KR20030022425A - A preparation method of bioactive and biodegradable organic/inorganic composite - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 생체활성 및 생분해성을 갖는 유·무기 복합체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정 생분해성 고분자와 커플링제를 일정비율로 반응시켜 커플링된 생분해성 고분자를 제조하고, 상기 커플링된 생분해성 고분자에 다시 가수분해가 가능한 세라믹 전구체와 수용성 칼슘염을 첨가한 후 졸-겔 반응을 통하여 유·무기상의 상 분리없이 결합된 복합체를 제조함으로써, 생분해성 고분자 부분에 의해 생분해성이 발현되고 가수분해가 가능한 세라믹 전구체 부분에 의해 체내에서 저결정성 탄산 아파타이트가 스스로 균일하게 피막되는 생체활성이 발현되도록 하여 임플란트 후 신속하게 뼈와 화학적 결합을 이룰 수 있고 기계적 물성 또한 뼈와 유사하여 기존 금속이나 세라믹 재료가 보여주었던 골 흡수 현상을 효과적으로 억제시킬 수 있는 생체활성 및 생분해성을 갖는 유·무기 복합체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing an organic-inorganic complex having bioactivity and biodegradability, and more particularly, to produce a coupled biodegradable polymer by reacting a specific biodegradable polymer and a coupling agent at a predetermined ratio, and the couple By adding a hydrolyzable ceramic precursor and a water-soluble calcium salt to the ring biodegradable polymer and then preparing a combined composite without separation of an organic and inorganic phase through a sol-gel reaction, the biodegradable polymer part is biodegradable. By expressing the hydrolyzable ceramic precursor part, the biocrystalline activity of low crystalline apatite is uniformly coated in the body so that the bioactive activity can be expressed quickly after implantation, and the mechanical properties are similar to the bone. It can effectively suppress the bone absorption phenomenon exhibited by metal or ceramic materials. Which relates to a process for producing organic-inorganic hybrid substance having bioactivity and biodegradability.
골 대체재(bone substitute)는 임플란트(implant) 후 뼈와 빠른 시간 내에 강하게 화학적 결합을 이루며 골 결손부를 지지하는 역할을 하다가 시간이 경과하면서 차츰 용해되어 없어지고 그 빈자리로 뼈가 성장하여 결국에는 자가골로 완전히 치환되는 것이 가장 바람직하다. 이러한 골 대체재로 사용되는 기존의 생분해성 고분자는 체내에서 일정기간 후 분해되어 없어지는 장점은 있지만 뼈와 결합하는 생체활성은 전혀 없으며 그 강도 또한 뼈를 지지하기에 적합하지 않았다. 역시, 골 대체재로 사용되는 생체활성 세라믹스는 임플란트 후 뼈와 화학적 결합을 이루는 생체활성은 우수하지만 생분해성이 없고 강도가 낮으며 탄성률이 높아 골 대체재로서의 기계적인 신뢰성이 부족하고 골 흡수 현상을 유발할 가능성이 높은 문제가 있다. 따라서 생분해성 고분자와 같이 분해속도를 자유롭게 조절할 수 있으면서 생체활성 세라믹스와 같이 높은 생체활성을 겸비한 새로운 골 대체재가 절실히 필요한 실정이다.Bone substitutes form strong chemical bonds with bones quickly after implantation and support bone defects, and gradually dissolve over time, and bones grow to empty spots and eventually into autologous bone. Most preferably, it is completely substituted. Existing biodegradable polymers used as bone substitutes have the advantage of being decomposed after a certain period of time in the body, but there is no bioactivity that binds to the bone and its strength is also not suitable for supporting the bone. Bioactive ceramics, which are used as bone substitutes, are excellent in bioactivity that forms chemical bonds with bones after implantation, but are not biodegradable, have low strength, and have high elastic modulus. This is a high problem. Therefore, there is an urgent need for new bone substitutes having high bioactivity such as bioactive ceramics while being able to freely control the rate of degradation such as biodegradable polymers.
상기 골 대체재로 사용되는 생분해성 고분자는 체내에 존재하는 효소에 의해 분해되는 효소 분해성 고분자(생체고분자)와 물의 수화작용에 의해 분해되는 비효소 분해성 고분자(합성고분자)의 두 가지로 대별된다.Biodegradable polymers used as bone substitutes are broadly classified into two types: enzyme-degradable polymers (biopolymers) that are decomposed by enzymes present in the body and non-enzymatic polymers (synthetic polymers) that are decomposed by hydration of water.
효소 분해성 고분자는 콜라겐, 젤라틴 및 고분자량의 폴리아미노산, 폴리아스파틱산 등과 같은 폴리펩타이드류, 키틴, 키토산, 덱스트란, 셀로로스, 아밀로스, 알긴산 등과 같은 폴리사카라이드(다당체)류, 박테리아에 의해 생성되는 폴리베타하이드록실알카노에이트(PHA) 등과 같은 폴리에스터류 및 DNA와 같은 뉴클레익에이시드 등이 있다. 상기 효소 분해성 고분자의 분해효소로는 펩티다아제, 펩신, 리오자임, 에스테라아제, 뉴클리아제 등이 있고, 이들에 의해 분해된 효소 분해성 고분자의 분해산물은 아미노산 또는 당과 같은 물질들이다. 상기 효소 분해성 고분자의 장점은 생체친화성이 높다는 점이나 이는 반면 단점으로도 작용하여오히려 면역반응을 유발할 수 있고 비효소 분해성 고분자에 비해 생분해 속도 및 기계적 물성을 임의적으로 조절하기가 어렵다.Enzymatic degradable polymers are produced by polypeptides such as collagen, gelatin and high molecular weight polyamino acids, polyaspartic acids, etc., polysaccharides (polysaccharides) such as chitin, chitosan, dextran, cellulose, amylose, alginic acid, bacteria Polyesters such as polybetahydroxyalkanoate (PHA) and the like and nucleoacids such as DNA. The degrading enzymes of the enzyme-degradable polymers include peptidase, pepsin, lyozyme, esterase, nuclease, and the like. The degradation products of the enzyme-degradable polymers degraded by them are amino acids or substances such as sugars. An advantage of the enzyme-degradable polymer is that it has a high biocompatibility, but on the other hand, it may also act as a disadvantage, which may induce an immune response, and it is difficult to arbitrarily control the biodegradation rate and mechanical properties as compared to the non-enzymatic polymer.
비효소 분해성 고분자로서는 폴리글리코릭산(PGA), 폴리락틱산(PLA), 폴리락틱코글리코릭산(PLGA), 폴리말레익산(PMA) 등과 같은 폴리에스터류, 폴리디옥사논 및 폴리락틱산과 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌그리콜을 공중합시킨 고분자류, 그리고 폴리카프로락톤 및 폴리베타하이드록시부틸레이트 등과 같은 폴리하이드록실산 등이 있다. 비효소 분해성 고분자의 장점은 체내에서 면역반응이 적고 기계적 물성의 제어가 용이하며 용도에 따라 구조의 변경이 비교적 간편하다는 점이다. 또한, 이들은 그 구조 중 대부분 에스테르 결합을 내포하고 있으며 체내에서 물의 수화작용에 의해 에스테르 결합이 끊어지면서 그 분자량이 작아지게 되고 이렇게 생성된 저 분자량의 고분자들은 피를 통해 운반되어 소변의 형태로 체외로 배출된다.Non-enzymatic degradable polymers include polyesters such as polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylacticcoglycolic acid (PLGA), polymaleic acid (PMA), polydioxanone and polylactic acid and polyethylene glycol Or polymers copolymerized with polypropylene glycol, and polyhydroxy acids such as polycaprolactone and polybetahydroxybutylate. Advantages of non-enzymatic degradable polymers include low immune response in the body, easy control of mechanical properties, and relatively simple structure changes depending on the application. In addition, most of these structures contain ester bonds, and the molecular weight decreases as the ester bonds are broken by the hydration of water in the body, and the low molecular weight polymers thus carried are transported through the blood to the outside of the body in the form of urine. Discharged.
