KR20030044007A - Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases - Google Patents
Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030044007A KR20030044007A KR10-2003-7005359A KR20037005359A KR20030044007A KR 20030044007 A KR20030044007 A KR 20030044007A KR 20037005359 A KR20037005359 A KR 20037005359A KR 20030044007 A KR20030044007 A KR 20030044007A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antiprogestin
- treatment
- hormone
- cancer
- antiprogestins
- Prior art date
Links
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 108
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 50
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 12
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 37
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 26
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 26
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 21
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 14
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 7
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 101100187219 Rattus norvegicus Nmu gene Proteins 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025426 neoplasm of thorax Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 포유동물에서 항프로게스틴, 특히 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체에 의해 호르몬-의존성 질병, 특히 흉부암을 예방 또는 치료하기 위한 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 항프로게스틴을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to antiprogestins, in particular antiprogestins 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4,9 in mammals A method and use for the prevention or treatment of hormone-dependent diseases, especially chest cancer, by -diene-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising said antiprogestin.
Description
엔도크린 치료법은 전이성 흉부암의 효과적이고, 최소 독성인 완화성 치료의 주된 방법이다. 수술불가능한 유방 암종의 표준의 완화성 치료로서 또한 유방 암종의 1차 치료 후 보조 치료를 위하여, 주로 항에스트로겐인 타목시펜이 사용된다. 그러나, 타목시펜은 흉부암을 치료할 수 없다. 따라서, 2차 치료를 위하여 프로게스틴 또는 아로마타제 저해제가 일반적으로 사용된다. 폐경기전 여성의 난소절제술에서, 타목시펜 및 LHRH(황체화 호르몬 방출 호르몬, luteinizing hormone releasing hormone) 유사체는 동등한 결과를 달성한다(무리드슨(H. T. Mouridson)등의 문헌[Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24, pp. 99-105, 1988]).Endocrine therapy is the main method of effective, minimally toxic palliative treatment of metastatic chest cancer. Tamoxifen, an anti-estrogen, is mainly used as a palliative treatment of non-operable breast carcinoma and also for adjuvant treatment after primary treatment of breast carcinoma. Tamoxifen, however, cannot cure chest cancer. Thus, progestin or aromatase inhibitors are generally used for secondary treatment. In ovarian resection of premenopausal women, tamoxifen and LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) analogues achieve equivalent results (HT Mouridson et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. , 24, pp. 99-105, 1988).
타목시펜은 흉부암의 보조 치료법에 널리 사용되지만, 치료 결과 자궁내막암의 발병률이 증가하기 때문에, 화학예방제로서의 그의 용도는 문제가 있다(와이트(I. N. White)의 문헌[Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999]).Tamoxifen is widely used in adjuvant therapy of thoracic cancer, but its use as a chemopreventive agent is problematic because of the increased incidence of endometrial cancer as a result of treatment (IN White, Carcinogenesis , 20 (7): 1153). -60, 1999].
항프로게스틴은 흉부암 치료에 중요한 영향을 줄 수 있었던 비교적 신규하고 유망한 부류의 치료제를 나타낸다. 항프로게스틴은 원래 임신의 비수술적 종결에 관하여 만들어졌지만, 특정 항프로게스틴은 최근에 프로게스테론의 수용체를 포함하는 흉부암의 엔도크린 치료법에서 상당히 중요하였다(마우델론드(T. Maudelonde) 등의 문헌[Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, J. G. M. Klijn et al., Raven Press, New York, 1987, pp. 55-59]). 엔도크린 치료법에서 이러한 신규 전략은 프로게스테론 수용체 양성 인간 흉부암 세포주(시험관내) 및 쥐와 래트의 호르몬-의존성 유방 종양(생체내)에서 항프로게스틴의 항종양 활성을 근거로 한다. 특히, 항프로게스틴 오나프리스톤 및 미페프리스톤(RU 486)의 항종양 메카니즘은 이미 쥐의 호르몬-의존성 MXT 유방 종양 모델 및 래트의 DMBA- 및 NMU-유도성 유방 종양 모델을 사용하여 조사되었다(슈나이더(M. R. Schneider) 등의 문헌[Eur. J. Cancer Clin. Oncol., Vol. 25, No. 4, pp. 691-701, 1989]; 미흐나(H. Michna) 등의 문헌[Breast Cancer Research and Treatment14:275-288, 1989]; 미흐나의 문헌[J. Steroid. Biochem.Vol. 34, Nos 1-6, pp. 447-453, 1989]). 그러나, 예컨대 미페프리스톤과 관련된 낮은 활성 및 불리한 부작용으로 인하여, 이 화합물은 흉부암 관리의 유일한 제제로서 권장될 수없었다(페롤트(D. Perrault) 등의 문헌[J. Clin. Oncol.1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712]).Antiprogestins represent a relatively new and promising class of therapeutic agents that could have a significant impact on the treatment of chest cancer. Antiprogestins were originally created for non-surgical termination of pregnancy, but certain anti-progestins have recently been of considerable importance in the treatment of endocrines for chest cancers involving progesterone receptors (T. Maudelonde et al., Hormonal et al. Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents , JGM Klijn et al., Raven Press, New York, 1987, pp. 55-59]. This new strategy in endocrine therapy is based on the antitumor activity of antiprogestin in progesterone receptor positive human thoracic cancer cell lines (in vitro) and hormone-dependent breast tumors (in vivo) of rats and rats. In particular, antitumor mechanisms of antiprogestin onnapristone and mifepristone (RU 486) have already been investigated using hormone-dependent MXT breast tumor models in rats and DMBA- and NMU-induced breast tumor models in rats (MR Schneider Et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. , Vol. 25, No. 4, pp. 691-701, 1989; H. Michna et al. Breast Cancer Research and Treatment 14: 275-288, 1989; Michnah, J. Steroid. Biochem. Vol. 34, Nos 1-6, pp. 447-453, 1989). However, due to the low activity and adverse side effects associated with, for example, mifepristone, this compound could not be recommended as the sole agent for chest cancer management (D. Perrault et al., J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14 (10), pp. 2709-2712).
항프로게스틴 화합물은 유산의 개시에, 사후 피임에서 여성의 피임약으로서 사용하기에(WO-A 93/23020호, WO-A 93/21927호), 또한 호르몬 불순의 치료, 월경의 개시 및 진통의 개시에 적합하다. 추가의 용법은 호르몬 대체 치료법(WO-A 94/18983호)의 분야에서, 월경 불순과 관련된 고통의 치료, 및 자궁내막염(EP-A 0 266 303호) 및 근종의 치료이다.Antiprogestin compounds are used for initiation of miscarriage, for use as contraceptives in women in post-mortem contraception (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927), as well as in the treatment of hormonal impurities, initiation of menstruation and initiation of analgesia Suitable for Further uses are in the field of hormone replacement therapy (WO-A 94/18983), for the treatment of pain associated with menstrual irregularities, and for the treatment of endometritis (EP-A 0 266 303) and myomas.
강한 항프로게스틴 활성을 갖는 17α-플루오로알킬스테로이드 및 그를 생성하기 위한 방법이 WO 98/34947호에 기술되어 있다.17α-fluoroalkylsteroids with strong antiprogestin activity and methods for producing them are described in WO 98/34947.
항종양 활성 때문에 이전에 시험되거나 사용된 종래 기술의 항프로게스틴은 종종 임의의 단점을 나타내었다.Prior art antiprogestins, previously tested or used because of antitumor activity, often exhibited certain disadvantages.
