KR20030067688A - 수용액의 표면장력 측정방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물과 같은 양쪽친화성 물질 수용액의 표면장력을 상기 물질의 농도를 다양하게 하여 공기-물 경계면에서 측정하여, 표면장력과 물질의 농도 사이의 상관성을 결정하고, 이와 같이 결정된 상관성을 이용하여 상기 물질의 표면활성 특성을 예측하는 단계를 포함하고, 상기 수용액에 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질을 0.3 M 농도 내지 상기 용액 내에서의 상기 수용성 물질의 포화농도가 되도록 하는 양으로 첨가하는 방법에 따라서 수행되는, 약물과 같은 양쪽친화성 물질의 표면활성 특성을 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

수용액의 표면장력 측정방법{METHOD FOR MEASURING THE SURFACE TENSION OF AN AQUEOUS SOLUTION}
약물과 같은 물질의 양쪽친화성(amphiphilicity) 및 계면활성 특성은 그들의 위장관에서의 흡수, 조직 내의 분포 및, 특히, 혈뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB) 투과성, 간 대사 및 소변 배설, 즉, 소위 ADME 특성과 관련이 있다. 분자의 소수성(hydrophobocity)을 측정하는 한 가지 방법은 옥탄올/물에서의 물질의 분배계수(partition coefficient, log P)를 측정하는 것이다. 통상적으로 물의 표면장력에 대한 물질의 영향를 측정함으로써 양쪽친화성 및 계면활성 특성을 측정하여 왔다. 표면장력은, 예컨대, 빌헬르미 플레이트(Wilhelmy plate) 또는 듀 노이 고리(du Nouy ring)의 사용을 수반하는 방법과 같이, 다양한 방법으로 측정될 수있다.
약학적 목적을 위하여 사용되기 때문에 ADME 특성을 테스트하여야 할 대부분의 물질들과 관련된 문제점은 그들이 물에 잘 녹지 않는다는 것이다. 이러한 이유 때문에, 제약 산업은 통상적으로 소위 약물의 기제 용액(base solution)을 사용하며, 상기 기제 용액은 약물을 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 용해시킨 용액으로서, 약물에 대하여 10 mM인 용액이다. 그러나, DMSO는 표면장력이 낮고, 물 및 수용액의 표면장력을 낮추기 때문에, 표면장력 측정에 사용하기에 그다지 적합하지 않다. ADME 특성이 평가되어야 하는 상기 물질에 의하여 발생하는 표면장력의 변화가 마이크로-밀리몰 규모에서 변하는 농도를 필요로 하기 때문에, 상기 10 mM의 DMSO에 용해된 약물 용액은 희석되지 않은 형태로 사용한다. 시스템으로 수행되는 DMSO는 얻어진 신호, 즉 측정의 감도를 상당히 감소시킨다.
현재 화합물의 임상적 실험에 있어서의 실패의 주된 원인은 좋지 않은 약물동력학(pharmacokinetics)이다. 따라서, 약물동력학을 위한, 용이하고, 고-작업처리량의 확실한 스크리닝 방법이 시급히 요구되어 진다. 최근, 약물의 표면활성에 기초한 BBB-투과성 측정방법이 제시되어 있다 (Seelig, R. et al.: A method to determine the ability of drugs to diffuse through the blood-brain barrier, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 68-72 (1994); Fischer H. et al., Blood-brain barrier permeation: molcular parameters governing passive diffusion, J. Membrane Biol. 165: 201-211 (1998)). 그러나, 상기 저서에 개시된 방법의 예측값이 우수함에도 불구하고, 이 방법은 느리고, 측정 주기가 최대 4 시간에 이른다.게다가, 필요한 큐벳 부피가 크기 때문에, 화합물의 소모가 많다.
본 발명은 공지된 방법과 관련된 단점을 완화시키고, 감도가 좋은 표면장력 측정 방법을 제공한다. 상기 방법은, 예컨대, 수동 확산에 의하여 중추 신경계로 들어가는 화합물의 BBB-투과성을 우수한 예측성으로 스크리닝할 수 있도록 한다. 또한, 얻어진 자료는 약물의 소변 배설과의 우수한 상관 관계를 보여주기 때문에, ADME에서의 몇 몇 약물동력학적 결정인자의 일반적인 생물물리학적 성질을 나타낸다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 약물과 같은 양쪽친화성 물질의 표면활성 특성을 측정하는 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은, 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질을 0.3 M 농도에서 상기 용액 내의 상기 물질의 포화농도까지를 제공하는 양으로 수용액에 첨가하는 방법에 의하여, 공기-물 경계면에서의 상기 물질 수용액의 표면장력을 상기 물질의 다양한 농도에서 측정하고, 표면장력과 상기 물질의 농도 사이의 상관성을 결정하고, 이와 같이 결정된 상관성을 이용하여 상기 물질의 표면활성 특성을 예측하는 단계를 포함한다.