상기의 두 가지 종류의 생분해성 고분자는 체내에서 분해되지 않고 잔류되는 비분해성 고분자류에 비해 생체재료로 선호되어 봉합사를 위시하여 골 고정용 핀 및 나사, 플레이트, 접착제, 서방형 약물 전달 시스템의 재료 및 조직공학용 스캐폴드 등 다양한 용도로 널리 사용되고 있다.The two types of biodegradable polymers are preferred as biomaterials compared to non-degradable polymers that remain undecomposed in the body and are suture-like pins and screws, plates, adhesives, and sustained-release drug delivery systems. And scaffolds for tissue engineering.
그러나 상기 생분해성 고분자를 골 대체재의 용도로 사용하고자 할 때의 단점은 비분해성 고분자와 마찬가지로 생체활성이 전혀 없다는 점이다. 즉, 체내에서 뼈와의 자발적인 결합이 이루어지지 않을 뿐만 아니라 하중을 지탱하기에 적합하지 않은 기계적 물성을 보인다.However, the disadvantage of using the biodegradable polymer as a bone substitute is that there is no bioactivity as in the non-degradable polymer. In other words, not only spontaneous coupling with the bone in the body but also mechanical properties that are not suitable for supporting the load.
따라서 생체활성 및 기계적 물성의 개선을 위하여 여러 가지 방법이 고안되고 있으며 가장 대표적인 방법은 생분해성 고분자에 수산화아파타이트를 위시한 인산칼슘계 세라믹스[미국특허 제 5,626,861호] 또는 바이오 글라스[미국특허 제 5,977,204호] 등 생체활성 세라믹스를 첨가하는 방법이다. 그러나 강한 소수성을 갖는 고분자와 친수성을 갖는 생체활성 세라믹스는 쉽게 혼합이 되지 않을 뿐만 아니라 그 분율을 높이기도 어렵다. 또한 첨가되는 생체활성 세라믹스의 크기는 수 십 마이크로 미터 수준이기 때문에 고분자와 혼합 후에도 표면에 균일하게 분산되어 이들이 노출되게 하는 것은 거의 불가능하다.Therefore, various methods have been devised to improve bioactivity and mechanical properties, and the most representative method is calcium phosphate ceramics [US Patent No. 5,626,861] or bio glass [US Patent No. 5,977,204] including apatite hydroxide on a biodegradable polymer. Etc. It is a method of adding bioactive ceramics. However, high hydrophobic polymers and hydrophilic bioactive ceramics are not only easily mixed, but also difficult to increase their fraction. In addition, since the size of the bioactive ceramics added is several tens of micrometers, it is almost impossible to uniformly disperse the surface and expose them even after mixing with the polymer.
따라서 기존의 골 조직 재생용 유·무기 복합체가 갖는 단점들을 극복하기 위하여 생체적합형 고분자와 세라믹 전구체가 분자규모에서 하이브리드화된 나노복합체가 최근 개발되고 있으며, 이러한 공지기술로는 비닐기를 포함한 실란화합물을 라디칼 중합시키고 그 중합물에 테트라에톡시실란과 칼슘염을 첨가하여 복합체를 제조하는 방법[일본 특허공개 평9-99054호]과 올가노알콕시실란 또는 말단 실라놀형 디알킬실록산에 테트라에톡시실란 또는 테트라이소프로필티탄을 칼슘염과 함께 첨가하여 생체활성 유·무기 복합체를 제조하는 방법[일본 특허공개 평11-164880호, 11-172109호] 등이 있다.Therefore, in order to overcome the drawbacks of the existing organic-inorganic complex for bone tissue regeneration, nanocomposites in which biocompatible polymers and ceramic precursors are hybridized on a molecular scale have been recently developed. Such known techniques include silane compounds including vinyl groups. Radical polymerization and tetraethoxysilane and calcium salt were added to the polymer to prepare a complex [Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-99054] and tetraethoxysilane in organoalkoxysilane or terminal silanol-type dialkylsiloxane, or And tetraisopropyl titanium are added together with calcium salt to prepare a bioactive organic-inorganic complex (Japanese Patent Laid-Open No. 11-164880, 11-172109).
그러나 상기와 같은 종래의 공지된 제조방법은 고분자와 실란화합물간의 화학적 결합이 이루어지지 않은 상태여서 고분자와 실란화합물의 혼합 시 두 상간의 상분리가 반드시 발생하게 되고 이에 의해 기계적 강도를 위시하여 고분자 중 세라믹 전구체의 분산성이 저하된다.However, the conventional known manufacturing method as described above does not form a chemical bond between the polymer and the silane compound, so that the phase separation between the two phases necessarily occurs when the polymer and the silane compound are mixed. Dispersibility of the precursor is lowered.
또한 비분해성 고분자류인 폴리디메틸실록세인[일본 특허공개 평9-99054호, 11-164880호, 11-172109호]을 사용한 골 대체재는 골 결손부가 치유된 후에도 체내에서 고분자가 분해되지 않고 남아있게 되는 단점이 있다.In addition, bone substitutes using non-degradable polydimethylsiloxanes (Japanese Patent Laid-Open Nos. 9-99054, 11-164880, and 11-172109), which remain undecomposed in the body after the bone defects have healed There are disadvantages.
이에, 본 발명은 상기한 유·무기 복합체의 단점인 상분리 현상과 생분해성 문제를 동시에 해결하기 위하여 특정 생분해성 고분자와 커플링제를 일정비율로 반응시켜 커플링된 생분해성 고분자를 제조하고, 상기 커플링된 생분해성 고분자에 다시 가수분해가 가능한 세라믹 전구체와 수용성 칼슘염을 첨가한 후 졸-겔 반응을 통하여 유·무기상이 결합된 복합체를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present invention to produce a coupled biodegradable polymer by reacting a specific biodegradable polymer and a coupling agent in a certain ratio in order to simultaneously solve the phase separation phenomenon and biodegradability problems of the organic-inorganic complex described above, After adding a hydrolyzable ceramic precursor and a water-soluble calcium salt to the ring biodegradable polymer, the present invention was completed by preparing a complex in which an organic and inorganic phase were combined through a sol-gel reaction.
따라서, 본 발명은 유·무기상이 상 분리없이 결합된 복합체를 제조함으로써, 생분해성 고분자 부분에 의해 생분해성이 발현되고 가수분해가 가능한 세라믹 전구체 부분에 의해 생체활성이 발현되도록 하여 체내에서 신속하게 뼈와 화학적 결합을 이룰 수 있고 기계적 물성 또한 뼈와 유사하여 기존 금속이나 세라믹 재료가 보여주었던 골 흡수 현상을 효과적으로 억제시킬 수 있는 생체활성 및 생분해성을 갖는 유·무기 복합체의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Therefore, in the present invention, by preparing a complex in which organic and inorganic phases are combined without phase separation, the biodegradability is expressed by the biodegradable polymer part and the bioactivity is expressed by the hydrolyzable ceramic precursor part so that the bone can be rapidly expressed in the body. To provide a method for producing an organic-inorganic composite with bioactivity and biodegradation, which can form a chemical bond with and its mechanical properties are similar to bone and can effectively suppress bone resorption which has been shown by conventional metal or ceramic materials. There is this.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 유·무기 복합체의 주사전자현미경(SEM) 사진을 나타낸 것이다.Figure 1 shows a scanning electron microscope (SEM) of the organic-inorganic complex according to Example 1 of the present invention.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 유·무기 복합체의 제조 과정에 따른 생성물의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.Figure 2 is a graph showing the FT-IR spectrum of the product according to the manufacturing process of the organic-inorganic complex according to Example 1 of the present invention.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상의 주사현미경 사진을 나타낸 것이다.Figure 3 shows the scanning micrograph of the crystalline phase produced on the surface after immersing the organic / inorganic complex according to Example 1 of the present invention in the body fluid for a week.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따른 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.Figure 4 is a graph showing the FT-IR spectrum of the crystal phase generated on the surface after immersing the organic / inorganic complex according to Example 1 of the present invention in the pseudo-body fluid for one week.
