KR20030023369A - Oily paclitaxel composition and formulation for chemoembolization and preparation method thereof - Google Patents

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KR20030023369A
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정혜선
정서영
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박재형
정진욱
김영만
이인현
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한국과학기술연구원
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Abstract

PURPOSE: A process of preparing a paclitaxel oily composition for chemoembolization by adding paclitaxel to an oily contrast medium and then agitating is provided. The composition is easy to manufacture and sterilize and more physiochemically stable than conventional adriamycin/lipiodol preparation. CONSTITUTION: The paclitaxel oily composition is prepared by mixing 0.0001 to 10mg paclitaxel with 1ml oily contrast medium under sterilization conditions, agitating at room temperature and then sterilized by gamma ray. The oily contrast medium is iodized oil having an iodine content of 30 to 50% selected from iodized poppy seed oil, ethiodol and iodized soybean oil. The composition optionally contains 0.1 to 1ml animal oil such as squalane, vegetable oil such as soybean oil or a mixture thereof, based on 1ml oily contrast medium.

Description

화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법 {OILY PACLITAXEL COMPOSITION AND FORMULATION FOR CHEMOEMBOLIZATION AND PREPARATION METHOD THEREOF} Chemical colors only paclitaxel oil compositions, their formulation and preparation method {OILY PACLITAXEL COMPOSITION AND FORMULATION FOR CHEMOEMBOLIZATION AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 파클리탁셀을 가용화하여 동맥색전술에 이용하기 위한 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형, 그의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to oil-based paclitaxel composition, its dosage form, method of producing for use in artery embolization to solubilize paclitaxel.

동맥색전술은 조영제를 이용하여 암부위로 가는 동맥을 찾아내서 항암제와 색전물질을 이용하여 암조직에 영양공급을 차단하여 암을 치료하는 시술법이다. Artery embolization is sisulbeop to find it and treat cancer by blocking the supply of nutrients to the tumor tissue using chemotherapy and embolization of the arteries going up the arm using a contrast agent.

대표적인 동맥색전술로서 간동맥색전술을 들 수 있는데 이 방법은 유성조영제 (oily contrast medium)에 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 여러 가지 항암제를 분산시켜 색전, 조영과 동시에 항암제를 투여하는 것이다. May include arterial embolization as a representative artery embolization The method embolus by dispersing a number of anticancer agents such as doxorubicin (adriamycin), cisplatin, carboplatin oily contrast agents (oily contrast medium), to simultaneously imaging administering an anticancer agent .

이와 같은 동맥색전술에 사용되는 대표적인 조영제는 리피오돌 (lipiodol)과 같은 요오드화 오일 (iodized oil)이다. Representative contrast agents for use in this artery embolization is iodide five days (iodized oil) such as lipiodol (lipiodol). 그러나, 리피오돌에 상기한 여러 가지 항암제를 분산시킨 분산계는 물리적으로 불안정하기 때문에 시술시 많은 한계점을 가지고 있다. However, the dispersion system obtained by dispersing a number of anticancer agents by the in lipiodol has a number of limitations when treatment because physically unstable. 종래의 진단방사선과에서 시술하고 있는 간암 치료방법에 널리 사용되는 항암제로는 아드리아마이신, 에피루비신 등을 들 수 있는데, 이들 아드리아마이신을 비롯한 대부분의 항암제는 수용성이므로 리피오돌에는 직접 용해시킬 수가 없어 현탁액 (suspension)의 형태로 시술하는 방법이 이용되었다. As an anticancer agent that is widely used in the liver cancer therapy and treatment in the conventional diagnostic radiology method is adriamycin, the epi ruby ​​may include new or the like, because most cancer drugs including those adriamycin is soluble lipiodol, the suspension can not be directly dissolved ( a method of treatment in the form of a suspension) was used. (Yoshihiro Katagiri 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242). (Yoshihiro Katagiri et al, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242). 그러나 이러한 방법으로 만들어진 현탁액의 경우 아드리아마이신 입자가 뭉치거나 침전이 형성되기 때문에 장기 보관이 어려운 문제점이 있다. However, the suspension created in this manner because the particles are adriamycin wad or precipitate out it is difficult the long-term storage problems. 따라서 수성조영제에 항암제를 녹인 후, 유성조영제인 리피오돌에 분산시키는 방법을 이용하게 되었다. Thus it was used to dissolve the anticancer agent to the aqueous contrast agent, the method of dispersing the oil-based contrast agent lipiodol. 즉, 환자에게 투여하기 직전에 항암제를 수성조영제에 녹이고 이를 유성조영제와 펌프법에 의해혼합시킨다. That is, an anticancer agent was dissolved immediately prior to administration to a patient in aqueous contrast agent is mixed by this, the oil-based contrast medium and pump laws. 이 때, 에멀전의 안정성을 극대화하기 위하여 리피오돌의 비중(1.275-1.290)과 비슷한 정도의 비중을 가지는 수성조영제인 유로그래핀(Urografin, 1.328-1.332) 또는 이오파미로(Iopamiro)를 이용한다 (Takashi Kanematsu 외, Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226, Takafumi Ichida 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1994, 33, 74-78). At this time, it utilizes a portion of the flow path lipiodol aqueous contrast agent having a specific gravity of approximately similar to (1.275 to 1.290) of graphene (Urografin, 1.328-1.332) or in EO Familia (Iopamiro) in order to maximize the stability of the emulsion (Takashi Kanematsu et al., Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226, Takafumi Ichida et al., Cancer Chemother. Pharmacol 1994, 33, 74-78).

그러나 이 방법에 의해서는 일시적인 에멀전이 형성될 뿐이어서 혼합상태가 불안정하여 수분 내에 다시 분리가 일어나 아드리아마이신 침전이 생기므로 체내에 잘 흡수되지 않게 된다. However, this method is not the only temporary because the emulsion is unstable to come mix up is separated again in a matter of minutes the advent of adriamycin precipitate to be formed is not well absorbed in the body by. 실제로, 시술시 환자의 혈관으로 주입되는 중에도 상분리가 일어나는 것을 관찰할 수 있다. In fact, while being injected into the blood vessel of a patient during surgery can be observed that the phase separation occurs. 또한, 이 혼합액을 투여하였을 때, 아드리아마이신이 일시에 흡수되어 버리므로 지속적으로 항종양 효과를 기대할 수 없으며 여러 가지 부작용이 나타나게 된다. Further, at this time, the mixed liquid was administered, since discard adriamycin is absorbed at a time continuously can not be expected the anti-tumor effect is displayed a number of side effects.

