬 수 있음을 시사한다.
LPS에 대한 면역 반응에 있어서 Trl4의 중요성은lps돌연변이 마우스 변종의 위치에 따른 클로닝과 관련하여 입증되었다. 마우스lps유전자중 2개의 돌연변이 대립유전자는, C3H/HeJ 변종에서 발현되는 불완전우성 대립유전자와, C57BL/10ScN 및 C57BL/10ScCr 변종에 존재하는 제2의 열성 대립유전자인 것으로 확인되었다.lps의 돌연변이 대립유전자에 대하여 동형접합체인 마우스는 그램-음성 박테리아에 의한 감염에 감수성이며, LPS-유도 패혈성 쇼크에 대한 내성이 있다. 이러한 변종으로부터 유래된lps의 위치를 클로닝한 결과, 이 돌연변이가 상기 두가지 경우 모두에서 마우스 Tlr4 유전자를 변형시켰음이 입증되었다[Portorak etal., Science 282: 2085-2088(1998); Qureshi et al. , J Exp Med 4: 615-625 (1999)]. 이러한 보고에 따르면, Tlr4는 LPS에 대한 반응에 필요하다는 결론이 내려진다.
LPS의 생물학적으로 활성인 내독성 내부 구조 부위는, 그램-음성 박테리아의 외부 막에 온전한 구조를 고정시키는 지질-A, 인산화된 다중 지방산-아실화 글루코사민 이당류이다. 본 발명자들은 지질 A의 독성 효과는 지질 A를 선택적으로 화학 변형시켜 모노포스포릴 지질 A 화합물[MPL(등록상표명) 면역자극제; Corixa Corporation; Seattle, WA]을 제조함으로써 감소될 수 있었음을 이미 보고하였다. 상기 MPL(등록상표명) 면역자극제의 제조 및 사용 방법, 그리고 백신 보조제로서 그리고 기타 용도로서 사용되는, 구조적으로 유사한 화합물에 관하여는 문헌[예를 들어, 미국 특허 제4,436,727호; 동 제4,877,611호; 동 제4,866,034호 및 동 제4,912,094호; 동 제4,987,237호; Johnson et al. , J Med Chem 42: 4640-4649 (1999); Ulrich and Myers, in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach; Powell and Newman, Eds.; Plenum: New York, 495-524,1995]에 개시되어 있다. 특히, 상기 참조 문헌 및 기타 참조 문헌에는 MPL(등록상표명) 면역자극제 및 관련 화합물이 단백질 및 탄수화물 항원을 포함하는 백신 제제에 사용될때, 항원에 대한 체액성 및/또는 세포 매개성 면역을 강화시키기 위한 중요 보조제 활성을 갖는다고 기술되어 있다.
아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP)라고 칭하여지는 MPL(등록상표명) 면역자극제와 구조적 유사성을 공유하는 합성 단당류 및 이당류 분자는 예를들어 미국 특허 제6,113,918호, 동 제6,303,347호 및 1998년 10월 12일에 공개된 WO 98/50399에 기술되어 있다. 이러한 화합물은 백신 조성물중 항원과 함께 제제화될때 중요 보조제 특성을 보유하고, 모노포스포릴 지질 A와 비교하였을때 유사하거나 또는 개선된 독성 프로필을 보유한다. 이러한 화합물을 백신 제제에서 항원과 병용하고(미국 특허 제6,113,918호), 단일제요법으로서 항원의 부재하에 사용하는 것(2001년 11월 29일 공개, WO 01/90129)에 관하여는 문헌에 개시되어 있다.
고리형 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 또는 "고리형 AGP"는 PCT 특허 출원 제PCT/US01/24284호에 기술되어 있다. 이러한 고리형 AGP는 백신 항원에 대한 체액성 및 세포-매개성 면역 반응을 강화시키는 효과적인 면역효과기 분자이다. 본원에 있어서, "고리형 AGP"란 용어는 아자시클로알킬 또는 (아자시클로알킬)알킬 글루코사미니드 포스페이트를 의미하는 것으로서, 여기서 2-데옥시-2-아미노-b-D-글루코피라노즈(글루코사민)는 글리코시드 결합에 의하여 아자시클로알킬 또는 (아자시클로알킬)알킬(어글리콘) 기에 결합되어 있다.
본 발명은 외생 항원의 부재하에서 제제화 및 투여되는, 식물 및 동물의 질병 및 상태 예컨대, 감염성 질환, 자가면역성 및 알레르기를 예방학적 및/또는 치료학적으로 처치하기 위한 단일제요법(monotherapy)을 제공한다. 본 발명의 단일 치료법은 하나 이상의 고리형 AGP를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면 및 기타 측면은 이하의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조로 하면 명백해질 것이다.
본 발명은 면역효과기 화합물(immunoeffector compound)을 사용하는 감염성 질환 및 기타 질환의 예방학적 및 치료학적 처치에 관한 것이다.
발명의 개요
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 투여함으로써 동물의 질환 또는 상태를 치료, 완화 또는 실질적으로 예방하는 방법을 제공한다.
상기 식중,
X는 -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -S-이며;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 포화, 불포화 및 분지형 아실기를 포함하는 (C2-C20)아실기이고;
R4는 -H 또는 -PO3R7R8[식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)지방족 기임]이며;
R5는 -H, -CH3또는 -PO3R9R11[식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]이고;
R6은 독립적으로 H, OH, (C1-C4)옥시지방족기, -PO3R11R12, -OPO3R10R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11, 및 -CONR11R12[식중, R11및 R12는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]이되;
단, R4및 R5중 어느 하나가 인-함유기이고 R4가 PO3R7R8이면, R5는 -PO3R9R10을 제외한 것이며, 여기서 "*1-3" 및 "**"는 키랄 중심을 나타내고;
아랫 첨자인 n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0∼6의 정수이되, 단 p와 m의 합은 0∼6이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물은 X 및 Y에 --O-를 함유하고, R4는 PO3R7R8이며, R5및 R6은 H이고, 아랫 첨자인 n, m, p 및 q는 0∼3의 정수이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R7및 R8은 -H이다. 하나의 구체예에서, 아랫 첨자 n은 1이고, 아랫 첨자 m은 2이며, 아랫 첨자 p 및 q는 0이다. 다른 구체예에서, R1, R2및 R3은 (C6-C14)아실, (C6-C12) 또는 (C6-C8)아실 기이며, 특정 구체예에서는 (C6-C12)아실기로서 제공된다. 추가의 구체예에서*1-3은 R 입체배열을 갖고 있으며, Y는 수평위치에 있으며**는 S 입체배열을 갖는다.
예시적 구체예로서는 하기 화학식 Ⅱ인 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
;
하기 화학식 Ⅲ인 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
; 및
하기 화학식 Ⅳ인 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
을 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적 측면에서, 상기 방법들은 감염성 질환, 자가면역 질환 및 알레르기를 치료, 완화 또는 실질적으로 예방하는데에 사용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 전술한 하나 이상의 화합물을 적당한 부형제중에 포함하고 외생 항원의 부재하에 제제화 및/또는 투여되는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 예시적 구체예의 설명
예방 및 치료적 용도의 예시
본 발명은 광범위하게 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 특정 질환 및 기타 의학적 상태를 처치하는 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 백신 제제화에서 특정 고리형 AGP 화합물은 외부로부터 투여된 항원 및 보조제와 병용되고, 기타 특정 용도로서 사용되는 것으로 기술되어 있는 반면에, 본 발명은 외부로부터 투여된 항원 없이, 바람직하게는 단일제요법에서 화합물을 사용하는 신규의 치료 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 진핵 생물 개체 구체적으로 동물, 바람직하게는 인간의 감염성 질환을 치료, 완화 및/또는 실질적으로 예방하는 방법을 제공한다. 미생물 침입에 대한 선천적 면역 반응에서의 TLR-매개성 시그널링의 중요성으로 인하여, 이러한 경로를 선택적으로, 그리고 최소의 독성으로 촉진시키는 능력은 광범위한 감염성 병원체에 대한 예방학적 및/또는 치료학적 처치 방식에 대한 효율적인 연구법을 대표한다.