도 5는 본 발명의 실시예 1에 따른 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상의 박막 X-선 회절 분석(XRD) 그래프를 나타낸 것이다.FIG. 5 shows a thin film X-ray diffraction analysis (XRD) graph of the crystalline phase formed on the surface after immersing the organic / inorganic complex according to Example 1 of the present invention in a pseudobody fluid for one week.
도 6은 본 발명의 비교예 1에 따른 유·무기 복합체의 주사전자현미경(SEM) 사진을 나타낸 것이다.Figure 6 shows a scanning electron microscope (SEM) picture of the organic-inorganic complex according to Comparative Example 1 of the present invention.
도 7은 본 발명의 비교예 2에 따른 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상의 주사현미경 사진을 나타낸 것이다.Figure 7 shows the scanning micrograph of the crystalline phase produced on the surface after immersing the organic / inorganic complex according to Comparative Example 2 of the present invention in the body fluid for a week.
본 발명은 수산화기, 아민기, 카르복실기 및 비닐기 중에서 선택된 관능기를 포함하는 생분해성 고분자와 상기 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 이소시아네이트기, 아민기, 비닐기 및 클로라이드기 중에서 선택된 관능기를 포함하는 커플링제 1 ∼ 50 중량부를 반응시켜 커플링된 생분해성 고분자를 얻은 후,The present invention provides a biodegradable polymer comprising a functional group selected from hydroxyl group, amine group, carboxyl group and vinyl group and a coupling agent comprising a functional group selected from isocyanate group, amine group, vinyl group and chloride group based on 100 parts by weight of the biodegradable polymer. After reacting 1 to 50 parts by weight to obtain a coupled biodegradable polymer,
상기 커플링된 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 세라믹 전구체 10 ∼ 90 중량부와 수용성 칼슘염 1 ∼ 30 중량부를 첨가한 후 졸-겔 반응을 통하여 얻은 유·무기 복합체의 제조방법을 그 특징으로 한다.The method for producing an organic-inorganic composite obtained by a sol-gel reaction after adding 10 to 90 parts by weight of a ceramic precursor and 1 to 30 parts by weight of a water-soluble calcium salt is added to 100 parts by weight of the coupled biodegradable polymer. .
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명은 생분해성 고분자에 커플링제를 결합시키고 이에 가수분해가 가능한 세라믹 전구체와 수용성 칼슘염을 첨가하여 분자규모에서 유·무기상이 결합된 복합체를 제조함으로써, 생분해성 고분자에 의해 생분해성이 발현되고 가수분해가 가능한 세라믹 전구체에 의해 생체활성이 발현되도록 하여 체내에서 신속하게 뼈와 화학적 결합을 이룰 수 있고 기계적 물성 또한 뼈와 유사하여 기존 금속이나 세라믹 재료가 보여주었던 골 흡수 현상을 효과적으로 억제시킬 수 있는 생체활성 및 생분해성을 갖는 유·무기 복합체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention provides a biodegradable polymer by combining a coupling agent to a biodegradable polymer and adding a hydrolyzable ceramic precursor and a water-soluble calcium salt to produce a complex in which an organic and inorganic phase is combined at a molecular scale. Bioactivity is expressed by hydrolyzable ceramic precursors, which enables chemical bonds to be rapidly formed in the body, and mechanical properties are similar to bones, which effectively suppresses bone resorption which has been shown by conventional metals and ceramic materials. It relates to a method for producing an organic-inorganic complex having bioactivity and biodegradability.
먼저, 본 발명은 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 커플링제를 1 ∼ 50 중량부 반응시켜 커플링된 생분해성 고분자를 얻는 과정을 포함한다.First, the present invention includes a process of obtaining 1 to 50 parts by weight of a coupling agent with respect to 100 parts by weight of a biodegradable polymer to obtain a coupled biodegradable polymer.
상기 생분해성 고분자는 유·무기 복합체에 생분해성을 제공하며 분자 내에 수산화기, 아민기, 카르복실기 및 비닐기 중에서 선택된 관능기를 포함하는 중량평균분자량 100 ∼ 1,000,000의 것을 사용하는 것이 바람직하며, 예컨대 상기 생분해성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락틱산, 폴리그리코릭산, 폴리락틱코글리코릭산, 폴리아스파틱산, 콜라겐, 히아루론산, 콘드로이틴황산, 키틴, 키토산, 덱스트란,아밀로스, 알긴산 등을 사용할 수 있다.The biodegradable polymer is biodegradable to the organic-inorganic complex, it is preferable to use a weight average molecular weight of 100 to 1,000,000 containing a functional group selected from the hydroxyl group, amine group, carboxyl group and vinyl group in the molecule, for example the biodegradable The polymer may be polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic coglycolic acid, polyaspartic acid, collagen, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, chitin, chitosan, dextran, amylose, alginic acid and the like.
유·무기 복합체는 상기 생분해성 고분자의 분자량에 따라 체내에서 생성되는 저결정성 탄산 아파타이트 피막의 균일도를 결정할 수 있으며, 만일 중량평균분자량이 100 미만이면 생분해 속도가 너무 빠르고 커플링제를 결합시킨 후 침전 반응에 의해 미반응 물질을 제거하고자 할 때 침전이 발생하지 않는 문제가 있으며, 1,000,000을 초과하면 세라믹 전구체와의 반응이 힘들고 겔화 속도가 늦어지며 유·무기 복합체의 표면에 균일하게 저결정성 탄산 아파타이트 층이 발생하지 않는다.The organic-inorganic complex can determine the uniformity of the low crystalline apatite film produced in the body according to the molecular weight of the biodegradable polymer, and if the weight average molecular weight is less than 100, the biodegradation rate is too fast and the coupling agent is precipitated. There is a problem that precipitation does not occur when attempting to remove unreacted substances by the reaction. If it exceeds 1,000,000, the reaction with the ceramic precursor is difficult, the gelation rate is slowed, and the low crystalline apatite uniformly on the surface of the organic / inorganic composite. No layer occurs
그리고, 상기 커플링제는 생분해성 고분자와 세라믹 전구체의 상분리 현상을 억제시켜 유·무기 복합체가 체내에서 표면에 저결정성 탄산 아파타이트를 스스로 피막할 때 균일하게 피막할 수 있도록 하여 주고, 또한 복합체의 기계적 물성을 증진시켜주는 역할도 한다. 이러한 커플링제는 그 분자 내에 이소시아네이트기, 아민기, 비닐기 및 클로라이드기 중에서 선택된 관능기를 포함하는 것으로써, 실란계 커플링제, 티타니아계 커플링제, 지르코니아계 커플링제 또는 알루미나계 커플링제 등을 사용할 수 있으며, 예컨대 실란계 커플링제로는 이소시아네이토프로필트리에톡시실란, 아미노프로필트리에톡시실란, 아미노프로필트리메톡시실란, 아미노프로필트리스메톡시에톡시실란, 다이에톡시메틸시릴프로필아민, 이소시아나토에틸메타아크릴레이트, 트리에톡시비닐실란, 비닐트리스메톡시에톡시실란, 비닐디메틸클로로실란, 다이에톡시메틸비닐실란, 트리메톡시시릴프로필 메타아크릴레이트 또는 다이클로로다이에톡시실란 등을 사용할 수 있고, 티타니아계 커플링제는 이소프로필트리이소스테아로이티타네이트, 이소프로필트리디옥틸포스페이토티타네이트, 테트라이소프로필다이디라우릴포스파이토티타네이트, 티타늄다이디옥틸포스페이트옥시마세테이트 또는 디이소스테아로일에틸렌티타네이트 등을 사용할 수 있다.In addition, the coupling agent inhibits phase separation between the biodegradable polymer and the ceramic precursor so that the organic-inorganic composite can be uniformly coated when the low-crystalline apatite is coated on the surface by itself, and the mechanical It also promotes physical properties. Such a coupling agent includes a functional group selected from an isocyanate group, an amine group, a vinyl group, and a chloride group in the molecule thereof, such that a silane coupling agent, a titania coupling agent, a zirconia coupling agent or an alumina coupling agent can be used. Examples of the silane coupling agent include isocyanatopropyltriethoxysilane, aminopropyltriethoxysilane, aminopropyltrimethoxysilane, aminopropyltrimethoxymethoxyethoxysilane, diethoxymethylsilylpropylamine, Isocyanatoethyl methacrylate, triethoxyvinylsilane, vinyltrismethoxyethoxysilane, vinyldimethylchlorosilane, diethoxymethylvinylsilane, trimethoxysilylpropyl methacrylate or dichlorodiethoxysilane Can be used, and the titania-based coupling agent isopropyltriisostearoidite Agent, and the like can be used isopropyl tree dioctyl phosphonic page Totti titanate, tetraisopropyl die dilauryl force pie Totti titanate, titanium di-di-octyl phosphate di-oxy Wu lactate or one ethylene titanate in isostearate.
