KR20020086512A - 안구 혈압 강하제 - Google Patents
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Abstract
하기 식 1의 조성물은 안구내압 강하제로서 유용하나, FP 프로스타글란딘 수용체를 통해 그것의 안압강하제 활동도에는 영향을 끼치지는 않는다. 이때, 하기 식의 심볼들은 명세서에 정의되어 있다.
화합물 PGF2α1-에탄올아미드은 하기 식을 가지며, 자연적으로 생성되는 물질로서 포유동물의 조직내에 존재하는 것으로 밝혀졌고, 순수한 형태로 합성되며, 포유동물의 안구내압을 낮추는데 효과적이지만 FP 리셉터를 통해 많은 안구내압 프로스타글란딘 활동에는 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
Description
인체의 심각한 신체 건강 문제를 나타내는 1차 및 2차 녹내장을 포함한, 다양한 안구 고혈압 증상을 치료하는데 사용되는 종래 기술의 안구 혈압 강하제가 다수 알려져 있다. 안구 고혈압(녹내장) 증상을 치료하는데 사용되는 약제로는, 베타-안드레노리셉터 길항제(β- andrenoreceptor antagonists)와 몇 개의 프로스타글란딘이 있다. 프로스타글란딘에 관한 과학 및 특허 문헌과, 안구 고혈압 치료를 위한 프로스타글란딘의 용법에 관한 과학 및 특허 문헌은 상당히 많이 있다. 예컨대, 1985년 CRC 출판사에서 출판하고 Cohen, M. M.이 저술한 " 프로스타글란딘을 이용한 생물학적 방어(Biological Protection with Prostaglandins)"란 서적의 231면~252면과, 1984년 Grune ＆ Stratton 출판사에서 출판하고 Drance, S. M.과 Neufeld, A. H.가 저술한 " 녹내장 치료를 위한 응용 약제학(Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas)" 이란 서적의 477면∼505면을 들 수 있다.
미합중국 특허 제5,288,754호에는, 포유동물의 안구 압력을 낮추기 위한 약제로 유용한 프로스타글란딘과 그 유도체에 관한 구체적인 종래 기술이 언급되어 있다. 미합중국 특허 제5,288,754호에는, PGF2α로 알려진 카르복실 산의 C-1 아미드와 C-1이 치환된 아미드를 포함하는 " 프로스타글란딘의 극성 C-1 에스테르" 에 대해 기재되어 있다. 본 출원인의 연구실에서 종래 기술을 연구하는 동안 알아낸, 안구내 혈압 강하 활동이 강열한, PGF2α과 관련있는 프로스타글란딘 유도체를 아래에 화학식으로 나타내고 " 종래 기술의 화합물 1" 과 " 종래 기술의 화합물 2" 와 같이 임의의 숫자로 표시하였다. 종래 기술의 화합물 1은 미합중국 특허 제5,352,708호, 제5,607,978호 및 제5,688,819호에 기재되어 있으며, 종래 기술의 화합물 2는 미합중국 특허 제5,545,665호에 기재되어 있다.
프로스타글란딘과 유사한 구조 또는 밀접한 구조를 갖는 방대한 수의 안구 혈압 강하제는, 공지된 " 프로스타글란딘" 수용체를 통해 작용한다. 특히, 화합물 PGF2α은, FP로 알려진 수용체를 통해 안구 혈압 강하작용을 발휘하는 것으로 알려져 있다 " FP 수용체" 는 인체의 프로스타글란딘 수용체를 의미하며, 이는 Abramovits 등이 출간했으며 본 명세서에 참고자료로서 첨부한 J. Biol. Chem. 269:2632(1994)에 개시되어 있다. 프로스타글란딘과 그 화합물의 명명시 관례적으로 부여된 번호를 포함한, PGF2α의 구조를 아래에 나타내었다.
본 발명은, 안구내 혈압 강하 활동이 강열한 약제로서 종래 기술의 화합물 1 및 2와 함께 뜻밖으로 발견하였지만, FP 수용체 뿐만 아니라 DP, EP, EP2, EP3, EP4, FP, IP 및 TP와 같이 지금까지 알려진 어떠한 프로스타글란드 수용체를 통해서 안구내 혈압강하 효과를 발휘하지 못했던 PGF2α1-에탄올아미드와 관련된 화합물의 종류에 관한 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것으로, 화학식에서 파단선(dashed line)은 결합의 부재를 나타내거나 두 개의 인접한 이중결합이 없는 조건에서 단일 결합을 나타내며;
물결선(wave line) 연결부는 α(아래) 또는 β(위) 배위를 나타내지만, 물결선이 이중결합부에 연결될 경우에는, 물결선은 Z(cis) 또는 E(trans) 배위를 나타내며;
해치선(hatched line)은 α배위를 표시하고, 입체 삼각형선은 β배위를 나타내며;
m은 0에서 5까지의 값을 갖는 정수이고;
n은, 화학식으로 나타낸 화합물이 PGF2α1-에탄올아미드가 아니라는 조건하에서, 1에서 6까지의 값을 갖는 정수이며;
q와 r은 각각 0에서 6까지의 값을 갖는 정수를 나타내며;
X가 O 또는 S인 경우, 그에 인접한 파단선이 결합의 부재를 나타낸다는 조건하에서, X는 CH3, O 또는 S 이고;
R은, CH3, 페닐, 퍼닐(funyl), 시에닐(thienyl), 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 페닐 퍼닐 또는 페닐 시에닐로, 페닐 퍼닐과 페닐 시에닐은 F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 6의 알킬, NO2, CN, COOH, 및 COO알킬(COOalkyl, 이 경우, 탄소수 1 내지 6의 알킬)로 이루어진 그룹에서 선택한 하나 또는 두 개의 치환물로 치환되며;
R1, R2, R3와 R4는 각각 H, 탄소수 1 내지 6의 직선 결합 또는 분기 결합된 알카노일 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 벤조일 또는 저급 알킬을 나타내며;
R5는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 직선 결합 또는 분기 결합된 알킬 그룹이고;
R6는 H, 탄소수 1 내지 4의 직선 결합 또는 분기 결합된 알킬, 또는 상기화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로, 상기 화합물은 포유동물의 낮은 안구내의 혈압에 대해서는 특효가 있으나, FP 수용체 또는 지금까지 알려진 프로스타글란딘 수용체를 통해서는 안구 혈압 강하 활동을 발휘하지 못한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 유리된 순수 PGF2α1-에탄올아미드에 관한 것으로, 놀랍게도 PGF2α1-에탄올아미드는 특정의 생물적 시스템에서 자연적으로 발생한 물질로 존재한다는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명은 활성 성분으로서 PGF2α1-에탄올아미드 및/또는 화학식 1에 따른 화합물을 하나 이상 함유한 약제 조성물과, 안구내 압력을 낮출 목적으로 처방이 필요할 경우 활성 성분으로서 PGF2α1-에탄올아미드 및/또는 화학식 1에 따른 화합물을 하나 이상 함유한 유효량의 약제 조성물로 인간을 포함한 포유동물을 치료하기 위한 처방법에 관한 것이다.
본 발명은 안구 혈압 강하제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프로스타글란딘 F(PGF2α)1-에탄올아미드와 그 화합물, 이들 화합물을 함유한 약제 조성물, 및 포유동물의 안구 저혈압에 약제 화합물을 처방하기 위한 처방법에 관한 것이다.