본원에 개시된 방법은 본질적으로 감염성 제제 예를 들어, 박테리아, 바이러스, 기생체 및 진균중 임의의 종류에 사용 가능하다. 예시적으로, 본 발명은 슈도모나스(Pseudomonas), 에스케리챠(Escherichia), 크렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 칸디다(Candida), 스타필로코사이(Staphylococci), 스트렙토코사이(Streptococci), 클라미디아(Chlamydia), 미코플라스마(Mycoplasma), 바실러스(Bacillus) 및 다수의 기타 균종으로부터 선택된 균종에 의한 박테리아 감염의 예방학적 및/또는 치료학적 처치에 유용하다. 본 발명에 의하여 치료될 수 있는 예시적 바이러스 상태로서는 예를 들어, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 아데노바이러스(Adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 리노바이러스(Rhinovirus), 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 헤르페스 바이러스(Herpes virus), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 간염 바이러스(Hepatitis virus) 예를 들어, B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스 등에 의하여 유발되는 상태를 포함한다. 진균의 예로서는 아스퍼질러스(Aspergillus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 코사이디오이드 이미투스(Coccidioides immitus)등을 포함한다.
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명은 병원성 박테리아 및 바이러스 감염과 같은 감염이 진행되고 있거나 또는 감염이 진행될 위험이 있는 개체 특히, 면역력이 약화된 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 매년 입원하는 4천만명의 환자들중 약 2백만명이 입원중 병원성 감염이 진행되며, 이들중 약 1%, 또는 약 4십만명의환자들은 병원성 폐렴이 진행되어, 7000명 이상이 사망에 이르고 있다. 이로써 병원성 폐렴이 병원 발병 감염으로 인한 사망의 주요 원인이 되고 있다. 그러므로, 본 발명의 구체예는 병원성 감염을 치료하는데 효과적인 예방학적 연구의 필요성을 상당한 정도로 충족시킨다.
관련 구체예에서, 본 발명은 기회 감염, 또는 억제 또는 잠재된 감염의 재활성화에 기인한 폐렴이 진행되고 있거나 또는 이것이 진행될 위험이 있는 면역력이 약화된 환자 예를 들어, HIV-양성 환자의 예방학적 치료법을 제공한다. 1992년에는 AIDS 환자들중 미국에서만 약 20,000명이 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)에 감염되었다는 보고가 있었다. 뿐만 아니라, 모든 AIDS 환자들중 60∼70 %가 병을 앓고 있는중 임의의 시점에 피.카리니가 침투하였다. 따라서, 본 발명의 구체예에서는 발병 위험이 있는 사람들(at-risk population)에 효과적인 예방학적 방법을 제공한다.
다른 관련 구체예에서, 본 발명의 방법은 면역력이 약화되었고/되었거나 감염성 질환이 진행될 위험이 있는 다른 환자 집단 예를 들어, 모낭 섬유증 환자. 만성 폐색성 폐질환 및 기타 면역력 약화 및/또는 습관성 질환 환자 집단을 치료하는데 수행된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 알레르기성 질환 및 상태예컨대, 정맥동염, 만성 비부비동염, 천식, 아토피성 피부염 및 건선을 치료, 완화 또는 실질적으로 예방하는 방법에 사용된다. 이러한 연구법은 최소한 부분적으로 화합물이, IL-4 생성 또는 IL-4 활성화에 대한 과민성을 특징으로 하는 정형적 알레르기형 시토킨 반응과 경쟁할 수 있는, 표적 세포로부터 시토킨을 생성하는 것을 활성화시키는 능력을 바탕으로 한다. 본원에 개시된 특정 화합물을 투여하면 항원 가공 및 제시 세포와, 기타 세포로부터 IFN-감마 및 IL-12를 발현시키게 되고, 그 결과 알레르기 반응과 관련된 시토킨 예를 들어, IL-4, 5, 6, 10 및 13의 발현량을 하향 조절한다.
본 발명의 다른 측면에서, 화합물은 자가면역성 질환 및 상태를 치료하는 방법에 사용된다. 이러한 구체예에서 사용된 화합물은 통상적으로 하나 이상의 톨-유사 수용체 특히, Tlr2 및/또는 Tlr4의 작용을 길항, 억제 또는 음성적으로 조절하여, 특정 상태와 관련된 자가면역 반응이 완화되거나 또는 실질적으로 예방되도록 할 수 있는 화합물들로부터 선택된다. 예시적으로, 본 발명의 구체예에 의하여 제공된 방법은 예컨대, 염증성 복부 질환, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 다발성 경화증 및 건선과 같은 상태의 치료에 사용될 수 있다.
이론에 의하여 정립할 의도는 없지만, 전술한 예방학적 및 치료학적 방법들의 효능은 최소한 부분적으로나마 톨-유사 수용체 활성의 조절에 화합물이 관여한다는 사실을 바탕으로 한다. 특히, 톨-유사 수용체인 Tlr2 및 Tlr4 등은 본원에 개시된 비독성 LPS 유도체 및 모의체에 의하여 특이적으로 활성화되고, 경쟁적으로 억제되거나, 또는 영향을 받는 것으로 생각된다. 그러므로, 본 발명의 방법은 종종 천연에 존재하면서 보통 선천성 면역 반응 경로를 촉진시키는 박테리아 성분과 관련된 독성을 유발시키지 않고 동물에서 상기 면역 반응 경로를 조절하는, 강력하고 선택적인 접근법을 제공한다.
예시적 고리형 AGP 화합물
전술한 예방학적 및 치료학적 방법에 사용되는 예시적 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 Ⅰ
상기 식중,
X는 -O- 또는 -NH-이고 Y는 -O- 또는 -S-이며;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 포화, 불포화 및 분지형 아실기를 포함하는 (C2-C20)아실기이고;
R4는 -H 또는 -PO3R7R8[식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)지방족 기임]이며;
R5는 -H, -CH3또는 -PO3R9R10[식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]이고;
R6은 독립적으로 H, OH, (C1-C4)옥시지방족기, -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11, 및 -CONR11R12[식중, R11및 R12는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]이되;
단, R4및 R5중 어느 하나가 인-함유기이고 R4가 -PO3R7R8이면, R5는 -PO3R9R10을 제외한 것이며, 여기서 "*1-3" 및 "**"는 키랄 중심을 나타내고;
아랫 첨자인 n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0∼6의 정수이되, 단 p와 m의 합은 0∼6이다.
비록 화학식 Ⅰ에서 헥소피라노시드는 글루코 입체배열로 나타내어지지만, 다른 글리코시드도 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들어, 기타 헥소피라노시드를 포함하는 글리코피라노시드(예컨대, 알로, 알크로, 만노, 굴로, 이도, 갈락토, 탈로)는 본 발명의 범위내에 포함된다.