생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 커플링제의 함유량이 1 ∼ 50 중량부를 벗어나면 세라믹 전구체와의 결합 공정에서 상분리가 발생하거나 겔화 속도가 저하되고 건조 시 균열이 쉽게 발생하며 건조 속도 또한 느려지므로 공정에 소요되는 시간이 증가되고 기계적 물성의 저하가 발생하는 문제가 있다. 그리고, 상기 과정에 의해 얻은 커플링된 생분해성 고분자는 고분자와 커플링제간의 화학적 결합이 이루어져 세라믹 전구체와의 결합 공정에서 상분리가 억제되고 겔화 및 건조속도의 상승에 의한 제조공정기간이 단축되고 건조 시 균열의 발생이 억제되며 기계적 물성이 증가되는 특징을 가진다.When the content of the coupling agent is 1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the biodegradable polymer, phase separation occurs in the bonding process with the ceramic precursor, or the gelation rate is lowered, cracks are easily generated during drying, and the drying speed is also lowered. There is a problem that the time required is increased and mechanical properties decrease. In addition, the coupled biodegradable polymer obtained by the above process is chemically bonded between the polymer and the coupling agent, thereby inhibiting phase separation in the bonding process with the ceramic precursor, and shortening the manufacturing process period by increasing the gelation and drying rate, and drying. The occurrence of cracks is suppressed and mechanical properties are increased.
다음으로, 본 발명은 상기 과정에 의해 얻은 커플링된 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 세라믹 전구체 10 ∼ 90 중량부와 수용성 칼슘염 1 ∼ 30 중량부를 첨가한 후 졸-겔 반응을 통하여 유·무기 복합체를 얻는 과정을 포함한다.Next, the present invention adds 10 to 90 parts by weight of the ceramic precursor and 1 to 30 parts by weight of the water-soluble calcium salt based on 100 parts by weight of the coupled biodegradable polymer obtained by the above process. Obtaining a complex.
이 과정은 상기 커플링된 생분해성 고분자를 다시 가수분해가 가능한 세라믹 전구체와 졸-겔 반응에 의해 결합시켜 유·무기 복합체를 완성하는 과정으로, 이 때 수용성 칼슘염을 일정량 첨가하여 유·무기 복합체가 사람의 체내 또는 사람의 혈청과 무기이온 농도가 유사한 의사체액 안에 삽입되었을 때 사람의 뼈와 화학적 조성 및 결정상이 유사한 저결정성 탄산 아파타이트가 스스로 균일하게 피막될 수있도록 한다.This process combines the coupled biodegradable polymer with a hydrolyzable ceramic precursor again by a sol-gel reaction to complete an organic-inorganic complex. At this time, a certain amount of water-soluble calcium salt is added to the organic-inorganic composite. When is inserted into human body or pseudo-body fluid similar in human serum and inorganic ion concentration, low crystalline carbonate apatite similar in chemical composition and crystal phase to human bone can be uniformly coated on its own.
상기 세라믹 전구체는 사람의 혈청 또는 그와 무기이온 농도가 유사한 용액 속에서 표면에 수산화기가 포함된 수화물을 형성하게 되고, 이는 다시 저결정성 탄산 아파타이트의 핵 형성 자리로 작용하여 체내에서 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트의 생성을 용이하게 해주며, 이 아파타이트 층은 다시 뼈와 강하게 결합하게 해주는 역할을 한다. 이러한 세라믹 전구체로는 가수분해 가능한 실란계 전구체, 티타니아계 전구체, 지르코니아계 전구체 및 알루미나계 전구체 중에서 선택된 것을 사용하는 것이 바람직하며, 예컨대 실란계 전구체로는 테트라메톡시실란, 테트라에톡시실란, 메틸트리메톡시실란, 메틸트리에톡시실란, 에틸트리메톡시실란, 에틸트리에톡시실란, 프로필트리메톡시실란, 프로필트리에톡시실란, 이소부틸트리메톡시실란, 펜틸트리에톡시실란, 옥틸트리에톡시실란, 옥타데실트리에톡시실란, 페닐트리에톡시실란, 테트라프록시실란, 테트라이소프록시실란, 테트라부톡시실란, 테트라키스에스부톡시실란, 테트라키스투에틸헥소시실란, 테트라키스투메톡시에톡시실란, 테트라페녹시실란, 헥사에톡시디실록세인 또는 에틸실리케이트40 등을 사용할 수 있고, 티타니아계 전구체로는 티타늄에톡사이드, 테트라이소프로필티타네이트 또는 테트라클로라이드 등을 사용할 수 있고, 지르코니아계 전구체로는 지르코늄 테트라엔프로폭사이드, 지르코늄이소프로폭사이드, 지르코늄부톡사이드 또는 지르코늄테트라클로라이드 등을 사용할 수 있고, 알루미나계 전구체로는 알루미늄에톡사이드, 알루미늄이소프로폭사이드, 알루미늄엔부톡싸이드 또는 트리부톡시알루미늄 등을 사용할 수 있다. 상기 세라믹 전구체는 커플링된 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 10 ∼ 90 중량부 첨가하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 10 중량부 미만이면 생체활성 발현이 불가능하고, 90 중량부를 초과하면 균열이 없는 복합체의 제작이 난해하며 고분자에 의해 구현되는 전성의 급격한 저하로 기계적인 신뢰성이 떨어지는 문제가 있다.The ceramic precursor forms a hydrate-containing hydrate on the surface in a human serum or a solution having a similar inorganic ion concentration, which in turn acts as a nucleation site of low crystalline apatite to the surface of the complex in the body. It facilitates the production of low-crystalline apatite carbonate, and this apatite layer serves to bond strongly with the bone again. As such a ceramic precursor, it is preferable to use a hydrolyzable silane precursor, a titania precursor, a zirconia precursor, and an alumina precursor. For example, as the silane precursor, tetramethoxysilane, tetraethoxysilane, methyl tree Methoxysilane, methyltriethoxysilane, ethyltrimethoxysilane, ethyltriethoxysilane, propyltrimethoxysilane, propyltriethoxysilane, isobutyltrimethoxysilane, pentyltriethoxysilane, octyltrier Methoxysilane, octadecyltriethoxysilane, phenyltriethoxysilane, tetraoxysilane, tetraisoproxysilane, tetrabutoxysilane, tetrakis butoxysilane, tetrakisethylethylhexoxysilane, tetrakistumethoxy Methoxysilane, tetraphenoxysilane, hexaethoxydisiloxane, ethyl silicate 40 and the like can be used. As a sieve, titanium ethoxide, tetraisopropyl titanate or tetrachloride may be used, and zirconium-based precursors may include zirconium tetraene propoxide, zirconium isopropoxide, zirconium butoxide or zirconium tetrachloride. As the alumina precursor, aluminum ethoxide, aluminum isopropoxide, aluminum enbutoxide or tributoxy aluminum can be used. The ceramic precursor is preferably added in an amount of 10 to 90 parts by weight based on 100 parts by weight of the coupled biodegradable polymer. If the content is less than 10 parts by weight, the bioactive expression is impossible. Fabrication of the composite is difficult and there is a problem that the mechanical reliability is lowered due to the sharp drop in malleability implemented by the polymer.