현재까지 간암 시술에 가장 이상적이라 알려진 방법은 폴리(스티렌-코-말레산)-공액화된 네오카르지노스타틴 [poly(styrene-co-maleic acid)-conjugated neocarzinostatin (SMANCS)], 라는 합성 고분자 물질을 항암제로 이용하는 것인데 SMANCS는 친수성과 친유성의 성질을 함께 가지고 있어 리피오돌에 직접 용해시켜 시술하는 것이 가능하다 (Konno, T. and Maeda, H., Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma. Neoplasms of the liver, Eds. Okuda, K., and Ishak, KG, Springger-Verlag, Berlin, P343-352). Known as the most suitable for liver cancer treatment so far is a poly (styrene-co-maleic acid) - ball liquefied neo carboxylic Gino statins [poly (styrene-co-maleic acid) -conjugated neocarzinostatin (SMANCS)], synthetic polymeric material that geotinde the use as an anticancer agent SMANCS is got with the nature of the hydrophilic and lipophilic, it is possible to direct treatment was dissolved in lipiodol (Konno, T. and Maeda, H., Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma. Neoplasms of the liver, Eds . Okuda, K., and Ishak, KG, Springger-Verlag, Berlin, P343-352). 비록 SMANCS/리피오돌 제형은 아드리아마이신/리피오돌 제형이 갖는 문제점을 해결하였지만, 아드리아마이신/리피오돌 제형보다 10배나 고가이며, 독성 또한 심하기 때문에 보편화되지 못하고 있는실정이다. Although SMANCS / lipiodol formulation is a situation that does not common because adriamycin / lipiodol Although the formulation solve the problem with, adriamycin / lipiodol than formulation 10 times expensive and toxic addition snarled.

한편, 항암제 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며 이제까지는 주로 브리스톨-마이어스 스퀴브사가 시판하는 Taxol On the other hand, an anticancer agent paclitaxel is ovarian cancer, breast cancer, esophageal cancer, is known to exhibit significant cytotoxicity against a variety of cancers such as melanoma, leukemia so far mainly Bristol - Myers Squibb Corp. commercially available Taxol that 상표의 주사제로 이용되고 있다. It has been used in injection of both.

대표적인 난용성 약물인 파클리탁셀은 그의 낮은 용해도 때문에 개발 단계에서부터 가용화 기술의 개발이 동시에 진행되었다. Representative poorly water-soluble drug, paclitaxel, were carried out to develop a solubilization technique the development stage because of its low solubility at the same time. 이러한 가용화 기 술이 일례로 파클리탁셀을 정맥주사 등 전신투여 경로에 이용하기 위해 용해보조제를 사용하는 것을 들 수 있다. This technology is solubilized paclitaxel as an example may be mentioned the use of a solubilizing agent to be used in the systemic route of administration such as intravenous injection. 상기한 Taxol Above Taxol 주사제 역시 크레모포어 EL (Cremophor EL: 폴리옥시에틸렌 35 캐스터오일)이라는 용해보조제를 사용하고 있다. Injections also Crescent parent fore EL: uses a solubilizer that (Cremophor EL a polyoxyethylene 35 castor oil). 즉, 이 제형은 에멀전의 예비 농축제 (pre-concentrate) 형태로서 물에 분산시키면 자발적으로 마이크로에멀전 (microemulsion)이 형성된다 (미국특허 제 5438072호 참조). In other words, the formulations when dispersed in water as a pre-thickener (pre-concentrate) in the form of an emulsion spontaneously microemulsions (microemulsion) is formed (see US Patent No. 5,438,072). 그러나, 이와 같은 용해보조제의 사용은 또 다른 독성을 야기하는 것으로 알려져 있다. However, the use of such a solubilizer is known to cause toxicity another. 따라서, 여러 가지 암에 대한 항암효과가 우수한 파클리탁셀의 새로운 제형개발 필요성이 대두되고 있는 실정이다. Thus, a situation that has anticancer effects on various cancers emerged a need for developing new formulations of paclitaxel excellent.

현재까지 파클리탁셀을 혈관 색전이나 조영시 함께 사용되는 항암제로 사용한 예는 없다. There is no paclitaxel to the present example used as an anticancer agent to be used with the vascular embolization or contrast. 이에 따라 본 발명에서는 파클리탁셀을 가용화시켜 동맥색전술에 이용하고자 한다. [258] In the present invention, by solubilizing paclitaxel to be used in the artery embolization.

따라서, 본 발명의 한가지 목적은 파클리탁셀을 가용화시킬 수 있는 파클리탁셀의 새로운 조성을 제공하는데 있다. Accordingly, one object of the present invention to provide a new composition of paclitaxel that can solubilize paclitaxel.

더욱 구체적으로 본 발명의 목적은 고형암 치료를 위한 동맥색전술에 사용되기 위한 유성 파클리탁셀의 제제를 제공하는 데 있다. More specifically, an object of this invention to provide a oil-based paclitaxel formulation for use in artery embolization for the treatment of solid tumors.

즉, 본 발명의 또 다른 목적은 수시간에 이르는 동맥색전술 시술기간을 통해 안정하게 최초의 조성을 유지할 수 있는 유성 파클리탁셀 제제를 제공하는데 있다. In other words, to make a further object of the present invention is stable through the artery embolization treatment periods up to several hours provides oily paclitaxel formulation that can maintain the first composition.

본 발명의 또 다른 목적은 상기한 파클리탁셀 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다. It is another object of the invention to provide a method for preparing the above paclitaxel composition.

도1은 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과후의 CT 사진이다. Figure 1 is optionally administered in the liver tissue of the rabbit paclitaxel / 0.3 CC lipiodol formulation of the invention in a hepatic arterial embolization and CT photos after a week passed. 투여된 파클리탁셀의 양은 A)1 mg, B) 3 mg 및 C) 0 mg에 해당한다. The amount of the administered paclitaxel A) 1 mg, B) 3 mg, and C) corresponds to 0 mg.

도2는 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과 후 간암조직 및 주변의 정상조직에서의 파클리탁셀 농도를 HPLC로 정량하여 보여준다. Figure 2 shows, optionally administered in the liver tissue of the rabbit paclitaxel / 0.3 CC lipiodol formulation of the invention in a hepatic arterial embolization and quantify the concentration of paclitaxel in the first week after the liver tissue and the surrounding normal tissue by HPLC. 투여된 파클리탁셀의 양은 A)1 mg 및 B) 3 mg에 해당한다. The amount of the administered paclitaxel A) corresponds to 1 mg, and B) 3 mg.

도3는 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC (1 mg 군 및 3 mg 군) E는 0.4 CC (4 mg 군)를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과 후 전체간암조직중 살아있는 세포의 비율을 보여준다. Figure 3 and optionally administered in the paclitaxel / lipiodol formulation 0.3 CC (1 mg group and 3 mg group) E are liver cancer tissues of rabbits with hepatic artery embolization for 0.4 CC (4 mg group) of the present invention after the lapse of one week the total liver tissue shows the percentage of living cells. 대조군의 경우 리피오돌만 0.3 cc 투여하였다. For the control group, only lipiodol was administered 0.3 cc.

본 발명자들은 이러한 요구에 부응하기 위해 파클리탁셀의 새로운 제형으로서, 동맥색전술에 이용가능한 파클리탁셀 제형을 연구하던 중, 예기치 않게도 파클리탁셀이 유성조영제 (oily constrast medium)에 잘 용해되어 실온에서 단일상의 점도범위 120 ~180 cP (centipoises)의 고점성 기름 (oil)이 됨을 발견하였다. The present inventors as a new formulation of paclitaxel, while trying to study the available paclitaxel formulation using the artery embolization, which do paclitaxel unexpectedly are soluble in oil-based contrast agent (oily constrast medium) one on the viscosity range at room temperature, 120 to meet these demands it was found that the high-viscosity oil (oil) of the ~ 180 cP (centipoises).