도 1은 고양이 홍채 괄약근의 매끈한 근육에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등투여한 후의 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 2는 격리된 기니 돼지 수정관이 흥분하여 경련을 일으킬시 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 억제 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 3은 격리된 닭의 소장에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 4는 격리된 기니 돼지의 소장에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 5는 격리된 토끼의 대동맥 근육에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 6은 CRL 1497 세포에 PGF2α(● )와 PGF2α1-에탄올아미드(■ )를 차등 투여한 후 세포 사이에서 생성된 Ca2+의 농도 증가를 나타낸 그래프로, 점들은 n=4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 7은 토끼의 경정맥 환절에 PGF2α1-에탄올아미드(● )과 PGF2α(■)를 차등투여한 후의 혈관 이완 효과를 나타낸 그래프로, 점들은 PGF2α1-에탄올아미드의 경우 n=6일 때와 PGF2α의 경우 n=7일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 8은 유전자를 재조합한 고양이의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포에 PGF2α1-에탄올아미드(● )과 PGF2α(■ )를 차등 투여한 후 세포사이에서 생성된 Ca2+의 농도 증가를 나타낸 그래프로, 점들은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 9는 유전자를 재조합한 고양이의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포에 PGF2α1-에탄올아미드(●)과 17-페닐 PGF2α(▲ )를 차등 투여한 후 생성된 이노시톨 인산염의 총축적양을 나타낸 그래프로, 값은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 10은 유전자를 재조합한 인체의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포에 PGF2α1-에탄올아미드(● )과 17-페닐 PGF2α(▲ )를 차등 투여한 후 생성된 이노시톨 인산염의 총축정양을 나타낸 그래프로, 값은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 11은 유전자를 재조합한 고양이의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포를 이용하여 경쟁 연구물과 5 nM3H-17-페닐 PGF2α를 결합시키는 방사선 배위자를 나타낸 그래프로, 분류되지 않은 PGF2α1-에탄올아미드(● )과 17-페닐 PGF2α(▲ )로 얻은 경쟁물을 나타냈으며;
도 12는 유전자를 재조합한 인체의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포를 이용하여 경쟁 연구물과 5 nM3H-17-페닐 PGF2α를 결합시키는 방사선 배위자를 나타낸 그래프로, 분류되지 않은 PGF2α1-에탄올아미드(● )과 17-페닐 PGF2α(▲ )로 얻은 경쟁물을 나타냈으며;
도 13은 개의 안구내 압력에 대한 0.1% PGF2α1-에탄올아미드(● )의 효과를 나타낸 그래프로, 타측성 안구는 제어체로서 매개체(○ )를 수용하고 있으며, 점들은 n=6일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 14는 개의 눈동자 직경에 대한 0.1% PGF2α1-에탄올아미드(● )의 효과를 나타낸 그래프로, 타측성 안구는 제어체로서 매개체(○ )를 수용하고 있으며, 점들은 n=6일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있으며;
도 15는 개의 안구면의 충혈애 대한 0.1% PGF2α1-에탄올아미드(● )의 효과를 나타낸 그래프로, 타측성 안구는 제어체로서 매개체(○ )를 수용하고 있으며, 점들은 n=6일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
본 발명과 관련하여, 뜻밖에도 PGF2α1-에탄올아미드가 COX-2와 PGF신타아제(synthase)의 유전자 조합에 의해 애넌드아미드(anandamide)와 천연 캔너비노미메틱(cannabinomimetic)으로 형성할 수 있는 자연 발생 물질이라는 것을 발견하였다.COX-2(cyclo-oxygenase-2)는 프로타글란딘 엔도페록시드 신타아제로 알려져 있으며, 프로타글란딘 엔도페록시드 신타아제는 본질적으로 섬유에는 존재하지 않지만 유도해 낼 수 있다(Meade 등이 발생한 J. Biol. Chem 268권 6610호 내지 6614호 참조). COX-2가 자극받지 않은 티슈에는 존재하지 않을 것으로 생각되기 때문에, 본 발명과 관련하여, 경험이 없는 쥐에게 애넌드아미드를 투여하여 상당량의 PGF2α1-에탄올아미드를 생성할 수 있다는 발견은 기대밖이었다. 게다가, 놀랍게도 애넌드아미드를 투여하지 않은 쥐에서도 PGF2α에탄올아미드를 발견하였는데, PGF2α1-에탄올아미드는 구성성분으로 내부에서 합성된 호르몬 역할을 한 것으로 추측된다.
본 발명에 따르면, PGF2α1-에탄올아미드는, 이들 물질을 실질적으로 격리된 순수한 형태로 제공하고 이들 물질을 함유한 약제 조성물의 계통을 조직화할 수 있도록 합성되었다. 또한, PGF2α에탄올아미드을 합성할 수 있기 때문에, 현업유기화학자, 특히 프로스타글란딘 및 그에 관련된 화학 분야의 화학 실무자가 합성 공정중에 용이하게 개량하여 화학식 1의 범위에 속하는 모든 화합물을 합성할수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 바람직한 화합물이 화학식 1a로 도시되어 있으며, 특히, 탄소수 10과 11 사이의 파단선, 탄소수 8과 12 사이의 파단선, 탄소수17과 18 사이의 파단선이 결합의 부재를 나타내고 탄소수 5와 6사이의 파단선이 결합을 표시하는 경우에, 화학식 1a의 범위에 속하는 화합물이 바람직하다. 더욱이, 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물중 수산기(R1내지 R4그룹)를 치환한다면, 하나 이상의 수산기가 에스테르화 또는 알킬화되지 않은 화합물이 현실적으로 바람직하며(R1내지 R4중 적어도 하나는 H이다), 수산기가 에스테르화한 경우에는 에스테르 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알카노일이 바람직하다(퍼밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 또는 탄소수 3 내지 6의 분기 연쇄된 알카노일). 화학식 1 또는 화학식 1a에서 R5를 대체한다면, R5가 H 또는 탄소수 1내지 3, 보다 바람직하게는 H를 갖는 저 알킬인 경우에는 상기 화합물이 바람직하며, R6가 H 도는 탄소수 1 내지 3, 보다 바람직하게는 H를 갖는 저 알킬인 경우에 n은 2인 것이 바람직하다.
화학식 1과 화학식 1a를 참조하면, OR1, OR2, 및 OR3그룹의 배열은 알파(C-9, C-11, 및 C-15 α)인 것이 바람직하며, 5-6개의 이중결합 배열은 Z(cis)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은, R1내지 R4가 화학식 1과 관련하여 정의된 경우 화학식 2로 나타낸 PGF2α1-에탄올아미드 및 그 아실화한 또는 알킬화한 유도체인 것이 가장 바람직하지만, 알킬화한 유도체 보다는 아실화한 유도체가 더 바람직하다.
본 발명의 화합물의 합성은, 반응도 1에 도시된 PGF2α1-에탄올아미드를 합성함으로써 예시되며 아래의 실험 항목에 또한 개시된다. 이제 반응도 1을 참조하면, 상업적으로 이용가능한 카르복실 산 PGF2α의 트리에탄올아미드(트로메타민) 염을 산으로 처리하여 자유 카르복실 산을 제공한다. 자유 카르복실 산 PGF2α은, 산수용체(바람직하게는 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)내에서 메틸화한 작용제(바람직하게는, 메틸 요드화물)로 처리하여 메틸 에스테르로 변환시켜 PGF2α메틸 에스테르를 제공한다. 그 후, PGF2α메틸 에스테르는 에탄올아미드로 처리하여 PGF2α1-에탄올아미드를 제공한다. 따라서, R5와 R6및 n이 화학식 1과 관련하여 정의되고 R5와 R6가 H이고 n이 2일 때 화학식 3이 에탄올아미드를 나타내는 경우에, 전체 " 아미드" 의 반은, PGF2α메틸 에스테르와 화학식 3의 수산화 알킬 아미드 유도체 사이의 반응시 분자화된다. 화학식 3의 수산화 알킬아미드는 화학 문헌에서 이용할 수 있으며, 유기 화학자의 기술 범위내에 있다. 화학식 1에서 하나 이상의 파단선이 결합을 나타내고 수산기 그룹의 배열, 또는 하나 이상의 이중 결합과 관련한 치환물의 배열이 PGF2α1-에탄올아미드의 배열과 상이한 화합물은, 반응도 1로 나타낸 반응과 유사한 반응으로 획득할 수 있다. 그러나, 적절한 대응 구조와 입체화학의 프로스타글란딘 유도체 C-1 카르복실 산으로 반응을 개시한다. 이들 개시 화합물은 화학 문헌에 따라 이용할 수 있으며, 유기화학자의 기술 범위에 속한다. 화학식 1에서 R1내지 R4그룹중 적어도 하나가 H가 아닌 경우, 즉 C-9, C-11, C-15 및 아미드 부분중 반족 수산화 알킬의 수산기 그룹 중 적에도 하나가 에스테르화한 경우의 화합물은, 자유 수산기 화합물로부터 에스테르화 또는 알킬화 반응에 의해 획득할 수 있다. 대체로, 화학식 1의 화합물의 알파 및 오메가 측 체인의 수정은 그 화학식과 관련하여 정의한 바와 같이 미합중국 특허 제5,545,665호,제5,834,665호, 및 제5,353,708호에 개시된 것과 일치하거나 유사하며 합성 유기화학자의 범위에 속한다. 이들 공보의 상세한 설명은 본 명세서에 참고용으로 특별히 첨부하였다.
