KR20030033507A - Process for preparation of pipethanate alkyl halides - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 진경제뿐만 아니라 강한 산동제로 유용한 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 피페타네이트 알킬 할라이드의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 피페타네이트 일수화물을 진공 건조를 하거나, 염산 피페타네이트를 알칼리로 처리한 후 수층을 유기용매로 추출한 다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압농축하여 제조된 피페타네이트 무수물을 유기용매의 존재하에서 알킬 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 피페타네이트 알킬 할라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of pipetanate alkyl halides represented by the following general formula (I), which is useful as an antispasmodic agent as well as a strong acid dispersant. More specifically, the present invention is prepared by vacuum drying pipetanate monohydrate or by treating pipetate hydrochloride with alkali, extracting the aqueous layer with an organic solvent, drying the organic layer with sodium sulfate, and concentrating the solvent under reduced pressure. A method of preparing a pipetanate alkyl halide of formula (I) by reacting a petanate anhydride with an alkyl halide in the presence of an organic solvent.
상기식에서, R은 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기이고, X는 할로겐 원자이다.Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and X is a halogen atom.
페타네이트 염산염과 같은 에스테르의 염산염은 1∼2% 수용액으로 처리했을 때 녹지 않는 경우가 있다. 이와 같이 수용액에 잘 용해가 되지 않는 피페타네이트 염산염과 같은 에스테르의 염산염은 에스테르의 메타브로미드 형태를 가지면 수용액에 좀더 잘 용해된다. 더구나 피페타네이트 염산염으로 이루어진 에스테르의 4차 아민 염산염 화합물은 피페타네이트 염산염으로 이루어진 에스테르의 3차 아민 염산염에 비하여 약효가 뛰어나고 자극성이 적다.Hydrochlorides of esters, such as petanate hydrochloride, may not dissolve when treated with a 1 to 2% aqueous solution. As such, hydrochlorides of esters such as pipetanate hydrochloride that are not soluble in aqueous solution are more soluble in aqueous solution if they have a metabromide form of ester. Moreover, quaternary amine hydrochloride compounds of esters composed of pipetanate hydrochloride are superior in efficacy and less irritant than tertiary amine hydrochloride salts of esters composed of pipetanate hydrochloride.
본 발명 출원전 공지문헌[J. Am. Chem. Soc, 64권, 428∼431 (1942)]에는 벤질릭산의 칼륨염 또는 벤질릭산과 치환된 알킬 할라이드를 이소프로판올에서 반응시켜 피페타네이트 염산염과 같은 에스테르의 염산염을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 상기 공지문헌[J. Am. Chem. Soc, 64권, 428∼431 (1942)]에는 염산 피페타네이트를 알칼리로 처리하여 피페타네이트 일수화물을 얻은 다음 상기 피페타네이트 일수화물를 에탄올 중에서 메틸 브로미드와 실온에서 반응시켜 피페타네이트 메틸 브로미드를 합성하는 방법이 공지되어 있다.Prior application documents prior to the present invention [J. Am. Chem. Soc, Vol. 64, 428-431 (1942), discloses a process for synthesizing hydrochlorides of esters such as pipetanate hydrochloride by reacting a potassium salt of benzylic acid or a benzylic acid with a substituted alkyl halide in isopropanol. In addition, the said well-known document [J. Am. Chem. Soc, Vol. 64, 428 to 431 (1942)], pipetate hydrochloride was treated with alkali to obtain pipetanate monohydrate, and the pipetanate monohydrate was reacted with methyl bromide in ethanol at room temperature to pipetate methyl. Methods of synthesizing bromides are known.
그러나, 피페타네이트 일수화물과 알킬 할라이드를 반응시켜 피페타네이트 알킬 할라이드의 4차염을 제조하는 방법은 반응이 잘 진행되지 않고 수율도 저조하여 좋은 결과를 얻지 못하는 문제점이 발생하였다.However, the method of preparing a quaternary salt of pipetanate alkyl halide by reacting pipetanate monohydrate with an alkyl halide has a problem that the reaction does not proceed well and yields are not good and thus a good result is not obtained.