또한 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 화학적, 물리적으로 안정하여 조성의 변화가 없이 장기간 보존될 수 있음을 발견하였다. In addition, paclitaxel / oil-based contrast medium composition was found that the chemical and can be stored for a long period of time without change in composition and physical stability. 이렇게 제조된 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 독소루비신 등 수용성 항암제를 이용한 종래의 리피오돌 제제에 비하여 월등히 향상된 물성을 보이며, SMANCS/리피오돌 제형과 유사한 제형적 특성을 보인다고 할 수 있다. The prepared paclitaxel / oil-based contrast medium composition may boindago the formulations showed characteristics similar to the much improved physical properties, SMANCS / lipiodol dosage form as compared to the conventional formulation with a water-soluble anticancer agent such as doxorubicin lipiodol. 즉 종래의 SMANCS/리피오돌 제형이 고가이며, 심한 독성 때문에 보편화되지 못하고 있는 것에 반하여 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 원료가 되는 두가지 물질의 원가가 저렴하여 생산경비가 저렴할 뿐만 아니라, 제조공정이 매우 간단하고, 얻어진 제형 역시 안정성과 저장성이 뛰어나다. In other words a costly conventional SMANCS / lipiodol formulations, paclitaxel / oil-based contrast agent compositions of the invention whereas that does not common because of severe toxicity and low cost, the cost of the two materials being a raw material, as well as the production costs less expensive, and the manufacturing process is very simple, and also excellent in formulation stability and storability are obtained. 즉, 수시간에 이르는 동맥색전 시술기간 내내 안정하게 최초의 조성을 유지하므로기존의 리피오돌/이오파미로/아드리아마이신 제제가 혼합직후 상분리를 일으키는 것과 비교할 때, 동맥색전술에 적용시 항암제를 안정적으로, 장기간 체내로 전달할 수 있는 효과는 물론, 제제 자체가 안정하여 저장수명성 또한 우수하다. In other words, keep a few hours artery embolization treatment periods stably original compositions throughout ranging so as when compared with the existing of lipiodol / lo Familia / adriamycin agent causing phase separation immediately after mixing, an anticancer agent when applied to the artery embolization stable, long-term effects that can be passed into the body, of course, be stored in a stable formulation itself as well as an excellent reputation. 뿐만 아니라, 후술하는 바와 같이, 동물모델을 이용하여 간동맥색전술을 시행한 결과 색전효과가 뛰어나고 항암작용을 하는 것으로 나타나므로 동맥색전술에 널리 이용될 수 있을 것으로 예상된다. Furthermore, because the results shown to have excellent embolization effect anticancer action underwent hepatic arterial embolization, using the animal model as described below is expected to be widely used in the artery embolization.

동맥색전술은 간동맥색전술이 대표적이기는 하지만, 간동맥색전술 외에도, 다양한 종류의 고형암에 적용될 수 있다. Arterial embolization Arterial embolization in addition to the typical winning, but arterial embolization it may be applied to a variety of solid tumors. 예를 들어 SMNACS/리피오돌 제형은 직장 동맥 (renal artery)을 통해 직장 세포 암종을 치료하는 방법 등 암세포로만 표적화하는 암치료를 수행하는데 이용될 수 있다 (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4):495-500). For example SMNACS / lipiodol formulations can be utilized to carry out the treatment of cancer targeting only cancer cells, and a method for the treatment of rectal cancer cells through the rectal artery (renal artery) (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma:.. longer survival with larger size tumors Urology 2000 Apr; 55 (4): 495-500).

현재까지 파클리탁셀을 혈관 색전이나 조영시 함께 사용되는 항암제로 사용한 예는 없다. There is no paclitaxel to the present example used as an anticancer agent to be used with the vascular embolization or contrast. 이에 따라 본 발명에서는 파클리탁셀을 유성조영제에 용해시켜 동맥색전술에 이용하고자 한다. [258] In the present invention, by dissolving the paclitaxel in the oil-based contrast medium to be used in the artery embolization.

본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물에 사용가능한 유성조영제의 예로는 요오드화 오일을 들 수 있다. Examples of the oil-based contrast agent usable in the present invention, paclitaxel / oil-based contrast medium composition may be in the iodide oil. 요오드화 오일로는 대표적으로 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 즉 리피오돌 (Lipiodol Laboratoire Guerbet, France), 에티오돌 (ethiodol: Savage Laboratories, Melville, NY)), 요오드화 대두유 (iodized soybean oil)를 들 수 있다. Iodide oil is typically iodinated poppy seed oil (iodized poppy seed oil), ie lipiodol (Lipiodol Laboratoire Guerbet, France), the Tio stones: the (ethiodol Savage Laboratories, Melville, NY)), iodinated soybean oil (iodized soybean oil) the can. 요오드화 대두유에 대한 상세한 설명은Ma Tai. Detailed Description of the iodinated soybean oil was Ma Tai. The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. Chienese Med. Chienese Med. J. 61 (9):533, 1981을 참고할 수 있다. J. 61 (9): 533, 1981 may be consulted.

본 발명에서 유성조영제로서 사용가능한 요오드화 오일의 요오드 함량은 30 ~ 50 중량%인 것이 좋다. Iodine content of iodide five days usable as oil-based contrast media in the present invention is preferably 30 to 50% by weight. 더욱 바람직하게는, 요오드 함량이 35 ~ 45 중량%인 것이 좋다. More preferably, it is good to have an iodine content of 35 to 45% by weight. 가장 바람직하게는, 유성조영제로서 리피오돌을 사용하는 것이 좋다. Most preferably, it is better to use an oil-based contrast agent as lipiodol.

본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 중 유성조영제의 사용량은 파클리탁셀 0.0001 ~ 10 mg/유성조영제 1 ml의 비율이 되는 양으로 한다. The amount of the oil-based contrast agents of the paclitaxel / oil-based contrast agents of the present invention in an amount such that the proportion of 1 ml paclitaxel 0.0001 ~ 10 mg / oil-based contrast agents. 파클리탁셀의 양이 10 mg을 초과하면 유성조영제에 더 이상 녹지 않고 침전이 생기므로 바람직하지 않다. When the amount of paclitaxel greater than 10 mg is not preferable because the longer the advent of precipitation not melted oily contrast agents. 반대로, 파클리탁셀의 양이 0.0001 mg 이하이면 소망하는 항암효과를 거둘 수 없다. On the other hand, can not achieve the desired anti-cancer effect of the amount of paclitaxel is 0.0001 mg or less.