생물학적 활동
본 발명의 화합물은 FP 수용체를 통해서는 작용하지 않음에도 불구하고 안구 혈압강하제로서 잠재성이 있다는 점이 독특하다. 이는, 안구내 혈압 강하활동을 달성하고 화합물이 작용할 수 있는 수용체를 결정하기 위해 당업계에서 허용한 다수의 분석 절차에 의해 증명되었다. PGF2α1-에탄올아미드의 안구내 혈압강하활동 및 FP의 활성도 또는 다른 공지된 프로스타글란딘 수용체를 조사한 다수의 분석물 중가상의 불활성은, 이들 화합물의 생물학적 특성을 모 화합물인 PGF2α와 비교할 시 특히 인상적이고 놀라웠다.
생물한 문헌의 상세한 설명 및 이들 문헌의 결과를 아래에 제공한다.
방법
격리된 조직 연구
치환 변환기(그레이스 FT-03)로 격리된 조직의 근장력을 같은 크기로 측정하여, 그레이스 폴리그래프(모델 7G와 79E) 상에 기록하였다. 내장 기관 욕을 37℃로 유지된 크렙 용액(Krebs solution)에 담그고, 7.4의 산도를 제공하는 95%의 O2와 5%의 CO2로 마취하였다. 크렙 용액은 다음과 같은 조성물(mM)로 구성된다: NaCl, 118.0; KCl, 4.7; KH2PO4, 1.2; CaCl2, 1.9; MgSO4, 1.18; NaHCO3, 25.0; 글루코스, 11.7; 인도메타신(indomethacin), 0.001.
(a) 고양이의 홍채
나트륨 최면제를 정맥에 과량 주사하여 집고양이 성체를 희생시켰다(Anthony, Arcadia, Calif.). 고양이 안구를 즉시 적출하여 얼음위에 올려놓았다. 자켓을 씌운 10㎖의 내장기관 욕에 홍채 괄약근을 50 내지 100mg의 인장강도를 가하여 수직으로 장착했다. 각각의 실험을 시작하기 전에 60분 동안 안정화시간을 갖었다. 수축근이 반응함에 따라 활동성이 결정되었다. 내장기관 욕에 화합물을 점증적으로 추가하고, 적어도 30분 동안 회복기를 갖었다. 그 후, 완전히 세척하고 기선 인장력으로 복귀시켰다. 각각의 실험 초기 및 말기와 기준선으로 투여량에 대한 반응 곡선 사이에서 10-7M PGF2α까지 반응하였다. 각각의 조직에 대해 2개의 화합물만 실험하였다.
(b) 쥐의 대동맥
무게가 180-220g 인 스프래그 돌리종 쥐(Sprague Dawley rat)의 성체에 CO2를 흡입시켜 쥐 성체를 마취시킨후, 목을 베고 방혈시켰다. 흉부 대동맥을 제거하고 부속 조직을 세척하였다. 내강을 씻어내어 모든 피를 제거하였다. 대동맥을 5-8mm의 길이로 잘라 세 개의 작은 조각을 냈다. 혈관의 내강를 통해 2개의 강선 후크를 걸어 각각의 조각에 2g의 인장강도를 가하면서 자킷이 씌워진 10㎖의 내장기관 욕에 장착하였다. 원형의 매끄러운 근육에 의해 발달된 수축력을 측정하기 위해 이러한 장치를 하였다. 근조직을 한 시간 동안 평형상태로 놓아둔 후, 내장기관 욕에 화합물을 점증적으로 추가하였다. 기준인 각각의 실험의 초기와 말기에 10-7M U-46619 (a thromboxane mimetic)의 반응력이 측정되었다. 약물을 완전히 세척한 후, 30 내지 45분 간의 회복기간이 주어졌다. 각각의 근조직에 대해 하나의 화합물만을 실험하였다.
(c) 닭의 회장
닭의 회장은 EP3 수용체를 준비하기 위한 것이다. 1.5 cm 길이를 갖는 닭의 회장 부분에 1g 의 인장력을 가하여 매달았다. 한 시간의 평형상태 후에, 비곡선형의 PGE2대한 표준 투여량 반응 곡선을 얻었으며, 각각의 투여시 마다 30분간 세척하였다. 그 후에, 실험용 화합물을 간헐적으로 첨가하였다. 최종적으로, 최대치의 PGE2(10-6M)를 투여하여 제2의 기준으로 사용하였다. 각각의 농도별로, 10-6M 농도에 도달한 PGE2의 최대 반응치에 대한 %로서 수축작용을 산정하였다.
(d) 기니 돼지의 회장
기니 돼지의 회장은 EP1수용체를 준비하기 위한 것이다. 약 1.5 cm 크기의 기니 돼지 회장 조각에 1g의 인장력을 가하여 자켓이 씌워진 내장기관 욕에 매달았다. 한 시간의 평형시간을 갖은 후에, PGE2에 대한 세척 투여 반응 곡선을 구했다. 투여시 마다 30분간의 세척시간이 주어졌다. 그후에, PGF2α1-에탄올아미드에 대한 투여 반응 곡선을 동일한 방식으로 구했다. PGE210-6M의 최종 투여량이 기준으로서 제공된다. 데이터는 PGE2반응의 최대 %로 나타낸다.
(e) 기니 돼지의 정맥
격리된 기니 돼지의 정맥내에서 전류로 자극한 근육의 경련을 억제하는 프로스타노이드의 능력에 따라 프로스탄글란딘에 민감한 아류형의 EP3수용체의 활동성을 측정하였다. 1.5 cm 크기의 기니 돼지 정맥 조각에 1g의 초기 인장력을 가하여 매달고, 적어도 30분 동안 평형상태를 유지하였다. 그 후, 매 30초 마다 근조직에 20볼트의 전기파를 가하였다. 경련 반응이 안정된 후, 곡선 형태의 PGE2에 대한 표준 투여 반응 실험을 수행했다. 그후, 점증적인 투여 반응 실험을 수행하여 실험용화합물을 평가하였다. 근조직을 세척하고, 화합물 사이에서 1시간동안 평형상태를 유지하였다. 실험 종료시에 기준으로 PGE2재차 평가하였다. 근육의 경련 반응 높이에 대한 억제 %로서 활동성을 산정하였다.
(f) 토끼의 경정맥
무게가 2-4kg인 뉴질랜드산 알비노 토끼의 귓볼 정맥에 1000U 헤파린(heparin)을 주사한 후, CO2 가스로 희생시켰다.
외부 경정맥에서 지방이 많고 점착성이 있는 지방을 깨끗하게 제거하였다. 경정맥은 가로로 절개하였고, 3-4mm의 길이를 갖는 링을 커버가 씌워진 기관욕내에서 두 금속 훅크 사이에 각각 매달리게 하였다. 경정맥은 0.75g 장력하에서 1시간동안 평형을 유지시켰다. 이는 이완된 조직을 다시 조정하기 위한 조처이다. 조직을 수축시키고 반응성을 부여하기 위해서 세척후 2～3 × 10-6M 에서 10-5M의 히스타민을 1회 투여시켰다. TP-수용체 길항제 SQ29548 (Ogletree et al.(1985) (J.Pharmacol. Exp. Ther. 234 435-441)를 10-6M의 양으로 5분 동안 투여한후, 수축성 반응을 이끌어내도록 히스타민 2-3 × 10-6M을 투여하였다. 히스타민으로 30분 동안 전처리한 후, 복용량-반응 곡선의 말단에서 MPGE210-8×10-7M의 시약의 눈가 투약을 첨가하여 완화 반응을 시험하였다. 조직을 물로 씻은후 30～50 분의 피복시간을 부여하였다. 완화(이완) 활동도는 히스타민에 의하여 이끌어낸 제어 톤(control tone)의 백분율(%)로써 계산되었다.