또한, 상기 수용성 칼슘염은 유·무기 복합체의 생체활성을 부여하며 상기 커플링된 생분해성 고분자 100 중량부에 대하여 1 ∼ 30 중량부 첨가하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 1 중량부 미만이면 혈청 또는 의사체액 중에서 저결정성 탄산 아파타이트의 생성이 매우 늦어지거나 또는 발생하지 않는 문제가 있고, 30 중량부를 초과하면 체내에서 오히려 독성을 띄게 되는 문제가 있다. 상기 수용성 칼슘염은 칼슘나이트레이트, 칼슘나이트레이트하이드레이트, 칼슘나이트레이트테트라하이드레이트, 칼슘클로라이드, 칼슘클로라이드하이드레이트, 칼슘클로라이드디하이드레이트, 칼슘클로라이드헥사하이드레이트, 칼슘아세테이트하이드레이트, 칼슘아세테이트모노하이드레이트 또는 칼슘싸이트레이트테트라하이드레이트 등을 사용할 수 있다.In addition, the water-soluble calcium salt imparts the bioactivity of the organic-inorganic complex and is preferably added 1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the coupled biodegradable polymer, if the content is less than 1 part by weight of serum Or there is a problem that the production of low-crystalline apatite carbonate in the pseudo-body fluid is very slow or does not occur, and if more than 30 parts by weight there is a problem that the body becomes rather toxic. The water-soluble calcium salt is calcium nitrate, calcium nitrate hydrate, calcium nitrate tetrahydrate, calcium chloride, calcium chloride hydrate, calcium chloride dihydrate, calcium chloride hexahydrate, calcium acetate hydrate, calcium acetate monohydrate or calcium citrate tetra Hydrates and the like.
또한, 상기한 본 발명에 따른 유·무기 복합체는 이를 캐스팅 하여 필름 또는 벌크 형태로 사용할 수 있다.In addition, the organic-inorganic composite according to the present invention can be used in the form of a film or bulk by casting it.
이와 같은 본 발명의 방법에 따라 제조된 유·무기 복합체는 생체활성 및 생분해성을 동시에 가져 골대체재, 골 조직 재생용 차폐막, 골 충진제, 골 고정용 볼트, 너트, 플레이트, 핀, 및 봉합사 등에 활용할 경우 표면에 저결정성 탄산 아파타이트 층이 스스로 발생, 주위의 자연 골 조직과 강한 결합을 이루어 골 결손의 치유 시간을 단축시키는 것이 가능하며, 일정 시간이 경과 후 스스로 분해되어 없어지기 때문에 다른 비분해성 골 대체재와는 달리 골 결손부가 자연 골로 100 % 치환되는 것이 가능하다. 또한 조직공학을 이용한 골 또는 연골 대체재의 제조 시, 스캐폴드로의 사용도 가능하다.The organic-inorganic complex prepared according to the method of the present invention has bioactivity and biodegradability at the same time to be utilized in bone substitute material, bone tissue regeneration shield, bone filler, bone fixing bolts, nuts, plates, pins, and sutures. In this case, a low-crystalline layer of carbonate apatite is generated on its own surface, and it is possible to form a strong bond with the surrounding natural bone tissue to shorten the healing time of the bone defect and to decompose itself after a certain time and disappear. Unlike alternatives, it is possible for a bone defect to be 100% replaced with natural bone. It is also possible to use scaffolds in the manufacture of bone or cartilage substitutes using tissue engineering.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.The present invention as described above will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예 1.Example 1.
분자량 2,000의 폴리카프로락톤디올 50 g, 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란 18 g, 디아자바이시클로옥탄 11 g을 톨루엔 250 g 중에 용해한 후 50 ℃의 항온조에서 건조된 질소를 흘려주며 실란커플링제와 폴리카프로락톤디올을 반응시켰다. 그 후 이를 메탄올에 침전시켜 미반응의 실란커플링제와 촉매를 제거하고 실온의 진공오븐 중에서 24 시간 건조시켰다.50 g of polycaprolactonediol having a molecular weight of 2,000, 18 g of isocyanatopropyl triethoxysilane, and 11 g of diazabicyclooctane were dissolved in 250 g of toluene, followed by flowing dried nitrogen in a 50 ° C thermostat. And polycaprolactone diol were reacted. This was then precipitated in methanol to remove the unreacted silane coupling agent and catalyst and dried in a vacuum oven at room temperature for 24 hours.
그 후 세라믹 전구체(테트라에톡시실란) 46 g, 수용성 칼슘염(칼슘나이트레이트·테트라하이드레이트) 8 g, 에탄올 10 g, 증류수 5 g, 1 M 농도의 염산수용액 11 g을 차례로 혼합 후 30 분간 반응시키고 이를 다시 실란 커플링된 폴리카프로락톤 69 g이 테트라하이드로푸란 274 g에 용해된 용액 속에 첨가하여 1 시간을 반응시킨 후 캐스팅 하여 필름 형태의 성형체를 제조하였다.Thereafter, 46 g of a ceramic precursor (tetraethoxysilane), 8 g of water-soluble calcium salt (calcium nitrate, tetrahydrate), 10 g of ethanol, 5 g of distilled water, and 11 g of an aqueous hydrochloric acid solution of 1 M concentration were mixed in this order, followed by reaction for 30 minutes. Then, 69 g of silane-coupled polycaprolactone was added to a solution dissolved in 274 g of tetrahydrofuran, reacted for 1 hour, and then cast to prepare a molded product in the form of a film.
상기 제조된 유·무기 복합체를 주사전자현미경(SEM) 사진으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 상기 복합체는 실리카 입자와 폴리카프로락톤이 상분리 없이 나노스케일에서 잘 분산되어 있음을 확인 할 수 있었다.The prepared organic-inorganic complex was observed with a scanning electron microscope (SEM) photograph, and the results are shown in FIG. 1. As shown in Figure 1, the composite was confirmed that the silica particles and polycaprolactone is well dispersed on the nanoscale without phase separation.
FT-IR 스펙트럼으로 각 공정 단계에서 반응이 성공적으로 완료되었는가를 평가하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 초기 폴리카프로락톤 디올에서는 3544 cm-1에서 수산화기가 관찰되나 실란 커플링제를 결합시킨 후에는 수산화기가 사라지고 3393 cm-1에서 아마이드기가 관찰되어, 폴리카프로락톤 중에 존재하는 수산화기와 실란 커플링제 중에 존재하는 이소시아네이트기가 반응, 폴리우레탄 결합을 형성하며 실란커플링제가 폴리카프로락톤에 잘 결합된 것을 알 수 있다. 또한 실란 커플링된 폴리카프로락톤을 다시 테트라에톡시 실란과 반응시켰을 때 1102, 786, 447 cm-1위치에서 실리카의 발생이 확인되었고 962 cm-1위치에서 실라놀 그룹의 발생이 확인되어 폴리카프로락톤과 실리카가 성공적으로 하이브리드화 된 것을 확인할 수 있었다.The FT-IR spectrum evaluated whether the reaction was successfully completed at each process step, and the results are shown in FIG. 2. As shown in FIG. 2, in the initial polycaprolactone diol, a hydroxyl group was observed at 3544 cm −1 , but after bonding the silane coupling agent, the hydroxyl group disappeared and an amide group was observed at 3393 cm −1 , indicating a hydroxyl group present in the polycaprolactone. It can be seen that the isocyanate group present in the silane coupling agent reacts to form a polyurethane bond, and the silane coupling agent is well bonded to the polycaprolactone. In addition, when the silane-coupled polycaprolactone was reacted with tetraethoxy silane again, the generation of silica was confirmed at 1102, 786, and 447 cm −1 positions, and the generation of silanol groups at 962 cm −1 positions was confirmed. Lactone and silica were successfully hybridized.
