KR20030071414A - (2ｓ)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법,그 반응중간체 및 상기의 제조방법을 이용한(-)-프론탈린의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본발명은 (2S)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법 및 상기 제조과정중에 얻어지는 신규한 중간체인 (3S,8aS)-3-[4-(알콕시)부틸]-3-메틸테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3H)-디온에 관한 것이다. 또한 본발명은 상기의 제조방법을 이용한 (-)-프론탈린의 제조방법에 관한 것이다. 본발명에 따른 제조방법에 따를 때 높은 광학수율로 (-)-프론탈린을 제조할 수 있다.

Description

(2Ｓ)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법, 그 반응중간체 및 상기의 제조방법을 이용한 (-)-프론탈린의 제조방법 {Method for producing (2S)-6-(alkoxy)-2-hydroxy-2-methylhexanoic acid, intermediates therefor and method for producing (-)-Frontalin using the same}

본발명은 (2S)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법 및 상기 제조과정중에 얻어지는 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한 본발명은 상기의 제조방법을 이용한 (-)-프론탈린의 제조방법에 관한 것이다.

남부 소나무 딱정벌레 (Dendroctonus frontalis), 서부 소나무 딱정벌레 (Dendroctonus brevicomis) 및 더글러스 전나무 딱정벌레 (Dendroctonus psedosugae)을 비롯한 소나무 딱정벌레는 가장 파괴적인 소나무의 해충으로서, 전세계적으로 해마다 많은 양의 소나무를 괴사시키고 있다. 1973년에서 1977년 사이에 미국 남부 지역에서는 약 4백5십만 보드피트(board feet)의 목재가 이 곤충에 의해 피해를 입었으며, 1960년에서 1990년에 걸쳐 약 9억 달러의 손실이 발생했음이 보고된 바 있다. 이 해충은 모든 종류의 소나무를 죽일 수 있기 때문에, 소나무를 주요 수종으로 하고 있는 우리 나라의 경우 결코 안심할 수 없는 상황이다. 이미 미국 등 여러 나라에서는 상기의 문제점을 해결하기 위하여 페로몬을 사용하고 있으며, 구체적으로는 상기 해충의 개체수 모니터링, 매스트랩핑(mass trapping) 또는 유인방법(lure and kill)을 위해 다종의 페로몬을 사용하여 왔다. 1970년에 캘리포니아의 배스레이크(Bass Lake)에 있는 65km²의 해충 감염 지역에 페로몬을 포함한 접착성 트랩을 설치한 결과 수목 사망률이 설치전의 30% 수준으로 감소하였으며, 이 상태가 4년간 지속되었다. 1986년 이래로 미국의 각 주에서는 트랩에 페로몬과 소나무의 송진을 미끼로 설치하여 4-6주 단위로 트랩에 포집된 딱정벌레 수를 모니터 하였다. 그 결과 이 해충의 출몰 경향을 75-85%의 정확도로 예측할 수 있게 되었다.

일반적으로 페로몬은 천연에서 얻을 수 있는 양이 극히 소량으로 한정되어 있기 때문에 이를 합성에 의해 얻기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히, 페로몬은 대부분 광학 이성질체를 이루며, 그중에서도 한쪽의 광학이성질체만이 활성을 가지는 경우가 많으므로 이에 대한 합성방법이 연구되고 있다. 현재까지 20가지 이상의 부제 합성법이 개발되었는데, 키랄성(chirality)을 도입하는 중요단계는 다음과 같다

1) D-젖당(D-lactose), (S)-젖산[(S)-lactic acid] 등과 같은 구축조각(building block)을 이용하는 방법 (Matsuo, K.Yakugaku Zasshi1990,110, 555-560; Mash, E. A.J. Org. Chem. 1991,56, 1094-1098).

2) 키랄 보조물(chiral auxiliaries), 키랄시약(chiral reagent)을 이용하는방법 (Fujisawa, T.Tetrahedron Lett. 1990,31, 5479-5482.; Davis, F. A.J. Org. Chem.1995,60, 6148-6153).

3) 샤프리스 비대칭 디하이드록시화 반응(Sharpless asymmetric dihydroxylation)을 이용하는 방법 (Santiago, B.J. Org. Chem. 1992,57, 5844-5847).