(g) 인간 혈소판
DP-, TP- 및 IP-수용체 유형의 프로스타노이드 활동도는 응집(TP-수용체활동)을 야기시키거나 인간 혈소판의 시험관내 ADP-유도 응집을 억제할 수 있는 능력으로 결정된다. 신선한 전체 혈액은 건강한 지원자들이 자진 제공한 것으로, 산 구연산염-덱스트로스(ACD)와 혼합된다. 혈액은 혈소판이 풍부한 플라스마(PRP)를 얻도록 15～20분 동안 1000 rpm의 회전수로 원심 분리된다. 4.5㎕의 프로스테노이드나 비이클을 450㎕의 PRP에 첨가하고, 페이톤 응집기에서 2분 동안 37℃의 온도로 배양하면서 어떤 응집 활동성을 있는지를 관찰하였다. 그리고 나서, 충분한 응집을 유도하도록 2 ×10-5M의 ADP(최종농도)를 첨가하였다. 응집의 억제는 약제의 존재 및 부재하에서 2 ×10-5M의 ADP에 의해 유발된 응집의 백분율 차이로서 계산하였다. 응집 활동도는 백분율로 계산된다. 2 × 10-5M의 ADP에 의해 유도된 응집에 관련된 프로스타노이드에 의하여 유도되는 응집 백분율로 계산된다. 2 × 10-5M의 ADP에 반응하여 표준 응집을 각종 실험의 처음과 마지막에서 독자적으로 수행하였다.
(h) CRL 1497 세포: Ca2+신호
배양 플라스크에 인체의 CRL 1497 세포를 넣고, 10%의 송아지 태아 혈청, 2mM 1-글루타민, 및 0.05 mg/ml 젠타신(gentacin) (Gibco, Grand Island사로부터 모두 구입할 수 있음)을 함유한 둘베코의 개량된 이글 매체(Dulbeco's modified Eagle's medium, DMEM)를 공급하였다. 공기 95%, CO25%로 이루어진 습기에 세포 배양체를 대량으로 성장시켰다. 37℃의 행크 밸런스 염용액(Hanks Balanced Salt Solution)내에서 트립신 0.05%/0.53mM로 세포를 약 1분간 처치하여 배양 플라스크에서 세포를 제거하였다. DMEM에 10% 소의 태아 혈청 5㎖를 첨가하여 프로데오리틱(Proteolytic) 활동을 억제하였다. 140 mM NaCl, 50 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 10 mM HEPES: TRIS, 5 mM 글루코스(glucose), 5 mM Na 피루베이트(pyruvate), pH 7.4인 0.1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin)을 함유한 행크스 밸런스 염용액 및 매체내에서 세포를 연속적으로 세척하였다. 세척하기 위해, 실온에서 200g의 원심력을 세포에 가하여 약 15분간 원심분리를 실시하였다. 세포의 수를 센후, 상기 매체에 재차 매달고 37℃의 교반 물 욕(shaking water bath)내에서 2×10-6M 푸라(Fura) 2/아세톡시메틸 에스테르(acetoxymethyl ester)로 30분간 처치하였다. 이어서, 상술한 매체로 세포를 세척하고 2×106cells ml-1농도로 매달았다. 그후, 정제된 0.5 ml의 세포 현탁액을 자동식 뚜껑을 가진 마이크로튜브에 부가하여 세포간 자유 Ca2+농축액([Ca2+]1)의 실험 측정결과 마다 106세포를 제공하였다.
340와 492nm의 여자 방출 파장을 갖는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) LS-5 형광체 분광기로 형광성을 측정하였다. 각각의 파장은 10nm의 슬릿을 가진다. 각각의 실험측정결과에 대해서 106세포를 세척하고(200×g, 5 분간), 120 mM NaCl, 6 mM KCl,1 mM MgSO4, 1.5 mM CaCl2, 20 mM HEPES, 1 mg ml-1글루코스와 1 mg ml-1Na 피루베이트(pyruvate)를 함유한 버퍼를 구비한 2㎖의 커베티(cuvette)에 담갔다. 온도를 37℃로 유지하면서 머리위로 장착된 교반기로 교반하였다. 디지토닌(digitonin, 100 mg ml-1DMSO, 10㎕)로 세포를 헹궈 fmaxEGTA (100 mM)를 획득한 후, 산도를 8.5로 조절하기 위해 상당량의 10N NaOH를 연속적으로 첨가하여 fmin를 획득하였다.
(i) 유전자를 재조합한 고양이와 인체의 FP 수용체; 안정적인 이식체
DMEM 내에서 10%의 소의 태아 혈청(FBS), 250㎍ ml-1G418(Life Technologies) 및 200㎍ ml-1젠타미신(gentamicin) 또는 페니실린/스프렙토미신(penicillin/streptomycin)으로 HEK-293 세포를 성장시켰다. 200㎍ ml-1히그로미신(hygromycin)로 안정적인 이식체를 선택하였으며, 히그로미신 소멸 곡선 연구에 의해 최적의 농도를 결정하였다.
이식체에 있어서, 10cm 판상에서 세포를 50-60%의 군체로 성장시켰다. 인체의 FP 수용체(20 ㎍)용의 플라스미드(plasmid) pCEP4r과 결합된 cDNA 삽입물을 500㎕의 250 mM CaCl2에 첨가하였다. 그 후, HEPES로 완충된 살린(saline×2(2×HBSS, 280 mM NaCl, 20 mM HEPES산, 1.5 mM Na2HPO4, pH 7.05-7.12)을 총 500㎕까지 낙하방향으로 첨가하여 실온에서 연속적으로 교반하였다. 30분 후에, 상기 화합물에 9㎖ DMEM을 첨가하였다. 그후, DNA/DMEM/칼슘 인산염 화합물(calcium phosphate mixture)을 세포에 첨가하였으며, 상기 화합물은 10㎖의 인산염으로 희석된 살린(phosphate buffered saline(PBS))으로 미리 씻어냈다. 이어서, 95%의 공기와 5%의 CO2로 구성된 습기내에서 온도를 37℃로 유지하면서 5 시간 동안 배양하였다. 그후, 칼슘 인산염 용액을 제거하고 DMEM내에서 10%의 글리세린으로 2시간 동안 처치하였다. 글리세린 용액을 10%의 소의 태아 혈청(FBS)을 구비한 DMEM으로 교체하였다. 세포를 밤새도록 배양하고, 250㎍ ml-1G418와 페니실린/스트렙도미신(penicillin/streptomycin)을 함유한 DMEM/10% FBS로 매체를 교체하였다. 다음날 200㎍ ml-1.의 최종 농축액에 히그로미신 B(hygromycin B)를 첨가하였다.
이식 10일 후, 히그로미신 B에 저항력이 있는 클론을 개별적으로 선택하여 24개의 웰 판 각각에로 옮겼다. 합류에 있어서, 각 클론은 6개의 웰 판들중의 하나의 웰에 전달되고, 10 cm 접시에서 팽창된다. 세포들은 사용되기 까지 연속하이그로미신 선택 하에 유지된다. 안정된 고양이 FP 수체 트랜스펙턴트들(transfectants)은 리포렉타민을 이용하여 동일하게 준비된다. 세포들은 다시 10 cm 판상에 50～60 % 융합으로 성장되고 고양이 FP 수체용 cDNA 삽입물을 갖는 플라스미드 pCEP4는 리포펙틴을 이용하여 트랜스펙트된다. 하이그로미신 B 선택은 48 시간 후-트랜스펙션으로 출발된다. 트랜스펙션후 8 일에 하이그로미신 B 저항 클론이 선택되고 24개의 웰 판에 전달된다. 재조합 고양이 및 인간 FP 수체에 대한 Ca2+시그널링 연구는 CRL 1497 세포 연구에서 설명된 바와 같은 방법으로 수행된다.