보통의 지방 아실 잔기가 부착된 3'-입체 중심의 입체배열("*1", "*2" 및 "*3"으로 표시함)는 R 또는 S이지만, R이 바람직하다. R6및 글루코사민 단위가 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 고리형 어글리콘 단위의 탄소 원자의 절대입체화학("**"으로 표시함)은 R 또는 S일 수 있다. 상기 화학식에서, Y는 수평 또는 수직 위치일 수 있지만, 수평 위치가 바람직하다. 모든 입체 이성체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 예시적 구체예에서, X 및 Y는 -O-이고, R4는 포스포노이며, R5및 R6은 H이고, 아랫 첨자 n, m, p 및 q는 0∼3의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0∼2의 정수이다. 대표적인 구체예에서, 정수 n은 1이고, 정수 m은 2이며, 정수 p 및 q는 0이다. 본 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 2-피롤리디닐메틸 β-D-글루코사미니드 4-포스페이트이다.
본 발명의 다른 예시적 구체예에서, 화학식 Ⅲ중 R1, R2및 R3은 테트라데카노일 잔기이고, 이 잔기가 부착되어 있는 3'-입체 중심("*1-3")의 입체배열은 R이며, Y는 평행 위치이고, 피롤리딘 입체 중심("**")의 절대 입체화학은 S이다.
기타 대표적인 구체예는 하기 화학식 Ⅱ의 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅱ
;
하기 화학식 Ⅲ의 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅲ
; 및
하기 화학식 Ⅳ의 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅳ
을 포함한다.
본 발명의 화합물은 문헌[Johnson et al.,Bioorg. Med.Chem. Lett. 9: 2273, 1999 및 PCT/W098/50399 및 여기에 인용된 참조문헌]에 개략적으로 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 전술한 참고문헌에 기술된 합성 방법은 상이한 아실기를 보유하는 화합물과 이 계통의 화합물의 제법에 적용 가능하다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 특정 화합물에 관하여는 문헌[미국 가명세서 출원 제60/223,056호 및 국제 출원 PCT/US01/24284]에 기술되어 있다. 일반적으로, 전술한 문헌에 기술된 합성 방법 및 당 업계에 널리 알려진 기타 합성 방법을 본 발명의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들어, 상이한 아실기 및 치환기를 보유하는 화합물의 제조에 있어서, 당업자는 본원에 기술된 방법들을 병용한 방법은 대안적 아실화 제제를 사용하여 변형될 수 있거나, 또는 적당한 아실기가 부착된 시판중인 물질로 개시될 수 있음을 이해할 것이다.
"아실"이란 용어는 산의 히드록시 부분을 제거함으로써 지방족 유기산으로부터 유래된 기를 의미한다. 따라서, 아실은 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일 및 피발로일을 포함하는 의미이다.
"(C2-C20)아실"은 2∼20개의 탄소를 보유하는 아실기이다. 이와 유사하게, (C6-C14), (C6-C12), (C9-C12) 및 (C6-C8)아실은 각각 6∼14개의 탄소, 6∼12개의 탄소, 9∼12개의 탄소 및 6∼8개의 탄소를 보유하는 아실기이다. 또한, "아실"이라는 용어에는 통상의 치환기 예컨대, 히드록시, 케토 등을 보유하는 기를 포함하기도한다.
"지방족"이라는 용어는 다른 언급이 없는한, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 고리형 탄화수소 부분 예컨대, 지정된 수의 탄소 원자를 보유하는(즉, C1-C4는 1∼4개의 탄소 원자를 의미함) 완전 포화 또는 단일 불포화되거나 또는 다중 불포화될 수 있는 고리형 및 사슬형 원소 둘다를 함유하는 부분을 포함하는 의미이다. 포화된 탄화수소 부분의 예로서는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 메틸렌, 에틸렌 및 n-부틸렌 기를 포함한다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 보유하는 기이다. 불포화된 알킬기의 예로서는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 1-프로피닐 및 2-(부타디에닐)을 포함한다.
"옥시지방족"이란 용어는, 산소 원자를 통하여 분자의 잔존부에 부착된 지방족기를 보유하는 기들을 의미한다.
상기 용어들(예를 들어, "지방족" , "아실")은 각각 언급된 부분의 치환형 및 비치환형을 포함하는 의미이다. 상기 기의 각 유형으로서 바람직한 치환기를 이하에 제시하였다.
0∼(2m'+1) [여기서, m'는 라디칼중의 탄소 원자 총수임] 범위의 수만큼 존재하는 지방족기에 대한 치환기는 -OR', =O, =S, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기들일 수 있다. R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 및 비치환 (C1-C8)지방족기를 의미한다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 경우, 이들은 질소 원자와 합하여져 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 의미이다. 치환기에 대하여 전술한 바로부터, 당업자는 "지방족"이란 용어가 예컨대, 할로알킬(예를 들어, -CF3및 -CH2CF3)등과 같은 기들을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 다른 언급이 없는한, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 플루오르, 염소, 브롬 또는 요드 원자를 의미한다. 할로겐 치환기를 보유하는 화합물에서, 할로겐은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 본원에 개시된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라서, 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기들을 포함할 경우, 염기 부가염은 순수한 상태로 첨가하거나, 또는 적당한 비활성 용매중에 목적 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하거나 또는 적당한 비활성 용매중의 목적 산을 첨가함으로써 제조될 수있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로서는 무기산 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일탄산수소산, 인산, 일인산수소산, 이인산수소산, 황산, 일황산수소산, 요드화수소산 또는 아인산 등으로부터 유래된 염들과, 비교적 비독성인 유기산 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염들을 포함한다. 또한, 아미노산의 염 예컨대, 아르기네이트 등과, 유기산 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투노린산 등의 염도 포함된다[예를 들어, Berge, S.M., et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19를 참조하시오]. 본 발명의 특정 화합물은 이 화합물을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
본 발명의 화합물의 중성인 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 분리시킴으로써 재생성될 수 있다. 상기 화합물의 모형태는 다양한 염 형태들과 임의의 물리적 특성 예컨대, 극성 용매중에서의 용해도는 상이하지만, 상기 염은 본 발명에 의한 화합물의 모 형태와 균등한 것이다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적당한 효소 또는 화학적 제제와 함께 경피 패치 저장체에 적용될 경우, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 예를 들어, 수화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 균등한 것으로서, 본 발명의 범위내에 포함시킨다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 비결정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 고려되는 용도에 대한 균등체로서, 이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭형 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 라세미체, 부분 입체 이성체, 기하 이성체 및 각각의 이성체들은 모두 본 발명의 범위내에 포함시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 원자 동위원소의 비천연 부분을 이러한 화합물을 구성하는 원자들중 하나 이상에 포함할 수도 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소 예컨대, 삼중수소(3H), 요드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사능 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 그것이 방사 활성이든 아니든지간에, 본 발명의 범위내에 포함시킨다.
예시적 약학 조성물 및 이의 전달
다른 구체예에서, 본 발명은 외생 항원의 부재하에 제제화 및 투여되는, 즉, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 단일제요법에 사용되는, 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 세포,조직, 동물 또는 식물에 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 방식과 병용하여 투여하는데 유용하다. 이와 같은 다수의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함할 것이다.
"약학적으로 허용가능한"이란 표현은 인간에 투여되었을때 알레르기 반응 또는 이와 유사한 비의도적 반응을 일으키지 않는 분자 실체물 및 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "담체" 또는 "부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 비이클, 코팅, 희석제, 항생제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제제의 약학적으로 활성인 물질로서의 용도는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성이라는 점을 제외하는 한, 이를 치료 조성물에 사용하는 방안이 고려된다.