4) 리파제(Lipase), 박테리아 에폭시가수분해효소(bacterial epoxide hydrolases)를 이용하는 효소적방법(enzymatic method) (Sugai, T.J. Org. Chem. 1990,55, 4643-4647; Kroutil, K.Synthesis1997,156-198).

한편, 프론탈린(Frontalin)은 상기 소나무에 기생하는 남부 소나무 딱정벌레 (Dendroctonus frontalis), 서부 소나무 딱정벌레 (Dendroctonus brevicomis), 더글러스 전나무 딱정벌레 (Dendroctonus psedosugae)의 집합페로몬(aggregation pheromone)으로서, 하기의 일반식 1로서 표시된다. 프론탈린의 경우 1975년 모리 등에 의해 양쪽의 광학 이성질체가 합성되었고, 절대적인 입체구조(absolute stereochemistry)와 페로몬으로서의 활성에 대한 생물학적 검정(bioassay) 결과, (1S,5R)-(-)-프론탈린만이 공격 유인 활성이 있는 것으로 보고되었다 (Mori, KTetrahedron1975, 31, 1381).

호소가와 등은 하기 반응식 1에서와 같이, 알릴알콜에 샤프리스 비대칭 에폭시화 반응(Sharpless asymmetric epoxidation)을 행하여 화학수율 28%, 광학수율 92%ee로 (-)-프론탈린을 합성하였다 (Hosokawa, T.Chem. Lett.1985, 1529).

소더퀴스트 등은 하기 반응식 2에서와 같이, 디하이드로퀴닌 리간드(dihydroquinine ligand)를 사용하여 샤프리스 비대칭 디하이드록시화 반응(Sharpless asymmetric dihydroxylation)을 수행한 결과, 42%의 비교적 좋은 화학 수율로 (-)-프론탈린을 합성할 수 있었으나, 광학 수율은 35%ee로 낮은 편이었다 (Soderquist, J. AJ. Org. Chem. 1992, 57, 5844).

무카이야마 등은 하기 반응식 3에서와 같이, 부제원으로 (S)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘[(S)-2-(anilinomethyl)pyrrolidine]을 이용한 비대칭 그리나드(Grignard) 반응을 수행하여 화학수율 40%, 광학수율 87.5%ee로 (-)-프론탈린을 합성하였다 (Mukaiyama, T.Chem. Lett. 1979, 1027).

모리 등은 하기 반응식 4에서와 같이, 제빵용 효모(Bakers yeast)를 이용한 비대칭 환원반응, 부분입체선택적 메틸화 반응(diastereoselective methylation) 등을 이용하여만든 (S)-4-(2,2,4-트리메틸-1.3-디옥솔란-4-일)-1-부탄올을 중간체로 하는 방법을 통하여 7.8%의 화학수율, 89.1%ee의 광학수율로 (-)-프론탈린을 부제 합성하였음을 보고하였다 (Mori, K. Eur. J. Org. Chem. 1998, 233).

앞에서도 언급한 바와 같이, 프론탈린에 있어서 가능한 입체구조중 1S,5R-체만이 생물학적활성을 나타내므로, 순수한 광학활성을 갖는 (-)-프론탈린의 합성방법이 매우 중요하다. 그러나, 상기의 보고되어진 방법들은 광학수율이 다소 낮아 99% 이상의 광학수율을 요하는 (-)-프론탈린의 합성에는 적용할 수 없다는 문제점이 있었다.

이에 본 발명자들은 99%이상의 광학순도를 갖는 (-)-프론탈린을 합성하기 위해 예의 연구를 한 결과, 상기 반응식 4의 중간체인 (S)-4-(2,2,4-트리메틸-1.3-디옥솔란-4-일)-1-부탄올의 전구물질인 (2S)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산을 높은 광학수율로 합성하는 방법을 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다. 또한, 상기의 합성방법에 의할 때, 높은 광학수율로 (-)-프론탈린을 합성할 수 있다.

본발명은 하기 일반식 2의 (2S)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법 및 상기 제조과정중에 얻어지는 중간체인 하기 일반식 3의 (3S,8aS)-3-[4-(알콕시)부틸]-3-메틸테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3H)-디온에관한 것이다. 또한 본발명은 상기의 제조방법을 이용한 (-)-프론탈린의 제조방법에 관한 것이다.