(j) 인산이노시톨 형성
수체-매개 포스포이노시타이드(PI) 가수분해는3H-미오이노시톨에 의해 사전에 잠복된 세포에서의 전체 인산이노시톨의 축적을 측정함으로써 결정된다. 인간 또는 고양이 FP 수체를 표현하는 HEK 293 세포의 안정된 세포 라인은 10 cm 접시(10% FBS를 갖는 DMEM에서의 접시 당 106개의 세포)에서 배양된다. 다음날, 상기 세포들은 37℃에서 24 시간 동안 10% FBS를 갖는 6 ㎖의 DMEM에서의 18μ Ci 미오-[23H] 이노시톨(아메샴; 10～20 μ Ci mmol-1)에 의해 배양된다. 그 후 상기 세포들은 인산 버퍼 염분(PBS)에 의해 두 번 헹궈지고, 1 ㎖의 트립신-EDTA에 의해 5분간 병균이 잠복되고, 25 mM HEPES 버퍼를 포함하는 10 ㎖의 DMEM에서 뜨게 된다. 세포들은 1000 rpm으로 작은 알로 뭉쳐지고 10 분간 10 mM LiCl을 갖는 DMEM/25 mM HEPES에서 다시 뜨게 된다. 200 ㎕의 부유물의 약수는 37℃에서 30분 동안 50 ㎕의 약에 의해 배양된다(이중 편향). 작용약 시뮬레이션은 750 ㎕의 클로로포름:메탄올:4N HCl(100:200:2)의 혼합물에 의해 편향되고, 이어서 250㎕의 클로로포름 및 인산이노시톨의 추출용 0.5 N HCl가 첨가된다.
750 ㎕ 체적의 수성 층은 0.5 ㎖의 도웩스 에이지 1-엑스 8 음이온 교환수지(개미산염 형식, 100～200 메쉬;바이오라드)에 의해 패킹된 기둥에 적재되어 라디오라벨 성분을 분리시킨다. 상기 용리 절차는 3 mM 이노시톨을 갖는 3 ㎖의 세정제, 0.1M 포름산을 갖는 1.3M 암모늄 개미산염을 포함하는 2개의 용리 재료에 의해 이루어진다. 상기 용리물은 10 ㎖의 아쿠아졸(Aquasol) 섬광액(패커드인스트루먼트사)에 혼합되고, 총[3H] 이노시톨 인산염은 액체 섬광액 카운터에 의해 결정된다.
(k) 라디오리간드 결합
인간 혹은 고양기 FP 수체에 의해 안정하게 감염된 HEK 293 세포의 플라즈마 멤므레인 표본은 다음과 같이 얻어진다. TME에 의해 세척된 세포는 플라스크의 바닥으로부터 벗겨지고 브링크만 PT 10/30 폴리트론을 이용하여 30 초간 균질화된다. 필요에 따라 TME 버퍼가 추가되어 원심 분리기 튜브에 40 ㎖의 체적을 얻는다. TME는 100 mM TRIS 베이스, 20 mM MgCl2, 2m EDTA에 의해 형성되고, 생리적인 pH는 10 N의 HCl을 첨가함으로써 얻어진다. 상기 세포 균질물은 베크만 Ti-60 로터에 의해 4～6℃에서 20 분간 19,000 rpm으로 원심 작용을 받게 된다. 그 후, 상기 펠렛은 TME 버퍼에 다시 뜨게되어 바이오라드 분석에 의해 결정된 바와 같이 1 mg/㎖의 최종 단백질 농도를 제공한다. 라디오리간드 결합 분석은 200 ㎕ 체적에서 행해진다.
[3H](N)17-페닐 PGF2α(고유 활성도 85 Ci/mmol)의 결합은 2중으로 결정되고 실험은 3번 반복된다. 잠복기는 25℃에서 60 분간 유지되고 4 ㎖의 아이스-콜드 5 mM TRIS-HCl의 첨가, 이어서 와드만 GF/B 여과기를 통한 급속 여과, 및 세포 수확물(브란델)에서의 추가적인 3개의 4 ㎖의 세척액에 의해 마무리된다. 경쟁 연구가 5nM[3H](N)17-페닐 PGF2α의 최종 농도를 이용하여 행해지고, 비특이성 결합이 10-5M 비라벨 17-페닐 PGF2α에 의해 결정된다.
(1) 안내압(IOP)
개에서의 안내압 연구는 알고 있는 암수(10～15kg) 사냥개에 대해 행해진 뉴매토노미트리(pneumatonometry)을 포함한다. 상기 동물들은 상기 연구를 통하여 알고 있도록 남게되고 수동으로 서서히 억제된다. 제어용 0.1 % 프로파라케인가 토노미트리하는 중에 각막 마취용으로 사용됨에 따라 약은 하나의 눈에는 μ L 체적 드롭(drop)으로, 다른 눈에는 수신된 25 μL 감염 매개체로서 복용된다. 안 내압은 약 복용 바로 전 그리고 5일 연구의 각 날짜의 2, 4, 및 6 시간 후에 결정된다. 제1 IOP 독출 후에 갑자기 복용된다.
(m) 눈동자 직경
개의 눈동자 직경은 참고용으로 옵디스틱(optistic)(표준 폭(mm)의 반원 레퍼런스를 포함하는 mm 자)을 이용하여 결정한다. 개를 수동으로 서서히 억제하는 경우, 눈동자 직경은 반원을 정상적인 실내등으로 상기 눈동자에 매칭시킴으로써 결정된다. 매우 어두운 눈동자을 갖는 개에 있어서, 특수 회중 전등이 이용되지만 매우 간단히 눈동자 압축을 회피할 수 있도록 한다. 눈동자 직경은 IOP 및 충혈와 같은 시간에 측정된다.
(n) 눈 표면 충혈
눈 표면 충혈은 통상적 및 임상적으로 이용되는 시스템에 따라 시각적으로 평가 및 기록된다.
눈 표 충혈은 안내압 측정과 동일한 시점에 평가된다. 처리하지 하지 않은 개의 눈은 종종 핑크/레드 톤이라는 것이 알려져 있다. 따라서, 흔적 또는 경증의 값은 통상의 범위 밖에서는 불필요하다.
결과
고양이과 홍체 괄약근에서 프로타글란딘 F2α1-에탄올아미드의 효과는 그림 1에 도시되고 표로서 나타내었다(표 1). 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드(PGF2α1-에탄올아미드)는 고양이 홍체 괄약근 매끈한 근육의 복용량 의존 신축이 유도된다. 이에 58 nM의 효과적인 농도(E.C)50값이 얻어진다. 그 데이터는 10 nM의 영역에서 생리 농도를 나타낸다. 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드는 격리된 기니 돼지 정맥 준비의 필드 축적 유발 축소를 억제함으로써 미소한 영향을 끼쳤다. 그 데이터는 도 2에 도시되고 표로 나타내었다.(표 2).
도 3은 격리된 닭의 회장 의 PGF2α1-에탄올아미드의 효과를 보여주었다. 인용 화합물(프로타글란딘 E2, 10-6M)에 대한 반응 비교는 PGF2α1-에탄올아미드가 부분 길항근으로서 작용할 수 있다. 그 데이터는 표 3에 기재되어 있다. PGF2α1-에탄올아미드는 기니 돼지 회장에 덜 효과적으로 나타내었다(도 4; 표 4). 이는 EP1수용체를 준비하기 위하여 기록되었다. 격리된 쥐의 대동맥에 PGF2α1-에탄올아미드로 분류된 약물 복용량의 효과는 도 5와 표 5에서 보여준다 잉여기능은 10-6 및 10-5 M의 높은 복용량에서 발생된다. 쥐의 대동맥에 대한 TP 수용체 준비해야 하기 때문에, TP 수용체의 작용은 혈소판 응집에 기초하여 평가된다. 이에 덧붙여서, 인간 혈소판 응집에서 유도된 ADP의 억제는 DP나 TP 수용체에서의 어떤 상호작용을 밖히고 하는 것이다. 혈소판의 효과에 대해 명백한 것은 없다. 그 데이터는 표 6에서 나타낸다. 절대적으로 발생된 반응이 없기 때문에 그래프가 제공되지 않는다.
인간 피부 섬유아 세포에서 프로타글란딘 F2α1-에탄올아미드로 분류된 복용량에 의하여 생산된 CA2+(CRL 1497 세포)는 도 6에서 프로타글란딘 F2α에 의해 생산된 것과 비교된다. 그 데이터는 표로 나타낸다(표 7). E.C.50 값은 PGF2α 는 16nM이고 PGF2α1-에탄올아미드는 인간 FP 수용체의 효능에 있어서 대략 백폴드 차이를 나타내면서 1586 nM이 얻어졌다.