약학 조성물을 제제화하는데 사용되는 예시적 담체로서는 예를 들어, 수중유 또는 유중수 유액, 정맥내 투여용(Ⅳ) 유기 보조 용매 봉입체를 포함하거나 또는 포함하지 않는 수성 조성물, 리포좀 또는 계면 활성제-함유 비이클, 미소구, 미소비드 및 마이크로좀, 분말, 정제, 캡슐, 좌제, 수성 현탁액, 에어로졸 및 기타 담체를 포함하며, 이들은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 완충제(예를 들어, 중성 완충 염수 또는 포스페이트 완충 염수), 탄수화물(예를 들어, 글루코즈, 만노즈, 수크로즈 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산 예컨대, 글리신, 산화방지제, 정균제, 킬레이트제 예컨대, EDTA 또는 글루타치온, 보조제(예를 들어, 수산화알루미늄), 제제를 수혈자의 혈액으로 등장성, 저장성 또는 약간 고장성으로 만드는 용질, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제를 포함할 것이다.
특정 분야에서, 수성 제제는 하나 이상의 계면활성제를 유효량 포함하는 것이 특히 바람직할 것이다. 예를 들어, 본 조성물은 하나 이상의 적당한 계면활성제 예를 들어, 인지질 계면활성제를 포함하는 미셀형 현탁액의 형태일 수 있다. 인지질의 대표적인 예로서는 디아실 포스파티딜 글리세롤 예컨대, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DPMG), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG) 및 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG), 디아실 포스파티딜 콜린 예컨대, 디미리스토일 포스파티딜콜린(DPMC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 및 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC); 디아실포스파티딘산 예컨대, 디미리스토일 포스파티딘산(DPMA), 디팔미토일 포스파티딘산(DPPA) 및 디스테아로일 포스파티딘산(DSPA); 및 디아실 포스파티딜 에놀아민 예컨대, 디미리스토일 포스파티딜 에탄올아민(DPME), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)를 포함한다. 통상적으로, 수성 제제중 계면활성제:단당류/이당류의 몰비는 약 10:1∼약 1:10, 더욱 통상적으로는 약 5:1∼약 1:5일 것이지만, 본 발명의 구체적인 목적에 가장 적합하도록 하기 위하여는 수성 제제에 임의의 유효량의 계면활성제가 사용될 수 있다.
본원에 있어서, "유효량"이란, 비이클 또는 음성 대조구에 대하여 반응을 나타내고 이들 비이클 또는 음성 대조구의 양 이상인 양을 의미한다. 전술한 바와 같이, 환자에게 투여될 본 발명의 화합물의 정확한 투여량은 투여 경로, 약학 조성물및 환자에 따라서 달라질 것이다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 임의의 투여 경로 예를 들어, 주입, 경구 또는 비내 경로를 통한 흡입, 직장, 질내 또는 기관내 점적 주입, 경구 섭취 또는 경피나 경점막 경로 등에 의한 투여용으로 제제화될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 방법 및 조성물에 의하여 얻을 수 있는 치료 효과는 예를 들어, 전신, 국소, 조직-특이적일 수 있으며, 본 발명의 특정 용도에 대한 구체적 요구에 따라서 달라질 수 있다.
예시적 제제는 비경구적으로 즉, 복강내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 정맥내 사용을 위한 담체의 하나의 예로서는 10% USP 에탄올, 40% USP 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 600을 포함하고, 나머지는 주사용 USP수(WFI)를 함유하는 혼합물을 포함한다. 기타 담체의 예로서는 10% USP 에탄올 및 USP WFI; USP WFI중 0.01-0.1% 트리에탄올아민; 또는 USP WFI중 0.01-0.2% 디팔미토일 디포스파티딜콜린; 및 1-10% 스쿠알렌 또는 비경구 식물성 수중유 유액을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비경구투여용 용매는 일반적으로 활성 성분을 제거하지 않고 0.22 ㎛의 필터를 통하여 여과될 수 있는 용액 또는 분산액을 제공하는 것으로 선택될 것이다.
피하 또는 근육내 투여에 사용되는 담체의 예로서는 포스페이트 완충된 염수(PBS) 용액, WFI중 5% 덱스트로즈 및 5% 덱스트로즈중 0.01-0.1% 트리에탄올아민 또는 USP WFI중 0.9% 염화나트륨을 포함하거나, 또는 10% USP 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜을 포함하고, 나머지는 허용가능한 등장 용액 예컨대, 5% 덱스트로즈또는 0.9% 염화나트륨중 1∼2개의 혼합물 또는 1∼4개의 혼합물; 또는 USP WFI중 0.01-0.2% 디팔미토일 디포스파티딜콜린 및 1-10% 스쿠알렌 또는 비경구 식물성 수중유 유액을 포함한다.
점막 표면을 통한 투여용 담체의 예는 특정 경로 예를 들어, 경구, 설하, 비내 투여인지 여부에 따라서 달라진다. 경구 투여시, 약학적 등급의 담체의 예로서는 만니톨, 전분, 락토즈, 스테아르산마그네슘, 나트륨 당류, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등을 포함하며, 이들중 만니톨이 바람직하다. 비내 투여시, 상기 담체의 예로서는 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 글리콜 및 당지질, 수크로즈 및/또는 메틸셀룰로즈, 수분 조절제를 포함하거나 또는 포함하지 않는 분말 현탁제 예컨대, 락토즈 및 보존제 예컨대, 염화벤질알코늄, EDTA를 포함한다. 특정 구체예에서, 인지질 1,2 디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)은 본 발명의 화합물을 0.1∼3.0 ㎎/㎖의 농도로 비내 투여하는데 약 0.01∼0.2%의 등장 수성 담체로서 사용된다.
흡입에 의하여 투여될 경우, 담체의 예로서는 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리콜, DPPC, 메틸셀룰로즈, 분말형 분산제, 및 보존제를 포함하며, 이들중 폴리에틸렌글리콜 및 DPPC가 바람직하다. 다수의 경우에서, 흡입 투여시 분무화된 형태인 화합물이 바람직할 것이다. 예시적으로, 전달은 당업계에서 입수 가능한, 1회용 전달 장치, 합제 분무기, 호흡-작동성 분말 흡입기, 에어로졸 정량 흡입기(MDI) 또는 당업계에 공지된 다수의 분무 전달 장치중 임의의 것을 사용할 수 있다. 뿐만 아니라, 합제 텐트 또는 기관내 튜브를 통한 직접 투여 방법도 사용될 수 있다. 기관내 또는 비인두 방식에 의한 전달 방법도 특정 증상에는 유효할 것이다.
