KR20030017653A

KR20030017653A - 벤조일페닐아세트산을 사용하여 혈관생성-관련 질환을치료하는 방법

Info

Publication number: KR20030017653A
Application number: KR10-2003-7001087A
Authority: KR
Inventors: 카핀마이클에이.; 빙가만데이빗피.; 가마쉐다니엘에이.; 그래프구스타브; 야니존엠.
Original assignee: 알콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-13
Publication date: 2003-03-03
Also published as: AU8333701A; DK1309323T3; EP1309323A2; AU2001283337B2; CA2417282A1; ES2275710T3; WO2002013804A2; PL366220A1; JP5586117B2; DE60124560D1; US20020037929A1; DE60124560T2; WO2002013804A3; EP1309323B1; MXPA03001057A; CA2417282C; PT1309323E; JP2004520267A; JP2012193214A; CN1447688A

Abstract

당뇨병(성) 망막병증 및 삼출성 황반 변성과 같은 눈 혈관생성-관련 질환을 포함하는 혈관생성-관련 질환을 치료하기 위한 네파페나크를 포함하는 3-벤조일페닐아세트산 및 유도체의 용도를 개시한다.

Description

벤조일페닐아세트산을 사용하여 혈관생성-관련 질환을 치료하는 방법{Method of treating angiogenesis-related disorders using benzoyl phenylacetic acid}

3-벤조일페닐아세트 및 그의 특정 유도체가 항-염증성 활성을 갖는다고 공지되어 있다. 미국특허 4,254,146, 4,045,576, 4,126,635, 및 4,503,073, 및 영국특허 2,071,086A 및 2,093,027A는 항-염증성 활성을 갖는 다양한 3-벤조일페닐아세트산, 그의 염 및 에스테르, 및 수화물을 기술한다. 미국특허 4,568,695는 항-염증성 활성을 갖는 2-아미노-3-벤조일페닐에틸 알코올을 기술한다. 미국특허 4,313,949 는 항-염증성 활성을 갖는 2-아미노-3-벤조일페닐아세트아미드를 기술한다.

또한 경구 투여시 위장 부작용 없거나 최소인 비스테로이드성 항-염증 프로드럭을 발견하기 위한 시도에서 2-아미노-3-벤조일벤젠아세트산(암페나크) 및 2-아미노-3-(4-클로로-벤조일) 벤젠아세트산의 특정 유도체를 Walsh 등(J. Med Chem., 33: 2296-2304(1990))이 평가하였다.

미국특허 4,683,242는 염증을 조절하고 통증을 완화시키기 위하여 2-아미노-3-벤조일페닐아세트산, 그의 염, 및 에스테르, 및 수화물 및 알코올레이트의 경피투여를 교시한다.

미국특허 4,910,225는 눈, 비측 또는 귀 염증을 조절하기 위한 국소 투여용 특정 벤조일페닐아세트산을 교시한다. 아세트산만 '225 특허에 기술되어 있다; 에스테르 또는 아미드는 눈, 코 및 귀에 국소 투여하기 위한 항염증제로서 언급되거나 교시된 바 없다.

미국특허 5,475,034는 눈 염증성 질환 및 눈 통증 치료에 유용한 네파페나크를 포함하는 3-벤조일페닐아세트산의 특정 아미드 및 에스테르 유도체를 포함하는 국소 투여가능한 조성물을 개시한다. [035 patent at Col. 15, lines 35-39]에 따라 상기 질환은 제한하는 것은 아니지만, 포도막공막염, 상공막염, 각막염, 외과적으로 유도된 염증 및 안내염을 포함한다.

미국특허 6,066,671는 GLC1A 녹내장 치료를 위한 네파페나크를 포함하는 3-벤조일페닐아세트의 특정 아미드 및 에스테르 유도체의 국소 사용을 기술한다.

발명의 요약

현재 네파페나크(2-아미노, 3-벤조일-페닐아세트아미드)를 포함하는 특정 3-벤조일페닐아세트산 및 유도체가 혈관생성 질환의 치료에 유용하다고 밝혀졌다.

본 발명은 혈관생성 질환을 치료하거나 예방하는 특정의 3-벤조일페닐아세트산 및 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 방법에서 유용한 3-벤조일페닐아세트산 및 유도체는 하기 화학식(I)의 것이다:

(I)

R = H, C_1-4(비)분지형 알킬, CF₃, SR⁴이고;

Y = OR', NR"R'이며;

R'= H, C_1-10(비)분지형 알킬,(비)치환된(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환), -(CH₂)_nZ(CH₂)_n'A이고;

n = 2-6이며;

n'= 1-6이고;

Z = 없거나, O, C=O, OC(=O), C(=O) O, C(=O) NR³, NR³C(=O), S(O)_n2,

CHOR³, NR³이며;

n²= 0-2이고;

R³= H, C_1-6(비)분지형 알킬,(비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환)이고 ;

A = H, OH, 임의의 (비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환), -(CH₂)_nOR³이며;

R"= H, OH, OR'이고 ;