본 발명은 피페타네이트 일수화물을 사용하여 피페타네이트 알킬 할라이드의4차염을 제조하는 방법에서 발생하는 문제점을 해결하기 위하여 발명한 것으로서, 피페타네이트 일수화물 대신에 피페타네이트 무수물을 사용하여 피페타네이트 알킬 할라이드의 4차염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되는 피페타네이트 무수물을 얻는 방법은 두 가지가 있다. 첫째, 피페타네이트 일수화물을 100∼110℃에서 진공 건조를 하면 피페타네이트 무수물을 얻을 수 있다. 둘째, 염산 피페타네이트를 알칼리로 처리한 후 수층을 유기용매로 추출한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압농축하면 피페타네이트 무수물을 얻을 수 있다.The present invention has been invented to solve the problems arising in the process for preparing quaternary salts of pipetanate alkyl halides using pipetanate monohydrate, and the use of pipetanate anhydrides instead of pipetanate monohydrate A method for preparing quaternary salts of petanate alkyl halides. There are two ways to obtain pipetanate anhydride used in the present invention. First, pipetanate anhydride can be obtained by vacuum drying at 100-110 ° C. Second, pipet hydrochloride is treated with alkali, the aqueous layer is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is concentrated under reduced pressure to obtain pipetanate anhydride.
본 발명은 피페타네이트 일수화물을 100∼110℃에서 진공 건조를 하거나, 염산 피페타네이트를 알칼리로 처리한 후 수층을 유기용매로 추출한 다음 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압농축하여 제조된 피페타네이트 무수물을 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 아세토니트릴 중에서 선택되는 용매의 존재하에서 알킬 할라이드와 45∼110℃에서 7∼48시간 동안 반응시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 피페타네이트 알킬 할라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다:According to the present invention, the pipettetanate monohydrate is vacuum dried at 100 to 110 ° C., or the pipettetanate hydrochloride is treated with alkali, the aqueous layer is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried with sodium sulfate, and the solvent is concentrated under reduced pressure. In the process for producing a pipetanate alkyl halide of formula (I) by reacting a petanate anhydride with an alkyl halide at 45-110 ° C. for 7-48 hours in the presence of a solvent selected from acetone, ethanol, methanol and acetonitrile. It is about:
상기식에서,In the above formula,
R은 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기이고, X는 할로겐 원자이다. 본 발명에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 아밀이 포함된다. 또한 본 발명에서 X는 불소, 염소, 브롬, 요오드가 포함된다.R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X is a halogen atom. In the present invention, R includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl or amyl. In the present invention, X includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
본 발명에 따른 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The method according to the present invention is described in detail as follows.
[Step 1][Step 1]
[Step 2][Step 2]
[Step 3][Step 3]
본 발명에서 알킬 할라이드는 메틸브로마이드, 에틸브로마이드, 프로필브로마이드 또는 아밀브로마이드가 바람직하다. 본 발명에서 피페타네이트 무수물과 알킬 할라이드와의 반응은 유기용매 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 알킬 할라이드 반응에서 사용될 수 있는 유기용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 알킬 할라이드 반응에서 아세톤 또는 에탄올 사용 경우 알킬 할라이드는 피페타네이트 무수물 1몰당 15∼20몰의 알킬 할라이드가 바람직하고 반응온도는 100∼110℃ 그리고 반응 시간은 7∼40시간이 바람직하다. 또한 상기 알킬 할라이드 반응에서 아세토니트릴 사용 경우 알킬할라이드는 피페타네이트 무수물 1몰당 3∼5몰의 알킬 할라이드가 바람직하고 반응온도는 45∼55℃ 그리고 반응시간은 20∼48시간이 바람직하다.In the present invention, the alkyl halide is preferably methyl bromide, ethyl bromide, propyl bromide or amyl bromide. In the present invention, the reaction between the pipetanate anhydride and the alkyl halide is preferably carried out in the presence of an organic solvent. The organic solvent that can be used in the alkyl halide reaction is preferably selected from acetone, methanol, ethanol and acetonitrile. When using acetone or ethanol in the alkyl halide reaction, the alkyl halide is preferably 15 to 20 moles of alkyl halide per 1 mole of pipetanate anhydride, the reaction temperature is preferably 100 to 110 ° C, and the reaction time is 7 to 40 hours. In addition, when the acetonitrile is used in the alkyl halide reaction, the alkyl halide is preferably 3 to 5 moles of alkyl halide per 1 mole of pipetanate anhydride, the reaction temperature is preferably 45 to 55 ° C, and the reaction time is 20 to 48 hours.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, these examples are only for the understanding of the present invention, and the scope of the present invention in any sense is not limited to these examples.