또한, 상기 제조된 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상을 주사현미경 사진(도 3), FT-IR 스펙트럼(도 4), 박막 X-선 회절 분석(XRD)(도 5) 하여 도 3 ∼ 5에 나타내었다. 도 3 ∼ 5에 나타난 바와 같이, 상기 유·무기 복합체는 의사체액 중에 침적한 결과 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 균일하게 생성됨을 확인할 수 있었다.In addition, after immersing the prepared organic and inorganic complexes in the body fluid for one week, the crystalline phase formed on the surface of the scanning microscope (FIG. 3), FT-IR spectrum (FIG. 4), thin film X-ray diffraction analysis (XRD) It showed in FIGS. 3-5. As shown in Figures 3 to 5, the organic-inorganic complex was confirmed to be uniformly produced low-crystalline apatite carbonate on the surface of the complex as a result of deposition in the pseudo-body fluid.
실시예 2.Example 2.
세라믹 전구체로 테트라이소프로필티타네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.Except for using tetraisopropyl titanate as a ceramic precursor, a molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 1.
실시예 3.Example 3.
세라믹 전구체로 지르코늄이소프로폭사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was manufactured under the same conditions and methods as in Example 1 except that zirconium isopropoxide was used as the ceramic precursor.
실시예 4.Example 4.
세라믹 전구체로 알루미늄이소프로폭사이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was manufactured under the same conditions and methods as in Example 1 except that aluminum isopropoxide was used as the ceramic precursor.
실시예 5.Example 5.
생분해성 고분자로 분자량 80,000의 폴리카프로락톤을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.Except for using polycaprolactone having a molecular weight of 80,000 as a biodegradable polymer, a molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 1.
실시예 6.Example 6.
생분해성 고분자로 분자량 2,000의 폴리카프로락톤과 80,000의 폴리카프로락톤을 중량비 50:50으로 혼합 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.As a biodegradable polymer, a molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 1 except that a polycaprolactone having a molecular weight of 2,000 and a polycaprolactone having a weight of 80,000 were used in a weight ratio of 50:50.
실시예 7.Example 7.
생분해성 고분자로 분자량 900의 폴리카프로락톤 트리올을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 1 except that polycaprolactone triol having a molecular weight of 900 was used as the biodegradable polymer.
실시예 8.Example 8.
커플링제로 다이클로로다이에톡시실란을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 1 except that dichlorodiethoxysilane was used as the coupling agent.
실시예 9.Example 9.
양단에 비닐기가 수식된 분자량 2,000의 폴리카프로락톤 50 g, 트리메톡시시릴프로필 메타아크릴레이트 30 g, 벤조일펄옥사이드 0.2 g을 톨루엔 400 g 중에 용해한 후 70 ℃의 항온조에서 건조된 질소를 흘려주며 실란커플링제와 폴리카프로락톤을 공중합시켰다. 그 후 이를 헥산에 침전시켜 미반응의 실란커플링제와 촉매를 제거하고 실온의 진공오븐 중에서 24 시간 건조시켰다. 이 후의 공정은 실시예 1과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.50 g of polycaprolactone having a molecular weight of 2,000 modified with vinyl group, 30 g of trimethoxysilylpropyl methacrylate, and 0.2 g of benzoyl peroxide were dissolved in 400 g of toluene, and dried nitrogen was flowed in a 70 ° C. thermostat. The coupling agent and polycaprolactone were copolymerized. Then, it was precipitated in hexane to remove the unreacted silane coupling agent and the catalyst and dried in a vacuum oven at room temperature for 24 hours. The subsequent process produced the molded object of the film form in the same conditions and methods as Example 1.
실시예 10.Example 10.
분자량 2,000의 폴리락틱산 50 g, 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란 18 g, 디아자바이시클로옥탄 11 g을 디메틸포름아마이드 250 g 중에 용해한 후 50 ℃에서 건조된 질소를 흘려주며 실란커플링제와 폴리락틱산을 반응시켰다. 그 후 이를 메탄올에 침전시켜 미반응의 이소시아네이토프로필 트리에톡시실란과 디아자바이시클로옥탄을 제거하고 실온의 진공오븐 중에서 24 시간 건조시켰다.50 g of polylactic acid having a molecular weight of 2,000, 18 g of isocyanatopropyl triethoxysilane, and 11 g of diazabicyclooctane were dissolved in 250 g of dimethylformamide, and then dried at 50 ° C. with nitrogen to flow. Polylactic acid was reacted. It was then precipitated in methanol to remove unreacted isocyanatopropyl triethoxysilane and diazabicyclooctane and dried in a vacuum oven at room temperature for 24 hours.
그 후 테트라에톡시실란 46 g, 칼슘나이트레이트·테트라하이드레이트 8 g, 에탄올 10 g, 증류수 5 g, 1 M 농도의 염산수용액 11 g을 차례로 혼합 후 30 분 동안 반응시키고 이를 다시 실란커플링된 폴리락틱산 69 g이 디메틸포름아마이드 274 g에 용해된 용액 속에 첨가하여 1 시간을 반응시킨 후 캐스팅하여 필름 형태의 성형체를 제조하였다.Thereafter, 46 g of tetraethoxysilane, 8 g of calcium nitrate and tetrahydrate, 10 g of ethanol, 5 g of distilled water, and 11 g of hydrochloric acid solution at 1 M concentration were sequentially mixed and reacted for 30 minutes. 69 g of lactic acid was added to a solution dissolved in 274 g of dimethylformamide, followed by casting for 1 hour to cast, thereby preparing a molded article in the form of a film.
실시예 11.Example 11.
생분해성 고분자로 분자량 2,000의 폴리글리코릭산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 10 except that polyglycolic acid having a molecular weight of 2,000 was used as the biodegradable polymer.
실시예 12.Example 12.
생분해성 고분자로 분자량 8,000의 폴리락틱코글리코릭산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10과 동일한 조건과 방법으로 필름 형태의 성형체를 제조하였다.A molded article in the form of a film was prepared under the same conditions and methods as in Example 10 except that polylacticcoglycolic acid having a molecular weight of 8,000 was used as the biodegradable polymer.
실시예 13.Example 13.
용액중합법을 이용하여 분자량 50,000으로 합성된 폴리아스파틱산의 구조 중에 존재하는 카르복실기에 아미노프로필 트리에톡시실란을 반응시킨 후 다시 테트라에톡시실란과 반응시켜 복합체를 제조하였다. 폴리아스파틱산의 실란처리는 우선 폴리아스파틱산 10 g에 에틸디메틸아미노프로필카르보디이마이드하이드로클로라이드 16 g, 아미노프로필트리에톡시실란 19 g을 상온에서 증류수에 녹이고 이를 37 % 염산 수용액을 사용하여 pH 7.4에 맞춘 후 강하게 교반하면서 24 시간 동안 반응시켰다. 그 후 이를 필터링을 하고 증류수와 메탄올에 수 차례 세척하여 실온의 진공오븐에서 24 시간 동안 건조하였다.A complex was prepared by reacting an aminopropyl triethoxysilane with a carboxyl group present in the structure of a polyaspartic acid synthesized at a molecular weight of 50,000 using a solution polymerization method and then again with tetraethoxysilane. In the silane treatment of polyaspartic acid, first, 16 g of ethyldimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride and 19 g of aminopropyltriethoxysilane were dissolved in distilled water at room temperature in 10 g of polyaspartic acid, and the pH was 7.4 using 37% aqueous hydrochloric acid solution. After the reaction, the mixture was reacted for 24 hours with vigorous stirring. Thereafter, the mixture was filtered, washed several times with distilled water and methanol, and dried in a vacuum oven at room temperature for 24 hours.
이 후의 제조방법은 실시예 10과 동일하게 하여 필름 형태의 성형체를 제조하였다.Subsequent production methods were the same as those in Example 10, whereby a molded article in the form of a film was prepared.
비교예 1.Comparative Example 1.
실시예 1에서 실란커플링제(이소시아네이토프로필 트리에톡시실란)를 사용하지 않고 나머지 조건과 방법은 동일하게 필름 형태의 성형체를 제조하였다.In Example 1, the silane coupling agent (isocyanatopropyl triethoxysilane) was not used, and the remaining conditions and methods were the same to form a molded product in the form of a film.