본발명인 상기 일반식 2의 (2S)-6-(알콕시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 제조방법은 하기의 반응식 5로서 표시되며, 다음의 일련의 단계를 포함한다.

제1단계는 상기 일반식 4의 화합물을 (S)-(-)-알킬 프롤리네이트와 반응시켜 상기 일반식 5의 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이며, 바람직하게는 벤질이다. R²은 메틸,에틸, 프로필등의 알킬 또는 벤질이며, 바람직하게는 에틸이다. 상기반응에 있어서 커플링제가 첨가될 수 있으며, 상기의 커플링제로서는 특별히 제한되지는 않지만, 디에틸 포스포로시아니데이트(DEPC) 또는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)등이 가능하다. 한편, 상기반응의 용매로서는 특별히 제한되지는 않지만, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc) 또는 아세토니트릴 등이 가능하다.

제2단계는 상기 일반식 5의 화합물을 가수분해하여 상기 일반식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.

제 3단계는 상기 일반식 6의 화합물의 락톤화반응에 의해 상기 일반식 7의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기반응에 있어서 브로모니움 양이온 전구체가 첨가될 수 있으며, 상기의 브로모니움 양이온 전구체로서는 특별히 제한되지는 않지만, N-브로모숙시니마이드(NBS) 또는 N,N-디브로모히단토인(DBH)등이 가능하다. 상기 반응의 용매로서는 특별히 제한되지는 않지만, 무수 디메틸포름아마이드, 무수디메틸아세트아마이드 또는 무수아세토니트릴등이 가능하다.

제4단계는 상기 일반식 7의 화합물에 무수 트리부틸틴하이드라이드를 첨가하여 상기 일반식 3의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기반응의 용매로서는 특별히 제한되지는 않지만, 무수 벤젠 또는 무수 톨루엔등의 방향족 용매가 가능하다.

상기 제5단계는 상기 일반식 3의 화합물에 강염기를 가하여 상기 일반식 2의 화합물을 제조하는 단계이다.

한편, 상기 반응식의 출발물질인 일반식 4의 화합물은 임의의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 출발물질인 일반식 4의 화합물은 하기 반응식 6에서와 같이, 하기 일반식 8의 화합물에 트리에틸 포스포노아세테이트와 소디움하이드라이드를 반응시킨후, 파라포름알데히드와 소디움 하이드라이드를 반응시키는 단계 및 형성된 하기 일반식 9의 화합물을 가수분해하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다 (Jew, S. S.Tertrahedron: Asymmetry, 11, 2000, 3395).

또한, 본발명은 상기 제조과정중에 얻어지는 신규한 중간체인 상기 일반식 3의 (3S,8aS)-3-[4-(알콕시)부틸]-3-메틸테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3H)-디온에 관한 것이다. 이때, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이며, 바람직하게는 벤질이다

또한, 본 발명은 상기 반응식 5의 제조방법을 이용하여 상기 일반식 1의 (-)-프론탈린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이때 상기 일반식 2의 화합물로부터 (-)-프론탈린을 합성하는 단계는 임의의 공지의 방법을 이용할 수 있다. 즉 상기 일반식 2의 화합물을 보란(BH₃)을 이용하여 디올화합물로 만들고, 2,2-디메톡시프로판을 이용하여 해당 아세토나이드 화합물을 만든 후, 이어 수소화반응으로 알콜화합물을 만든다. 그 후 알콜을 산화하여 알데히드로 전환하고, 메틸그리니아드시약으로 메틸기를 부가하여 2급알콜을 만든 후, 이어 산화하여 메틸케톤 화합물을 만든다. 그 후 p-톨루엔술포닐산을 촉매로 사용하여 반응시켜 (-)-프론탈린을 합성할 수 있다 (Mori, K. Eur. J. Org. Chem. 1998, 233).