예를 들어, 종래 기술의 항프로게스틴이 항제스타겐 활성을 나타낸다는 사실에도 불구하고, 이들 화합물은 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병에 적합한 치료가 아니었다. 특히, 종래 기술의 화합물은 부작용(예컨대, 미페프리스톤은 강한 항글루코코르티코이드 부작용을 나타냄)과 관련이 있고(케텔(L. M. Kettel) 등의 문헌[Fertil. Steril.1991 Sep, 56(3), pp. 402-407]; 베르타냐(X. Bertagna)의 문헌[Psychoneuroendocrionology1997; 22 Suppl. 1, pp. 51-55] 참조), 게다가 임상 실험에서 온화한 활성을 나타내었다(페롤트 등의 문헌[J. Clin. Oncol.1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712] 참조). 이미 전술한 바와 같이, 다른 호르몬계 치료법의 부작용에 관하여, 타목시펜 투여는 자궁내막암의 발병률을 증가시킬 수 있다(와이트(I. N. White)의 문헌[Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999]).For example, despite the fact that the antiprogestins of the prior art exhibit antizestagen activity, these compounds were not suitable treatments for hormone-dependent diseases such as chest cancer. In particular, compounds of the prior art are associated with side effects (e.g., mifepristone exhibits strong antiglucocorticoid side effects) (LM Kettel et al., Fertil. Steril. 1991 Sep, 56 (3), pp. 402). [407], see P. chertagoneuroendocrionology 1997; 22 Suppl. 1, pp. 51-55), and also showed mild activity in clinical trials (Perolt et al., J. Clin). Oncol. 1996 Oct, 14 (10), pp. 2709-2712). As already mentioned above, with regard to the side effects of other hormone-based therapies, tamoxifen administration can increase the incidence of endometrial cancer (IN White, Carcinogenesis , 20 (7): 1153-60, 1999). .
종래 기술의 항프로게스틴의 다른 문제는 경구 투여될 때의 불량한 생체이용가능성이다. 따라서, 이들은 일반적으로 다량으로 투여되어야 하므로, 가능한 바람직하지 못한 부작용을 일으켰다. 게다가, 경구 투여는 환자 편의 및 순응에 있어서 바람직하다.Another problem with prior art antiprogestins is poor bioavailability when administered orally. Thus, they generally have to be administered in large amounts, causing possible undesirable side effects. In addition, oral administration is desirable for patient convenience and compliance.
또한, 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병의 치료에서 뿐만 아니라 예방에서 활성인 화합물이 여전히 필요하다. 타목시펜과 관련된 자궁내막암의 증가된 발병률은 이 화합물이 건강한 여성의 예방 치료에 부적합함을 나타내고, 이용가능한 다른 적합한 화합물이 없다(베르그만(L. Bergman) 등의 문헌[The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000: 881-887] 참조).In addition, there is still a need for compounds that are active in the prevention as well as in the treatment of chest cancer and other hormone-dependent diseases. Increased incidence of endometrial cancer associated with tamoxifen indicates that this compound is unsuitable for the prophylactic treatment of healthy women and there are no other suitable compounds available (L. Bergman et al. The Lancet , Vol. 356). , Sept. 9, 2000: 881-887).
발명의 목적Purpose of the Invention
본 발명의 목적은 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 종래 기술의 방법의 단점을 방지하거나 감소시키는 것이다. 매우 유효한 제제의 투여에 의해, 난소절제술을 포함한 공지의 방법 및 제제보다 우수한, 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병을 예방하고 치료하는 수단이 제공되는 것이 특히 바람직하다. 따라서 난소절제술에 따르는 심각하고 위험이 있는 수술을 방지하는, 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병의 치료를 제공하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병을 치료하고 예방하기 위한 이전에 공지된 또는 제안된 방법보다 부작용을 덜 나타내는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제제를 제공하는 것이 바람직하다.It is an object of the present invention to prevent or reduce the disadvantages of the prior art methods for preventing or treating hormone-dependent diseases such as chest cancer. It is particularly desirable to provide means for preventing and treating hormone-dependent diseases such as chest cancer, which are superior to known methods and formulations, including ovarian resection, by the administration of highly effective agents. It is therefore particularly desirable to provide treatment of hormone-dependent diseases such as chest cancer, which prevents serious and risky surgery following ovarian resection. It is also desirable to provide an agent for use in accordance with the present invention which exhibits less side effects than previously known or proposed methods for treating and preventing hormone-dependent diseases such as chest cancer.
본 발명의 또 하나의 목적은 흉부암 또는 다른 호르몬-의존성 질병의 예방 및 치료를 위한 매우 효과적인 항종양 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a highly effective antitumor agent for the prevention and treatment of chest cancer or other hormone-dependent diseases.
이들 목적은 놀랍게도 본 발명에 따른 항프로게스틴의 사용 및 이러한 항프로게스틴을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태에 의해 달성된다. 이 점에 있어서 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체가 특히 바람직하다.These objects are surprisingly achieved by the use of antiprogestins according to the invention and by pharmaceutical compositions and dosage forms comprising such antiprogestins. In this regard antiprogestin 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4,9-dien-3-one Or pharmaceutically acceptable derivatives or analogs thereof.
본 발명의 또 하나의 목적은 경구 투여에 특히 적합한, 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체와 같은 항프로게스틴을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is antiprogestin 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra, which is particularly suitable for oral administration. It is to provide an antiprogestin such as -4,9-dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof.
발명의 요약Summary of the Invention
본 발명은 특정 항프로게스틴, 특히 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체가 DMBA(7,12-디메틸벤즈안트라센)- 및 NMU(N-메틸니트로소우레아)-유도성 흉부암 모델에서 종양 성장의 예방 및 감소에 예상외로 활성있다는 신규한 예상치 못한 관찰에 근거한다.The present invention relates to certain antiprogestins, in particular 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4,9-diene-3 -One or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof is unexpectedly active in the prevention and reduction of tumor growth in DMBA (7,12-dimethylbenzanthracene)-and NMU (N-methylnitrosourea) -induced chest cancer model Is based on new unexpected observations.
따라서, 본 발명은 환자에게 약학적으로 유효한 양의 항프로게스틴, 특히 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체를 투여함을 포함하는, 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병의 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간에서 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병을 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutically effective amount of antiprogestin, in particular 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-to a patient. Chest cancer and other in mammals, especially humans, in need of treatment of chest cancer and other hormone-dependent diseases, comprising administering estra-4,9-dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof Provided are methods for preventing and treating hormone-dependent diseases.
본 발명은 또한 흉부암 또는 다른 호르몬-의존성 질병을 예방 또는 치료하기에 충분한 양의 항프로게스틴, 특히 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.The invention also provides an amount of antiprogestin, in particular 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2), sufficient to prevent or treat chest cancer or other hormone-dependent diseases. Provided is a pharmaceutical composition comprising 2-pentafluoroethyl) -estra-4,9-dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof.
바람직한 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온을 이후 "항프로게스틴(I)"이라고 칭하겠다.Preferred antiprogestin 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4,9-dien-3-one is then referred to as " Antiprogestin (I) ".
본 발명은 호르몬-의존성 질병, 특히 흉부암의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호르몬-의존성 질병, 특히 흉부암의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 항프로게스틴은 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체에 관한 것이다.The present invention relates to the use of antiprogestins for the prevention and treatment of hormone-dependent diseases, in particular chest cancer. The present invention also relates to pharmaceutical compositions and dosage forms comprising antiprogestins for the prevention and treatment of hormone-dependent diseases, in particular chest cancer. Particularly preferred antiprogestins for use in the present invention include antiprogestin 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4, 9-dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof.
도 1은 대조구, 타목시펜 및 난소절제술과 비교하여, 래트의 DMBA-유도성 유방 암종에서의 항프로게스틴(I)의 종양 발생 예방 효과를 나타낸다.1 shows the tumorigenic prophylactic effect of antiprogestin (I) in DMBA-induced breast carcinoma of rats as compared to control, tamoxifen and ovarian resection.
도 2는 콘트롤, 항프로게스틴 오나프리스톤 및 난소절제술과 비교하여, 래트의 DMBA-유도성 유방 암종에서의 투여량-반응 연구에서 항프로게스틴(I)의 종양 성장 저해 효과를 나타낸다. 이 연구는 0.5, 2.0, 5.0 및 10.0㎎/㎏ s.c.의 항프로게스틴(I)으로 수행하였다.2 shows the tumor growth inhibitory effect of antiprogestin (I) in dose-response studies in DMBA-induced breast carcinoma of rats as compared to control, antiprogestin onnapristone and ovarian resection. This study was performed with antiprogestin (I) at 0.5, 2.0, 5.0 and 10.0 mg / kg s.c.