[실시예 1]Example 1
염산 피페타네이트의 제조Preparation of Pipeline Hydrochloride
염산 염화에틸피페리딘 (11.2g)을 물에 녹이고 10% 가성소다액을 가한다. 유기층을 분리한 후 탄산칼륨을 넣어 건조한 후 여과한다. 염화에틸피페리딘에 벤질릭산 (10.7g)과 이소프로판올 (50㎖)을 넣고 20시간 동안 환류한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하여 표제화합물 (10.4g, 85%)을 얻었다.Ethyl chloride piperidine chloride (11.2 g) is dissolved in water and 10% caustic soda solution is added. The organic layer is separated, potassium carbonate is put in, dried and filtered. Benzylic acid (10.7 g) and isopropanol (50 mL) were added to ethyl chloride and refluxed for 20 hours. The resulting crystals were filtered and washed with acetone to give the title compound (10.4 g, 85%).
mp: 175∼178℃mp: 175-178 ° C
[실시예 2]Example 2
(A)피페타네이트 메틸브로미드의 제조 (A) Preparation of pipetanate methyl bromide
염산 피페타네이트를 물에 녹이고 10% 가성소다액으로 pH를 염기성으로 조절한다. 생성된 결정을 여과하고 묽은 에탄올용액으로 재결정한다. 피페타네이트 일수화물을 100℃에서 20분 동안 진공 건조한 후 오산화인이 들어있는 데시케이터에서 2일 동안 놓아 두어 시럽 형태의 피페타네이트 무수물을 얻었다. 피페타네이트 무수물 (3.4g)과 메틸 브로미드 (1.9g)를 무수 에탄올 (4㎖)에 녹인 후 실온에서 2일 동안 놓아둔다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (4.1g, 95%)을 얻었다.Pipetate hydrochloride is dissolved in water and the pH is adjusted to basic with 10% caustic soda solution. The resulting crystals are filtered and recrystallized with dilute ethanol solution. The pipetanate monohydrate was vacuum dried at 100 ° C. for 20 minutes and then left in a desiccator containing phosphorus pentoxide for 2 days to obtain a pipetanate anhydride in syrup form. Pipetanate anhydride (3.4 g) and methyl bromide (1.9 g) are dissolved in anhydrous ethanol (4 mL) and left for 2 days at room temperature. The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to give the title compound (4.1 g, 95%).
mp: 206℃(분해)mp: 206 ° C. (decomposition)
(B)피페타네이트 메틸브로미드의 제조 (B) Preparation of pipetanate methyl bromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (3.4g)과 메틸 브로미드 (2.8g)를 아세토니트릴 (5㎖)에 녹인 후 45∼55℃에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (3.9g, 91%)을 얻었다.Pipetanate anhydride (3.4 g) and methyl bromide (2.8 g) obtained by experimenting in the same manner as in Example 2 (A) were dissolved in acetonitrile (5 mL) and stirred at 45 to 55 ° C. for 20 hours. . The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to give the title compound (3.9 g, 91%).
[실시예 3]Example 3
(A)피페타네이트 에틸브로미드의 제조 (A) Preparation of pipetanate ethyl bromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (3.8g)을 아세톤 (15㎖)에 녹이고 에틸 브로미드 (18g)를 넣어 100∼110℃에서 8시간 동안 교반한다. 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하여 표제화합물 (5.2g, 95.6%)을 얻었다.Pipetanate anhydride (3.8 g) obtained by experimenting in the same manner as in Example 2 (A) was dissolved in acetone (15 mL), ethyl bromide (18 g) was added thereto, and the mixture was stirred at 100 to 110 ° C for 8 hours. After cooling, the resulting crystals were filtered and washed with acetone to give the title compound (5.2 g, 95.6%).
mp: 218∼220℃(분해)mp: 218-220 degreeC (decomposition)
(B)피페타네이트 에틸브로미드의 제조 (B) Preparation of pipetanate ethyl bromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (3.8g)을 아세토니트릴 (18㎖)에 녹이고 에틸 브로미드 (3.6g)를 넣어 45∼55℃에서 48시간 동안 교반한다. 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고 묽은 메탄올용액으로 재결정하여 표제화합물 (4.6g, 93.2%)을 얻었다.Pipetanate anhydride (3.8 g) obtained in the same manner as in Example (A) was dissolved in acetonitrile (18 ml), ethyl bromide (3.6 g) was added thereto, and the mixture was stirred at 45 to 55 ° C for 48 hours. . After cooling, the resulting crystals were filtered and recrystallized with diluted methanol solution to obtain the title compound (4.6g, 93.2%).