이하에 실시예를 기재하여 본발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 이하의 예에 나타나는 재료, 시약, 비용, 조작등을 본발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 : 에틸 2-[4-(벤질옥시)부틸]아크릴레이트 (9)

95% 소디움하이드라이드 (579 mg, 22.9 mmol)의 무수 1,2-디메톡시에탄 현탁액 (30 mL)에 트리에틸 포스포노아세테이트 (4.13 mL, 20.8 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 용액 (15 mL)을 0℃ 냉각 하에서 주가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액에 상기의 일반식 8의 화합물 (5.07 g, 20.8 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 용액 (30 mL)을 가하여 20시간동안 환류교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 95% 소디움하이드라이드 (579 mg, 22.9 mmol)를 한번에 0℃에서 넣고 실온으로 올린 후, 95% 파라포름알데히드 (697 mg)를 가하고 4시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 1,2-디메톡시에탄을 제거하고, 초산에틸 (600 mL)와 물 (30 mL)로 희석한 후, 유기층을 포화소금물 (30 mL X 2)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압농축하고, 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 헥산 = 1 : 30)를 행하여 무색 오일의 목적물 3.02 g (55%)을 얻었다.

IR (neat): 2937, 1714, 1455, 1151 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.35-3.21 (m, 5 H), 6.11 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.47 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.30 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.68-1.49 (m, 4 H), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 167.31, 140.77, 138.62, 128.50, 128.20, 127.76,127.64, 127.47, 127.36, 72.900, 70.141, 60.565, 31.595, 29.308, 25.007, 14.333

MS (EI): m/z 262[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₆H₂₃O₃, 263.1647 [M+1]⁺; found, 263.1642

실시예 2 : 2-[4-(벤질옥시)부틸]아크릴산 (4)

실시예1에서 얻어진 화합물(9) (3 g, 11.5 mmol)의 50% 메탄올수용액 (60 mL)에 85% 수산화칼륨 (1.14 g, 17.2 mmol)를 넣고, 6시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 감압농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 5.7% 염산수용액으로 산성화하고, 초산에틸 (150 mL X 3)로 추출한 후, 유기층을 포화소금물 (20 mL X 2) 으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 무색 오일의 목적물 2.68 g 을 정량적으로 얻었다.

IR (neat): 2921, 1696, 1445, 1103 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.36-7.21 (m, 5 H), 6.25 (s, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.31 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.69-1.51 (m, 4 H)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 172.71, 140.29, 138.97, 128.77, 128.06, 127.93, 127.53, 127.16, 122.90, 73.324, 70.465, 31.649, 29.677, 24.315

MS (EI): m/z 234[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₄H₁₉O₃, 235.1334 [M+1]⁺; found, 235.1335

실시예 3 : 에틸 (2S)-1-2-[4-(벤질옥시)부틸]아크릴로일테트라하이드로-1 H -피롤-2-카르복실레이트 (5)

실시예2에서 얻어진 화합물(4) (2.66 g, 11.4 mmol)와 (S)-(-)-에틸 프롤리네이트 (1.79 g, 12.5 mmol)를 무수 디메틸포름아마이드(DMF) (70 mL)에 녹인 후, 0℃에서 디에틸 포스포로시아니데이트(DEPC) (1.9 mL, 12.5 mmol)와 트리에틸아민(1.74 mL, 12.5 mmol)을 주가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 디메틸포름아마이드를 제거하고 얻어진 잔사를 초산에틸 (500 mL)로 희석한 후, 묽은염산 (20 mL X 2), 포화 탄산수소나트륨수용액 (20 mL X 2), 물 (20 mL X 5), 포화소금물 (20 mL X 2)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 헥산 = 1 : 2)를 행하여, 무색 오일의 목적물 3.75 g (92%)을 얻었다.

[α]²² _D-41.3 (c 2.385, CHCl₃)

IR (neat): 3479, 2935, 1746, 1651, 1186 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.35-7.21 (m, 5 H), 5.24(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.41-4.57 (m, 3 H), 4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.65-3.55 (m, 2 H), 3.46 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.31 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.02-1.84 (m, 4 H), 1.66-1.54 (m, 4 H), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 172.99, 170.78, 145.77, 139.02, 128.79, 128.67, 128.51, 128.29, 128.07, 115.95, 73.263, 70.462, 61.264, 59.368, 49.582, 33.934, 31.701, 29.760, 25.450, 24.553, 14.462

MS (EI): m/z 359[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₂₁H₃₀NO₄, 360.2175 [M+1]⁺; found, 360.2178

실시예 4 : (2S)-1-2-[4-(벤질옥시)부틸]아크릴로일테트라하이드로-1 H -피롤 -2-카르복실산 (6)

실시예 3에서 얻어진 화합물(5) (3.62 g, 10.1 mmol)에 50% 메탄올 수용액 (75 mL)을 넣고, 85% 수산화칼륨 (996 mg, 15.1 mmol)을 가하여 4시간 동안 환류교반하였다. 메탄올을 감압농축하여 제거하고, 물층을 1N-염산수용액으로 산성화하고, 초산에틸 (200 mL X 5)으로 추출한 후, 유기층을 물 (25 mL X 2), 포화소금물 (25 mL X 2)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압농축하여 무색 오일의 목적물 3.35 g을 정량적으로 얻었다.

[α]²² _D-91.4 (c 0.905, CHCl₃)

IR (neat): 3444, 2924, 1732, 1645, 1455 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.28-7.19 (m, 5 H), 5.28 (s, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.56-4.54 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.59-3.46 (m, 2 H), 3.42 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.28 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.05-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.45 (m, 4 H)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 173.89, 172.21, 144.58, 138.48, 128.31 (X 2), 127.61 (X 2), 127.49, 116.42, 72.849, 62.920, 59.257, 49.648, 33.344, 29.213, 28.254, 24.889, 24.127

MS (EI): m/z 331[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₉H₂₆NO₄, 332.1862 [M+1]⁺; found, 332.1865

실시예 5 : (3S,8aS)-3-[4-(벤질옥시)부틸]-3-(브로모메틸)테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3 H )-디온 (7)

실시예 4에서 얻어진 화합물(6) (390 mg, 1.18 mmol)에 무수 디메틸포름아마이드 (4 mL)를 주가한 후, 0℃에서 N-브로모숙시니마이드(NBS) (419 mg, 2.35 mmol)의 무수 디메틸포름아마이드 용액 (5 mL)을 가하고, 차광하 0℃에서 2시간, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 디메틸포름아마이드를 제거하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 (150 mL)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액 (10 mL X 2), 물 (10 mL X 2), 1N-염산수용액 (10 mL X 2), 물 (15 mL X 5), 포화소금물 (10 mL X 2) 순으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과,감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 헥산 = 1 : 1.5)를 행하여 무색 오일의 목적물 290 mg (60%)을 얻었다.

[α]²⁴ _D-93.9 (c 1.935, CHCl₃)

IR (neat): 2921, 1748, 1682, 1455, 1104 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.74 (ABq, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.73-3.67 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.24-1.75 (m, 4 H), 1.63-1.45 (m, 4 H)

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 166.34, 163.44, 138.42, 128.29 (X 2), 127.56 (X 2), 127.46, 88.586, 72.756, 69.580, 57.933, 44.971, 37.939, 37.599, 29.877, 29.224, 21.472, 20.584

MS (EI): m/z 409[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₉H₂₅NO₄ ⁸¹Br, 412.0967 [M+1]⁺; found, 412.0937

실시예 6 : (3S,8aS)-3-[4-(벤질옥시)부틸]-3-메틸테트라하이드로-1 H -피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3 H )-디온 (3)

실시예 5에서 얻어진 화합물(7) (144 mg, 0.35 mmol)의 무수 벤젠 (4 mL)에 무수 트리부틸틴하이드라이드(n-Bu₃SnH) (283 μL, 1.05 mmol)을 적가하고, 2시간환류교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하여 벤젠을 제거한 후, 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)를 행하여 흰색 고체의 목적물 110 mg (95%)을 얻었다.

[α]²² _D-101.7 (c 0.790, CHCl₃)

IR (neat): 2925, 1754, 1667, 1454, 1106 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.34-7.23 (m, 5 H), 4.49 (s, 2 H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 3.67-3.55 (m, 2 H), 3.46 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.51-2.42 (m, 2 H), 2.19-2.03 (m, 4 H), 1.97-1.62 (m, 4 H), 1.57 (s, 3 H)

¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz): δ 168.21, 166.73, 138.63, 128.34 (X 2), 127.64 (X 2), 127.46, 86.30, 72.85, 70.13, 57.45, 45.39, 37.70, 37.55, 29.65, 23.92, 22.27, 20.23

MS (EI): m/z 331[M]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₉H₂₆NO₄, 332.1862 [M+1]⁺; found, 332.1862

실시예 7 : (2S)-6-(벤질옥시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산 (2)

실시예 6에서 얻어진 화합물(3) (92.4 mg, 0.279 mmol)에 2N-수산화칼륨수용액 (2.5 mL)를 가하고, 24시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 1N-염산으로산성화하고 초산에틸 (10 mL X 5)로 추출한 후, 유기층을 포화소금물 (5 mL X 2)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압농축하여 무색 오일의 목적물 70 mg (99%)을 얻었다.