도 3은 대조구, 항에스트로겐 랄록시펜 및 타목시펜, 아로마타제 저해제 레트로졸, 및 난소절제술과 비교하여, 래트의 NMU-유도성 유방 암종에서의 항프로게스틴(I)의 종양 발생 예방 효과를 나타낸다.FIG. 3 shows the tumorigenic prophylactic effect of antiprogestin (I) in rat NMU-induced breast carcinoma compared to control, antiestrogens raloxifene and tamoxifen, aromatase inhibitor letrozole, and ovarian resection.
도 4는 대조구, 오나프리스톤(5㎎/㎏) 및 난소절제술과 비교하여, 래트의 NMU-유도성 유방 암종에서 0.5 및 1.0㎎/㎏ 투여량의 항프로게스틴(I)의 종양 성장 저해 효과를 나타낸다.4 shows the tumor growth inhibitory effects of 0.5 and 1.0 mg / kg doses of antiprogestin (I) in rat NMU-induced breast carcinoma compared to control, onapristone (5 mg / kg) and ovarian resection .
도 5는 대조구 및 난소절제술과 비교하여, 스키드(scid) 쥐의 T47D 인간 이종이식편에서 10㎎/㎏ s.c. 투여량의 항프로게스틴(I)의 종양 성장 저해 효과를 나타낸다.FIG. 5 shows 10 mg / kg s.c. in T47D human xenografts of skid mice compared to control and ovarian resection. Dose of antiprogestin (I) shows a tumor growth inhibitory effect.
도 6은 대조구 및 난소절제술과 비교하여, 스키드 쥐의 MCF7 인간 이종이식편에서 10㎎/㎏ s.c. 투여량의 항프로게스틴(I)의 종양 성장 저해 효과를 나타낸다.FIG. 6 shows 10 mg / kg s.c. in MCF7 human xenografts of skid mice compared to control and ovarian resection. Dose of antiprogestin (I) shows a tumor growth inhibitory effect.
항프로게스틴(I) 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온은 하기 화학식 I로 나타낸다:Antiprogestin (I) 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroethyl) -estra-4,9-dien-3-one is It is represented by the following formula (I):
항프로게스틴(I)(또는 동등한 활성을 갖는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체)은 강한 항프로게스틴 활성을 갖는 중요한 약제이다. 항프로게스틴(I) 및 추가의 항프로게스틴은 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병의 예방 및 치료를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다.Antiprogestin (I) (or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof having equivalent activity) is an important agent having strong antiprogestin activity. Antiprogestin (I) and additional antiprogestins can be used according to the invention for the prevention and treatment of chest cancer and other hormone-dependent diseases.
본 발명에 있어서 "항프로게스틴"이란 용어는 주로 프로게스테론 수용체를 경쟁적으로 저해할 수 있는 모든 화합물을 포함하려는 것이다. 그러나, 프로게스틴의 생합성을 저해할 수 있는 화합물도 포함할 것이다.The term "antiprogestin" in the present invention is mainly intended to include all compounds capable of competitively inhibiting the progesterone receptor. However, it will also include compounds that can inhibit the biosynthesis of progestin.
본 발명에 있어서 항프로게스틴(I)의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체의 예로는 WO 98/34947호에 개시된 본 발명의 화합물중 임의의 하나일 수 있다.Examples of pharmaceutically acceptable derivatives or analogs of antiprogestin (I) in the present invention may be any one of the compounds of the present invention disclosed in WO 98/34947.
본 발명에 있어서 "호르몬-의존성 질병"이란 용어는 비제한적으로 흉부암, 난소암, 자궁내막암, 골수종, 무배란성 불임, 수막종, 즉 실질적으로 일어나거나 또는 호르몬 수용체 및(또는) 호르몬-의존성 경로의 존재에 의해 영향받는 질병을 포함할 수 있다.As used herein, the term "hormone-dependent disease" includes, but is not limited to, thorax cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, myeloma, ovulatory infertility, meningioma, ie substantially occurring or hormone receptor and / or hormone-dependent pathways. It may include diseases affected by the presence of.
종래 기술에 대한 본 발명의 우수성에 있어서, 예컨대 본 발명에 따라 사용된 항프로게스틴(I)에서 추가의 엔도크린 부작용(예: 안드로겐, 에스트로겐 또는 항글루코코르티코이드 활성)은 있어도 매우 약한 것이 특히 바람직하다. 항프로게스틴(I)의 높은 생체이용가능성 때문에, 항프로게스틴(I)은 경구 투여되며 치료가 필요한 환자에게 가능한 한 편리한 치료를 제공할 수 있다. 또 하나의 유리한 결과로서, 항프로게스틴(I)은 매우 내성이 있고 기존의 치료에 비하여 비교적 소량으로 투여돠어 바람직하지 못한 부작용, 예를 들어 타목시펜의 투여에 의한 자궁내막암의 발병률 증가(와이트의 문헌[Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999]; 베르그만등의 문헌[The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000, 881-887]) 및 미페프리스톤의 투여에 관련된 항글루코코르티코이드 효과 및 임의의 독성 부작용(페롤트 등의 문헌[J. Clin. Oncol.1996 Oct, 14(10), pp. 2709-2712]; 케텔 등의 문헌[Fertil. Steril.1991 Sep, 56(3), pp. 402-407]; 베르타냐의 문헌[Psychoneuroendocrinology1997,22 Suppl. 1: pp. 51-55])을 감소시킬 수 있다.In the superiority of the present invention over the prior art, it is particularly preferred that further endocrine side effects (eg androgen, estrogen or antiglucocorticoid activity), such as in the antiprogestin (I) used according to the invention, are very mild. Because of the high bioavailability of antiprogestin (I), antiprogestin (I) may provide as convenient treatment as possible to patients who are orally administered and in need of treatment. As another beneficial result, antiprogestin (I) is highly resistant and administered in relatively small amounts compared to conventional therapies, leading to an increase in the incidence of undesired side effects, such as endometrial cancer due to the administration of tamoxifen (Wight literature). [Carcinogenesis, 20 (7): 1153-60, 1999; Bergman et al., The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000, 881-887) and administration of mifepristone Related antiglucocorticoid effects and any toxic side effects (perolt et al.J. Clin. Oncol.1996 Oct, 14 (10), pp. 2709-2712; Ketel et al.Fertil. Steril.1991 Sep, 56 (3), pp. 402-407; Bertanya's literature [Psychoneuroendocrinology1997,22 Suppl. 1: pp. 51-55).
종래 기술에 비하여 본 발명의 또 하나의 이점은 흉부암과 같은 호르몬-의존성 질병의 예방에 효과적인 방법을 제공함으로써 호르몬-의존성 질병의 발생 또는 재발생의 위험이 높은 환자를 미리 이러한 질병의 발병을 피하도록 치료할 수 있다는 것이다.Another advantage of the present invention over the prior art is that it provides an effective method for the prevention of hormone-dependent diseases such as chest cancer, thereby preventing patients who are at high risk of developing or recurring hormone-dependent diseases in advance. It can be cured.
제1 양상으로, 본 발명은 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 하나 이상의 항프로게스틴, 바람직하게는 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체를 투여함을 포함하는, 흉부암 및 다른 호르몬-의존성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.In a first aspect, the invention provides a mammal, preferably a human, in need of at least one antiprogestin, preferably antiprogestin (I) or a pharmaceutically acceptable thereof, for a mammal, preferably a human, in need of preventing or treating chest cancer and other hormone-dependent diseases. A method for preventing or treating chest cancer and other hormone-dependent diseases, comprising administering a derivative or analog.