또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제에는 임의로 스쿠알렌과 같은 동물성 기름이나 대두유와 같은 식물성 기름을 부가적으로 첨가할 수도 있다. In addition, the paclitaxel / oil-based contrast agents of the present invention may optionally also be added, such as vegetable oil and animal oil or soybean oil, such as squalene additionally. 즉, 유성조영제의 일부를 이러한 동물성 기름이나 식물성 기름, 또는 이들의 혼합물로 대체함으로써, 소망되는 약효나 안정성을 저하시키지 않음은 물론 생체적합성을 유지시키면서 제조경비를 절감할 수 있는 효과를 거둘 수 있다. In other words, by replacing a portion of the oil-based contrast agent into such animal oil or vegetable oil, or mixtures thereof, it does not degrade a desired efficacy and stability as well as maintaining the biocompatibility can achieve the effects that can reduce the production cost . 이러한 동물성 기름이나 식물성 기름의 사용량은 부피비로 유성조영제 : 동물성 기름 및/또는 식물성 기름 = 1:0.1 ~ 1의 비율로 한다. The amount of the animal oil or vegetable oil is oil-based contrast agent in a volume ratio: animal oils and / or vegetable oil = 1: 1 to a ratio of 0.1 to 1. 바람직하게는 상기 비율이 1:0.1~0.5인 것이 좋다. Preferably, the ratio is 1: preferably from 0.1 to 0.5.

본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은, 먼저 유성조영제에 상기 조성범위가 되도록 적량의 파클리탁셀을 첨가하여 상온에서 교반, 용해시킴으로써 간편하게 제조할 수 있다. Paclitaxel / oil-based contrast agent compositions of the present invention can be first added to a suitable amount of paclitaxel such that the composition range in the oil-based contrast media easily prepared by stirring and dissolving at room temperature. 이때, 신속한 용해를 위해, 약 35 ~ 45℃의 온도로 가온하거나배쓰형 소니케이터 (bath type sonicator)를 이용하여 초음파처리해도 무방하다. At this time, for rapid melting, by heating to a temperature of about 35 ~ 45 ℃ or using a bath-type Sony locator (bath type sonicator) but may also ultrasonic process. 이렇게 제조된 파클리탁셀/유성조영제 조성물을 멸균후 보관한다. The thus prepared should be stored after sterilization paclitaxel / oil-based contrast medium composition. 멸균은 처음부터 멸균된 원료를 사용하여 멸균 조건 하에서 혼합하거나 유성조영제/파클리탁셀 조성물을 시린지 필터(포어 사이즈 200 μm, PVDF 멸균 필터)를 이용하여 멸균한다. Sterilized using a sterile raw material from the beginning and sterilized using an oil-based contrast agent, or a mixture / paclitaxel composition under sterile conditions syringe filter (pore size 200 μm, PVDF sterile filter). 또 다른 멸균법으로는 요오드화 양귀비씨 기름 (Iodized poppy seed oi)과 파클리탁셀을 감마선 (gamma-ray)으로 소독하거나 EO 가스 멸균을 통해 소독한 후 섞거나, 섞은 조성을 감마선으로 소독하거나 EO 가스 멸균방법을 통해 소독할 수도 있다. Another myeolgyunbeop in through the iodinated poppy seed oil (Iodized poppy seed oi) and paclitaxel gamma rays (gamma-ray) sterilization or EO gas sterilization the mix, or disinfect with a mixture composition of gamma radiation or EO gas sterilization after sterilization through a It can also be disinfected.

이와 같이 제조된 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 상온에서 60일 이상 안정한 보관안정성을 나타내었다. Thus paclitaxel / oil-based contrast agent compositions of the present invention prepared exhibited a stable for more than 60 days storage stability at room temperature.

또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물의 투여량 및 투여방법은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 위중도등 환자 개인의 차에 따라 담당의사의 재량에 따라 가변시킬 수 있으나, 대략 1 ~ 4 개월에 1회씩 여러번 반복시술이 가능하며, 1 회에 2 ~ 15 ml를 사용하며 고형암으로 혈액을 공급하는 동맥, 즉 간암의 경우 간동맥을 따라 주입한다. Further, the dosage and administration method of the paclitaxel of the invention / oil-based contrast medium composition, but may be varied depending on the physician's discretion, depending on the difference between the individual patient, such as patient age, sex, weight, severity of symptoms, about 1-4 this procedure can be repeated several times once a month, and, using 2 ~ 15 ml at a time, and injection along the artery, that is, hepatic artery for liver cancer that supply blood to the solid tumor.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. Embodiment than, for example, will be described in more detail with reference to the present invention. 그러나, 아래에 제시되는 실시예는 어디까지나 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이지 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. However, the embodiment presented below is that which is provided to aid the understanding of the present invention a guide only the present invention is not limited to these examples.

실시예 1. 파클라탁셀/리피오돌 조성물의 제조 Example 1: Preparation of paclitaxel-wave Cloud / lipiodol composition

유성조영제로서 1 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, LaboratoireGuerbet, France, 요오드 함량 38 중량%)에 파클리탁셀 (삼양사) 2,4,6,8,10,11 mg을 첨가하여 시험관 (안전잠금장치가 구비된 마이크로 시험관, 폴리에틸렌 1.5 ml, Eppendorf AG, Germany)속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. Lipiodol 1 ml of an oil-based contrast medium (Lipiodol Ultra-fluid, LaboratoireGuerbet, France, Iodine content of 38% by weight) was added to paclitaxel (Samyang Corporation) 2,4,6,8,10,11 mg into a test tube (safety lock is provided with placed in a micro test tube, polyethylene, 1.5 ml, Eppendorf AG, Germany) it was dissolved by stirring at room temperature. 신속한 용해를 위해 약 40℃ 정도로 가온하거나 배쓰형 소니케이터에서 초음파처리해도 무방하다. It is allowed to warm to about 40 ℃ or even mubang ultrasonic process in a bath-type Sony locator for the rapid dissolution. 파클리탁셀의 농도가 2 ~ 10 mg/1 ml 리피오돌일 경우 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. When the concentration of paclitaxel day 2 ~ 10 mg / 1 ml lipiodol single liquid phase is formed, so it was found that paclitaxel is dissolved in lipiodol. 그러나 파클리탁셀의 농도가 11 mg/1 ml 리피오돌일 경우 처음에는 파클리탁셀은 리피오돌에 용해되어 단일 액상을 형성하나 하루 방치하면 용액의 탁도가 증가하며 현미경으로 관찰시 파클리탁셀의 침전이 형성되는 것으로 보아 리피오돌 내의 파클리탁셀의 용해도는 상온(24~ 28 ℃)에서 약 10 mg/ml인 것을 확인하였다. However, if the concentration of paclitaxel 11 mg / 1 ml lipiodol initially paclitaxel is dissolved in lipiodol one form a single liquid day stand an increase in the turbidity of the solution, and paclitaxel in the bore to be the precipitation of paclitaxel when observed with a microscope to form lipiodol the solubility was confirmed to be about 10 mg / ml at room temperature (24 ~ 28 ℃). 키네마틱 점도계 (Cannon-Fenske Type, Calibrated, Cat. No. 13-617E, Size 200, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 얻어진 파클리탁셀/리피오돌 10ml를 넣은 후 낙하시간을 측정하는 방식으로 점성을 측정하였다. A viscosity in the kinematic viscometer (Cannon-Fenske Type, Calibrated, Cat. No. 13-617E, Size 200, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) method to measure the dropping time insert the paclitaxel / lipiodol 10ml obtained were measured. 측정된 점도는 151 cP로서, 이는 리피오돌의 섭씨 25도에서의 점도가 4.4 cP인데 비해 점도가 훨씬 증가된 것임을 알 수 있다. The measured viscosity is a 151 cP, it can be seen that the viscosity at 25 ° C of 4.4 cP lipiodol inde viscosity is significantly increased compared. 점도가 45 cP 이상일 때 색전효과가 있으므로 제조된 파클리탁셀/리피오돌 조성의 색전효과가 클것으로 보인다. Appears to be the greater effect of the embolic composition paclitaxel / lipiodol prepared so that the viscosity is 45 cP or more when embolic effect.