최근 연구에서는 엔도텔리움 디펜던트, 맥관 이완이 매개로 된 산화질소(NO)를 생산할 수 있는 프로타글란딘 F2α을 보여주었다(Chen et al. (1995) Br. J. Pharmacol. 116:3035-3401). 따라서, PGF2α1-에탄올아미드의 효과는 예약된 히스타민 및 격리된 토끼 경정맥 시그먼트의 엔도텔리움 디펜던트 맥관 이완을 생산함에 있어 PGF2α의 효과와 비교된다. PGF2α가 표시된 맥관 이완을 강력한 효과를 갖도록 생산했을 지라도, PGF2α1-에탄올아미드는 상대적으로 적은 활동성을 나타낸다(도 7). 그 데이터는 역시 표로 나타낸다(표 8). 다음의 E.C.50값은 예약된 토끼 경정맥 시스멘트의 맥관 이완을 위하여 얻어진다. PGF2α1-에탄올아미드=2000nM, PGF2α=5.3.
표시된 활동성은 고양이 홍체 괄약근을 준비하는데 있어서 PGF2α1-에탄올아미드가 관찰되었기 때문에, 그것의 활동성은 유전자를 재조합한 펠린 FP 수용체에서 PGF2α의 활동성과 비교된다. 도 8은 유전자를 재조합한 펠린 FP 수용체와 안정적으로 트랜스펙트된 HEK-293 세포에서 Ca2+신호를 끌어내는데 있어서 PGF2α1-에탄올아미드 및 PGF2α의 활동성과 비교된다. PGF2α와 PGF2α1-에탄올아미드가 14 nM의 E.C.50값은 효능에서 대략 100 폴드 차이를 나타내면서 얻어진다. 그 데이터는 역시 표로 나타낸다(표 9).
HEK-293세포에서 전체 이노시톨 포스페이트 축적하에서 PGF2α1-에탄올아미드와 17-페닐 PGF2α의 효과는 도 9에서 도시된 유전자 재조합 펠린 FP 수용체와 안정적으로 트랜스팩트된다. 다시 말하면, 효능에서 큰 분리는 뚜렸하다. E.C.50값은 9 nM의 17-페닐 PGF2α와 524 nM의 PGF2α1-에탄올아미드이다. 그 데이터는 표로 나타낸다(도 10).
이에 덧붙여서, HEK-293세포에서 전체 이노시톨 포스페이트 축적하에서 PGF2α1-에탄올아미드와 17-페닐 PGF2α의 효과는 진찰한 유전자 재조합 펠린 FP 수용체와 안정적으로 트랜스펙트된다. 8 nM의 17-페닐 PGF2α와 1003 nM의 PGF2α1-에탄올아미드의 E.C.50값이 얻어졌다. 그 데이터는 도 10과 표 11에 나타내고 있다. 결과는 유전자 재조합 펠린 수용체에서 얻어진 것과 유사하다.
안정적으로 트랜스펙트된 FP 수용체 준비에 따른 기능적 연구와 일치하여, PGF2α1-에탄올아미드는 FP 수용체에 대한 상대적으로 적당한 결속 친화력을 갖는다. 따라서, PGF2α1-에탄올아미드(종래 화합물 no. 1)은 펠린 수용체에 대한 약한 친화력을 갖는다. 반면에 17-페닐 PGF2α는 고 친화력을 나타낸다(도 11; 표 12). PGF2α1-에탄올아미드에 대해 얻어진 억제 농도50(I.C.50)은 17-페닐 PGF2α에 대한 43.5 nM의 E.C.50값과 비교해 볼 때 882 nM이었다. 유사한 결과는 유전자가 조합된 인간 FT 수용체를 얻었다. PGF2α1-에탄올아미드 I.C.50= 2015 nM, 17-페닐 PGF2αE.C.50= 2.3 nM. 이들 라디오 리간드 바인딩 데이터는 도 12에 도시되었고, 표로 나타내었다(표 13). PGF2α1-에탄올아미드의 눈 효과는 내압하에서 표시되고 높고 분명한 감소가 유도된 0.1 %의 복용량을 이용하여 개에 1-에탄올 아미드 하에서 연구하였다(도 13; 표 14). 효과는 전체 24 시간의 실험 기간이 넘도록 지속되었다. 눈 합성 효과와는 다르게, 눈동자 직경의 감소는 24 시간 포인트에서 소산되었다. PGF2α1-에탄올아미드는 24시간의 실험 기간을 거쳐서 비이클의 트레이스와 비교하여 경증의 눈 표면 충혈이 발생된다(도 15; 표 16).
연속된 표에서, 만일 바꾸어 나타내지 않는다면, 테트트나 컨트롤 화합물의 농도는 단지 로가리스믹 전형에 의해서 가르켜진다. 따라서, 표에서 예로서 " 8" 은 테스트나 컨트롤 물질의 10-8M농도를 의미한다.
표 1. 격리된 펠린 홍체 괄약근 매끈한 근육에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 보여준 것으로, 참조농도는 10-7M PGF2α값이 제공된다. 수치들은 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 2. 격리된 기니 돼지의 수정관이 흥분하여 경련을 일으킬시 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 억제 효과를 보여준 것으로, 수치들은 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 3. 격리된 닭의 소장에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 보여준 것으로, 참조농도는 10-6M PGE2값이 제공된다. 수치들은 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 4. 격리된 기니 돼지의 소장에 PGF2α1-에탄올아미드를 차등 투여한 후의 효과를 보여준 것으로, 참조농도는 10-6M PGE2값이 제공된다. 수치들은 평균치로n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 5. 격리된 쥐의 대동맥에 PGF2α1-에탄올아미드를 투여한 이후의 효과를 보여준 것으로, 참조 농도는 10-7M U-46619가 제공된다. 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 6. 혈소판 응집과 응집으로 유도된 ADP의 억제 상에서 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드를 투여한 이후의 효과를 보여준 것으로, 참조 농도는 10-7M U-46619가 제공된다. 수치들은 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가있다.
표 7. CRL 1497 인간 피부 섬유아세포 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드와 프로스타글란딘 F2α을 투여한 이후의 세포 사이에서 생성된 Ca2+의 농도 증가를 보여준 것으로, 평균치로 n = 4일 때의 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 8은 토끼의 경정맥 환절에 F2α1-에탄올아미드와 프로스타글란딘 F2α를 차등 투여한 후의 혈관 이완 효과를 보여준 것으로, 참조 맥반완화는 PGE210-7M이 제공된다. 수치들은 PGF2α1-에탄올아미드의 경우 n = 6일 때와 PGF2α의 경우 n =7일때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 9는 유전자를 재조합한 고양이의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포에 PGF2α1-에탄올아미드 및 PGF2α을 차등 투여한 후 세포 사이에서 생성된 Ca2+농도 증가를 보여준 것으로, 수치들은 n = 3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 10은 유전자를 재조합한 고양이의 FP 수용체가 안정적으로 전이된 HEK-293 세포에 PGF2α1-에탄올아미드와 PGF2α 를 차등 투여한 후 세포 사이에서 생성된 Ca2+의 농도 증가를 보여준 것으로, 수치들은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 11은 F2α1-에탄올아미드 및 17-페닐 프로스타글란딘 HEK-293 세포에서 유 전자 재조합 펠린 FT 수용체와 함께 안정적으로 트랜스펙트된 F2α를 차등 투여한 이후 복용량에 의해 생산된 총 이노시톨 인산염의 총축적량을 보여준 것으로, 참조 축적량은 17-페닐 PGF2α10-6M이 제공된다. 수치들은 PGF2α1-에탄올아미드의 경우 n = 3일 때와 PGF2α의 경우 n = 4일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 12는 유전자가 재조합된 FP 수용체 상의 라디오 리간드 바인딩 경쟁연구(PGF2α1-에탄올아미드와 17-페닐 PGF2α대 5nM3H-17-페닐 PGF2α). 수치들은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 13은 유전자가 재조합된 FP 수용체 상의 라디오 리간드 바인딩 경쟁연구(FGF2α1-에탄올아미드와 17-페닐 PGF2α대 5nM3H-17-페닐 FGF2α). 수치들은 n=3일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다.