또 하나의 양상으로, 본 발명은 특히 흉부암 또는 다른 호르몬-의존성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 항프로게스틴, 바람직하게는 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체의 용도에 관한 것이다.In another aspect, the present invention provides an antiprogestin, preferably antiprogestin (I) or a pharmaceutically acceptable thereof as defined above, in particular for the manufacture of a medicament for preventing or treating chest cancer or other hormone-dependent diseases. It relates to the use of possible derivatives or analogs.
다른 양상으로, 본 발명은 상기 정의된 하나 이상의 항프로게스틴, 바람직하게는 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 임의로 항프로게스틴(I)은 다른 약리적으로 활성있는 제제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 항프로게스틴은 또한 호르몬 수용체에 결합함으로써 치료를 위한 세포독성 제제와 혼합될 수도 있다.In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one antiprogestin, preferably antiprogestin (I) or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof as defined above. Optionally, the antiprogestin (I) can be mixed with other pharmacologically active agents. For example, antiprogestins may also be mixed with cytotoxic agents for treatment by binding to hormone receptors.
약제의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 일반적으로 공지되고 사용되는 보조제 및 추가의 적합한 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 적합한 담체 및 보조제는 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39]; 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52(1963), p. 918ff]; 체취-린덴발트(H. v. Czetsch-Lindenwald)의 문헌["Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"]; 문헌[Pharm. Ind.2, 1961, p. 72ff]; 피들러(Dr. H. P. Fiedler)의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971]에 약학, 화장품 및 관련 분야에서 권장되는 것과 같을 수 있다.The preparation of the medicament can be carried out according to methods known in the art. Generally known and used auxiliaries and further suitable carriers or diluents can be used. Suitable carriers and auxiliaries are described in Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry , Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences , Vol. 52 (1963), p. 918ff; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, p. 72ff]; It may be as recommended in pharmacy, cosmetics and related fields by Dr. HP Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete , Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971.
본 발명의 목적에 적합한 항프로게스틴, 바람직하게는 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체는 경구 또는 비경구, 예컨대 복강내, 근육내, 피하 또는 경피 용도를 위한 생약을 제조하는 공지의 방법에 따라 약학 조성물에 도입될 수 있다. 이들은 또한 조직에 이식될 수 있다. 이식편은 불활성 물질로서, 예컨대 생물학적으로 분해가능한 중합체 또는 합성 실리콘(예: 실리콘 고무)을 포함할 수 있다.Antiprogestins, preferably antiprogestins (I) or pharmaceutically acceptable derivatives or analogs thereof, suitable for the purposes of the present invention are prepared for oral or parenteral, such as for preparing herbal medicines for intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous or transdermal use. It may be introduced into the pharmaceutical composition according to known methods. They can also be implanted into tissue. The graft may comprise an inert material, such as a biologically degradable polymer or synthetic silicone (such as silicone rubber).
이들은 정제, 환제, 당의정, 겔 캡슐, 과립, 좌제, 이식편, 주사용 멸균 수용액 또는 오일상 용액, 현탁액 또는 유화액, 연고, 크림, 겔의 형태로 또는 질내(예컨대, 질 고리) 또는 자궁내 시스템(예컨대, 다이아프램(diaphragm), 루프)에 의해 투여될 수 있다.These may be in the form of tablets, pills, dragees, gel capsules, granules, suppositories, grafts, sterile aqueous or oily solutions for injection, suspensions or emulsions, ointments, creams, gels or intravaginal (eg vaginal rings) or intrauterine systems ( For example, diaphragm, loop).
경구 투여용 약학 조성물의 제조를 위하여, 상기 정의된 본 발명의 목적에 적합한 항프로게스틴은 일반적으로 공지되고 사용되는 보조제 및 담체, 예컨대 아라비아 고무, 활석, 전분, 당(예: 만니토즈), 메틸 셀룰로즈, 락토즈, 젤라틴, 계면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비수성 부형제, 파라핀 유도체, 가교결합제, 분산제, 유화제, 윤활제, 보존제 및 향료(예컨대, 정유)와 함께 혼합될 수 있다. 약학 조성물에서, 항프로게스틴은 미립자, 예컨대 나노입상의 조성물에 분산될 수 있다.For the preparation of pharmaceutical compositions for oral administration, antiprogestins suitable for the purposes of the present invention as defined above are commonly known and used auxiliaries and carriers such as gum arabic, talc, starch, sugars (e.g. mannose), methyl cellulose , Lactose, gelatin, surfactants, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous excipients, paraffin derivatives, crosslinkers, dispersants, emulsifiers, lubricants, preservatives and flavorings (eg, essential oils). In pharmaceutical compositions, the antiprogestin may be dispersed in a particulate, such as a nanoparticulate composition.
활성 제제의 생체이용가능성을 더 증진시키기 위하여, 상기 정의된 본 발명의 목적에 적합한 항프로게스틴을 PCT/EP95/02656호에 개시된 방법에 따라 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체와 반응시킴으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로서 또한 제형화할 수 있다.In order to further enhance the bioavailability of the active agent, antiprogestins suitable for the purposes of the present invention as defined above may be combined with α-, β- or γ-cyclodextrins or derivatives thereof according to the method disclosed in PCT / EP95 / 02656. It can also be formulated as a cyclodextrin inclusion compound by reacting.
비경구 투여를 위하여, 상기 정의된 본 발명의 목적에 적합한 항프로게스틴을 생리적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 가용화제, 계면활성제, 분산제 또는 유화제의 존재하 또는 부재하의 오일에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 오일로서, 비제한적인 예를 들면, 올리브유, 땅콩유, 면화씨유, 대두유, 피마자유 및 참깨유가 사용될 수 있다.For parenteral administration, antiprogestins suitable for the purposes of the present invention as defined above may be dissolved or suspended in oils in the presence or absence of physiologically acceptable diluents such as solubilizers, surfactants, dispersants or emulsifiers. . As oils, non-limiting examples may be used, such as olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
투여되는 양(즉, "약학적으로 유효한 양")은 광범위하게 변하며 치료할 상태 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 이는 의도하는 치료에 효율적인 임의의 양을 포함할 수 있다. "약학적으로 유효한 양"을 결정하는 것은 당업자의 영역이다.The amount administered (ie, "pharmaceutically effective amount") varies widely and depends on the condition to be treated and the mode of administration. This may include any amount that is effective for the intended treatment. Determining the "pharmaceutically effective amount" is within the skill of the art.
하나의 단위 투여량은 약 0.1 내지 100㎎의 활성 제제(들)를 나타낼 수 있다. 인간에게 투여하기 위하여, 활성 제제(들)의 1일 투여량은 약 0.1 내지 400㎎, 바람직하게는 10 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 50㎎이다.One unit dose may represent about 0.1 to 100 mg of active agent (s). For administration to humans, the daily dosage of the active agent (s) is about 0.1 to 400 mg, preferably 10 to 100 mg, most preferably 50 mg.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 임의로 활성 제제(들)의 서방을 위해 데포(depot) 주사, 이식편 제제 또는 IUD(자궁내 장치)에 의해 투여될 수 있다.The pharmaceutical compositions according to the invention may also be administered by depot injection, graft preparation or IUD (intrauterine device), optionally for sustained release of the active agent (s).
바람직한 투여 방식은 경구 투여이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 항프로게스틴, 특히 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체는 특히 경구 투여에 적합하다.Preferred mode of administration is oral administration. Antiprogestins, in particular antiprogestin (I) or pharmaceutically acceptable derivatives or analogs thereof, for use according to the invention are particularly suitable for oral administration.