실시예 2. 파클리탁셀/리피오돌 조성의 물리적 안정성 Example 2: Physical stability of the paclitaxel / lipiodol composition

유성조영제로서 1 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, 요오드 함량 38 중량%)에 10 mg의 파클리탁셀을 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시킨다. Lipiodol 1 ml of an oil-based contrast medium to the (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, Iodine content of 38% by weight) was added to 10 mg of paclitaxel is dissolved to put in a test tube and stirred at room temperature. 용해를 빠르게 하기 위하여 약 40 ℃정도로 가온하였다. It allowed to warm to about 40 ℃ was to speed up the dissolution. 제조후 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀 리피오돌에 용해됨을 알 수 있다. Since the single liquid phase is formed after manufacture it can be seen that the dissolution of paclitaxel lipiodol. 제조된 조성을 시린지 필터(200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균한 후 60일 간 실온 및 4℃에서 보관하며 물리적 안정성 및 파클리탁셀의 화학적 분해여부를 관찰하였다. After storage in a sterilized by passing through a connection, the prepared composition syringe filter (200 μm pore size, PVDF filter) syringe at room temperature and 4 ℃ for 60 days and was observed whether or chemical degradation of physical stability and paclitaxel. 액상의 색상변화, 냄새, 상분리 현상 등은 발생하지 않았다. The color change of the liquid, the smell, such as phase separation did not occur. HPLC를 이용하여 성분을 분석한 결과, 파클리탁셀은 전혀 분해되지 않음을 알 수 있었다. The analysis of the components by using HPLC, paclitaxel was found to be at all does not decompose. HPLC 조건은 아래와 같았다. HPLC conditions were as follows.

- 펌프:SP8810 precision isocratic pump (Spectra-Physics Inc., San Jose, CA) - Pump: SP8810 precision isocratic pump (Spectra-Physics Inc., San Jose, CA)

- 컬럼: Waters Bondpack C18 Column (3.9 mm x 300 mm, Waters Corp., Milford, MA) - Column: Waters Bondpack C18 Column (3.9 mm x 300 mm, Waters Corp., Milford, MA)

- 이동상: 아세토니트릴 및 물 각각 50 %(w/w) - Mobile phase: acetonitrile and water, respectively, 50% (w / w)

- 유속:1 ml/min - Flow rate: 1 ml / min

- 검출기: Spectra 100 가변파장 검출기 (variable wavelength detector) (Spectra-Physics) - detector: Spectra 100 variable wavelength detector (variable wavelength detector) (Spectra-Physics)

실시예 3. 에티오돌/파클리탁셀 조성물의 제조 및 물리적 안정성 Example 3. Preparation and physical stability of the thio stone / paclitaxel composition

유성조영제로서 리피오돌 대신 에티오돌(Savage Laboratories, Melville, NY)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀 유성 조성물을 제조하였다. Paclitaxel oil composition in the same manner as in Example 1 except for using thio stone (Savage Laboratories, Melville, NY) was prepared as an oil-based contrast agents in place of lipiodol. 혼합물이 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 에티오돌에 잘 용해됨을 알 수 있다. So the mixture forms a single liquid phase it can be seen that very soluble in thio stone to the paclitaxel.

제조된 조성의 물리적 안정성을 실시예 2와 동일한 방법으로 시험하였다. Was tested in the same manner as the physical stability of the composition prepared as in Example 2. 멸균한 후 60일 간 실온 및 4℃에서 보관하며 물리적 안정성 및 파클리탁셀의 화학적 분해여부를 관찰하였다. After sterilization and storage at room temperature for 4 ℃ for 60 days and was observed whether or chemical degradation of physical stability and paclitaxel. 액상의 색상변화, 냄새, 상분리 현상 등은 발생하지 않았다. The color change of the liquid, the smell, such as phase separation did not occur. HPLC를 이용하여 성분을 분석한 결과, 파클리탁셀은 전혀 분해되지 않음을 알 수 있었다. The analysis of the components by using HPLC, paclitaxel was found to be at all does not decompose.

실험예 1. 간암동물모델의 제작 Experimental Example 1. The production of animal models of liver cancer

독일의 Deutsches Krebsforschungszentrum Tumorbank로부터 제공받은 VX2 암종을 토끼 (Newzealand White)의 대퇴부에 이식하여 약 2주일이 경과하여 직경이 1-2cm인 종양을 가진 가토 (VX-2 토끼 간암종 동물모델명)를 10ml의 펜토탈 소듐 (pentothal sodium) 용액(62.5mg/kg)을 정맥 주사하여 희생시킨 후 종양 주변의 털을 제거하고 요오드 용액과 알코올로 피부를 소독하고 수술칼로 종양 부위의 피부를 절개하여 종양을 주위 조직과 박리하여 적출하였다. Of the Rabbit (VX2 rabbit liver cancer model species) with a tumor about 2 weeks have passed by this 1-2cm in diameter and implanted in the femur of a rabbit Deutsches Krebsforschungszentrum (Newzealand White) with VX2 carcinoma received from the German Tumorbank 10ml pen total sodium (sodium pentothal) solution (62.5mg / kg) for intravenous injection was at the expense to remove hair around the tumor and the skin disinfected with iodine solution and the alcohol, and the skin incision of the surgical knife tumor tissue around the tumor It was removed by the stripping. 적출된 종양을 절개하여 중심부의 괴사를 제거하고 종양 주변부의 얇은 층을 모아 calcium and magnesium-free Hank's balanced salt solution(Grand Island Biological Co., Grand Island, New York)과 혼합한 후 종양조직을 죽 상태가 될 때까지 가위 및 수술칼로 아주 잘게 잘라 5ml의 RMPI-1640(Rosewell Park Memorial Institute, Rosewell Park, New York) 배양액에 넣고 잘 섞은 후 종양세포의 농도가 1x106개/mm3 되게 희석하였다. By cutting the excised tumor collecting a thin layer of removing the necrosis of heart and tumor peripheral calcium and magnesium-free Hank's balanced salt solution (Grand Island Biological Co., Grand Island, New York) and then a solution of tumor tissue killing conditions the surgical scissors and finely cut with a knife and then placed in RMPI-1640 (Rosewell Park Memorial Institute, Rosewell Park, New York) in 5ml culture medium, mix well the concentration of the tumor cells were diluted to be 1x106 pieces / mm3 until.