당업자는 전술한 설명이 제한적인 것이라기 보다는 예시적인 것이라는 것을 인식할 것이다. 실제로, 다양한 치료 방식으로 본원에 기술된 특정 조성물을 사용하는데 적당한 투여 방식 및 치료 방식의 개발의 경우와 같이, 다수의 부가적 제제화 기법 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체 용액은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 화합물은 본원에 기술된 것을 포함하는 다양한 분석 방식으로 평가되어, 본 발명의 특정 분야에 최적인 특성을 보유하는 화합물을 동정 및 선택할 수 있다. 예를 들어, 고리형 AGP 화합물 투여후 전신 순환계에서의 시토킨 방출 프로필을 확인 및 평가하는데 동물 모델이 사용될 수 있다. 더욱이, 다양한 시험관내 및 생체내 모델은 상이한 항원 성분에 대한 면역 반응의 하나 이상의 측면이 변하는 것을 관찰하여 목적으로 하는 특정 면역 반응을 유추해내는데 최적인 화합물을 확인하기 위한 것이다. 예를 들어, 화합물은 시험관내에서 표적 세포 예컨대, 대식 세포, 수상 세포 또는 랑게르한스 세포와 접촉될 수 있으며, 이로써 조작된 시토킨이 측정될 수 있다. 또한, 유전자 발현 어레이는 목적으로 하는 특정 고리형 AGP에 의하여 활성화 또는 억제되는 특이적 경로를 확인하는데 사용될 수 있다.
경우에 따라서, 본원에 개시된 화합물은 다른 치료제 예컨대, 항미생물, 항바이러스 및 항진균 화합물 또는 치료제, 다양한 DNA계 치료제, RNA계 치료제, 폴리펩티드계 치료제 및/또는 기타 면역 효과기와 함께 투여될 수 있다. 실제로, 이는 부가의 성분(들)이 표적 세포 또는 숙주 조직과 접촉시 역효과를 거의 일으키지 않는다면, 다른 임의의 성분이 포함될 수도 있다. 그러므로, 본 조성물은 본 발명에 기술된 특정 구체예(들)에 필요하거나 또는 바람직한 다수의 기타 제제와 함께 전달될 수 있다.
예시적으로, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 치료 단백질을 암호화하는 DNA, 안티센스 RNA 및 리보자임 등을 포함할 수 있거나, 또는 이들과 함께 사용될 수 있다. DNA는 당업자에게 공지된 다양한 전달 시스템 예컨대, 핵산 발현 시스템, 박테리아 및 바이러스 발현 시스템중 임의의 것에 포함되어 존재할 수 있다. 다수의 유전자 전달 기법이 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 그 예로서는 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15: 143-198, 1998을 참조하시오. 적당한 핵산 발현계는 환자에서 발현될 때 필요한 DNA 서열(예컨대, 적당한 프로모터 및 종결 시그널)을 함유한다. 바람직한 구체예에서, DNA는 비병원성(결손형) 복제 적격 바이러스를 사용할 수 있는 바이러스 발현계(예를 들어, 백시니아 바이러스 또는 기타 폭스 바이러스, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스)를 사용하여 도입될 수 있다. 적당한 계로서는 문헌[예를 들어, Fisher-Hoch et al., Proc.Natl.Acad. Sci. USA 86: 317-321, 1989; Flexner et al., Ann.N.Y.Acad.Sci. 569: 86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8: 17-21, 1990; 미국 특허 제4,603,112호, 동 제4,769,330호, 동 제5,017,487호; WO 89/01973; 미국 특허 제4,777,127호; GB 2,200,651; EP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Biotechniques 6: 616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252: 431-434, 1991; Kolls et al., Proc. Natl.Acad.Sci. USA 91: 215-219, 1994; Kass-Eisler et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90: 11498-11502, 1993; Guzman et al.,Circulation 88: 2838-2848, 1993; 및 Guzman et al., Cir.Res.73: 1202-1207, 1993]에 개시되어 있다. DNA를 이러한 발현계에 통합화시키는 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
예를 들어, 문헌[Ulmer et al., Science 259: 1745-1749, 1993 및 Cohen에 의하여 검토된, Science 259: 1691-1692, 1993]에 기술되어 있는 바와 같이, DNA는 또한 "무결의(naked)" 상태일 수도 있다. 무결 DNA의 흡수는 DNA를 세포내에 효율적으로 운반시키는 생분해성 비드상에 코팅시킴으로써 촉진될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 폴리뉴클레오티드 및 단백질 성분 둘다를 포함할 수 있다는 사실을 이해해야 할 것이다.
다양한 부가의 면역자극제중 임의의 것이 본 발명의 조성물중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 시토킨 예컨대, GM-CSF, 인터페론 또는 인터루킨은 목적 면역 반응을 추가로 조절할 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 부가 성분이 본 발명의 조성물중에 포함되어 Th1형 시토킨(예를 들어, IFN-γ, TNFα, IL-2 및 IL-12)이 고수준으로 유도되는 것을 더욱 촉진할 수 있다. 대안적으로 또는 이에 부가하여, 고수준의 Th2형 시토킨(예를 들어, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10)은 특정 치료 분야에서 바람직할 수 있다. 이러한 시토킨의 수준은 표준적인 분석법을 사용하여 용이하게 평가될 수 있다. 시토킨 군에 관한 상세한 설명은 문헌[Mosmann and Coffman, Ann. Rev.Immunol. 7: 145-173, 1989]에 개시되어 있다.
Th1형 시토킨을 유도시키는데 사용되는 예시적 조성물은 예를 들어, WO 96/02555, WO 99/33488 및 미국 특허 제6,008,200호 및 동 제5,856,462호에 기술된바와 같은 CpG-함유 올리고뉴클레오티드(CpG 디뉴클레오티드가 메틸화되지 않은 올리고뉴클레오티드)의 조합체를 포함한다. 면역자극성 DNA 서열에 관하여는 또한 문헌[Sato et al., Science 273:352, 1996]에 기술되어 있다. 기타 적당한 면역자극제는 사포닌 예컨대, QS21(Aquila Biopharmaceuticals Inc., Framingham, MA), GPI-100(Marciani et al., Vaccine 18:3141, 2000, 미국 특허 제6,080,725호) 및 이의 관련 사포닌 유도체와 모의체를 포함한다.
본 발명과 함께 사용될 수 있는 기타 면역 자극제의 예로서는 Montanide ISA 720 (Seppic, France), SAF (Chiron, California, United States), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), SBAS 계통 보조제(예컨대, SBAS-2 또는 SBAS-4, SmithKline Beecham, Rixensart, Belgium) 및 Enhanzyn(상표명) 면역자극제(Corixa, Hamilton, MT)를 포함한다. 폴리옥시에틸렌 에테르 면역자극제에 관하여는 WO 99/52549 A1에 기술되어 있다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의하여 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염; 화학식 Ⅱ의 화합물의 트리에틸암모늄 염의 제법
(1a) 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- β-D-글루코피라노실 브로마이드(1.05g, 0.81 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중 용액에 4 Å의 분자체(0.5 g), 무수 CaSO4(2.2 g, 16 mmol) 및 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리딘메탄올(0.40 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 Hg(CN)2(1.02 g, 4.05 mmol)로 처리한 다음, 암실에서 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨후 여과하였다. 여과물을 1N 수성 KI로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리 구배:15 →20 % EtOAc/헥산)시킨 결과, 무정형 고체로서 0.605 g(43 %)의 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- β-D-글루코피라노시드를 얻었다.
(1b) 상기 (1a)에서 제조된 화합물(0.50 g, 0.29 mmol)의 AcOH(10 ㎖)중 60℃ 용액을 1 시간에 걸쳐 3회로 균등하게 분할하여 아연 분말(0.98 g, 15 mmol)로 처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 초음파처리하여, 셀라이트 패드로 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3사이에 분배시킨 결과, 층들이 분리되었다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 얻어진 크루드 아미노 알콜및 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카논산(0.155 g, 0.34 mmol)의 CH2Cl2(3.5 ㎖)중 용액을 분말 형태의 4 Å 분자체(0.25 g)으로 0.5 시간 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린(0.11 g, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 이를 셀라이트로 여과한 다음 농축시켰다. 50 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 무색의 시럽으로서 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드를 0.355 g(68 %) 얻었다.