본 발명의 모든 양상에 따라, 상기 정의된 하나 이상의 항프로게스틴, 특히 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체를 하나 이상의 항에스트로겐과 혼합할 수 있는데, 그 이유는 많은 호르몬-의존성 질병, 특히 흉부암은 프로게스테론 수용체 뿐만 아니라 에스트로겐 수용체를 나타내기 때문이다. 항에스트로겐은 항프로게스틴, 특히 항프로게스틴(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체와 동시에 또는 그 다음에 투여될 수 있다. 항프로게스틴 및 항에스트로겐의 양은 같거나 또는 항프로게스틴:항에스트로겐 비 1:50 내지 50:1, 바람직하게는 1:30 내지 30:1, 가장 바람직하게는 1:15 내지 15:1과 같이 하나의 성분이 다른 성분보다 더 많을 수 있다.According to all aspects of the present invention, one or more antiprogestins as defined above, in particular antiprogestin (I) or pharmaceutically acceptable derivatives or analogs thereof, may be mixed with one or more antiestrogens, for a number of hormone-dependent This is because diseases, especially chest cancer, show not only progesterone receptors but also estrogen receptors. Antiestrogens can be administered simultaneously or subsequently with antiprogestin, in particular antiprogestin (I) or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof. The amount of antiprogestin and antiestrogens may be the same or one such as antiprogestin: antiestrogens ratio 1:50 to 50: 1, preferably 1:30 to 30: 1, most preferably 1:15 to 15: 1. There may be more ingredients than other ingredients.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 항에스트로겐의 예는 비스테로이드계 항에스트로겐(예: 타목시펜 및 나폭시딘), 및 랄록시펜 및 EM800, 및 스테로이드계 항에스트로겐 파슬로덱스이다. 스테로이드계 항에스트로겐의 예로는 EP 0 348 341 A호에 개시된 것 및 WO 98/07740호에 개시된 것, 특히 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-N-3-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸티오-프로필아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는 WO 99/33855호에 개시된 것, 특히 11β-플루오로-7α-{5-[N-메틸-(7,7,8,8,9,9,10,10-노나플루오로-데실)-아미노]-펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 유사체가 있다. EP 0 495 825 B1호의 7 내지 8쪽에 개시된 것과 같은 항에스트로겐 효과를 갖는 아로마타제 저해제도 또한 항에스트로겐으로서 사용될 수 있다.Examples of suitable antiestrogens for use in accordance with the present invention are nonsteroidal antiestrogens (eg tamoxifen and napoxidine), and raloxifene and EM800, and steroidal antiestrogens paslodex. Examples of steroidal antiestrogens are those disclosed in EP 0 348 341 A and those disclosed in WO 98/07740, in particular 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl-N-3- (4,4 , 5,5,5-pentafluoropentylthio-propylamino] -pentyl} -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol, or those disclosed in WO 99/33855, Especially 11β-fluoro-7α- {5- [N-methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10-nonafluoro-decyl) -amino] -pentyl} -estra-1, 3,5 (10) -triene-3,17β-diol or pharmaceutically acceptable derivatives or analogs thereof Aromatase inhibitors having an antiestrogenic effect as disclosed on page 7 to 8 of EP 0 495 825 B1. Can also be used as antiestrogens.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 설명한다. 하기 실시예는 제한하는 것으로 이해하여서는 안된다.The invention is further illustrated in the following examples. The following examples should not be understood as limiting.
래트에서의 DMBA-유도성 흉부암 모델(예방 실험)DMBA-Induced Chest Cancer Model in Rats (Prevention Experiment)
물질 및 방법:Substances and Methods:
미숙한 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(49-51일령; 10마리/군)를 이 연구에 사용하였다. 발암성 물질인 7,12-디메틸벤즈[a]안트라센(DMBA)을 1회 경구 투여로서 제공하였다(10㎎). 20일 후에 다음과 같이 처리를 시작하였다: 1) 용매 대조구, 2) 처리 시작시 난소절제술, 3) 타목시펜 1㎎/㎏ s.c., 4) 항프로게스틴(I) 3㎎/㎏ s.c.에 의해 1주에 6일동안 처리. 래트를 흉부 종양에 대하여 촉진에 의해 매주 검사하였다. 예방 효과의 변수로서, 종양 발병률(종양을 갖는 군내 동물의 수, %)을 결정하였다. DMBA 및 NMU 예방 모델의 추가의 설명 및 평가를 위하여 메타(R. G. Metha)의 문헌[European Journal of Cancer36(2000), pp. 1275-1282]을 참조한다.Immature female Sprague-Dawley rats (49-51 days; 10 mice / group) were used for this study. Carcinogenic substance 7,12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA) was given as a single oral dose (10 mg). After 20 days treatment was started as follows: 1) solvent control, 2) ovarian resection at the start of treatment, 3) tamoxifen 1 mg / kg sc, 4) antiprogestin (I) 3 mg / kg sc at 1 week. 6 days processing. Rats were examined weekly by palpation against chest tumors. As a variable of the prophylactic effect, the tumor incidence (number of animals in the group with tumor,%) was determined. For further explanation and evaluation of the DMBA and NMU prevention models, see RG Metha, European Journal of Cancer 36 (2000), pp. 1275-1282.
결과:result:
대조군에서, 모든 래트는 처리를 시작한 지 10주 이내에 유방 종양을 발생하였고(발병률 100%), 진행성 종양 성장이 관찰되었다. 항프로게스틴(I)에 의한 예방적 처리는 종양 발병을 12주동안 완전히 방지하였고, 실험의 마지막에서 22주 후에 오직 하나의 래트에서 종양이 검출되었다(발병률 10%). 실험의 마지막에서 난소절제술 후 래트의 40%에서 종양이 발병되었다. 이에 비하여, 항에스트로겐 타목시펜에 의한 처리는 종양 발병률을 60%로 감소시켰다(도 1 참조).In the control group, all rats developed mammary tumors within 10 weeks of starting treatment (100% incidence) and progressive tumor growth was observed. Prophylactic treatment with antiprogestin (I) completely prevented tumor development for 12 weeks, and tumors were detected in only one rat after 22 weeks at the end of the experiment (incidence 10%). At the end of the experiment, tumors developed in 40% of rats after ovarian resection. In comparison, treatment with antiestrogens tamoxifen reduced tumor incidence to 60% (see FIG. 1).
결론:conclusion:
래트의 DMBA-유도성 유방 종양 모델에서, 항프로게스틴(I)은 처리를 시작한 지 12주 이상 동안 건강한 동물에서 종양 발생을 완전하게 억제하였다. 도 1은 예방 처리에 있어서 종래의 항흉부암 제제인 타목시펜 및 심지어 표준의 에스트로겐 박탈 치료(난소절제술)에 비하여 항프로게스틴(I)의 활성이 우수함을 분명히 나타낸다. 따라서 항프로게스틴(I)은 질병이 발병할 위험이 높은 여성에서 흉부암을 예방하기 위한 기존의 표준의 치료법(타목시펜 예방 치료법)보다 우수하다.In the rat DMBA-induced breast tumor model, antiprogestin (I) completely inhibited tumor development in healthy animals for at least 12 weeks after starting treatment. Figure 1 clearly shows that in prophylactic treatment, the activity of antiprogestin (I) is superior to tamoxifen, a conventional antithoracic cancer agent, and even standard estrogen deprivation treatment (ovarian resection). Thus, antiprogestin (I) is superior to existing standard therapies (tamoxifen prophylaxis) to prevent chest cancer in women at high risk of developing the disease.
이러한 결과 및 하기의 결과는 흉부암의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴(I)의 용도가 기존의 표준의 치료법보다 우수함을 나타낸다.These results and the following results indicate that the use of antiprogestin (I) for the prevention and treatment of chest cancer is superior to existing standard therapies.