종양세포 용액의 가토 간내 주입 및 이식: 가토를 마취하기 위하여 귀 정맥에 23G 주사침으로 정맥 주사하여 500ml의 생리식염수와 연결하여 정맥을 확보한 뒤 500mg의 펜토탈 소듐을 40ml 생리식염수에 희석하여 이 혼합액(1.5ml/kg)을 분당 1ml의 속도로 귀 정맥에 주사하였다. Rabbit intrahepatic injection and implantation of the tumor cell mixture: The mixture was diluted to a rear 500mg of pen total sodium securing vein in conjunction with physiological saline 500ml by the ear vein intravenously with 23G needle to anesthetized rabbits in 40ml of physiological saline a (1.5ml / kg) was injected into the ear vein at a rate of 1ml per minute. 이후 복부의 털을 제거하고 요오드 용액과알코올로 소독한 뒤 초음파 유도 하에서 22G 바늘을 이용하여 간의 좌엽을 천자한 뒤 종양조직 용액 0.1ml를 22G 침이 부착된 1ml 주사기로 간의 실질 (parenchyma) 내로 주입하였다. After removing the hair of the abdomen, and injected into the parenchyma (parenchyma) with iodine solution and between the back of the left lobe behind the 22G needle to puncture the tumor tissue solution 0.1ml between using a 22G needle attached 1ml syringe under ultrasound guidance sterilized with alcohol It was. 종양조직 용액의 주입은 가토 간의 5개의 엽(lobe) 중 초음파 관찰이 가장 용이한 전 좌엽에 시행하였다 (도 2). Injection of tumor tissue solution was performed on five lobes (lobe) around the left lobe which is most easily observed during the ultrasound between rabbits (Figure 2). 이차 감염을 방지하기 위하여 항생제(PenbrexR, 250mg)를 정맥 주사하였다. Antibiotics (PenbrexR, 250mg) in order to prevent secondary infection were injected intravenously. 종양조직 용액의 주입이 끝난 가토들은 가토장에서 정상적인 사료로 사육하였다. Rabbits are injected into the tumor tissue, the end solution were fed with normal feed in section rabbits. 종양 세포 이식후 2주 째부터 초음파 및 CT에서 종양을 발견할 수 있었으며 성장 곡선을 이용하여 향후 성장 속도를 어느 정도 예측할 수 있었다. After tumor cell transplantation from the second two weeks we were able to find a tumor of ultrasound and CT were used to predict future growth curve growth to some extent. 종양세포 이식 후 2주째부터 3일 간격으로 초음파를, 1주 간격으로 CT를 시행하여 종양의 위치와 크기를 추적하였다. To the tumor cells by ultrasound every 3 days for 2 weeks after transplantation, underwent CT every 1 week was tracking the position and size of the tumor.

실시예 4. 파클리탁셀/리피오돌 조성물을 이용한 간암동물모델에서의 경동맥색전술 Example 4: Carotid Artery Embolization in liver cancer animal models using the paclitaxel / lipiodol composition

유성조영제로서 1 ml의 리피오돌에 10 mg 또는 3.33 mg의 파클리탁셀을 각각 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. It was added to the paclitaxel of 10 mg or 3.33 mg in 1 ml of lipiodol as an oily contrast medium put in a test tube and dissolved by stirring at room temperature. 용해를 빠르게 하기 위하여 약 40℃정도로 가온하거나 배쓰형 소니케이터에서 초음파처리해도 무방하다. It is allowed to warm to about 40 ℃ or mubang FIG ultrasonic process in a bath-type Sony locator in order to speed up the dissolution. 제조후 균일한 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. Since a homogeneous single liquid phase is formed after production it was found that paclitaxel is dissolved in lipiodol. 제조된 리피오돌/파클리탁셀 제형을 시린지 필터 (200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. The lipiodol / paclitaxel formulations prepared syringe filter and sterilized was passed through a syringe connected to (200 μm pore size, PVDF filter). 실험예 1에서 준비된 간암동물모델에 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 ml를 미세도관을 이용하여 종양을 공급하고 있는 동맥을 선택하여 경동맥 색전술을 시행하였다. Paclitaxel / 0.3 ml lipiodol formulations of the present invention prepared in liver cancer animal models in Test Example 1 supplies the tumor with a fine catheter and select the arteries in the carotid artery embolization was performed. 따라서 각 실험군에서의 파클리탁셀 투여량은 각각 1 mg 또는 3 mg에 해당한다. Thus paclitaxel dose in each group corresponds to a 1 mg or 3 mg, respectively. 이때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만을 0.3 cc 주입하여 비교하였다. At this time it was compared to a control group, only lipiodol 0.3 cc injection to liver cancer animal models. 수술 일 주일 후 CT촬영을 한 결과 도 1에서 볼 수 있듯이 간암조직에만 선택적으로 리피오돌이 관찰되었다. After one week, surgery is selectively lipiodol only liver tissue, as can be seen from Figure 1, the result of the CT scan was observed.

실시예 5. 파클리탁셀/리피오돌 조성물로 경동맥색전술 실시후 간암조직에서의 파클리탁셀 농도 분석 Example 5. Analysis of paclitaxel levels in the carotid artery performed after embolization with paclitaxel / lipiodol composition liver tissue

실시예 4에서 색전술을 수행한 간암동물들을 수행 일 주일 후 희생시켜 간을 적출하였다. Example 4 performing a liver cancer animal performing embolization in sacrificed after one week was excised liver. 간조직을 리피오돌이 육안으로 확인되는 조직, 리피오돌이 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 파클리탁셀 농도를 정량하였다. To the liver tissue is tissue which is visually observed as lipiodol, lipiodol is visually divided into a tissue and the liver cancer surrounding normal tissue in the unverified was assayed for paclitaxel concentration in tissue. 구분된 간조직을 용해 완충용액 [62.5 mM Tris-HCl (pH 6.8), 2% 소듐 도데실 설페이트, 5% b-머캅토에탄올, 10% 글리세롤]을 넣은 후 분쇄하여 조직을 파괴하였다. A delimited liver tissue was placed a lysis buffer [62.5 mM Tris-HCl (pH 6.8), 2% sodium dodecyl sulfate, 5% b- mercaptoethanol, 10% glycerol] and destroyed tissue was pulverized. 이것을 원심분리하여 상층액속에서 파클리탁셀의 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다. This was determined by HPLC, the concentration of paclitaxel in the supernatant aeksok by centrifugation. 이때 HPLC의 조건은 실시예 2에서와 같다. The conditions of HPLC are the same as in Example 2. 실시예 4에서 설명한 대로 1 mg 및 3 mg의 파클리탁셀을 투여한 토끼에서의 파클리탁셀의 정량결과를 각각 도 2A 및 도 2B에 나타내었다. Example 4 shows the quantitative results of paclitaxel in rabbits treated with 1 mg and 3 mg of paclitaxel, as described in the Figs. 2A and 2B, respectively. 리피오돌이 육안으로 확인되는 간암조직에서 가장 높은 농도의 파클리탁셀이 있음을 확인하였으며, 리피오돌이 보이지 않은 간암조직에서도 비교적 높은 농도의 파클리탁셀이 검출되었다. The lipiodol was confirmed that the highest concentration of paclitaxel in the liver tissue that are visually confirmed, the lipiodol is paclitaxel in a relatively high concentration in the liver tissue were detected invisible. 반면에 간암조직근처의 정상간조직에서는 파클리탁셀의 농도가 거의 검출되지 않아서 투여한지 일 주일이 지나도 파클리탁셀은 간암조직에만 선택적으로 분포함을 알 수 있다. Whereas in normal liver tissues near the liver tissue even after two days after the concentration of paclitaxel administration did not detected week paclitaxel can be seen optionally include only minutes liver tissue.