표 14는 개의 안구내 압력에 0.1% 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드의 효과를 보여준 것으로, 수치들은 n=6일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다. *.*P<0.01은 학생의 쌍을 이룬 t 테스트에 따른 베이스라인 안압으로부터 분명한 변화가 있다.
표 15는 개의 눈동자 직경에 대한 0 1% 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드의 효과를 보여준 것으로, 수치들은 n=6일 때의 평균치로 ±평균오차범위(SEM)의 편차가 있다. *.*P<0.01은 학생의 쌍을 이룬 t 테스트에 따른 베이스라인 안압으로부터 분명한 변화가 있다.
표 16은 개의 눈 표면 하이퍼미아 상에 0.1% 프로스타글란딘 F2α1-에탄올아미드의 효과. 값은 이중으로 수행된 실험치의 평균 ±SEM; n = 6이다.
약제학적 조성물 및 그 사용방법
본 발명의 약제학적 조성물은 치료 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 하여 통상적인 안과적으로 허용되는 약제학적 부형제와 혼합하고 국소 안과용에 적합한 단위 투여형태로 제형함으로써 제조할 수 있다. 치료 유효량은 전형적으로 액체제형으로서 약 0.0001 내지 약 5%(w/v), 바람직하게는 0.001 내지 1.0%(w/v)이다.
안과적용에서 바람직한 용액은 주요 비이클(vehicle)로서 생리학적 식염용액을 사용하여 제조한다. 이들 안과용액의 pH는 바람직하게는 적합한 완충제를 사용하여 6.5 내지 7.2로 유지하는 것이 바람직하다. 제형에는 또한 통상적이고 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정제 및 계면활성제를 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 보존제로는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 염화벤잘코니움, 클로로부타놀, 티메로살, 페닐초산수은과 페닐질산수은이다. 바람직한 계면활성제는 예를 들면 트윈(Tween) 80이다. 유사하게 여러 가지 바람직한 비이클이 본 발명의 안과 제제에 사용될 수 있다. 이러한 비이클로는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴로사머, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 정제수가 포함된다.
삼투압 조정제는 필요에 따라 첨가될 수 있다. 이들에는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만티놀, 글리세린 또는 기타 다른 적합한 안과적으로 허용되는 삼투압조정제가 포함된다. 그러나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
여러 가지 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 완충제로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함된다. 산과 염기가 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용되는 산화방지제로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔과 부틸화된 하이드록시톨루엔이 포함된다.
안과 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 바람직한 킬레이트화제는 에덴테이트 이나트륨(edentate disodium)이다. 그러나, 다른 킬레이트화제가 사용되거나 에덴테이트 이나트륨과 혼합하여 사용될 수 있다.
보통 사용되는 성분 및 양은 다음과 같다.
본 발명의 활성 화합물의 용량은 특정한 화합물 및 질환증세에 따라 변할 수 있으나, 적합한 투여량의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 안과제제는 눈에 적용이 용이하도록 적하기가 달린 용기와 같은 계량 용기에 충진하는 것이 편리하다. 적하 적용에 적합한 용기에는 보통 불활성이고 비독성이 플라스틱 물질로 만들어지고 일반적으로 약 0.5 내지 약 15㎖용액이 함유된다.
특히, 보존제가 들어있지 않은 용액은 약 10, 바람직하게는 5 단위 투여량을 포함하는 재밀봉되지 않는 콘테이너에서 자주 제형된다. 여기에서, 통상적인 단위 투여량은 1내지 8방울, 바람직하게는 1내지 3방울이며, 한 방울의 용적은 약 20 내지 35㎕이다.
합성과정의 상세한 설명
PGF
2α
(프리카르복실산)
150㎖의 물에 녹인 20g의 PGF2α트로메탄아민염(51.9mmol)의 교반용액에 농축 염산을 용액의 pH가 2가 되도록 추가한다. 용액을 3×200㎖의 클로로포름으로 추출하고 농축시킨다. PGF2α프리카르복실산은 처음에는 수성 및 유기상 사이의 고체층으로 초기에 얻어진다. 고체는 이러한 층으로부터 수집된 후, 농축 클로로포름 용액을 여과시켜서 얻어진 고체와 결합되며, 이렇게 결합된 고체들은 50%의 클로로포름/메탄올로 세척된다.
PGF
2α
메틸에스테르; 메틸(5Z, 8α, 9α, 11α, 13E, 15S)-9,11,15-트리하이드로시프로스타-5, 13-디엔-엘-오아테
150㎖의 아세톤에 녹인 PGF2α프리카르복실산 2.528g(7.13ml)의 교반용액에 3.2ml 1,8-디아자비시클로[5,4,0] undec-7-ene(21.39mmol) 및 1.33ml의 요오드메탄(21.39mmol)을 첨가한다. 이 용액을 밤새도록 교반하고 150㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 2×50㎖ 0.5m LiOH와 1×50㎖의 소금물로 세정한 후 원하는 화합물, 즉 순수 메틸에스테르(순도는 H'NMR로 점검)를 만들어내도록 농축된다.
H'NMR(CDCl3): 5.56～5.34(m,4H), 4.01(m,1H), 3.87(m,1H), 3.87(m,1H), 3.63(s,3H), 3.18(t,2H,J=5.8Hz), 2.31～2.02(m,8H), 1.69～1.25(m,12H), 0.849(t, 3H, J=6.7Hz).
PGF
2α
1-에탄올아미드; (5Z, 8α, 9α, 11α, 13E, 15S)-9,11,15-트리하이드록시-N-(2-하이드록시에틸L)프로스타-5, 13-디엔-엘-아미드
4.5㎖의 무수메탄올에 녹인 PGF2α메틸에스테르 235.4mg(0.639mmol)의 교반용액에 771㎕의 에탄올아민(12.78mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 포함하는 튜브를 밀봉한 후 50℃의 온도에서 밤새도록 가열한다. 앨러쿼트(aliquot)를 취한 후, 과도한 에탄올아민을 제거하도록 가열하면서 고진공하에서 농축시킨 다음, 순도를 H'NMR로 분석한다. 이러한 반응은 80%의 완결성을 나타낸다. 용액은 고진공하에서 65℃의 온도로 1.5시간동안 가열하여 농축된 후, 잔류 에탄올아민을 제거하기 위하여 Kugehlrohr 증류법을 이용하여 60℃에서 밤새도록 가열된다. 5% 메탄올/에틸아세테이트에서의 H'NMR과 TLC는 에탄올아민(메틸에스테르 Rf=0.41, PGF2α1-메틸에스테르 Rf=0.04)의 제거를 나타낸다.
이렇게 얻어진 조생성물은 반응하지 않은 잔류 출발물질, 즉 메틸에스테르를 4～8 분율로 회수하기 위하여 5%의 메탄올/에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피로 정제되고, 원하는 화합물을 11～18 분율로 산출하도록 50%의 메탄올/에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피로 정제된다. 또한, 11～18 분출의 원하는 화합물을 얻기 위하여 15%의 메탄올/에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피로 정제되며, 출발물질이 없는 화합물은 일정 분율(7～10)에서 C15 에피머(Epimer)로 오염되고, 순수한 상태(11～20 분율)로 원하는 제품이 얻어진다. 본 발명에 따른 화합물의 'H+13CNMR 스펙트라와 그것의 C 15 에피머가 동일하다. 이론적인 산출치는 254.0mg이며, 실제 산출치는 205.6mg, 81%이다.