상기 제조된 유·무기 복합체를 주사전자현미경 사진으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 상기 복합체는 실리카 입자와 폴리카프로락톤이 상분리됨을 확인 할 수 있었다..The prepared organic-inorganic complex was observed by scanning electron micrograph, and the results are shown in FIG. 6. As shown in Figure 6, the composite was confirmed that the silica particles and polycaprolactone phase separation.
비교예 2.Comparative Example 2.
실시예 1에서 수용성 칼슘염(칼슘나이트레이트·테트라하이드레이트)를 사용하지 않고 나머지 조건과 방법은 동일하게 필름 형태의 성형체를 제조하였다.In Example 1, the water-soluble calcium salt (calcium nitrate tetrahydrate) was not used, and the remaining conditions and methods were similarly prepared in the form of a film.
상기 제조된 유·무기 복합체를 의사체액 중에 일주일간 침적시킨 후 표면에 생성된 결정상을 주사현미경 사진으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이, 상기 복합체는 생체활성이 발현되지 않아 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.After immersing the prepared organic / inorganic complex for 1 week in the physiological fluid, the crystalline phase formed on the surface was observed by scanning micrograph, and the result is shown in FIG. 7. As shown in FIG. 7, the complex did not express bioactivity, and thus it was confirmed that low crystalline apatite was not produced on the surface of the complex.
비교예 3.Comparative Example 3.
실시예 1에서 실란 커플링제(이소시아네이토프로필 트리에톡시실란), 수용성 칼슘염(칼슘나이트레이트·테트라하이드레이트)를 사용하지 않고 나머지 조건과 방법은 동일하게 필름 형태의 성형체를 제조하였다.In Example 1, without using a silane coupling agent (isocyanatopropyl triethoxysilane) and a water-soluble calcium salt (calcium nitrate-tetrahydrate), a molded article in the form of a film was prepared in the same manner as in the remaining conditions.
비교예 4.Comparative Example 4.
비분해성 고분자인 메틸메타아크릴레이트 50 g과 트리메톡시시릴프로필메타아크릴레이트 31 g, 벤조일펄옥사이드 0.22 g, 톨루엔 405 g을 혼합한 후 70 ℃의 항온조에서 건조된 질소를 흘려주며 24 시간 동안 반응시켰다. 그 후 이를 헥산에 침전시켜 침전물을 회수하고 이를 다시 실온의 진공오븐 중에서 24 시간 처리한 후 실란 커플링제가 공중합된 폴리메틸메타아크릴레이트 81 g, 테트라에톡시실란 54 g, 1 M 농도의 염산 13 g, 증류수 16 g, 에탄올 12 g, 테트라하이드로푸란 540 g, 칼슘나이트레이트·테트라하이드레이트 9 g을 1 시간 동안 반응시킨 후 캐스팅하여 필름형태의 성형체를 제조하였다.50 g of methyl methacrylate, 31 g of trimethoxysilylpropyl methacrylate, 0.22 g of benzoyl peroxide, and 405 g of toluene were mixed with each other, followed by reacting for 24 hours while flowing dried nitrogen in a 70 ° C thermostat. I was. Then, it was precipitated in hexane to recover the precipitate, which was then again treated in a vacuum oven at room temperature for 24 hours, followed by 81 g of polymethylmethacrylate copolymerized with a silane coupling agent, 54 g of tetraethoxysilane, and hydrochloric acid at 1 M concentration. g, 16 g of distilled water, 12 g of ethanol, 540 g of tetrahydrofuran, and 9 g of calcium nitrate / tetrahydrate were reacted for 1 hour and then cast to prepare a molded article in the form of a film.
비교예 5.Comparative Example 5.
수산화칼슘 및 인산을 사용하여 침전법으로 아파타이트 분말을 제조한 후 1100 ℃에서 소결한 고결정성 수산화아파타이트 분말 20 g과 폴리카프로락톤 30 g을 테트라하이드로푸란 200 g에 첨가하여 1 시간 동안 반응시킨 후 캐스팅하여 필름형태의 복합체를 제조하였다.Apatite powder was prepared by precipitation using calcium hydroxide and phosphoric acid, and then 20 g of highly crystalline apatite hydroxide sintered at 1100 ° C. and 30 g of polycaprolactone were added to 200 g of tetrahydrofuran, reacted for 1 hour, and then cast. A composite in the form of a film was prepared.
비교예 6.Comparative Example 6.
바이오 글라스 분말 20 g과 폴리카프로락톤 30 g을 테트라하이드로푸란 200 g에 첨가하여 1 시간 동안 반응시킨 후 캐스팅하여 필름형태의 복합체를 제조하였다.20 g of bioglass powder and 30 g of polycaprolactone were added to 200 g of tetrahydrofuran and reacted for 1 hour, followed by casting to prepare a composite in the form of a film.
시험예.Test example.
상기 실시예 1 ∼ 13 및 비교예 1 ∼ 6에서 제조한 유·무기 복합체의 특성을 다음과 같은 방법에 의해 평가하였다.The properties of the organic-inorganic composites prepared in Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 6 were evaluated by the following method.
<복합체의 생분해성 여부>Biodegradability of the Complex
복합체의 생분해성은 pH 7.2의 인산염 완충용액(phosphate buffered saline) 30 mL 속에 1 g의 시편을 정량하여 침적시킨 후 36.5 ℃의 인큐베이터에 넣고 1 주부터 4 주까지 매 일주간마다 각각의 시편을 꺼내어 진공오븐 중에서 완전히 건조시킨 후 무게감소를 관찰하여 확인하였으며, 한달 간 침적 이후 무게감소가 5 % 이상 발생하였을 경우 생분해성이 있음으로 그렇지 않은 경우는 없음으로 판별하였다.Biodegradability of the complex was determined by immersing 1 g of the sample in 30 mL of phosphate buffered saline at pH 7.2 and placing it in an incubator at 36.5 ° C. After drying completely in the oven, the weight loss was observed and confirmed. When the weight loss occurred more than 5% after one month of deposition, it was determined that there was no biodegradability, otherwise it was not.
<생분해성 고분자와 세라믹상과의 상분리 발생여부><Phase separation of biodegradable polymer and ceramic phase>
생분해성 고분자와 세라믹 상과의 상분리 발생여부는 제조된 복합체를 에너지 디스퍼시브 스펙트로스코피(energy dispersive spectroscopy)가 내장된 주사전자현미경을 이용하여 시편을 관찰, 세라믹 상이 생분해성 고분자와 분리된 것을 관찰하고 분리된 상이 세라믹 단일체임을 에너지 디스퍼시브 스펙트로스코피를 이용하여 확인하였다.Phase separation between the biodegradable polymer and the ceramic phase was observed using a scanning electron microscope equipped with energy dispersive spectroscopy, and the ceramic phase was separated from the biodegradable polymer. And the separated phase was confirmed using energy dispersive spectroscopy that the ceramic monolith.
<의사체액 중에서 복합체 표면에 아파타이트의 생성여부><Apatite formation on the surface of the complex in the pseudo-body fluid>
생체활성의 평가를 위해서 사람 혈청 중의 무기이온 농도와 유사한 이온의 농도를 갖는 의사체액[Journal of Noncrystalline Solids, 43권, 84∼92, 1992년]에 상기 실시예 1 ∼ 13 및 비교예 1 ∼ 6의 복합체를 침적시킨 후 36.5 ℃의 인큐베이터에서 1 ∼ 4 주간 유지하여 재료 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 형성되는가를 관찰하였다.For evaluation of bioactivity, Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 6 in the pseudo-body fluid having a concentration of ions similar to those of human ions in human serum [Journal of Noncrystalline Solids, Vol. 43, 84-92, 1992] Was deposited and maintained in an incubator at 36.5 ° C. for 1 to 4 weeks to observe whether low crystalline apatite was formed on the material surface.