실시예 6. 리피오돌/파클리탁셀 조성으로 경동맥색전술 실시후 간암조직의 Example 6 of lipiodol / paclitaxel in the composition after the carotid artery embolization embodiment liver tissue

괴사율 측정 Necrosis factor measurement

유성조영제로서 1 ml의 리피오돌에 10 mg 또는 3.33 mg의 파클리탁셀을 각각 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. It was added to the paclitaxel of 10 mg or 3.33 mg in 1 ml of lipiodol as an oily contrast medium put in a test tube and dissolved by stirring at room temperature. 용해를 빠르게 하기 위하여 배쓰형 소니케이터에서 초음파 처리하였다. Sonicated in a bath-type Sony locator to quickly dissolve. 제조후 균일한 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. Since a homogeneous single liquid phase is formed after production it was found that paclitaxel is dissolved in lipiodol. 제조된 리피오돌/파클리탁셀 제형을 시린지 필터 (200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. The lipiodol / paclitaxel formulations prepared syringe filter and sterilized was passed through a syringe connected to (200 μm pore size, PVDF filter). 실험예 1에서 준비된 간암동물모델에 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 ml (10 또는 3.33 mg/ml 농도의 제형) 또는 0.4 ml (10 mg/ml 농도의 제형)를 미세도관을 이용하여 종양을 공급하고 있는 동맥을 선택하여 경동맥 색전술을 시행하였다. Experiment 1 paclitaxel of the present invention the prepared liver cancer animal models in / lipiodol formulations 0.3 ml (10 or 3.33 mg / ml concentration of the formulation), or a 0.4 ml (10 mg / ml concentration of the formulation) supplying the tumor with a fine catheter select the arteries and the carotid artery embolization was performed. 따라서 각 실험군에서의 파클리탁셀 투여량은 각각 1 mg, 3 mg 또는 4 mg에 해당한다. Thus paclitaxel dose in each group corresponds to 1 mg, 3 mg or 4 mg, respectively. 이때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만을 0.3 cc 주입하여 비교하였다. At this time it was compared to a control group, only lipiodol 0.3 cc injection to liver cancer animal models. 수술 일 주일 후 CT촬영을 한 결과 도 1에서 볼 수 있듯이 간암조직에만 선택적으로 리피오돌이 관찰되었다. After one week, surgery is selectively lipiodol only liver tissue, as can be seen from Figure 1, the result of the CT scan was observed. 색전술을 수행한 간암동물들을 수행 일 주일 후 희생시켜 간을 적출하였다. The animals perform a liver embolization was performed one week after harvesting the liver sacrificed. 적출한 간암의 크기는 파클리탁셀/리피오돌 제형을 투여한 실험군의 경우 대조군인 리피오돌 투여군과 지름이 약 32 ±5 mm 정도로 거의 동일하였다. The size of the excised liver was almost the same as the case of the control group and lipiodol size of the test group the administration of Paclitaxel / lipiodol formulation to be about 32 ± 5 mm. 간암조직 중에서 괴사성 종양 (necrotic tumor)과 살아있는 종양 (viable tumor)를 구분하기 위하여 병리학적 검사를 수행하였다. The pathological test was carried out to distinguish necrotic tumor (tumor necrotic) and live tumor (viable tumor) tissue from the liver. 전체간암조직 중 살아있는 종양의 백분율을 도 3에 나타내었다. The percentage of living tumor of the total liver tissue are shown in Fig. 리피오돌만 투여한 대조군의 경우에는 30 % 이상의 살아있는 종양이 확인되나 파클리탁셀/리피오돌 제형을 투여한 실험군에서는 파클리탁셀 투여량 1mg, 3 mg 및 4mg의 경우 각각 13.2 %, 10.4 % 및 0.6 %로 살아있는 암세포가 약 20 % 이상 감소한 것을 알 수 있다. If only the treated control group lipiodol has more than 30% of live tumor is confirmed but the paclitaxel / lipiodol in the experimental group treated with the formulation of paclitaxel dose for 1mg, 3 mg and 4mg live to 13.2%, 10.4% and 0.6%, respectively, the cancer cells about it can be seen that a decrease of more than 20%. 이와 같은 실험결과는 파클리탁셀/리피오돌 제형속에 있는 파클리탁셀이 효율적으로 암세포를 죽이는 작용을 함을 보여준다. These experimental results show that the effect of paclitaxel efficiently kill the cancer cells in the paclitaxel / lipiodol formulation.

실시예 7. 리피오돌/대두유/파클리탁셀 조성물의 제조 Example 7. Preparation of lipiodol / soybean oil / paclitaxel composition

1 ml의 리피오돌과 0.2 ml의 대두유 (soybean oil)에 파클리탁셀 10 mg을 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 1 ml of lipiodol and by the addition of 10 mg paclitaxel in soybean oil (soybean oil) in 0.2 ml was put in a test tube and dissolved by stirring at room temperature. 용해를 빠르게 하기 위하여 배쓰형 소니케이터에서 초음파 처리하였다. Sonicated in a bath-type Sony locator to quickly dissolve. 혼합물은 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 혼합기름인 리피오돌/대두유에 용해됨을 알 수 있다. Mixture may be seen to form a single liquid phase, so that the mixed oil paclitaxel in lipiodol / dissolution in soybean oil.

실시예 8. 리피오돌/스쿠알렌/파클리탁셀 조성물의 제조 Example 8. Preparation of lipiodol / squalane / paclitaxel composition

대두유 대신 스쿠알렌 (squlane)을 사용하고 용해를 빠르게 하기 위해 40℃에서 가온한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 리피오돌/스쿠알렌/파클리탁셀 조성을 제조하였다. Soybean oil instead of using squalene (squlane) was prepared except that the heating at 40 ℃ to speed up the dissolution, and lipiodol in the same manner as in Example 6 / squalane / paclitaxel composition. 혼합물은 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 혼합기름인 리피오돌/스쿠알렌에 용해됨을 알 수 있다. Mixture may be seen to form a single liquid phase, so that paclitaxel is dissolved in a mixed oil of lipiodol / squalane.