(1c) 상기 (1b)에서 제조된 화합물(0.300 g, 0.166 mmol)의 AcOH(1 ㎖) 및 테트라히드로푸란(9 ㎖)의 혼합물중 용액을 실온 및 70 psig에서 18 시간 동안 PtO2(0.15 g)의 존재하에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 2:1 CHCl3-MeOH(50 ㎖)로 희석시키고, 간단히 초음파 처리하였다. 촉매를 수집한 다음, 이를 2:1 CHCl3-MeOH로 세척한후, 여과액과 합하고, 세척액은 농축하였다. CHCl3-MeOH-H2O-Et3N(90:10:0.5:0.5)을 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 부분적으로 정제된 생성물을 얻었으며, 이를 얼음-냉각 2:1 CHCl3-MeOH(30 ㎖)중에 용해시키고, 얼음-냉각 0.1 N 수성 HCl(12 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 2% 수성 Et3N(5 ㎖, 무발열원)으로부터 여과하여 동결 건조시킨 결과, 무색 분말로서 N-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]- β- D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염을 0.228 g(79 %) 얻었다: mp 67-70℃; IR(필름) 3306, 2955, 2923, 2853, 1736, 1732, 1644, 1548, 1466, 1378, 1245, 1177, 1110, 1053, 844 cm-1;1H NMR(CDCl3-CD30D)δ0.88(m, 18H), 1.0-1.2.05 (mH), 2.20-2. 70(m, 12H), 3.06 (q, 6H, J= 7. 2 Hz), 3.3-325 (mH), 4.52 (d, 1H, J=8 Hz), 5.05-5.28(m, 4H), 7.44 (d, 1H, J= 9 Hz);13C NMR(CDCl3)δ173.3, 173.0, 170.3, 169.6, 168.6, 101.8, 100.4, 75.8, 72.5, 72.4, 70.9, 70.8, 70.3, 70.2, 69.9, 69.3, 67.9, 66.6, 56.5, 56.3, 54.5, 47.4, 45. 8, 44.6, 41.4, 41.0, 39.7, 39.2, 39.0, 34.5, 34.3, 34.1, 32.0, 29.7, 29.4, 28.1, 27.3, 25.7, 25.3, 25.2, 25.1, 24.0, 22.7, 21.6, 14.1, 8.6.
C101H194N3017P ·H20에 대한 분석 계산치 : C, 68.47; H, 11.15; N, 2.37; P, 1.75.
실측치: C, 68.79; H, 11.00; N, 2.24; P, 1.97.
실시예 2
N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시-테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염; 화학식 Ⅲ의 트리에틸암모늄 염의 제법
(2a) 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- α-D-글루코피라노실 브로마이드(1.60 g, 1.27 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄(3.2 ㎖)중 용액에 4 Å의 분자체(0.6 g), 무수 CaSO4(1.0 g, 7.3 mmol) 및 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리딘메탄올(0.58 g, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 Hg(CN)2(0.58 g, 2.3 mmol)로 처리한 다음, 암실에서 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨후 셀라이트 층으로 여과하였다. 여과물을 1N 수성 KI로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리 구배: 25 →35 % EtOAc/헥산)시킨 결과, 무색 오일로서 1.72 g(82 %)의 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- β-D-글루코피라노시드를 얻었다.
(2b) 상기 (2a)에서 제조된 화합물(1.58 g, 0.806 mmol)의 AcOH(40 ㎖)중 60℃ 용액을 1 시간에 걸쳐 3회로 균등하게 분할하여 아연 분말(2.6 g, 40 mmol)로 처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 초음파 처리하여, 셀라이트 패드로 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3사이에 분배시킨 결과, 층들이 분리되었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시킨 결과, 백색 고체 1.3 g이 얻어졌다. 얻어진 크루드 아미노 알콜 및 (R)-3-도데카노일옥시테트라데카논산(0.45 g, 1.05 mmol)의 CH2Cl2(20 ㎖)중 용액을 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린(0.30 g, 1.21 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 40 →50 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 백색 거품으로서 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라-데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일] -β-D-글루코피라노시드를 0.89 g(56 %) 얻었다.
(2c) 상기 (2b)에서 제조된 화합물(0.75g, 0.44 mmol)의 AcOH(4.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(45 ㎖) 혼합물중 용액을 실온 및 70 psig에서 18 시간 동안 PtO2(0.45 g)의 존재하에 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 2:1 CHCl3-MeOH(35 ㎖)로 희석시키고, 간단히 초음파 처리하였다. 촉매를 수집한 다음, 이를 2:1 CHCl3-MeOH로 세척한 다음, 여과액과 합하고, 세척액은 농축하였다. CHCl3-MeOH-H2O-Et3N(용리 구배; 96:4:0.3:0.3 →90:10:0.5:0.5)로 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 부분적으로 정제된 생성물(0.51 g)을 얻었으며, 이를 얼음-냉각 2:1 CHCl3-MeOH(50 ㎖)중에 용해시키고 0.1 N 수성 HCl(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 여과및 농축시켰다. 2% 수성 Et3N(70 ㎖, 무발열원)으로부터 백색 왁스를 동결 건조시킨 결과, 백색 분말인 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]- β- D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염을 0.54 g(78 %) 얻었다: mp 146-151℃; IR(필름) 3292, 3100, 2958, 2922, 2852, 1739, 1731, 1659, 1651, 1644,1562, 1555, 1468, 1455, 1433, 1377, 1339, 1310, 1253, 1238, 1183, 1160, 1107, 1080, 1047, 960, 856, 722cm-l;1H NMR (CDCl3-CD30D) δ0.88(m, 18H), 1.0-2.10(m, H), 2.20-2.75(m, 12H), 3.04(q, 6H, J = 7.2 Hz), 3.3-4.3(mH), 4.45(d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.0-5.28(m, 4H);13C NMR(CDCl3)δ173.9, 173.4, 173.2, 170.6, 170.1, 169.2, 101.4, 75.5, 74.0, 70.8, 70.0, 70.2, 68.5, 60.5, 56.6, 53.6, 47.4, 45.6, 40.9, 39.6, 38.8, 34.5, 34.3, 34.2, 34.1, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 27.3, 25.2, 25.0, 23.6, 22.7, 21.6, 14.0, 8.3.
[M+Na]+에 대한 계산된 MALDI-MS 1590.1900, 실측치 1590.1866; C95H182N3017P ·3H20에 대한 분석 계산치: C, 66.20; H, 10.99; N, 2.44. 실측치: C, 66.36; H, 10.69; N, 2.15.
실시예 3
N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염; 화학식 Ⅳ의 트리에틸암모늄 염의 제법
(3a) 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- α-D-글루코피라노실 브로마이드(1.70g, 1.38 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄(3.5 ㎖)중 용액에 4 Å의 분자체(0.6 g), 무수 CaSO4(1.2 g, 8.8 mmol) 및 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리딘메탄올(0.60 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 Hg(CN)2(0.63 g, 2.5 mmol)로 처리한 다음, 암실에서 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨후 셀라이트 층으로 여과하였다. 여과물을 1N 수성 KI로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리 구배:25 →40 % EtOAc/헥산)시킨 결과, 무색 오일로서 1.82 g(80 %)의 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)- β-D-글루코피라노시드를 얻었다.