X 및 X'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR',CN, OH, S(O)n₂R₄, CF₃, R⁴, N0₂이고;

R⁴= C_1-6(비)분지형 알킬이며 ;

m = 0-3이고;

m'= 0-5이며 ;

W = O, H이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 산(Y = OH)는 약제학적으로 허용가능한 염도 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은

R = H, C_1-2알킬이고 ;

Y = NR'R"이며 ;

R'= H, C_1-6(비)분지형 알킬, -(CH₂)_nZ(CH₂)_n'A이고 ;

Z = 없거나, O, CHOR³, NR³이며;

R₃= H이고 ;

A = H, OH,(비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환)이며;

X 및 X'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF₃, OR', SR⁴, R⁴이고;

R"= H이며;

R⁴= C_l-4(비)분지형 알킬이고;

m=0-2이며 ;

m'= 0-2이고 ;

W = H이며;

n = 2-4이고;

n'= 0-3인 화학식(I)의 것이다.

본 발명의 조성물 또는 방법에서 사용하기 위한 가장 바람직한 화합물은 2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-페닐아세트아미드; 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드(네파페나크); 및 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-페닐아세트아미드이다.

본 발명에 따라 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 국소, 국부 또는 또는 전신 투여하여 혈관생성과 관련된 질환을 치료하거나 예방한다. 상기 질환은 종양 세포의 증식에 관여하는 질환으로, 예를 들면, 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간암, 육종 및 림프종을 포함한다. 눈 혈관생성과 관련된 질환은 제한하는 것은 아니지만, 삼출성 황반 변성; 증식성 당뇨병(성) 망막병증; 허혈성 망막병증(예: 망막 정맥 또는 동맥 폐쇄); 미숙아망막병증; 신생혈관녹내장; 홍채혈관신생; 각막혈관신생; 모양체염; 겸상적혈구 망막병증; 및 익상편을 포함한다. 겸상적혈구 망막병증 및 망막 정맥 또는 동맥 폐쇄와 같은 특정 질환은 혈관생성 및 신경퇴행성 성분에 의해 특징화될 수 있다. 본 발명에 따라 화학식(I)의 화합물을 투여하여 적어도 일부가 혈관생성을 특징으로하는 질환을 치료하거나 예방한다.

화학식(I)의 화합물은 눈에 국소 투여하는 모든 투여 형태, 예로서 결막하주사 또는 임플란트, 유리체내 주사 또는 임플란트, 서브-테논(sub-Tenon's) 주사 또는 임플란트, 외과용 관주액의 삽입 등과 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물은 경구 또는 정맥내로 전신투여될 수 있다. 주사용 조성물, 임플란트, 및 전신 투여용의 적절한 약제학적 담체 또는 제형이 공지되어 있다. 그러나, 화학식(I)의 화합물 특히 Y = NR'R"인 화합물은 바람직하게 눈에 국소 투여되고 다양한 국소 투여가능한 안과용 조성물, 예로서 액제, 현탁제, 겔제 또는 연고로 제형화될 수 있다.

임의로 다중투여 사용을 위한 보존제 및 다른 통상적으로 사용되는 안과용 어쥬번트를 포함하는 수용액 또는 현탁제중 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 눈에 국소 투여될 수 있다. 가장 바람직한 투여 형태는 수성 점안제이지만, 겔 또는 연고 또한 사용될 수 있다. 수성 점안제, 겔 및 연고는 통상의 술에 따라 제형화될 수 있고, 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다. 예를 들면, 국소 투여 가능한 조성물은 등장-조절제, 예로서 만닛톨 또는 염화나트륨; 보존제 예로서 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리쿠아테리움-1, 또는 클로르헥시딘; 완충제, 예로서 포스페이트, 보레이트, 카보네이트 및 시트레이트; 및 농후제, 예로서 카르보머, 하이드록시에틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐 알콜로 공지된 것을 포함하는 고분자 카복실 폴리머를 포함할 수 있다.

눈 혈관생성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에서 사용되는 화합물의 투여는 치료하고자 하는 질환의 유형, 환자의 나이 및 체중, 및 투여 제제/경로의 형태에 따라 달라질 것이다. 국소 안과용 투여를 위한 조성물은 1일 1회 내지 수회 1-2 드롭으로 약 0.001 내지 약 4.0%(w/v), 바람직하게 약 0.01 내지 약 0.5%(w/v)의 양으로 화학식(I)의 화합물을 포함할 것이다. 유사하게, 다른 형태의 제제의 대표적인 투여량은 주사제의 경우 약 1-100 mg/일/성인 및 경구용 제제의 경우 약 10-1000 mg/성인이고 이는 1일 1회 내지 수회 투여된다.

추가의 치료제가 첨가되어 화학식(I)의 화합물을 보충할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 다양한 일면을 설명하기 위해 제시되며, 이는 어느면에서도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 퍼센트는 중량/부피에 기초하여 나타낸다.

실시예 1:

하기 제제는 본 발명에서 유용한 대표적인 국소용 조성물이다.