본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 균일한 단일계의 점성이 높은 액상으로서 이제까지 정맥주사제로만 사용되어온 파클리탁셀의 이용 형태를 고형암의 동맥색전술 등에도 이용할 수 있도록 확장시킨 새로운 투여 제형을 제시하는 것이다. Paclitaxel / oil-based contrast agent compositions of the present invention is to present a new dosage form was extended to also take advantage of the artery embolization, etc. used in the form of intravenous injections have been used only as far as the high viscosity of the homogeneous single liquid-based paclitaxel solid tumors. 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 제조 및 멸균이 용이하고 기존의 아드리아마이신/리피오돌 제형보다 구성성분 및 조성자체가 물리화학적으로 안정하므로, 실제 고형암에 대한 동맥색전술에 이용시, 안정한 조성을 시술후까지 유지함은 물론 상온에서 적어도 60일간 안정성을 유지할 수 있다. Paclitaxel / oil-based contrast agent compositions of the present invention is easy to manufacture and sterilization and maintain up because the existing adriamycin / lipiodol formulation than the composition and the composition itself stable in physicochemical and drive the artery embolization for the actual solid tumor, a stable composition after the procedure can of course keep at least 60 days stability at room temperature.

Claims (19)

  1. 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 함유하는 화학색전용 파클리탁셀 조성물. Oil-based chemicals color only paclitaxel compositions containing paclitaxel at a rate of 0.0001 mg ~ 10 mg for the contrast agent 1 ml.
  2. 제 1항에 있어서, 유성조영제가 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 에티오돌 (ethiodol) 및 요오드화 대두유 (iodized soylbean oil)중에서 선택된 요오드 함량 30 ~ 50 중량%의 요오드화 오일인 화학색전용 조성물. The method of claim 1, wherein the oily contrast agents are iodinated poppy seed oil (iodized poppy seed oil), a thio stone (ethiodol) iodide soybean oil (iodized soylbean oil) of the iodine content of 30 to 50% by weight selected from the group consisting of iodide, five days a chemical color only composition.
  3. 제 2항에 있어서, 유성조영제의 요오드 함량이 35~48 중량%인 화학색전용 조성물. The method of claim 2, wherein the iodine content of 35-48% by weight of the oil-based contrast media in chemical composition color only.
  4. 제 2항에 있어서, 유성조영제가 요오드 함량 35 ~ 48 중량%의 요오드화 양귀비씨 기름인 화학색전용 조성물. 2 wherein, oily contrast agents are iodine content of 35-48% by weight iodide, poppy seed oil, the chemical composition of a color only.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 유성조영제 1 ml에 대해 동물성 기름이나 식물성 기름 또는 이들의 혼합물을 0.1 ~ 1 ml의 비율로 부가적으로 함유하는 화학색전용 조성물. The method of claim 1, wherein the color-only chemical compositions containing mixtures of animal oil or vegetable oil, or about 1 ml of these the oil-based contrast medium at the rate of 0.1 ~ 1 ml additionally.
  6. 제 5항에 있어서, 동물성 기름은 스쿠알렌이고, 식물성 기름은 대두유인 화학색전용 조성물. The method of claim 5, wherein the animal oil is squalane, vegetable oil is soybean oil chemical composition color only.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 고형암 치료를 위한 화학색전용 조성물. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the chemical composition color only for solid tumor therapy.
  8. 제 7항에 있어서, 고형암이 간암인 것이 특징인 간동맥색전술에 이용되기 위한 화학색전용 조성물. The method of claim 7, wherein the chemical composition color only to be used in the arterial embolization of the liver is characterized by a solid tumor.
  9. 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 함유하며 실온에서의 점도가 120 ~ 180 cP 범위인 단일상의 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. Containing paclitaxel on 1 ml oil-based contrast agent at a rate of 0.0001 mg ~ 10 mg, and single-color dedicated oil paclitaxel chemical agents on the viscosity of 120 ~ 180 cP at room temperature range.
  10. 제 9항에 있어서, 유성조영제가 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 에티오돌 (ethiodol) 및 요오드화 대두유 (iodized soylbean oil)중에서 선택된 요오드 함량 30 ~ 50 중량%의 요오드화 오일인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. The method of claim 9, wherein the oily contrast agents are iodinated poppy seed oil (iodized poppy seed oil), a thio stone (ethiodol) iodide soybean oil (iodized soylbean oil) of the iodine content of 30 to 50% by weight selected from the group consisting of iodide, five days a chemical color only oil-based paclitaxel formulation.
  11. 제 10항에 있어서, 유성조영제의 요오드 함량이 35 ~ 48 중량%인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. Claim 10 wherein, the chemical is a color only oil paclitaxel formulation the iodine content of the oil-based contrast agents is 35-48% by weight.
  12. 제 10항에 있어서, 유성조영제가 요오드 함량 35 ~ 48 중량%의 요오드화 양귀비씨 기름인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. Claim 10 wherein iodide, poppy seed oil, chemical oil-based paclitaxel formulation color only in oil-based contrast media is the iodine content of 35-48% by weight.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 유성조영제 1 ml에 대해 동물성 기름이나 식물성 기름 또는 이들의 혼합물을 0.1 ~ 1 ml의 비율로 부가적으로 함유하는 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. 10. The method of claim 9, additionally chemical color only oil paclitaxel formulation containing a mixture of animal oil or vegetable oil or these oil-based contrast media with respect to the 1 ml at a rate of 0.1 ~ 1 ml.
  14. 제 13항에 있어서, 동물성 기름은 스쿠알렌이고, 식물성 기름은 대두유인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. 14. The method of claim 13, wherein the animal oil is squalane, vegetable oil is soybean oil-based paclitaxel formulation of chemical color only.
  15. 제 9항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 고형암 치료를 위한 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. According to claim 9 to 14, wherein any one of items, chemical color only oil paclitaxel formulations for solid tumor therapy.
  16. 제 15항에 있어서, 고형암이 간암인 것이 특징인 간동맥색전술에 이용되기 위한 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제. The method of claim 15 wherein the chemical color only oil paclitaxel formulation to be used in the arterial embolization of the liver is characterized by a solid tumor.
  17. 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 첨가하여 상온에서 교반, 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제의 제조방법. Oil-based contrast agent paclitaxel against a 1 ml mixture was stirred at room temperature, was added at a rate of 0.0001 mg ~ 10 mg, method for producing a chemical color only oil paclitaxel formulation comprising the step of dissolving.
  18. 제 17항에 있어서, 멸균된 유성조영제와 파클리탁셀을 멸균 조건 하에서 섞거나 제조후 EO 가스 소독 또는 감마선 소독을 실시하는 단계를 포함하는 방법. 18. The method of claim 17, mixed with a sterile oil-based contrast media with paclitaxel under sterile conditions or after manufacturing method comprising conducting EO gas sterilization or gamma sterilization.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 용해시 35 ~ 45℃의 온도로 가온시키거나 초음파 처리함을 특징으로 하는 유성 조성물의 제조방법. Claim 17 according to any one of claims 18, wherein the melt during production method of the oil-based composition characterized by heating to a temperature of 35 ~ 45 ℃ or also sonication.
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