<아파타이트 층이 복합체의 표면에 형성되었을 때 균일 피복 정도>Uniformity of coating when an apatite layer is formed on the surface of the composite
아파타이트 층이 피복된 시편을 주사전자현미경을 사용하여 500배의 배율로 서로 다른 다섯 부위를 각각 찍은 후 화상분석기를 이용하여 사진의 전체 면적 당 아파타이트가 피복된 면적이 80% 이상일 때를 아주좋음, 80 ∼ 60%일 때를 좋음, 60 ∼ 40%일 때를 보통, 40% 이하일 때를 나쁨으로 등급 지었으며 아파타이트가 발생하지 않은 경우는 평가대상에서 제외하였다.The specimens coated with the apatite layer were taken at five times magnification using a scanning electron microscope, respectively, and then the image analyzer was used when the apatite-coated area per photo area was 80% or more. When 80 to 60% is good, when 60 to 40% is normal, and when 40% or less is graded as bad, and when apatite does not occur, it is excluded from evaluation.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 ∼ 13의 유·무기 복합체는 제조 후 상분리가 일어나지 않았고, 생분해성 고분자를 사용하여 복합체의 분해성이 발생하였으며, 가수분해가 가능한 세라믹 전구체와 수용성 칼슘염의사용을 통하여 생체활성이 발현되어, 실제로 실시예 1에서 제조된 시편을 의사체액 중에 침적한 결과인 도 3에서와 같이 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 균일하게 생성됨을 확인 할 수 있었다. 또한, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 시편을 의사체액 중에 침적한 후 표면에 생성된 결정성상을 FT-IR로 시험한 결과인 도 4에서도, 생성된 결정상이 아파타이트임을 증명할 수 있는 포스페이트기(도 4 중 H로 표시)가 1033, 962, 603, 563, 472 cm-1에서 각각 관찰되었고 탄산 아파타이트임을 증명할 수 있는 탄산기(도 4 중 CO3로 표시)가 1458, 1420, 874 cm-1에서 확인되었다. 그리고, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 시편을 의사체액 중에 침적한 후 표면에 생성된 결정상을 박막 XRD로 시험한 결과인 도 5에서도, 저결정 형태인 아파타이트 상(도 5 중 H로 표시)의 발생이 확인되었다.As shown in Table 1, the organic-inorganic composites of Examples 1 to 13 according to the present invention did not undergo phase separation after production, and decomposability of the composites was generated using a biodegradable polymer, and a hydrolyzable ceramic precursor and Bioactivity is expressed through the use of water-soluble calcium salts, and it can be confirmed that low crystalline apatite is uniformly produced on the surface of the composite as shown in FIG. 3, which is a result of actually depositing the specimen prepared in Example 1 in the body fluid. there was. In addition, in Fig. 4, the result of testing the crystalline phase formed on the surface after immersing the specimen prepared in Example 1 in the pseudo-body fluid by FT-IR, a phosphate group that can prove that the resulting crystal phase is apatite ( 4 is shown at 1033, 962, 603, 563, 472 cm -1 , respectively, and the carbonic acid group (denoted as CO 3 in FIG. 4) is 1458, 1420, 874 cm -1 which can be proved to be apatite carbonate. Confirmed in. In addition, in Fig. 5, which is a result of testing the crystalline phase formed on the surface after depositing the specimen prepared in Example 1 in the pseudo-body fluid, apatite phase of low crystal form (indicated by H in Fig. 5). The occurrence of was confirmed.
그러나, 커플링제를 사용하지 않은 비교예 1의 복합체는 도 6에서와 같이 생분해성 고분자와 세라믹 입자간의 상분리 현상이 뚜렷이 발생하였고 이는 다시 표면에 형성되는 저결정성 탄산 아파타이트의 균일 피복정도에도 영향을 미쳐 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 불균일하게 피막되는 것을 확인 할 수 있었다. 수용성 칼슘염을 사용하지 않은 비교예 2의 복합체는 도 7에서와 같이 생체활성이 발현되지 않아 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트가 생성되지 않았으며, 커플링제와 수용성 칼슘염을 사용하지 않은 비교예 3은 상분리 현상도 발생하고, 복합체의 표면에 저결정성 탄산 아파타이트도 생성되지 않음을 확인할 수있었다. 또한, 종래의 비분해성 고분자를 사용한 비교예 4는 생분해성이 없으며, 세라믹 전구체 대신 고결정성 수산화아파타이트를 사용한 경우인 비교예 5는 의사체액 중에서 저결정성 탄산 아파타이트가 시험기간 내에서 생성되지 않아 생체활성이 없거나 또는 매우 낮음을 알 수 있었다. 바이오 글라스 분말을 사용한 비교예 6은 저결정성 탄산 아파타이트가 복합체 표면에 형성되어 생체활성의 발현은 가능하였으나 사용되는 바이오 글라스 입자의 크기가 마크로 스케일로 컸기 때문에 생분해성 고분자에 균일하게 혼합되지 않았을 뿐아니라 상분리도 발생하였으며 이에 따라 표면에 형성되는 저결정성 탄산 아파타이트의 생성이 균일하지 않고 국부적으로 발생함을 확인 할 수 있었다.However, in the composite of Comparative Example 1, which did not use a coupling agent, phase separation between the biodegradable polymer and the ceramic particles occurred clearly as shown in FIG. 6, which also affects the uniform coating degree of low crystalline apatite formed on the surface. It was confirmed that low crystalline apatite film was unevenly coated on the surface of the composite. In the composite of Comparative Example 2 without using the water-soluble calcium salt, as shown in FIG. 7, the low activity of the crystalline apatite was not produced on the surface of the complex, and the comparison did not use the coupling agent and the water-soluble calcium salt. In Example 3, it was confirmed that phase separation occurred, and that low crystalline apatite was not formed on the surface of the composite. In addition, Comparative Example 4 using a conventional non-degradable polymer is not biodegradable, Comparative Example 5 is a case where a high crystalline apatite hydroxide is used in place of the ceramic precursor is a low-crystalline apatite carbonate in the body fluids do not form within the test period It was found that there was no activity or very low. In Comparative Example 6 using bioglass powder, low crystalline apatite was formed on the surface of the composite to express bioactivity, but because the size of the bioglass particles used was large on a macro scale, they were not uniformly mixed with the biodegradable polymer. In addition, phase separation occurred, and thus, the formation of low-crystalline apatite carbonate formed on the surface was found to be non-uniform and occurred locally.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 유·무기 복합체는 유·무기상의 상분리 없이 생체활성 및 생분해성이 동시에 발현되어 골 대체재, 골 조직 재생용 차폐막, 골 충진제, 골 고정용 볼트, 너트, 플레이트, 핀, 및 봉합사 등에 활용하였을 때 표면에 저결정성 탄산 아파타이트 층이 스스로 발생, 주위의 자연 골 조직과 강한 결합을 이루어 골 결손의 치유 시간을 단축시키는 것이 가능하며, 일정 시간이 경과 후 스스로 분해되어 없어지기 때문에 다른 비분해성 골대체재와는 달리 골 결손부가 자연 골로 100% 치환되는 것이 가능하여, 조직공학을 이용한 골 또는 연골 대체재의 제조 시 스캐폴드로도 유용하게 사용할 수 있다.As described above, the organic-inorganic complex according to the present invention is expressed in the bioactive and biodegradable at the same time without phase separation of the organic and inorganic phase, bone replacement material, bone tissue regeneration shield, bone filler, bone fixing bolts, nuts, plates, When used for pins and sutures, a low crystalline apatite layer is generated on the surface by itself, and it is possible to shorten the healing time of bone defects by forming strong bonds with surrounding natural bone tissues. Unlike other non-degradable bone substitutes, the bone defects can be 100% replaced with natural bone, and thus can be usefully used as scaffolds in the manufacture of bone or cartilage substitutes using tissue engineering.
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| KR100473867B1 (en) * | 2002-01-24 | 2005-03-08 | 김상복 | Preparation of ZrO2/stainless steel structure possessing a calcium phosphate forming ability |
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