제제 1

화학식(I)의 화합물 0.01 내지 0.5%

폴리소르페비트 80 0.01%

벤즈알코늄 클로라이드 0.01%+10% 과량

디소듐 EDTA 0.1%

일염기성 인산나트륨(무수)0.03%

이염기성 인산나트륨(무수)0.1%

염화나트륨 적당량 290-300mOsm/Kg

NaOH 및/또는 HCl로 조절된 pHpH 4.2-7.4

물 적당량 100%

제제 2

화학식(I)의 화합물 0.01 내지 0.5%

하이드록시프로필 메틸셀룰로오스0.5%

폴리소르페비트 80 0.01%

벤즈알코늄 클로라이드 0.01%+5% 과량

디소듐 EDTA 0.1%

이염기성 인산나트륨(무수)0.2%

염화나트륨 적당량 290-300mOsm/Kg

NaOH 및/또는 HCl로 조절된 pHpH 4.2-7.4

물 적당량 100%

제제 3

네파페나크 0.1 + 6% 과량

카르보폴 974P 0.08%

티록사폴 0.01 %

글리세린2.4%

디소듐 EDTA 0.1%

벤즈알코늄 클로라이드 0.01%

NaOH 및/또는 HCl로 조절된 pHpH 7.5±0.2

물 적당량 100%

본 발명을 특정 바람직한 일례와 관련하여 기술하였다: 그러나, 그의 정신 또는 본질을 벗어나지 않고 그의 다른 특이적인 형태 또는 변형으로 구체화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 일례는 모든 면에서 제한하고자 하는 것이 아니며 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위는 상기의 명세서보다는 첨부된 청구범위에 의해 잘 나타내어 질 것이다.

Claims

치료학적 유효량의 하기 화학식의 3-벤조일페닐아세트산 또는 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관생성-관련 질환으로 고생하거나 걸리기 쉬운 환자에서 혈관생성-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법:

(I)

R = H, C_1-4(비)분지형 알킬, CF₃, SR⁴이고;

Y = OR', NR"R'이며;

R'= H, C_1-10(비)분지형 알킬,(비)치환된(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환), -(CH₂)_nZ(CH₂)_n'A이고;

n = 2-6이며;

n'= 1-6이고;

Z = 없거나, O, C=O, OC(=O), C(=O) O, C(=O) NR³, NR³C(=O), S(O)_n2,

CHOR³, NR³이며;

n²= 0-2이고;

R³= H, C_1-6(비)분지형 알킬,(비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환)이고 ;

A = H, OH, 임의의 (비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환),(비)치환된 헤테로사이클(하기 X로 정의된 치환), -(CH₂)_nOR³이며;

R"= H, OH, OR'이고 ;

X 및 X'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR',CN, OH, S(O)n₂R⁴, CF₃, R⁴, N0₂이고;

R⁴= C_1-6(비)분지형 알킬이며 ;

m = 0-3이고;

m'= 0-5이며 ;

W = O, H이다.
제 1항에서,

R = H, C_1-2알킬이고 ;

Y = NR'R"이며 ;

R'= H, C_1-6(비)분지형 알킬, -(CH₂)_nZ(CH₂)_n'A이고 ;

Z = 없거나, O, CHOR³, NR³이며;

R₃= H이고 ;

A = H, OH,(비)치환된 아릴(하기 X로 정의된 치환)이며;

X 및 X'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CF₃, OR', SR⁴, R⁴이고;

R"= H이며;

R⁴= C_l-4(비)분지형 알킬이고;

m = 0-2이며 ;

m'= 0-2이고 ;

W = H이며;

n = 2-4이고;

n'= 0-3인 방법.
제 2항에 있어서, 3-벤조일페닐아세트산 또는 유도체가 2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-페닐아세트아미드; 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드; 및 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-페닐아세트아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 혈관생성-관련 질환이 눈 혈관생성-관련 질환인 방법.
제 4항에 있어서, 3-벤조일페닐아세트산 또는 유도체를 눈에 국소 투여하는 방법.
제 5항에 있어서, 3-벤조일페닐아세트산 또는 유도체의 치료학적 유효량이 약 0.001 내지 약 4.0%(w/v)인 방법.
제 4항에 있어서, 혈관생성-관련 질환이 삼출성 황반 변성; 증식성 당뇨병(성) 망막병증; 허혈성 망막병증; 미숙아망막병증; 신생혈관녹내장; 홍채혈관신생; 각막혈관신생; 모양체염; 겸상적혈구 망막병증; 및 익상편으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 3-벤조일페닐아세트산 또는 유도체를 경구, 정맥내, 결막하주사 또는 임플란트, 서브-테논(sub-Tenon's) 주사 또는 임플란트, 유리체내 주사 또는 임플란트, 또는 외과용 관주액(surgical irrigating solution)으로 투여하는 방법.
제 1항에 있어서, 혈관생성-관련 질환이 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간암, 육종 및 림프종으로 구성된그룹으로부터 선택되는 방법.