[실시예 4]Example 4
(A)피페타네이트 프로필브로미드의 제조 (A) Preparation of Pipetanate Propylbromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (3.0g)과 n-프로필브로미드 (16.3g)에 아세톤 (15㎖)을 넣고 40시간 동안 환류한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (0.9g, 22%)을 얻었다.To a pipetone anhydride (3.0 g) and n-propyl bromide (16.3 g) obtained in the same manner as in Example (A) of Example 2, acetone (15 ml) was added and refluxed for 40 hours. The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to obtain the title compound (0.9 g, 22%).
mp: 200∼202℃(분해)mp: 200-202 ° C. (decomposition)
(B)피페타네이트 프로필브로미드의 제조 (B) Preparation of Pipetanate Propylbromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (3.0g)과 n-프로필브로미드 (5.4g)에 아세토니트릴 (10㎖)을 넣고 45∼55℃에서 25시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (1.4g, 35%)을 얻었다.To a pipetonate anhydride (3.0 g) and n-propyl bromide (5.4 g) obtained in the same manner as in Example 2 (A), acetonitrile (10 ml) was added and stirred at 45 to 55 ° C. for 25 hours. do. The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to give the title compound (1.4 g, 35%).
[실시예 5]Example 5
(A)피페타네이트 아밀브로미드의 제법 (A) Preparation of Pipetanate Amybromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (36g)과 n-아밀브로미드 (90g)에 아세톤 (80㎖)을 넣고 40시간 동안 물중탕에서 환류한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (11g, 21%)을 얻었다.Pipetone anhydride (36 g) and n-amyl bromide (90 g) obtained in the same manner as in Example 2 (A) were added acetone (80 ml) and refluxed in a water bath for 40 hours. The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to give the title compound (11 g, 21%).
mp: 177∼178℃(분해)mp: 177-178 degreeC (decomposition)
(B)피페타네이트 아밀브로미드의 제법 (B) Preparation of Pipetanate Amybromide
실시예 2의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 피페타네이트 무수물 (36g)과 n-아밀브로미드 (64g)에 아세토니트릴 (90㎖)을 넣고 45∼55℃에서 45시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올-에테르혼합액으로 재결정하여 표제화합물 (15.6g, 30%)을 얻었다.Acetonitrile (90 ml) was added to pipetanate anhydride (36 g) and n-amylbromide (64 g) obtained by experiments in the same manner as in Example 2 (A), followed by stirring at 45 to 55 ° C for 45 hours. The resulting crystals were filtered and recrystallized with an ethanol-ether mixture to give the title compound (15.6 g, 30%).
본 발명에 따른 피페타네이트 알킬 할라이드의 제조 방법은 피페타네이트 일수화물을 직접 사용하지 아니하고 피페타네이트 일수화물 또는 염산 피페타네이트에서 제조된 피페타네이트 무수물을 사용하기 때문에 피페타네이트 알킬 할라이드 4차염을 용이하게 제조할 수 있고 제조된 피페타네이트 알킬 할라이드 4차염은 수용액에 잘 용해되어 진경제 뿐만 아니라 강한 산동제로서 우수한 효과가 있다.Pipetanate alkyl halide 4 is a process for preparing pipetanate alkyl halide according to the present invention, since pipetanate monohydrate is not directly used, but pipeanate anhydride prepared from pipetanate monohydrate or pipetate hydrochloride is used. The salt can be easily prepared and the pipetanate alkyl halide quaternary salt thus prepared is well dissolved in an aqueous solution, and thus has an excellent effect as a strong acidic agent as well as antispasmodic.
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|---|---|---|---|---|
| KR20170106241A (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-20 | 서강대학교산학협력단 | Method for preparing alkyl halides |
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