(3b) 상기 (3a)에서 제조된 화합물(1.67 g, 1.02 mmol)의 AcOH(50 ㎖)중 60℃ 용액을 1 시간에 걸쳐 3회로 균등하게 분할하여 아연 분말(3.33 g, 51 mmol)로 처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 초음파 처리하여, 셀라이트 패드로 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3사이에 분배시킨 결과, 층들이 분리되었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시킨 결과, 백색 고체 1.25 g이 얻어졌다. 얻어진 크루드 아미노 알콜 및 (R)-3-데카노일옥시테트라데카논산(0.53 g, 1.33 mmol)의 CH2Cl2(20 ㎖)중 용액을 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린(0.38 g, 1.53 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 40 →50 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 백색 거품으로서 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드를 1.23 g(74 %) 얻었다.
(3c) 상기 (3b)에서 제조된 화합물(1.07g, 0.654 mmol)의 AcOH(6.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(65 ㎖) 혼합물중 용액을 실온 및 70 psig에서 18 시간 동안 PtO2(0.66 g)의 존재하에 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 2:1 CHCl3-MeOH(50 ㎖)로 희석시키고, 간단히 초음파 처리하였다. 촉매를 수집한 다음, 이를 2:1 CHCl3-MeOH로 세척한 다음, 여과액과 합하고 세척액은 농축시켰다. 생성된 왁스질의 고체를 2% 수성 트리에틸아민으로부터 동결 건조시킨 결과, 백색 분말인 약 1 g의 크루드한 트리에틸암모늄 염을 얻었다. CHCl3-MeOH-H2O-Et3N(용리 구배; 96:4:0.3:0.3 →88:12:1:0.6)을 사용하여 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 한 결과, 부분적으로 정제된 생성물(0.84 g)을 얻었으며, 이를 얼음-냉각 2:1 CHCl3-MeOH(168 ㎖)중에 용해시키고 0.1 N 수성 HCl(67 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 여과 및 농축시켰다. 얻어진 백색 왁스(약 0.7 g)를 2% 수성 Et3N(70 ㎖, 무발열원)으로부터 동결 건조시킨 결과, 백색 분말인 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β- D-글루코피라노시드 트리에틸암모늄 염을 0.79 g(79 %) 얻었다: mp 121-122℃; IR (필름) 3287, 3093, 2961, 2913, 2850, 1745, 1738, 1732, 1716, 1666, 1660, 1651, 1644, 1635, 1565, 1556, 1538, 1470, 1455, 1434, 1416, 1378, 1337, 1311, 1248, 1184, 1104, 1081, 1021,964, 721cm-1;1H NMR(CDCl3-CD30D) δ0.88 (m, 18 H), 1.0-2.05 (mH), 2.20-2.75 (m, 12 H), 3.04 (q, 6 H, J= 7.2 Hz), 3.3-4.3(mH), 4.45 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.0-5.28 (m, 4 H);13C NMR (CDCl3)δ173.7, 173.4, 173.2, 170.5, 170.1, 169.1, 101.4, 75.6, 74.0, 70.8, 70.2, 68.7, 60.4, 56.6, 53.8, 47.4, 45.6, 41.0, 39.6, 38.9, 34.5, 34.3, 34.2, 34.1, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 27.3, 25.3,25.0, 23.7, 22.7, 21.6, 14.1, 8.4.
[M+Na]+에 대한 계산된 MALDI-MS 1590.0961, 실측치 1506.1008; C89H170N3017P 에 대한 분석 계산치: C, 67.43; H, 10.81; N, 2.65. 실측치: C,67.26; H, 10.85; N, 2.47.
실시예 4
쥐 리스테리아 모노사이토제네스( Listeria monocytogenes ) 감염 모델
본 실시예는 실시예 1, 2 및 3에서 제조된 화합물을 사용하여 수행된 쥐 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes) 감염 모델에서의 비특이적 내성의 유도를 평가하는 실험을 제공한다. 마우스(그룹당 5 마리)들을 0.2 % 트리에탄올아민(TEOA) 0.2 %중에 용해된 고리형 AGP 또는 MPL 1㎍으로 정맥내 처리하였다. 이틀후 마우스에 약 105개의 엘.모노사이토제네스 10403 혈청형(미국 워싱톤 풀만 소재, 워싱톤 주립 대학교, Jory Baldridge에 의해 제공된 스톡 배양액)으로 정맥내 감염시켰다. 감염시킨지 2일 경과후, 마우스를 죽이고, 트립톤 대두 아가 평판상에서 비장 균질화물을 10배 연속 희석시킨 희석물로 도말하여 각 마우스 비장에서의 집락 형성 단위(CFU)의 수를 측정하였다. 상기 화합물로 처리된 마우스 군에서 비장 1개당 박테리아의 평균수(log10 값)를, 엘.모노사이토제네스로 감염시키기 이전에 비이클(0.2 % TEOA)로 처리된 "샴(sham)"인 대조군에서 비장 1개당 박테리아의 평균수(log10 값)로부터 공제하여, 주어진 AGP 또는 MPL에 의한 보호 정도를 산정하였다.
테스트된 화합물들중, 실시예 3의 화합물의 보호 유발성은 MPL 정도로 컸다(약 0.9 log10 단위). 실시예 2의 화합물은 보호 유발성이 이보다 약간 작았으며, 실시예 1의 보호 유발성은 가장 작았다(각각 0.7 및 0.2 log 단위)
실시예 5
고리형 AGP의 예방학적 투여에 의한 치사 인플루엔자 감염에 대한 보호 작용
본 실시예는 고리형 AGP-처리된 마우스에서 인플루엔자에 의한 치사 감염에 대한 보호 작용을 평가하는 실험 방법을 제공한다. Balb/c 마우스(군당 10마리의 마우스)를 인플루엔자 A/HK/68(5 LD50)로 치사 비내 감염시키기 48 시간 전에 실시예 1, 2 및 3의 화합물 20㎍, 또는 MPL로 정맥내 처리하였다. 보호 작용은 감염후 21 동안의 생존율, 임상학적 징후의 관찰 결과(동물 털의 기립, 구부러진 자세 및 가쁜 호흡) 및 체중 감소 억제 정도에 의하여 판단하였다.
리스테리아 모델에서 관찰된 바와 같이, 실시예 2 및 3의 화합물은 비이클 대조군과 비교하였을때 보호 작용이 강화되었다. 실시예 3의 화합물로 처리된 마우스의 생존율은 60 %였으며; 실시예 2의 화합물로 처리된 마우스의 생존율은 40 %였고; MPL로 처리된 마우스의 생존율은 30%였다. 실시예 1의 화합물로 처리된 마우스는 생존하지 않았다. 이러한 데이터는 실시예 3의 화합물이 가장 강력한 보호 작용을 나타내었으며, 그 다음은 실시예 2 →1의 순 이었음을 나타냈다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원은 전체가 참고 문헌으로서 인용되어 있다. 비록 본 발명은 그 이해를 돕기 위하여 비록 예시 및 실시예로써 더욱 상세히 기술되었으나, 첨부된 청구의 범위 및 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서임의의 변경 및 변형이 가하여질 수 있다는 사실은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (63)

  1. 유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 피험체를 접촉시키는 것을 포함하는, 피험체내 감염성 질환, 자가면역성 질환 또는 알레르기 상태를 완화시키거나 또는 실질적으로 예방하는 방법:
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    X는 -O- 및 -NH-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    Y는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 (C2-C20)아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R4는 -H 및 -PO3R7R8[식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임]로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R5는 -H, -CH3또는 -PO3R9R10[식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R6은 H, OH, (C1-C4)옥시지방족기, -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11및 -CONR11R12[식중, R11및 R12는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]로 부터 선택되는 것이되;
    단, R4및 R5중 어느 하나가 인-함유기이고 R4가 -PO3R7R8이면, R5는 -PO3R9R10을 제외한 것이며;
    "*1", "*2" , "*3" 및 "**"는 키랄 중심을 나타내고;
    n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0∼6의 정수이되, 단 p와 m의 합은 0∼6이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X 및 Y는 -O-이고, R4는 PO3R7R8이며, R5및 R6은 H이고, n, m, p 및 q는 0∼3의 정수인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R7및 R8은 -H인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 n, m, p 및 q는 0∼2인 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 n은 1이고, m은 2이며, p 및 q는 0인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C14아실인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C12아실인 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 데카노일 잔기인 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 도데카노일 잔기인 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 테트라데카노일 잔기인 것인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열인 것인 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 Y는 수평 위치인 것인 방법.
  13. 제5항에 있어서, 상기**는 S 입체배열인 것인 방법.
  14. 제5항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열이고, Y는 수평 위치이며,**는 S 입체배열인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 감염성 질환은 박테리아, 바이러스, 기생체 또는 진균에 의하여 발생되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 박테리아는 그램-음성 박테리아 또는 그램-양성 박테리아인 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 감염성 질환은 슈도모나스(Pseudomonas), 에스케리챠(Escherichia), 크렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 칸디다(Candida), 바실러스(Bacillus)및 스타필로코커스(Staphylococcus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아에 의하여 발생되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 감염성 질환은 폐렴인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 폐렴은 병원성 폐렴(nosocomial pneumonia)인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 폐렴은 HIV-양성 환자에 발병하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 감염성 질환은 만성 감염인 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 만성 감염은 진균 전이증식에 의한 만성 간염, 인간 유두종 바이러스, 구강 또는 질내 칸디다증, 치주위 질환 또는 만성 비부비동염을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 알레르기 상태는 천식, 아토피성 피부염, 계절성 알레르기 질환 및 만성 비부비동염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 자가면역성 질환은 염증성 복부 질환, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 다발성 경화증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 비경구, 경구, 정맥내, 점적, 비내, 흡입, 경피 및 경점막 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의하여 상기 동물에 투여되는 것인 방법.
  26. 유효량의 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 피험체를 접촉시키는 것을 포함하는, 피험체내 박테리아 또는 바이러스성 감염을 예방학적으로 치료하는 방법:
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    X는 -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    Y는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 (C2-C20)아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R4는 -H 및 -PO3R7R8[식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C4)지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R5는 -H, -CH3및 -PO3R9R10[식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R6은 H, OH, (C1-C4)옥시지방족기, -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11및 -CONR11R12[식중, R11및 R12는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]로부터 선택되는 것이되;
    단, R4및 R5중 어느 하나가 인-함유기이고 R4가 -PO3R7R8이면, R5는 -PO3R9R10을 제외한 것이며;
    "*1", "*2" , "*3" 및 "**"는 키랄 중심을 나타내고;
    n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0∼6의 정수이되, 단 p와 m의 합은 0∼6이다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 X 및 Y는 -O-이고, R4는 PO3R7R8이며, R5및 R6은 H이고, n, m, p 및 q는 0∼3의 정수인 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 R7및 R8은 -H인 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 n, m, p 및 q는 0∼2의 정수인 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 n은 1이고, m은 2이며, p 및 q는 0인 것인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C14아실인 것인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C12아실인 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 데카노일 잔기인 것인 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 도데카노일 잔기인 것인 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 테트라데카노일 잔기인 것인 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열인 것인 방법.
  37. 제30항에 있어서, 상기 Y는 수평 위치인 것인 방법.
  38. 제30항에 있어서, 상기**는 S 입체배열인 것인 방법.
  39. 제30항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열이고, Y는 수평 위치이며,**는 S 입체배열인 것인 방법.
  40. 제26항에 있어서, 상기 감염성 질환은 박테리아, 바이러스, 기생체 또는 진균에 의하여 발생되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 박테리아는 그램-음성 박테리아 또는 그램-양성 박테리아인 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 감염성 질환은 슈도모나스, 에스케리챠, 크렙시엘라, 엔테로박터, 프로테우스, 세라티아, 칸디다, 바실러스 및 스타필로코커스로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아에 의하여 발생되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 감염성 질환은 폐렴인 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 폐렴은 병원성 폐렴인 것인 방법.
  45. 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 외생 항원의 부재하에 제제화 및 투여되는 조성물:
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    X는 -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    Y는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 (C2-C20)아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R4는 -H 및 -PO3R7R8[식중, R7및 R8은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C4)지방족 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며;
    R5는 -H, -CH3및 -PO3R9R10[식중, R9및 R10은 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4)지방족기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    R6은 H, OH, (C1-C4)옥시지방족기, -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11및 -CONR11R12[식중, R11및 R12는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4)지방족기로부터 선택됨]로부터 선택되는 것이되;
    단, R4및 R5중 어느 하나가 인-함유기이고 R4가 -PO3R7R8이면, R5는 -PO3R9R10을 제외한 것이며;
    "*1", "*2" , "*3" 및 "**"는 키랄 중심을 나타내고;
    n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0∼6의 정수이되, 단 p와 m의 합은 0∼6이다.
  46. 제45항에 있어서, 상기 X 및 Y는 -O-이고, R4는 PO3R7R8이며, R5및 R6은 H이고, n, m, p 및 q는 0∼3의 정수인 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 R7및 R8은 -H인 것인 약학 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 상기 n, m, p 및 q는 0∼2인 것인 약학 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 n은 1이고, m은 2이며, p 및 q는 0인 것인 약학 조성물.
  50. 제45항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C14아실인 것인 약학 조성물.
  51. 제45항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 C6-C12아실인 것인 약학 조성물.
  52. 제49항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 데카노일 잔기인 것인 약학 조성물.
  53. 제49항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 도데카노일 잔기인 것인 약학 조성물.
  54. 제49항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3은 각각 테트라데카노일 잔기인 것인 약학 조성물.
  55. 제49항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열인 것인 약학 조성물.
  56. 제49항에 있어서, 상기 Y는 수평 위치인 것인 약학 조성물.
  57. 제49항에 있어서, 상기**는 S 입체배열인 것인 약학 조성물.
  58. 제49항에 있어서, 상기*1,*2및*3은 R 입체배열이고, Y는 수평 위치이며,**는 S 입체배열인 것인 방법.
  59. 제45항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DPMG), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG), 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG), 디미리스토일 포스파티딜콜린(DPMC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 디미리스토일 포스파티딘산(DPMA), 디팔미토일 포스파티딘산(DPPA), 디스테아로일 포스파티딘산(DSPA), 디미리스토일 포스파티딜 에탄올아민(DPME), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  61. 유효량의 고리형 AGP와 피험체를 접촉시키는 것을 포함하는, 피험체내 감염성 질환, 자가면역성 질환 또는 알레르기 상태를 완화 또는 실질적으로 예방하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 고리형 AGP는 N-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-도데카노일옥시-테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 고리형 AGP는 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-(S)-2-피롤리디닐메틸 2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]- β-D-글루코피라노시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법.
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