표면활성 특성을 측정할 물질은 생물활성 물질인 것이 바람직하다.
본 발명은 전반적으로 공기-물-경계면에서의 수용액의 표면장력을 측정하는 방법에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명의 목적은 약물과 같은 물질의 표면활성 특성을 측정하는 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 상기 물질의 농도를 다양하게 하여 상기 물질 수용액의 표면장력을 측정하고, 표면장력과 물질의 농도 사이의 관계를 측정함으로써, 상기 물질에 의한 수용액의 표면장력에 대한 효과를 측정하는 단계를 포함한다.
첨부된 도면에 있어서,
도 1은 표면압력을 4M NaCl 및 1% DMSO ( ▲) 또는 10% DMSO ( ●), 또는 114 mM NaCl 및 10 % DMSO ( ■) 중 어느 하나를 포함하는 완충 수용액 (50 mMTris-HCI, pH 8) 내에서의 할로페리돌(haloperidol) 약물에 대한 농도 (InC)의 대수 함수로서 그래프 형태로 나타낸 것이고.
도 2는 도 1과 유사한 그래프이지만, 표면압력을 이미프라민(imipramine) 약물에 대한 InC의 함수로서 나타내는 것으로, 여기서 용액은 도 1의 것에 상응하는 것이며,
도 3은 도 1과 유사한 그래프이지만, 표면압력을 아미오다론(amiodarone) 약물에 대한 InC 함수로서 나타낸 것으로, 여기서 용액은 도 1의 것에 상응하는 것이다.
본 발명에 있어서, 수용액에 그 자체로 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질을 충분한 양으로 첨가함으로써, 사용된 방법 및 시스템의 감도를 현저하게 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 수용액의 표면장력을 증가시키는 화합물을 '물 구조 마커(water structure makers)' 또는 안티카오트로픽 (antichaotropic) 물질 (예컨대, Journal of Molecular Structure, 237 (1990) 411-419, J. Phys. Chem. 8,1998,102,7058-7066 참조)이라고 칭할 수 있다.
표면장력을 증가시키는 대표적인 물질은 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염, 할라이드 또는 카르보네이트와 같은 염이다. 적합한 염으로서 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 염화물을 들 수 있다. 적합한 유기염으로서, 예컨대, 소듐 글루타메이트와 같은 글루타메이트류, 타르타레이트류, 숙시네이트류, 시트레이트류와 같은 카르복시산 염류를 들 수 있다.
또한, 염류 외에도, 수용액에 대하여 표면장력 증가 효과를 갖는 다른 수용성 물질을 사용가능하며; 이러한 물질은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 갖는 자가 용이하게 결정할 수 있는 것이다. 이러한 물질의 예로서, 콜린(choline) 및 베타인(betaine), 당류 및, 만니톨(mannitol), 이노시톨(inositol), 소르비톨(sorbitol) 및 크실리톨(xylitol)과 같은 폴리올류, 및 라이신과 같은 아미노산, 또는 이들의 염을 들 수 있다. 바람직하게는, 이들 물질이 유효한 수소결합 공여체 또는 수용체가 아니어야 한다.
수용액에 첨가되는 수용성 물질의 양은 적절한 범위의 한도 내에서 다양한 값을 가질 수 있으며, 상기 수용성이고 표면장력을 증가시키는 물질 약 0.3 M 내지 포화농도까지의 범위가 적절한 것으로 나타났다. 특히 바람직한 범위는, 특히 상기 물질이 염화나트륨과 같은 염일 경우, 2 내지 6 M 범위이다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 표면장력을 측정할 수용액은 양쪽친화성 물질의 수용액일 수 있으며, 상기 양쪽친화성 물질은 약물, 특히, 중추 신경계 (CNS)에서의 장애를 치료하기 위한 약물과 같이, 혈뇌 장벽을 통하여 확산되는 약물이 대표적이지만 이것에 한정되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 양쪽친화성 물질은 DMSO와 같은 충분히 수용성인 용매, 또는 메탄올, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 이소프로판올과 같은 저급알콜에 용해시켜 수용액에 첨가한다. 수용액 내의 수용성 용매의 농도는 그다지 중요하지 않으며, 용액의 부피를 기준으로 0.1 내지 20 % 범위가 사용가능하다. 1 부피%와 같이 낮은 농도를 사용할 때 우수한 결과를 얻을 수 있다. 측정시에 용매의 간섭이 적기 때문에, 낮은 농도가 본래적으로 바람직하다.
양쪽친화성 물질을, 예컨대, 수용성 용매에 녹여서, 수용액에 첨가할 때, 상기 물질은 표면장력을 감소(표면압력의 증가)시켜서 공기/물 경계면을 분할한다. 또한, 수용액에 그 자체로 표면장력을 증가시키는 물질을 사용함으로써, 보다 민감한 측정이 가능하다. 즉, 양쪽친화성 물질의 표면활성을 보다 덜 수용성인 용매를 사용하여 보다 낮은 양쪽친화성 물질 농도에서 테스트할 때, 표면장력 수치 또는 표면압력 수치에 있어서 보다 현저하고 큰 차이를 얻을 수 있다. 농도의 작용에 따른 표면압력의 차이는 낮은 물질 농도에서 측정하며, 통상적으로, 0.1 nM에서 10 M, 보다 바람직하게는 0.1 nM에서 10 mM까지의 순서로 측정한다.
표면장력에 반비례하는 표면압력은, 예컨대, 공기/물 경계면의 센서에 인가되는 힘(force)을 측정함으로써 측정할 수 있다. 이러한 센서는 Wilhelmy 플레이트와 같은 얇은 백금 형태일 수 있으며, 공기/물 경계면에 위치한다. 표면압력의 차이는 플레이트에 부착된 액체의 양에서의 변화로서 나타낸다. 액체의 표면압력이 증가하면, 플레이트에 부착된 물의 양이 선형으로 감소하고, 반대의 경우도 또한 같다. 표면압력의 영향으로 센서의 표면을 젖게 하며, 상기 표면압력은 센서의 무게 또는 센서에 인가되는 부하의 증가로서 나타내어 진다. 표면압력에 의하여 센서에 인가되는 힘은 센서를 수직방향으로 움직이게 한다. 이러한 힘은, 예컨대, 미량천칭(microbalance)을 사용하여 측정할 수 있다.
또 다른 센서용 구조물은 소위 de Nouy 고리라고 불리는 소구경 금속합금 와이어 프로브(small diameter metal alloy wire probe)의 형태이다.
테스트될 물질의 농도의 작용에 따른 표면압력 또는 표면장력을 측정함으로써, 상기 물질의 표면 압력에 대한 효과, 즉, 농도에 따른 표면압력 또는 표면장력을 측정할 수 있다. 표면압력을 물질 농도의 대수 함수로서 플로팅하여 얻어진 곡선은 분자의 경계면 면적, 공기-물 분배계수(partition coefficient) 및 최저미셀 형성농도 (critical micellar concentration)를 포함하여, 물질의 표면활성 프로파일에 기여하는 많은 특성을 측정할 수 있게 한다. 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 바와 같으며, 예컨대, 상기한 바 있는 간행물 "J. Membrane Biol. 165: 201-211 (1998)"에 기재되어 있다.
다음의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
실시예
실시예에 있어서, 약물에 대한 바람직한 용매로서 DMSO를 사용하였다. 약물을 10 부피% 및 1 부피%의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 96-웰 플레이트(Corning, NY, USA)에서 순차적으로 희석시킨 일련의 DMSO를 준비하였다. 이어서, 이들 DMSO 용액 6 ㎕를 측정 큐벳(Kibron Inc., Helsinki, Finland) 내의 55 ㎕의 버퍼 (114 mM NaCI, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0) 또는 4 M NaCl를 포함하는 동일한 버퍼로 옮겼다. DMSO에서 충분히 용해되지 않는 화합물의 경우, DMSO 대신 메탄올을 사용할 수 있다.