실시예 2:Example 2:
래트에서의 DMBA-유도성 흉부암 모델(치료법 실험/투여량-반응 연구)DMBA-Induced Chest Cancer Model in Rats (Therapeutic Experiment / Dose-Response Study)
물질 및 방법:Substances and Methods:
미숙한 암컷 스프라그-돌리 래트(49-51일령; 10마리/군)를 이 연구에 사용하였다. 7,12-디메틸벤즈[a]안트라센(DMBA, 세르바(Serva)/하이델베르그 소재) 10㎎을 1회 경구 투여하여 유방 종양을 유도하였다. 150㎟보다 큰 크기의 하나 이상의 확립된 종양을 갖는 래트를 1) 용매 대조구, 2) 처리 시작시 난소절제술, 3) 항프로게스틴(I) 1일 0.5㎎/㎏ s.c., 4) 항프로게스틴(I) 1일 2㎎/㎏ s.c., 및 5) 항프로게스틴(I) 1일 5㎎/㎏ s.c., 6) 항프로게스틴(I) 1일 10㎎/㎏ s.c., 및 7) 오나프리스톤 1일 5㎎/㎏ s.c.에 의해 4주동안 처리하였다. 성장 저해의 변수로서, 매주 구경 측정에 의해 결정된 종양 면적의 변화(초기 종양 크기에 대한 %)를 사용하였다. 평균값의 군간 편차를 통계적으로 분석하기 위하여 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험을 사용하였다.Immature female Sprague-Dawley rats (49-51 days; 10 mice / group) were used for this study. Breast tumors were induced by oral administration of 10 mg of 7,12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA, Serva / Heidelberg) once. Rats with one or more established tumors of size greater than 150 mm 2 were treated with 1) solvent control, 2) ovarian resection at the start of treatment, 3) antiprogestin (I) 0.5 mg / kg sc daily, 4) antiprogestin (I) 2 mg / kg sc per day, and 5) antiprogestin (I) 5 mg / kg sc per day, 6) antiprogestin (I) 10 mg / kg sc per day, and 7) onapristone 5 mg / kg per day Treatment was by sc for 4 weeks. As a variable for growth inhibition, changes in tumor area (% of initial tumor size) determined by weekly calibration were used. The Kruskal-Wallis test was used to statistically analyze the group deviations of the mean values.
결과:result:
건강한 대조 동물에서, 진행성 종양 성장이 관찰된 반면에, 난소절제술은 동물의 90%에서 상당한 종양 퇴행을 일으켰다. 항프로게스틴(I) 2㎎/㎏ 이상으로 처리한 결과 대조구에 비하여 상당한 종양 성장의 저해가 일어났다(도 2 참조). 분명한 투여량-반응 관계가 있었다. 항프로게스틴(I) 0.5㎎/㎏으로 처리하면 종양의 성장을 거의 막지 못하였지만, 2㎎/㎏에서는 최대의 성장 저해가 관찰되었다. 이 군에서, 완전 종양 퇴행은 래트의 50%에서 나타났다. 이 실험에서 시험된 항프로게스틴(I)의 최대 투여량(10㎎/㎏)의 효과는 2㎎/㎏의 효과와 동등하였다. 오나프리스톤(5㎎/㎏, s.c.)은 동등한 투여량에서 항프로게스틴(I)보다 뚜렷하게 덜 효과적이었다.In healthy control animals, progressive tumor growth was observed, whereas ovarian resection caused significant tumor regression in 90% of the animals. Treatment with at least 2 mg / kg of antiprogestin (I) resulted in significant inhibition of tumor growth compared to the control (see Figure 2). There was a clear dose-response relationship. Treatment with antiprogestin (I) 0.5 mg / kg hardly prevented tumor growth, but maximum growth inhibition was observed at 2 mg / kg. In this group, complete tumor regression was seen in 50% of rats. The effect of the maximum dose of antiprogestin (I) (10 mg / kg) tested in this experiment was equivalent to the effect of 2 mg / kg. Onapristone (5 mg / kg, s.c.) was significantly less effective than antiprogestin (I) at equivalent doses.
결론:conclusion:
래트의 DMBA-유도성 유방 종양 모델에서, 항프로게스틴(I)은 건강한 동물에서 종양 성장을 완전하게 억제하였다. 2㎎/㎏의 항프로게스틴(I)은 종양 성장에 대하여 최대의 효과를 갖는 것으로 나타났다. 항프로게스틴(I)은 오나프리스톤보다 뚜렷하게 우수하였다.In rat DMBA-induced breast tumor model, antiprogestin (I) completely inhibited tumor growth in healthy animals. Antiprogestin (I) of 2 mg / kg was shown to have the greatest effect on tumor growth. Antiprogestin (I) was significantly better than onapristone.
실시예 3:Example 3:
래트에서의 NMU-유도성 흉부암 모델(예방 실험)NMU-Induced Chest Cancer Model in Rats (Prevention Experiment)
물질 및 방법:Substances and Methods:
암컷 스프라그-돌리 래트(티어쭈흐트 쇤발드(Tierzucht Schonwalde)로부터 얻음, 50-55일령)에서 NMU(니트로소메틸우레아, 50㎎/㎏)를 1회 정맥내 주사하여 종양을 유도하였다. 처리는 10일 후에 다음과 같이 시작하였다: 1) 용매 대조구, 2) 처리 시작시 난소절제술, 3) 타목시펜 3㎎/㎏ s.c., 4) 항프로게스틴(I) 3㎎/㎏ s.c., 5) 레트로졸 3㎎/㎏ s.c., 6) 랄록시펜 3㎎/㎏ s.c.에 의해 1주에 6일동안 처리. 래트는 흉부 종양에 대하여 촉진에 의해 매주 검사하였다. 예방 효과의 변수로서 종양 발병률(종양을 갖는 군내 동물의 수, %)을 결정하였다. DMBA 및 NMU 예방 모델의 추가의 설명 및 평가를 위하여 메타의 문헌[European Journal of Cancer36(2000), pp. 1275-1282]을 참조한다.Tumors were induced by single intravenous injection of NMU (nitrosomethylurea, 50 mg / kg) in female Sprague-Dawley rats (obtained from Tierzucht Schonwalde, 50-55 days old). Treatment started after 10 days as follows: 1) solvent control, 2) ovarian resection at the start of treatment, 3) tamoxifen 3 mg / kg sc, 4) antiprogestin (I) 3 mg / kg sc, 5) letrozole 3 mg / kg sc, 6) Treatment with raloxifene 3 mg / kg sc for 6 days per week. Rats were examined weekly by palpation for chest tumors. Tumor incidence (number of animals in tumor group,%) was determined as a variable of the prophylactic effect. DMBA and NMU For further explanation and evaluation of the preventive model, see Meta.European Journal of Cancer36 (2000), pp. 1275-1282.
결과:result:
건강한 대조 동물에서, 모든 래트는 처리를 시작한 지 10주 이내에 유방 종양을 발생하였고(발병률 100%), 진행성 종양 성장이 관찰되었다. 항프로게스틴(I)에 의한 예방적 처리는 종양 발생을 12주동안 완전히 방지하였고, 실험의 마지막에서 27주 후에 오직 하나의 래트에서 종양이 검출되었다(발병률 10%). 이에 비하여, 다른 항에스트로겐 또는 아로마타제 저해제인 레트로졸에 의한 치료는 종양 발병률을 20 내지 60%로 감소시켰다. 실험의 마지막에서 난소절제술 후 래트의 20%는 종양을 발생하였다.In healthy control animals, all rats developed breast tumors (100% incidence) within 10 weeks of starting treatment and progressive tumor growth was observed. Prophylactic treatment with antiprogestin (I) completely prevented tumor development for 12 weeks, and tumors were detected in only one rat after 27 weeks at the end of the experiment (incidence 10%). In comparison, treatment with letrozole, another anti-estrogen or aromatase inhibitor, reduced tumor incidence by 20-60%. At the end of the experiment, 20% of the rats developed tumors after ovarian resection.
결론:conclusion:
래트에서의 NMU-유도성 유방 종양 모델에서, 항프로게스틴(I)은 처리를 시작한 지 12주 이상 동안 건강한 동물에서 종양 발병을 완전하게 억제하였다. 항프로게스틴(I)에 의한 예방적 치료의 효과는 종양 발병률 및 종양 성장에 있어서, 흉부암 치료를 위한 종래의 항에스트로겐(즉, 랄록시펜, 타목시펜) 및 아로마타제 저해제인 레트로졸, 및 표준의 에스트로겐 박탈 치료법보다 우수하였다.In the NMU-induced breast tumor model in rats, antiprogestin (I) completely inhibited tumor development in healthy animals for at least 12 weeks after starting treatment. The effect of prophylactic treatment with anti-progestin (I) has been shown in both onset of tumors and tumor growth, deprivation of conventional antiestrogens (ie raloxifene, tamoxifen) and aromatase inhibitors, and standard estrogens, for the treatment of chest cancer Better than cure.