H'NMR(CD3OD): 5.4～5.2(m,4H), 3.98(m,1H), 3.89(m,1H), 3.72(m,1H), 3.47(t,2H,J=5.8Hz), 3.18(t,2H,J=5.8Hz), 2.24～1.90(m,8H), 1.50～1.21(m,12H), 0.796(t,3H,J=6.5Hz)이다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (34)
- 하기 식의 화합물.상기 식에서, 파단선은 결합의 부재의 부재를 나타내거나 또는 두 개의 인접한 이중결합이 존재하지 않는 조건하의 결합을 나타내고;물결선 결합은 알파(α , 아래) 배위나 베타(β , 위) 배위를 나타내고, 이때 물결선들은 Z(시스) 배위나 E(트랜스) 배위를 나타내는 이중결합에 부착되며;해치선은 알파(α )배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 베타(β )배위를 나타내고;상기 엠(m)은 0 내지 5 사이의 정수이고;상기 식에 의해서 나타내어지는 상기 화합물이 PGF2α1-에탄올아미드가 아닌 조건하에서 상기 엔(n)은 1 내지 6사이의 정수이며;상기 큐(q)와 상기 알(r)은 각각 0 내지 6 사이의 정수이고;상기 엑스(X)는 상기 엑스(X)가 O 또는 S이고 엑스(X)에 인접한 파단선이 결합의 부재를 나타내는 조건하에서 CH2, O 또는 S를 나타내며;상기 R은 CH3, 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl), 3 내지 8 탄소수의 시클로알킬이거나, 또는 F, Cl, Br, 3 내지 6탄소의 알킬, NO2, CN, COOH 및 COO알킬(이때, 알킬은 1 내지 6탄소수를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl) 그 자체이며;상기 R1, R2, R3, R4는 H, 1 내지 6탄소수의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알카노일(alkanoyl) 그룹, 벤조일 또는 1 내지 6탄소수의 저급 알킬(lower alkyl)을 각각 독립적으로 나타내며;상기 R5는 H 이거나 또는 1 내지 6탄소수의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 그룹이고;상기 R6는 H 이거나 또는 1 내지 4탄소수의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 이거나 또는 상기 화합물의 약제적으로 허용되는 염이며, 상기 화합물은 포유동물의 안구 내압을 낮추는 기능을 수행하지만 FP 프로스타글란딘 수용체를 통해 그것의 안압강하제 활동도에는 영향을 끼치지는 않는다.
- 제 1 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 식에서, 파단선은, 탄소수 10과 11 사이, 8 내지 12 사이, 그리고 17과 18 사이에서 결합의 부재를 나타내며, 탄소수 5와 6사이에서 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 R5이 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 R5이 수소(H)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 R6이 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 R6이 수소(H)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 OR1, OR2, OR3그룹의 배위는 알파이고, 5와 6위치사이의 파단선은 결합을 나타내며, 5-6 이중 결합의 배위는 Z(시스)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 하기 식의 화합물.상기 식에서 R1, R2, R3, R4는 수소(H), 탄소수 1 내지 6을 갖는 직선 또는 갈라진 사슬형의 알카노일 그룹, 벤조일 또는 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬을 각각 독립적으로 나타내며, 상기 n은 1 내지 6 사이의 정수이고, 상기 화합물은 상기 n이 2이고 상기 R1, R2, R3, R4중에서 적어도 하나가 수소(H)가 아닌 조건하에서 포유동물의 안구 내압을 낮추는 기능을 수행하지만 FP 프로스타글란딘 수용체를 통해 그것의 안압강하제 활동도에는 영향을 끼치지는 않는다.
- 하기 식을 갖는 단리되고 순수한 화학물질.
- 치료학적 유효량의 하기 식의 하나 또는 그이상의 화합물을 활성 성분으로 함유하며, 포유동물의 안구내압을 낮추기 위한 약제학적 조성물.상기 식에서, 파단선은 결합의 부재를 나타내거나 또는 두 개의 인접한 이중결합이 존재하지 않는 조건하의 결합을 나타내고;물결선 결합은 알파(α , 아래) 배위나 베타(β , 위) 배위를 나타내고, 이때 물결선들은 Z(시스) 배위나 E(트랜스) 배위를 나타내는 이중결합에 부착되며;해치선은 알파(α )배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 베타(β )배위를 나타내고;상기 엠(m)은 0 내지 5 사이의 정수이고;상기 엔(n)은 1 내지 6사이의 정수이며;상기 큐(q)와 상기 알(r)은 각각 0 내지 6 사이의 정수이고;상기 엑스(X)는 상기 엑스(X)가 O 또는 S이고 엑스(X)에 인접한 파단선이 결합의 부재를 나타내는 조건하에서 CH2, O 또는 S 를 나타내며;상기 R은 CH3, 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl), 3 내지 8 탄소수의 시클로알킬이거나, 또는 F, Cl, Br, 3 내지 6탄소의 알킬, NO2, CN, COOH 및 COO알킬(이때, 알킬은 탄소수 1 내지 6을 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl) 그 자체이며;상기 R1, R2, R3, R4는 H, 1 내지 6탄소수의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알카노일(alkanoyl) 그룹, 벤조일 또는 1 내지 6 탄소수의 저급 알킬(lower alkyl)을 각각 독립적으로 나타내며;상기 R5는 H 이거나 또는 탄소수 1 내지 6의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 그룹이고,상기 R6는 H 이거나 또는 탄소수 1 내지 4의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 이거나 또는 상기 화합물의 약제적으로 허용되는 염이며, 상기 화합물은 포유동물의 안군 내압을 낮추는 기능을 수행하지만 FP 프로스타글란딘 수용체를 통해 그것의 안압강하제 활동도에는 영향을 끼치지는 않는다.
- 제 12 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 식에서, 탄소수 10과 11 사이, 8 내지 12 사이, 그리고 17과 18사이의 파단선은 결합의 부재를 나타내며, 탄소수 5와 6 사이의 파단선은 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 R5이 수소(H)이거나 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 상기 R5이 수소(H)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 R6이 수소(H)이거나 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 상기 R6이 수소(H)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 n이 2인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 OR1, OR2, OR3그룹의 배위는 알파(α )이고, 5와 6위치 사이의 파단선은 결합을 나타내며, 5-6 이중 결합의 배위는 Z(시스)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 포유동물의 눈에 대한 국부적인 투약에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 포유동물의 눈에 대한 국부적인 투약에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 안과적으로 허용되는 부형제(excipient)와 치료학적 유효량의 하기 식의 하나 또는 그이상의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 이용하여 포유동물의 안구내압을 낮추기 위한 방법으로서 상기 약제학적 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.상기 식에서, 파단선은 결합의 부재를 나타내거나 또는 두 개의 인접한 이중결합이 존재하지 않는 조건하의 결합을 나타내고;물결선 결합은 알파(α , 아래) 배위나 베타(β , 위) 배위를 나타내고, 이때 물결선들은 Z(시스) 배위나 E(트랜스) 배위를 나타내는 이중결합에 부착되며;해치선은 알파(α )배위를 나타내고, 입체 삼각형선은 베타(β )배위를 나타내고;상기 엠(m)은 0 내지 5 사이의 정수이고;상기 엔(n)은 1 내지 6사이의 정수이며;상기 큐(q)와 상기 알(r)은 각각 0 내지 6 사이의 정수이고;상기 엑스(X)는 상기 엑스(X)가 O 또는 S이고 엑스(X)에 인접한 파단선이 결합의 부재를 나타내는 조건하에서 CH2, O 또는 S를 나타내며;상기 R은 CH3, 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl), 3 내지 8 탄소수의 시클로알킬이거나, 또는 F, Cl, Br, 3 내지 6탄소의 알킬, NO2, CN, COOH 및 COO알킬(이때, 알킬은 탄소수 1 내지 6을 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는둘의 치환체로 치환된 페닐, 퓨릴(furyl), 씨에닐(thienyl) 그 자체이며;상기 R1, R2, R3, R4는 H, 1 내지 6탄소수의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알카노일(alkanoyl) 그룹, 벤조일 또는 1 내지 6 탄소수의 저급 알킬(lower alkyl)을 각각 독립적으로 나타내며;상기 R5는 H 이거나 또는 탄소수 1 내지 6의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 그룹이고;상기 R6는 H 이거나 또는 탄소수 1 내지 4의 직선 또는 갈라진 사슬형의 알킬 이거나 또는 상기 화합물의 약제적으로 허용되는 염이며, 상기 화합물은 포유동물의 안구 내압을 낮추는 기능을 수행하지만 FP 프로스타글란딘 수용체를 통해 그것의 안압강하제 활동도에는 영향을 끼치지는 않는다.
- 제 27 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 27 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합하고, 상기 방법은 포유동물의 눈에 상기 약제학적 조성물을 국소적으로 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합하고, 포유동물의 눈에 상기 조성물을 국소적으로 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합하고, 포유동물의 눈에 상기 조성물을 국소적으로 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물의 눈에 대한 국소적인 투약에 적합하고, 포유동물의 눈에 상기 조성물을 국소적으로 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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