자동화된 보정(calibration) 및 측정 프로그램을 갖는 멀티-채널 미세장력계 (multi-channel microtensiometer, MultiPi, Kibron Inc.)를 사용하여 표면활성을측정할 수 있다. 보정을 위하여, 첫 번째 웰에는 용매와 함께 버퍼를 포함시켰다. 소구경 금속 합금 와이어 프로브를 사용하는 du Nouy 기술에 의하여 표면장력을 측정하였다. 그 다음의 13 개의 웰을 동시에 각각의 채널상에서 측정하였다. 최소화하기 위하여, 가장 높은 약물 농도를 마지막 샘플 웰에서 수행하였다. 순수한 물의 표면장력의 측정 동안의 하나의 채널 내에서의 오차는 0.12 내지 0.34 mN/m 사이에서 다양하였다. 다른 채널 간의 오차는 0.30 mN/m이었다.
이러한 방법으로, 첨부된 도 1 내지 3에 나타난 바와 같은 표면활성 프로파일을 얻었다.
알려진 바와 같이, 양쪽친화성 물질(amphiphile)의 공기-물 표면으로의 흡수는 표면장력,γ를 감소시킨다. 수용액에 대한 표면장력γο, 및 약물 용액에 대하여 측정된 수치γ간의 차이로 표면압력 π를 산출한다 (π=γο-γ). 깁스(Gibbs) 흡수 등온선을 사용하여, 이 과정에서의 열역학을 다음과 같은 방정식에 의하여 구한다:
dγ= -RT(NAAS)-1 dlnC = -RTΓdlnC = -dπ
여기서, C는 양쪽친화성 물질의 농도이고, RT는 열에너지이고, NA는 아보가드로 수이고, AS는 양쪽친화성 물질의 경계면 면적이다. π를InC에 대하여 플로팅함으로써 일차 곡선을 얻었다. 이 기울기는 표면 과잉 농도 Γ∞에 해당한다. 이들 자료들로부터 다음과 같은 방정식을 사용하여 AS를 유도한다:
AS= (NAΓ∞)-1
π/C 곡선에 맞추어 Γ∞를 구하고, 다음의 방정식을 이용하여, 측정된 자료들로부터 공기-물 분배계수 Kaw를 계산할 수 있다:
π = RTΓ∞ In(1 + KawC)
CMC/Kaw로부터 양쪽친화성 지수,를 구하며, 여기서, CMC는 최저 미셀 형성농도 (critical micellar concentration)이다. CMC는, 도 1에 화살표로 표시된 바와 같이, 표면압력의 증가가 완만해지는 농도로서 그래프로부터 구할 수 있다.
상기한 바와 같이, 물질의 ADME 특성을 결정하는데 유용한 매개변수들에는 경계면 면적 AS, 공기-물 분배계수 Kaw및 최저 미셀 형성 농도 CMC 등이 있으며, 이들 매개변수들은 물질이 혈뇌-장벽을 통과하는 능력을 결정하는 수단을 제공하는 물질의 양쪽친화성 지수를 결정할 수 있도록 한다

Claims (6)

  1. 약물과 같은 양쪽친화성 물질 수용액의 표면장력을 상기 물질의 농도를 다양하게 하여 공기-물 경계면에서 측정하여, 표면장력과 물질의 농도 사이의 상관성을 측정하고, 이와 같이 결정된 상관성을 이용하여 상기 물질의 표면활성 특성을 예측하는 단계를 포함하고, 상기 수용액에 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질을 0.3 M 농도 내지 상기 용액 내에서의 상기 수용성 물질의 포화농도가 되도록 하는 양으로 첨가하는 것이 특징인, 약물과 같은 양쪽친화성 물질의 표면활성 특성측정방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 표면활성 특성을 측정할 물질을 DMSO 또는 메탄올과 같은 저급 알코올과 같이 충분히 수용성인 용매에 녹여서 수용액에 첨가하는 것이 특징인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질이 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염, 카르복시산 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 염이고, 바람직하게는 염화나트륨과 같은 할라이드인 것이 특징인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용액의 표면장력을 증가시키는 수용성 물질이 당류 및 폴리올류, 아미노산류, 콜린 및 베타인으로 이루어진 군 중에서 선택되 것이 특징인 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 수용성 물질을 상기 수용성 물질의 농도가 2 내지 6 M, 바람직하게는 약 4 M이 되도록 하는 양으로 첨가하는 것이 특징인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 수용성 용매가 전체 용액의 부피를 기준으로 0.1 내지 20 %를 포함하는 것이 특징인 방법.
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