DMBA-유도성 종양 모델에서와 같이(실시예 1 참조), 이들 결과는 항프로게스틴(I)이, 예컨대 타목시펜에 의한 표준의 예방적 치료보다 우수한 방식으로 흉부 종양의 발생을 효과적으로 예방함을 나타낸다.As in the DMBA-induced tumor model (see Example 1), these results indicate that antiprogestin (I) effectively prevents the development of thoracic tumors in a way that is superior to standard prophylactic treatment with, for example, tamoxifen.
실시예 4:Example 4:
래트에서의 NMU-유도성 흉부암 모델(치료 실험)NMU-Induced Chest Cancer Model in Rats (Therapeutic Experiment)
물질 및 방법:Substances and Methods:
암컷 스프라그-돌리 래트(티어쭈흐트 쇤발드로부터 얻음, 50-55일령)에서 NMU(니트로소메틸우레아, 50㎎/㎏)를 1회 정맥내 주사하여 종양을 유도하였다. 시작한 지 10일 후, 하나 이상의 확립된 종양을 갖는 래트를 1) 용매 대조구, 2) 처리 시작시 난소절제술, 3) 항프로게스틴(I) 1.0㎎/㎏/일, 4) 항프로게스틴(I) 0.5㎎/㎏/일, 및 5) 오나프리스톤 5㎎/㎏/일에 의해 4주동안 처리하였다. 성장 저해의 변수로서, 매주 구경 측정에 의해 결정된 종양 면적의 변화(초기 종양 크기에 대한 %)를 사용하였다. 평균값의 군간 편차를 통계적으로 분석하기 위하여 크루스칼-왈리스 시험을 사용하였다.Tumors were induced by intravenous injections of NMU (nitrosomethylurea, 50 mg / kg) in female Sprague-Dawley rats (obtained from Tierzchurch Schönwald, 50-55 days old). After 10 days of initiation, rats with one or more established tumors were treated with 1) solvent control, 2) ovarian resection at the start of treatment, 3) antiprogestin (I) 1.0 mg / kg / day, 4) antiprogestin (I) 0.5 Mg / kg / day, and 5) onapristone 5 mg / kg / day for 4 weeks. As a variable for growth inhibition, changes in tumor area (% of initial tumor size) determined by weekly calibration were used. The Kruskal-Wallis test was used to statistically analyze the group deviations of the mean values.
결과:result:
건강한 대조 동물에서, 진행성 암 성장이 관찰된 반면에, 난소절제술은 완전한 종양 성장 저해를 일으켰다. 항프로게스틴(I) 0.5 또는 1.0㎎/㎏으로 처리한 결과 대조구에 비하여 종양 성장의 상당한 저해가 일어났다(도 4 참조). 오나프리스톤(5㎎/㎏)은 0.5㎎/㎏의 훨씬 적은 투여량의 항프로게스틴(I)보다 뚜렷하게 덜 효과적이었다.In healthy control animals, advanced cancer growth was observed, whereas ovarian resection resulted in complete tumor growth inhibition. Treatment with antiprogestin (I) 0.5 or 1.0 mg / kg resulted in significant inhibition of tumor growth compared to the control (see FIG. 4). Onapristone (5 mg / kg) was significantly less effective than antiprogestin (I) at a much lower dose of 0.5 mg / kg.
결론:conclusion:
래트에서의 MNU-유도성 유방 종양 모델에서, 항프로게스틴(I)은 건강한 동물에서 종양 성장을 완전하게 억제한다. 1.0㎎/㎏의 투여량 및 겨우 0.5㎎/㎏의 투여량에서도 항프로게스틴(I)은 종양 성장에 대하여 상당한 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, 항프로게스틴(I)은 오나프리스톤과 같은 공지의 항프로게스틴보다 우수하였다.In the MNU-induced breast tumor model in rats, antiprogestin (I) completely inhibits tumor growth in healthy animals. Even at a dose of 1.0 mg / kg and only 0.5 mg / kg, antiprogestin (I) has been shown to have a significant effect on tumor growth. Thus, antiprogestin (I) was superior to known antiprogestins such as onapristone.
실시예 5:Example 5:
T47D 인간 이종이식편(치료 실험)T47D Human Xenograft (Therapeutic Experiment)
물질 및 방법:Substances and Methods:
암컷 폭스 체이스(Fox Chase) 스키드 쥐(M&B)에게 에스트라디올 펠렛(이노베이티브 리서치 오브 어메리카(Innovative Research of America))을 공급하였다. 세포 배양물에서 얻어 매트리겔(matrigel)에 현탁시킨 T47D 흉부암 세포를 쥐의 사타구니 영역에 피하 이식하였다. 종양의 크기가 약 25㎟가 되었을 때 처리를 시작하였다. 종양의 진행이 있을 때까지 처리를 계속하였다. 실험 군은 1) 대조구(부형제), 2) 난소절제술, 3) 항프로게스틴(I) 10㎎/㎏ s.c.이었다. 종양 면적은 구경 측정에 의해 결정하였다. 평균값의 군간 편차를 통계적으로 분석하기 위하여 크루스칼 왈리스 시험을 사용하였다.Female Fox Chase skid mice (M & B) were fed estradiol pellets (Innovative Research of America). T47D thoracic cancer cells obtained from cell culture and suspended in matrigel were implanted subcutaneously into the groin area of rats. Treatment began when tumor size reached about 25 mm 2. Treatment continued until tumor progression. The experimental group was 1) control (excipient), 2) ovarian resection, 3) antiprogestin (I) 10 mg / kg s.c. Tumor area was determined by calibration. The Kruskal Wallis test was used to statistically analyze the group deviations of the mean values.
결과:result:
T47D 흉부암 모델에서, 난소절제술은 대조구에서의 빠른 성장에 비하여 종양 성장의 상당한 저해를 일으켰다. 도 5는 항프로게스틴(I) 10㎎/㎏의 피하 적용에 의해 종래의 에스트로겐 박탈 치료(난소절제술)의 효과와 거의 동등한 종양 성장의저해를 일으켰음을 나타낸다.In the T47D chest cancer model, ovarian resection caused significant inhibition of tumor growth compared to rapid growth in the control. FIG. 5 shows that subcutaneous application of antiprogestin (I) resulted in inhibition of tumor growth, almost equivalent to the effect of conventional estrogen deprivation treatment (ovarian resection).
결론:conclusion:
폭스 체이스 스키드 쥐에 이종이식된 인간 T47D 흉부암의 성장을 저해하는데 있어서 항프로게스틴(I)의 효과는 표준의 에스트로겐 박탈 치료(난소절제술)의 효과와 동등하며, 이는 이 모델에서 흉부암의 성장을 저해하는 최대로 유효한 방법으로 여겨진다.The effect of antiprogestin (I) in inhibiting the growth of human T47D chest cancer xenografted in Fox chase skid mice is equivalent to the effect of standard estrogen deprivation treatment (ovarian resection), which in this model It is considered the most effective way to inhibit.