시험예 : (2S)-6-(벤질옥시)-2-하이드록시-2-메틸헥산산의 광학활성의 측정

실시예 7에서 얻어진 화합물(8)로부터 다음의 반응에 의해 하기의 일반식 10의 화합물을 얻었으며, 광학수율은 화합물(10)을 대상으로 측정하였다. 즉, 실시예 7에서 얻어진 화합물(8) (847 mg, 3.36 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 용액 (18 mL)에 보란·디메틸설파이드(BH₃·SMe₂) (2.0 M의 테트라하이드로퓨란 용액, 4.2 mL, 8.39 mmol)을 적가한 후, 0℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 초산수용액 (2-3 방울)을 넣어 반응을 중지시킨 후, 감압농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸 (100 mL)와 물 (20 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 (10 mL X 3), 물 (10 mL X 2), 포화소금물 (10 mL X 2)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 무색 오일의 목적물 400 mg (50%)을 얻었다.

[α]²⁴ _D-5.33 (c 0.915, CHCl₃)

IR (neat): 2937, 1456, 1100 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.38-7.26 (m, 5 H), 4.50 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H, J= 6.3 Hz), 3.43 (ABq, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.85 (br, 2 H)1.69-1.42 (m, 6 H), 1.16 (s, 3 H)

¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz): δ 138.51, 128.39, 127.77, 127.71, 127.66, 127.58, 72.96, 72.89, 70.16, 69.77, 38.33, 30.16, 23.21, 20.50

MS (APCI): m/z 237[M-1]⁺

HRMS (CI): calcd. for C₁₄H₂₃O₃, 239.1647 [M+1]⁺; found, 239.1650

이때, 얻어진 목적물인 하기 일반식 10의 화합물과 그 라세미체에 대하여 각각 키랄 고성능액체크로마토그래피(chiral HPLC)를 이용하여 광학수율을 측정하였다. 구체적인 측정조건은 다음과 같았다.

컬럼 : CHIRALCEL OD

이동상: 헥산/2-프로판올= 90/10 (v/v)

유속: 1.0 ml/min

검출기: 254 nm

상기 측정의 결과 상기의 일반식 10의 화합물의 광학수율이 99 %ee임을 확인하였다.

기존에 보고되어진 방법들은 광학수율이 낮아 99% 이상의 광학수율을 요하는 (-)-프론탈린의 합성에는 적용할 수 없다. 프론탈린의 생물학적활성은 가능한 2개의 입체구조 중 1S,5R-체 만이 활성을 나타내므로, 우수한 제충효과를 위해 순수한 광학활성을 갖는 (-)-프론탈린의 합성이 매우 중요하다. 본 발명을 통하여 확립된 새로운 합성방법으로부터 99%의 광학순도를 갖는 (-)-프론탈린을 합성할 수 있었으며, 따라서 고부가가치의 고순도 품질의 (-)-프론탈린의 합성공정에 응용될 수 있을 것으로 생각된다.

Claims (8)

1. 일반식 3의 화합물에 강염기를 가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 일반식 2의 화합물의 제조방법.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이다)
2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 3의 화합물이 일반식 7의 화합물에 무수 트리부틸틴하이드라이드를 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이다)
3. 제2항에 있어서, 상기 일반식 7의 화합물이 일반식 6의 화합물의 락톤화반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이다)
4. 제 3항에 있어서, 상기의 락톤화반응이 브로모니움 양이온 전구체를 첨가함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 일반식 6의 화합물이 일반식 5의 화합물을 가수분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이며, R²은 알킬 또는 벤질이다)
6. 제5항에 있어서, 상기 일반식 5의 화합물이 일반식 4의 화합물에 (S)-(-)-알킬 프롤리네이트를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이다)
7. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 의하여 제조된 상기 일반식 2의 화합물로부터 하기 일반식 1의 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 일반식 3의 (3S,8aS)-3-[4-(벤질옥시)부틸]-3-메틸테트라하이드로-1H-피롤로 [2,1-c][1,4]옥사진-1,4(3H)-디온.

   (상기식중, R¹은 알킬, 벤질 또는 알킬옥시메틸이다)