KR20030051828A - 에스트로겐 의존성 질환의 병용 치료법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사람을 포함한 민감성 포유동물의 고환 또는 난소의 호르몬 생성을 억제하는 단계, 및 하나 이상의 아로마테이즈 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유 동물의 에스트로겐 의존성 암을 치료하는 병용 치료법에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 의존성 질환의 병용 치료법{COMBINATION THERAPY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISORDERS}

다양한 연구자들이 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막암을 연구하고 있다. 폐경전 여성의 공지된 형대의 내분비 치료법은, 가장 일반적으로는, 수술 또는 조사(irradiation)에 의해서 수행되는 난소절제술인데, 이러한 두 가지 방법은 회복할 수 없은 거세를 유발한다. 회복 가능한 형태의 난소절제술은, 뇌하수체에 의한 황체호르몬("LH")의 분비 억제후에, 혈청 에스트로겐을 거세 수준으로 감소시키는 황체호르몬 분비 호르몬 효능제("LHRH 효능제")를 사용함으로써 성취되어 왔다[문헌: Nicholson et al., Brit. J. Cancer 39, 268-273, 1979].

몇몇의 연구에 의하면 폐경전 유방암 환자를 LHRH 효능제로 처리하면 다른 거세 형태의 환자에서 달성되는 반응에 비교되는 반응을 유도하는 것으로 나타나고 있다[문헌: Klijn et al., J. Steroid Biochem. 20, 1381, 1984; Manni et al.,Endocr. Rev. 7:89-94;1986].

미합중국 특허 제4,775,660호는 여성의 난소의 호르몬 생성이 화학 치료 또는 수술에 의해서 차단된 후에 그 여성에게 항안드로겐 및 항에스트로겐을 투여함을 포함한 병용 치료법을 이용한 여성의 유방암 치료에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,775,661호는 여성의 난소의 호르몬 생성이 화학 치료 또는 수술에 의해서 차단된 후에 그 여성에게 항안드로겐 및 임의로 성 스테로이드 생합성 억제제를 투여함을 포함한 치료법을 이용에 의한 여성의 유방암 치료에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,760,053호는 LHRH 효능제 및/또는 항안드로겐 및/또는 항에스트로겐 및/또는 하나 이상의 성 스테로이드 생합성 억제제를 병용하는 선택적 성 스테로이드 의존성 암의 치료법을 기재하고 있다.

미합중국 특허 제4,472,382호에서, 전립선암, 양성 전립선비대증 및 호르몬 의존성 유암이 다양한 LH-RH 효능제로 치료될 수 있으며, 전립선암 및 양성 비대증이 다양한 LHRH 효능제 및 항안드로겐을 사용함으로써 치료될 수 있다는 것이 개시되어 있다.

미합중국 특허 제5,550,107호는 난소의 호르몬 생성이 차단된 후의 여성에게, 예를 들어, 안드로겐, 프로게스틴, 하나 이상의 성 스테로이드 생합성 억제제 및 하나의 프로락틴 분비 억제제로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 항에스트로겐을 투여함을 포함하는 치료법을 이용하여 여성 유방암 및 자궁암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

유방암을 앓고 있는 폐경전 여성에게 세 가지 LHRH 효능제, 즉, 고세렐린(goserelin), 부세렐린(buserelin), 및 류프로라이드(leuprolide)의 사용에 의한 어떠한 임상 증진이 문헌[C.W. Taylor, "Multicenter randomized clinical trial of goserelin vs. surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor positive breast cancer" (J. Clin. Onc. 1998(16): 994-999), H. A. Harvey et al. "LH-RH analogs in the treatment of human breast cancer", LHRH and its Analogs-A new Class of contraceptive and therapeutic Agents(B. H. Vickery and J. J. Nestor, J., and E. S. E. Hafez, eds) Lancaster, MTP Press, (1984) and the J. G. M. Klijn et al., "Treatment with luteinizing hormone-relating hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer", Lancet 1, 1213-1216(1982)]에 보고되어 있다.

문헌[Stein R.C. et al. in British Journal of Cancer: 62, 679-683(1990)]에는 유방암을 앓고 있는 폐경전 여성에서의 4-히드록시안드로스텐디온(포르메스탄: formestane) 단독 및 고세렐린과의 병용에 의한 임상 및 내분비 효과가 기재되어 있다. 문헌[Celio L. et al. in European Journal of Cancer: S 155, 691 (17 September 1997) and in Anticancer Research: 19, 2261-268 (1999)]에는 유방암을 앓고 있는 폐경전 여성에서의 트립토렐린(triptorelin) 및 4-히드록시안드로스텐디온 치료에 의한 연구가 기재되어 있다. 문헌[Dowsett M. et al. in Breast Cancer Research and Treatment: 56, 24-35 (1999)]에는 폐경전 여성의 유방암에 대한 보로졸(vorozole)과 고세렐린의 병용 치료법이 기재되어 있다.

문헌[Tsuchiya N. et al. in International Journal of Clinical Oncology: (200) 5: 183-187]에는 사람 유방암 세포주에서의 세포 증식에 대한 파드라졸(fadrazole) 및 류프로렐린 아세테이트(leuprorelin acetate)의 효과가 기재되어 있다.

본 발명의 목적은, 수술과 같이 침습성이지 않으면서, 포유동물에서의 에스트로겐 의존성 암, 특히, 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 사람을 포함한 민감성 포유동물의 고환 또는 난소의 호르몬 생성을 억제하는 단계, 하나 이상의 아로마테이즈 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유 동물의 에스트로겐 의존성 암을 치료하는 병용 치료법에 관한 것이다.

본 발명은 성-스테로이드 의존성 암의 치료를 요하는 사람을 포함한 포유동물에게 아로마테이즈(aromatase) 억제제와 LHRH 효능제 또는 길항제를 치료학적 유효효과를 달성하기에 충분한 양 및 밀접한 시간에 동시에, 별도로, 또는 연속적으로 투여하는데, 암이 유방암이고, a) LHRH 효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 투여함을 포함하여, 성-스테로이드 의존성 암을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 상기 사람은 폐경전 여성이다.

본 발명은 또한 LHRH 효능제 또는 길항제와 동시, 별도, 또는 연속 치료중인 사람을 포함한 포유동물에서의 성-스테로이드 의존성 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 아로마테이즈 억제제의 용도로서, 암이 유방암이고, a) LHRH효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 사용하는 아로마테이즈 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는데 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 병용 제제로 아로마테이즈 억제제 및 LHRH 효능제 또는 길항제를 함유하는 약물로서, 암이 유방암이고, a) LHRH 효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 아로마테이즈 억제제 및 LHRH 효능제 또는 길항제를 함유하는 약물을 제공한다.

본 발명에 의해서 제공되는 병용 치료법에 의해서 치료될 수 있는 에스트로겐-의존성 암은 "성 스테로이드 의존성 암"으로 기술분야에 공지된 암이다. 그러한 암의 예에는 고환암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁암, 체강 상피종, 생식세포 난소암, 난관 난소암, 유방암 및 폐암이다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 암은 전립선암, 난소암 및 유방암, 특히, 폐경전 여성의 유방암이다.

본 발명에 따른 아로마테이즈 억제제의 예는 이그제메스탄(exemestane), 포르메스탄, 파드로졸, 레트로졸(letrozole), 보로졸 및 아나스트로졸(anastrozole), 바람직하게는, 이그제메스탄, 아나스트로졸 및 레트로졸, 특히, 이그제메스탄이다.

용어 "아로마테이즈 억제제"는 상기 정의된 바와 같은 단일의 아로마테이즈 억제제 또는 둘 이상, 바람직하게는 두 가지의 아로마테이즈 억제제의 혼합물을 포함함을 의미한다. 바람직하게는, 단일의 아로마테이즈 억제제, 또는 혼합물중의 하나의 성분은 이그제메스탄이다.

본 발명에 따른 LHRH 효능제의 예는, 예를 들어, 류프로렐린, 데슬로렐린(deslorelin), 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린(nafarelin), 고세렐린, 아보렐린(avorelin), 히스테렐린(histerelin), 화합물 PTL 03001 (5-옥소-L-프로필-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-트립토필-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤린아미드) (펩테크: Peptech), 화합물 AN 207 (6-[N6-[5-[2-[1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-4-[[2,3,6-트리데옥시-3-(2,3-디히드로-1H-피롤-1-일)α-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-2-나프타세닐]-1,5-디옥소펜틸]-D-리신]-,(2S-시스)-) (아스타 메디카 인코포레이티드: ASTA Medica Inc.), 화합물 AN 238 L-트레오닌아미드, N-[5-[2-[(2S,4S)-1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-4-[[2,3,6-트리데옥시-3-(2,3-디히드로-1H-피롤-1-일)α-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-2-나프타세닐]-2-옥소에톡시]-1,5-디옥소펜틸]-D-페닐알라닐-L-시스테닐-L-티로실-D-트립토필-L-리실-L-발릴-L-시스테닐-, 시클릭 (2 7)-디술피드(아스타 메디카 인코포레이티드) 및 화합물 SPD 424(LHRH-히드로겔 임플란트)(시어 파마슈티칼스 그룹: Shire Pharmaceuticals Group), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명의 한 가지 양태에서, LHRH 효능제는 트립토렐린 및 고세렐린, 또는약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히, 트립토렐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명에 따른 LHRH 길항제의 예는, 예를 들어, 세트로렐릭스(cetrorelix), 아바렐릭스(abarelix), 라모렐릭스(ramorelix), 테베렐릭스(teverelix), 가니렐릭스(ganirelix), 화합물 A 75998 (아세틸-D-(2-나프틸)알라닐-D-(4-클로로페닐)알라닐-D-(3-피리딜)알라닐-세릴-(N-메틸)티로실-N6-(니코티노일)-D-리실-류실-N6-(이소프로필)리실-프로필-D-알라닌아미드) 및 A 84861 (테트라히드로푸란-2-(S)-일카르보닐-글리실-D-(2-나프틸)알라닐-D-(4-클로로)페닐알라닐-D-(3-피리딜)-알라닐-L-(N-메틸)티로실-D-[N6-(3-피리딜카르보닐)]리실-L-류실-L-(N6-이소프로필)리실-L-프로필-D-알라닐아미드)(아보트 렙스: Abbot Labs.), GnRH 면역원(아프톤 컴파니: Aphton Co.), 화합물 T 98475 (이소프로필 3-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-7-(2,6-디플루오로벤질)-4,7-디히드로-2-(4-이소부티릴아미노페닐)-4-옥소티에노[2,3-b피리딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드) (다케다: Takeda), 및 화합물 MI 1544 (아세틸-D-트립토필-D-시클로프로필-알라닐-D-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-리실-L-류실-L-아르기닐-L-프로필-D-알라닌아미드), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 예시되는 LHRH 길항제는 아바렐릭스 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명의 발명자들은 또한 치료학적 유효량의 아로마테이즈 억제제와 치료학적 유효량의 LHRH 효능제 또는 길항제의 병용 투여에 의한 상기된 성 스테로이드 의존성 질환의 치료가 치료학적 유효량의 단독의 LHRH 효능제 또는 길항제의 단일투여에 의한 치료 효과 보다 더 큰 치료 효과를 생성할 수 있다는 것을 발견하였다.

가장 중요하게는, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 의한 새로운 치료 효과는 독성 효과, 달리 설명하면, 치료학적 유효량의 아로마테이즈 억제제, 또는 LHRH 효능제 또는 길항제의 단일 투여에 의해서 유발되는 독성 효과에 비해서 더 적은 독성효과를 보이면서 치료효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.

본원에서 사용된 용어 "치료"는, 특히, 신생물의 "성장 조절", 즉, 신생물 형성의 완화, 억제, 정지, 중단 또는 반전을 의미하며, 반드시 신생물의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

따라서, 신생물 형성의 완화, 억제, 정지, 중단 또는 반전 이외에 용어 "치료학적 유효효과"는 암을 앓고 있는 개체의 수명이 연장될 수 있음을 의미하며, 하나 이상의 질환의 증상이 완화되거고/거나 삶의 질이 향상될 수 있음을 의미한다.

방법 및 투여

본 발명의 치료법으로 환자를 치료하는데 있어서, 아로마테이즈 억제제와 LHRH 효능제 또는 길항제는 경구 및 비경구 경로를 포함하여 화합물을 생이용성이 되게 하는 어떠한 형태 또는 방식으로 및 효과적인 양으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "투여"는 비경구 및 경구 투여를 포함하여 약물을 수용할 수 있는 환자에게 약물을 투여하는 어떠한 허용되는 방법을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 피하, 피부내 또는 근육내 투여를 의미한다.

경구 투여는 적합한 경구형, 예컨대, 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 에멀션, 분말, 및 시럽 등으로 병용된 제제로 하나 또는 둘 모두의 구성물을 투여함을 포함한다.

본 발명의 병용 제제의 실질적으로 바람직한 투여 방법 및 순서는, 특히, 사용되는 아로마테이즈 억제제의 특정적인 약제학적 제형, 사용되는 LHRH 효능제 또는 길항제의 특정적인 약제학적 제형, 치료되는 특정의 성 스테로이드 의존성 암 및 치료되는 특정의 환자에 따라 다양할 수 있다.

용어 "밀접한 시간"은 본 발명의 병용 치료 방법에서 아로마테이즈 억제제가 LHRH 효능제 또는 길항제와 동시에 투여되거나, 화합물들이 어떠한 순서든지 연속적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 그러나, 화합물들은 포유동물 고환 또는 난소의 호르몬 생성의 억제 및 아로마테이즈 효소 억제 둘 모두가 동시에 제공되어 치료학적 유효효과가 달성되는 방식으로 투여된다.

용량

병용 제제의 투여 용량 범위는 환자의 연령, 상태 및 질환 범위에 따라 다양할 수 있으며, 당업자에 의해서 결정될 수 있다.

투여 용량은 따라서 어떠한 치료에 대해서 통상적인 방법으로 환자의 상태, 반응 및 관련된 치료의 특성에 맞추어 조절되어야 하며, 조건 변화에 대한 반응 및/또는 다른 임상 조건에 따라서 조절될 수 있다.

아로마테이즈 억제제 항암제의 유효량은 일일 1 내지 2회 약 0.5 내지 약 500mg 용량으로 다양할 수 있다.

파드라졸은, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10mg, 특히, 약 1 내지 약 2mg으로 다양한 용량 범위로 경구 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10mg, 특히, 약 1 내지 약 2.5mg으로 다양한 용량 범위로 경구 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어, 약 250 내지 약 500mg, 특히, 약 250 내지 약 300mg으로 다양한 용량 범위로 비경구 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10mg, 특히, 약 1 내지 약 2mg으로 다양한 용량 범위로 경구 투여될 수 있다. 이그제메스탄은, 예를 들어, 일일 약 5mg 내지 약 600mg, 특히, 일일 약 10 내지 약 50, 더욱 특히, 일일 약 10 내지 약 25mg으로 다양한 용량 범위로 경구 투여되거나, 일회 주사당 약 50 내지 약 500mg으로 다양한 용량 범위로 비경구 투여될 수 있다.

LHRH 효능제 또는 길항제의 유효량은, 일반적으로, 상기 화합물에 대하여 치료에 일반적으로 사용되는 양이다. 고세렐린은 고세렐린 아세테이트로서 서방형 고세렐린의 피하 투여에 의해서 약 3 내지 약 12mg의 용량으로 투여될 수 있다. 트립토렐린은, 예를 들어, 트립토렐린 파모에이드(triptorelin pamoate)로서 근육내 투여에 의해서 데포(depot) 제형의 형태로, 약 3 내지 약 20mg의 용량으로, 및 각각의 투여 사이에 약 1, 2, 3 또는 4 개월의 간격이 있게 하는 방식으로 투여될 수 있다. 특히, 트립토렐린 파모에이트는 미합중국 특허 제5,225,205호 및 미합중국 특허 제5,776,885호에 기재된 바와 같은 미세입자의 형태로, 더욱 특히, 1 개월 데포 제형 3.75mg으로 근육내 투여될 수 있다. 예를 들어, 아바렐릭스는 2 주마다 또는 매월 서방형 아바렐릭스 10 내지 200mg의 단일 근육내 투여로 투여될 수 있다.

본 발명은 난소암 및 유방암으로부터 선택된 성 스테로이드 의존성 암의 치료를 요하는 폐경전 여성에게 이그제메스탄과 트립토렐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효효과를 달성하기에 충분한 양 및 밀접한 시간에 실직절으로 동시 투여함을 포함하여, 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 본원에 사용된 용어 "실질적으로 동시"는 이그제메스탄과 트립토렐린이 상기 여성의 난소의 호르몬 생성의 억제 및 아로마테이즈 효소 억제 둘 모두가 동시에 제공되어 치료학적 유효효과가 달성되는 방식으로 투여되는 것을 의미한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 트립토렐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 실질적으로 동시 치료중인 폐경전 여성에서의 난소암 및 유방암으로부터 선택된 성 스테로이드 의존성 암을 치료하기 위한 약물의 제조에서 이그제메스탄의 용도를 제공한다.

본 발명의 한 가지 양태에서, 이그제메스탄과 트립토렐린, 특히, 파모에이트 염으로서의 이그제메스탄과 트립토렐린은 본원에 기재된 바와 같이 실질적으로 동시에 투여되어 치료학적 유효효과를 달성시킬 수 있다.

특히, 트립토렐린 파모에이트는 각각의 투여 사이에 약 1 내지 4개월의 간격이 있는 방법으로, 예를 들어, 미합중국 특허 제5,225,205호 및 미합중국 특허 제5,776,885호에 기재된 바와 같이 1개월 데포 3.75mg 제형의 형태로 지속된 방출 제형으로서 투여될 수 있다. 이그제메스탄은 주사당 약 50 내지 약 500mg 범위의용량으로 비경구 투여되거나, 일일 약 10 내지 약 25 mg의 용량으로 경구 투여될 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 본 발명은 또한 상기된 바와 같은 선택된 성 스테로이드 의존성 암의 병용 치료에 적합한 약제학적 조성물을 함유하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트 또는 패키지는 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 사용에 대한 설명서를 함유할 수 있다.

예를 들어, 본 발명에 따른 키트는 이그제메스탄 25mg 경구 또는 50 내지 500mg 비경구 조성물 및 트립토렐린 1 개월 데포 제형 3.75mg을 제공한다.

데포 제형의 형태로 트립토렐린 파모에이트를 함유한 근육내 투여용 약제학적 조성물은 미합중국 특허 제5,225,205호 및 미합중국 특허 제5,776,885호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

이그제메스탄을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 미합중국 특허 제4,808,616호에 따라서 제조될 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 참조문헌을 본원에 참조로서 편입시킨다.

Claims (29)

1. 성 스테로이드 의존성 암의 치료를 요하는 포유동물에게 아로마테이즈 억제제와 LHRH 효능제 또는 길항제를 치료학적 유효효과를 달성하기에 충분한 양으로 동시에, 별도로, 또는 연속적으로 투여하는데, 암이 유방암이고, a) LHRH 효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 투여함을 포함하여, 포유동물의 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 성 스테로이드 의존성 암이 고환암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁암, 체강 상피종, 생식세포 난소암, 난관 난소암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 에스트로겐 의존성 암이 폐경전 여성의 유방암임을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 포유동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1항에 있어서, 아로마테이즈 억제제가 이그제메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 보로졸, 아나스트로졸, 및 둘 이상의 상기 억제제의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 아로마테이즈 억제제가 이그제메스탄임을 특징으로 하는 방법.
7. 제 5항에 있어서, 경구 투여되는 경우에, 아로마테이즈 억제제로서 이그제메스탄의 양이 약 5 내지 약 600mg이고, 파드로졸의 양이 약 0.5 내지 약 10mg이며, 레트로졸의 양이 약 0.5 내지 약 10mg이고, 아나스트로졸의 양이 약 0.5 내지 약 10mg임을 특징으로 하는 방법.
8. 제 5항에 있어서, 비경구 투여되는 경우에, 아로마테이즈 억제제로서 이그제메스탄의 양이 약 5 내지 약 500mg이고, 포르메스탄의 양이 약 250 내지 약 500mg임을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1항에 있어서, LHRH 효능제가 류프로렐린, 데슬로렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린, 고세렐린, 아보렐린, 히스테렐린, 화합물 PTL 03001 (5-옥소-L-프로필-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-트립토필-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤린아미드), 화합물 AN 207 (6-[N6-[5-[2-[1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-4-[[2,3,6-트리데옥시-3-(2,3-디히드로-1H-피롤-1-일)α-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-2-나프타세닐]-1,5-디옥소펜틸]-D-리신]-,(2S-시스)-), 화합물 AN 238 L-트레오닌아미드, N-[5-[2-[(2S,4S)-1,2,3,4,6,11-헥사히드로-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-4-[[2,3,6-트리데옥시-3-(2,3-디히드로-1H-피롤-1-일)α-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-2-나프타세닐]-2-옥소에톡시]-1,5-디옥소펜틸]-D-페닐알라닐-L-시스테닐-L-티로실-D-트립토필-L-리실-L-발릴-L-시스테닐-, 시클릭 (2 7)-디술피드 및 화합물 SPD 424(LHRH-히드로겔 임플란트), 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1항에 있어서, LHRH 효능제가 트립토렐린, 고세렐린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1항에 있어서, LHRH 효능제가 트립토렐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염임을 특징으로 하는 방법.
12. 제 1항에 있어서, LHRH 효능제가 트립토렐린 파모에이트임을 특징으로 하는 방법.
13. 제 1항에 있어서, LHRH 효능제로서 트립토렐린 파모에이트가 약 3 내지 약 20mg의 용량으로 데포 제형의 형태임을 특징으로 하는 방법.
14. 제 13항에 있어서, LHRH 효능제로서 트립토렐린 파모에이트가 1 개월 데포 제형 3.75mg의 형태임을 특징으로 하는 방법.
15. 제 1항에 있어서, LHRH 길항제가 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 라모렐릭스, 테베렐릭스, 가니렐릭스, 화합물 A 75998 (아세틸-D-(2-나프틸)알라닐-D-(4-클로로페닐)알라닐-D-(3-피리딜)알라닐-세릴-(N-메틸)티로실-N6-(니코티노일)-D-리실-류실-N6-(이소프로필)리실-프로필-D-알라닌아미드), A 84861 (테트라히드로푸란-2-(S)-일카르보닐-글리실-D-(2-나프틸)알라닐-D-(4-클로로)페닐알라닐-D-(3-피리딜)-알라닐-L-(N-메틸)티로실-D-[N6-(3-피리딜카르보닐)]리실-L-류실-L-(N6-이소프로필)리실-L-프로필-D-알라닐아미드), GnRH 면역원, 화합물 T 98475 (이소프로필 3-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-7-(2,6-디플루오로벤질)-4,7-디히드로-2-(4-이소부티릴아미노페닐)-4-옥소티에노[2,3-b피리딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드), 화합물 MI 1544 (아세틸-D-트립토필-D-시클로프로필-알라닐-D-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-리실-L-류실-L-아르기닐-L-프로필-D-알라닌아미드) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
16. 난소암 및 유방암으로부터 선택된 성 스테로이드 의존성 암의 치료를 요하는 폐경전 여성에게 이그제메스탄과 트립토렐린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여함을 포함하여, 난소암 및유방암으로부터 선택된 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는 방법.
17. 제 16항에 있어서, 여성 난소의 호르몬 생성의 억제 및 아로마테이즈 효소의 억제/불활성화 둘 모두가 동시에 제공되어, 치료학적 유효효과가 달성됨을 특징으로 하는 방법.
18. 제 16항에 있어서, 에스트로겐 의존성 암이 유방암임을 특징으로 하는 방법.
19. 제 16에 있어서, 트립토렐린이 트립토렐린 파모에이트 염의 형태임을 특징으로 하는 방법.
20. 제 16항에 있어서, 트립토렐린 파모에이트가 데포 제형의 형태임을 특징으로 하는 방법.
21. 제 16항에 있어서, 트립토렐린 파모에이트가 1 개월 데포 제형 3.75mg의 형태임을 특징으로 하는 방법.
22. 제 16항에 있어서, 약 5 내지 600mg/일의 이그제메스탄이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
23. 제 16항에 있어서, 약 10 내지 500mg/일의 이그제메스탄이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
24. 제 16항에 있어서, 약 25mg/일의 이그제메스탄이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
25. 제 16항에 있어서, 약 50 내지 500mg/일의 이그제메스탄이 비경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
26. LHRH 효능제 또는 길항제와 동시, 별도 또는 연속 치료중인 포유동물의 성 스테로이드 의존성 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 아로마테이즈 억제제의 용도로서, 암이 유방암이고, a) LHRH 효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 하여 사용되는 아로마테이즈의 용도.
27. 제 26항에 있어서, 포유동물이 사람임을 특징으로 하는 용도.
28. 제 26항에 있어서, 아로마테이즈 억제제가 이그제메스탄이고, LHRH 효능제가 트립토렐린이며, 성 스테로이드 의존성 암이 난소암 및 유방암임을 특징으로 하는용도.
29. 성 스테로이드 의존성 암을 치료하는데 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 병용 제조물로서 아로마테이즈 억제제와 LHRH 효능제 또는 길항제를 함유하는 제조물인데, 암이 유방암이고, a) LHRH 효능제가 트립토렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 포르메스탄이 아니거나, b) LHRH 효능제가 고세렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 보로졸 또는 포르메스탄이 아니거나, LHRH 효능제가 류프로렐린이면, 아로마테이즈 억제제가 파드로졸이 아니도록 하여, 아로마테이즈 억제제와 LHRH 효능제 또는 길항제를 함유하는 제조물.