실시예 6:Example 6:
MCF7 인간 이종이식편(치료 실험)MCF7 Human Xenograft (Therapeutic Experiment)
암컷 폭스 체이스 스키드 쥐(M&B)에게 에스트라디올 펠렛(이노베이티브 리서치 오브 어메리카)을 공급하였다. 세포 배양물에서 얻어 매트리겔에 현탁시킨 MCF7 흉부암 세포를 쥐의 사타구니 영역에 피하 이식하였다. 종양의 크기가 약 25㎟가 되었을 때 처리를 시작하였다. 종양의 진행이 있을 때까지 처리를 계속하였다. 실험 군은 1) 대조구(부형제), 2) 난소절제술, 3) 항프로게스틴(I) 10㎎/㎏ s.c.이었다. 종양 면적은 구경 측정에 의해 결정하였다. 평균값의 군간 편차를 통계적으로 분석하기 위하여 크루스칼 왈리스 시험을 사용하였다.Female Fox Chase Skid Rats (M & B) were fed estradiol pellets (Innovative Research of America). MCF7 thoracic cancer cells obtained from cell culture and suspended in Matrigel were implanted subcutaneously into the groin area of rats. Treatment began when tumor size reached about 25 mm 2. Treatment continued until tumor progression. The experimental group was 1) control (excipient), 2) ovarian resection, 3) antiprogestin (I) 10 mg / kg s.c. Tumor area was determined by calibration. The Kruskal Wallis test was used to statistically analyze the group deviations of the mean values.
결과:result:
MCF7 흉부암 모델에서, 난소절제술은 대조구에서의 빠른 성장에 비하여 종양 성장의 상당한 저해를 일으켰다. 도 6은 항프로게스틴(I) 10㎎/㎏의 피하 적용에 의해 종래의 에스트로겐 박탈 치료(난소절제술)의 효과와 거의 동등한 종양 성장의저해를 일으켰음을 나타낸다.In the MCF7 chest cancer model, ovarian resection caused significant inhibition of tumor growth compared to rapid growth in the control. FIG. 6 shows that subcutaneous application of antiprogestin (I) resulted in inhibition of tumor growth nearly equivalent to the effect of conventional estrogen deprivation treatment (ovarian resection).
결론:conclusion:
폭스 체이스 스키드 쥐에 이종이식된 인간 MCF7 흉부암의 성장을 저해하는데 있어서 항프로게스틴(I)의 효과는 표준의 에스트로겐 박탈 치료(난소절제술)의 효과와 동등하며, 이는 이 모델에서 흉부암의 성장을 저해하는 최대로 유효한 방법으로 여겨진다.The effect of antiprogestin (I) in inhibiting the growth of human MCF7 chest cancer xenografted in Fox chase skid mice is equivalent to the effect of standard estrogen deprivation treatment (ovarian resection), which in this model It is considered the most effective way to inhibit.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24099800P | 2000-10-18 | 2000-10-18 | |
EP00250341 | 2000-10-18 | ||
EP00250341.5 | 2000-10-18 | ||
US60/240,998 | 2000-10-18 | ||
PCT/EP2001/012005 WO2002032430A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20030044007A true KR20030044007A (en) | 2003-06-02 |
KR100632908B1 KR100632908B1 (en) | 2006-10-13 |
Family
ID=26072951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020037005359A KR100632908B1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7378406B2 (en) |
EP (1) | EP1328276B1 (en) |
JP (2) | JP2004511522A (en) |
KR (1) | KR100632908B1 (en) |
CN (1) | CN1512886A (en) |
AT (1) | ATE310522T1 (en) |
AU (2) | AU1824302A (en) |
BG (1) | BG107743A (en) |
BR (1) | BR0114665A (en) |
CA (1) | CA2423017C (en) |
CY (1) | CY1104981T1 (en) |
CZ (1) | CZ299942B6 (en) |
DE (1) | DE60115274T2 (en) |
DK (1) | DK1328276T3 (en) |
EE (1) | EE05259B1 (en) |
ES (1) | ES2253443T3 (en) |
HR (1) | HRP20030387A2 (en) |
HU (1) | HUP0301460A3 (en) |
IL (2) | IL154975A0 (en) |
MX (1) | MXPA03002954A (en) |
NO (1) | NO20031740L (en) |
NZ (1) | NZ538346A (en) |
PL (1) | PL360151A1 (en) |
SI (1) | SI1328276T1 (en) |
SK (1) | SK287124B6 (en) |
WO (1) | WO2002032430A1 (en) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY27301A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-02-28 | Schering Ag | USE AND COMPOSITIONS OF ANTIPROGESTINES FOR THE TREATMENT OF PROSTATE DISEASES |
DE10159217A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratrienes and intermediates for their preparation, use of 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratriene for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations |
US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
US9517240B2 (en) * | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20080261929A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases |
US20080268041A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases |
JP2010524997A (en) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Progesterone receptor antagonists for use with BRCA alone or in combination with antiestrogens |
TWI477276B (en) * | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | Antiprogestin dosing regimens |
TWI539953B (en) * | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | Compositions and methods for treating breast cancer |
DE102009034366A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-methyleneoxyalkylene aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102009034368A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-acyloxyalkylenephenyl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102009034367A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-benzylidene derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102009034362A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102009034526A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-ethynylphenyl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102009034525A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases |
DE102010007722A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesterone receptor antagonist |
DE102010007719A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesterone receptor antagonist |
SG10201504913UA (en) * | 2010-03-22 | 2015-07-30 | Repros Therapeutics Inc | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
IN2014DN10548A (en) | 2012-05-31 | 2015-08-21 | Repros Therapeutics Inc | |
US9545411B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-01-17 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3733478A1 (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | ANTIGESTAGEN AND ANTIOOTROGENIC COMPOUNDS FOR THE INTRODUCTION OF BIRTH AND PREGNANCY, AND THE TREATMENT OF GYNAECOLOGICAL DISORDER AND HORMONE-RELATED TUMORS |
DE19706061A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Anti-gestagen effective steroids with fluorinated 17alpha alkyl chain |
-
2001
- 2001-10-17 PL PL36015101A patent/PL360151A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 BR BR0114665-3A patent/BR0114665A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 US US10/399,320 patent/US7378406B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 MX MXPA03002954A patent/MXPA03002954A/en active IP Right Grant
- 2001-10-17 NZ NZ538346A patent/NZ538346A/en unknown
- 2001-10-17 JP JP2002535668A patent/JP2004511522A/en not_active Ceased
- 2001-10-17 DK DK01987668T patent/DK1328276T3/en active
- 2001-10-17 CA CA002423017A patent/CA2423017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 AU AU1824302A patent/AU1824302A/en active Pending
- 2001-10-17 WO PCT/EP2001/012005 patent/WO2002032430A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-17 SK SK474-2003A patent/SK287124B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 EP EP01987668A patent/EP1328276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 CN CNA018175686A patent/CN1512886A/en active Pending
- 2001-10-17 HU HU0301460A patent/HUP0301460A3/en unknown
- 2001-10-17 AU AU2002218243A patent/AU2002218243B2/en not_active Ceased
- 2001-10-17 AT AT01987668T patent/ATE310522T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 KR KR1020037005359A patent/KR100632908B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 ES ES01987668T patent/ES2253443T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 CZ CZ20031072A patent/CZ299942B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 DE DE60115274T patent/DE60115274T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 SI SI200130486T patent/SI1328276T1/en unknown
- 2001-10-17 EE EEP200300155A patent/EE05259B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 IL IL15497501A patent/IL154975A0/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-18 IL IL154975A patent/IL154975A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 NO NO20031740A patent/NO20031740L/en not_active Application Discontinuation
- 2003-04-18 BG BG107743A patent/BG107743A/en unknown
- 2003-05-14 HR HR20030387A patent/HRP20030387A2/en not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-22 CY CY20061100251T patent/CY1104981T1/en unknown
-
2009
- 2009-12-16 JP JP2009284779A patent/JP2010077158A/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100632908B1 (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
AU2002218243A1 (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
KR100668024B1 (en) | Use of 11beta-4-acetylphenyl-17beta-hydroxy-17alpha-1,1,2,2,2-pentafluoroethylestra-4,9-dien-3-one for the preparation of a medicament for the treatment of breast, ovarian, endometrial cancer, myeloma and meningioma | |
KR20060005412A (en) | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
AU2002223619A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
US20040072811A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
US20080268041A1 (en) | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases | |
ZA200303793B (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases. | |
TWI312680B (en) | Use of antiprogesting for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090923 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |