KR20020073570A

KR20020073570A - 보메로페린 투여에 의한 자각력 제고 방법 및 보메로페린방출 알람 장치

Info

Publication number: KR20020073570A
Application number: KR1020027009863A
Authority: KR
Inventors: 버라이너데이비드엘; 몽티루이스; 젠닝스-화이트클리브엘
Original assignee: 페린 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-09-27
Also published as: DE60111494D1; MXPA02007496A; JP2003523329A; AU3329401A; US6544971B1; EP1251856A1; EP1251856B1; BR0108004A; ATE297738T1; DE60111494T2; CA2397790A1; WO2001056577A1; CN1418101A

Abstract

본 발명은, 자각력을 제고하는 보메로페린의 유효량을 개인에게 투여함으로써 개인의 자각력을 제고하는 방법과, 활성화 시에 자각력을 제고하는 보메로페린을 방출하는 알람 장치에 관련된다. 본 방법 및 장치는, 일반적인 외부 자극에 잘 반응하지 않는 개인에 있어서 자각력을 제고하는데 특히 유용하다.

Description

보메로페린 투여에 의한 자각력 제고 방법 및 보메로페린 방출 알람 장치{METHOD OF INCREASING ALERTNESS BY ADMINISTRATION OF A VOMEROPHERIN, AND VOMEROPHERIN-EMITTING ALARM DEVICES}

화재 및 연기 알람은 빌딩 거주자에 있어서 화재의 발생을 알리기 위한 것이다. 최근년에 이르러서, 이들은 중요한 인명 구조 장치로 여겨져 대부분의 가정 및 상업 건물의 표준 양식이 되었다. 현재 시판되는 가정용 화재 알람 대부분은, 발생하는 화재 주위에 있는 개인을 경고 및/또는 깨우기 위한 소리 시그날을 제공한다. 몇몇의 화재 알람은 깜빡이는 빛과 같은 시각적 시그날을 제공하기도 한다.

일산화탄소 알람은, 건물 대기 중의 일산화탄소 개스를 건물 거주자에게 경고하도록 되어있다. 이들은 점차 가정용으로 사용되고 있는데, 이는 일반인이 도움 없이는 일산화탄소를 지각할 수 없으며 (일산화탄소 개스는 무색 무취임), 불완전 연소의 산물 및, 일례로 화재 또는 보다 일반적으로 벽난로와 같이 잘 작동되지 않는 가정용 전기장치의 생성물이기 때문이다. 이들 알람은, 일반적으로 소리 시그날을 생성하며, 또한 시각 시그날을 나타낼 수 있다.

알람은 라돈 (무미, 무취 및 보이지 않는 개스), 프로판 개스, 메탄, 무호흡 (호흡 지연), 또는 불법 침입 (강도용 알람)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기타 알람 조건의 존재를 나타내는데 사용할 수 있다.

알람은 또한, 전화 벨 울림 (개인이 전화를 받을 것을 요구), 알람 시계의 버징 또는 울림 (개인이 깨어날 것을 요구), 초인종의 울림 (개인이 문에 응답할 것을 요구) 등과 같은, 개인이 반응할 것이 요구되는 알람 조건 (일반적으로 비위험적인 상황)의 존재를 나타내는데 사용 가능하다.

그러나, 원래부터 깊이 자는 경향을 가지거나, 또는 약물 또는 알코올 유도된 수면에 의한 수면 질환, 또는 아노스미아 (후각 결여), 청각 결여, 또는 시력 장애 또는 상실에 의해 깊이 자는 경향을 가지는 개인에 대해서는, 일반적 자극 (연기와 같은 직접적 위험 관련 자극 또는 알람 시스템의 자극)은 이들에게 알람 조건을 경고하고 이들이 적절한 대응을 취하도록 하는데에 있어서 비효과적일 수 있다.

따라서, 개인의 자각력을 제고하는 방법 개발이 필요하다. 또한, 알람 조건에 대해 개인이 보다 효과적으로 반응할 수 있도록 알람 조건 존재하에서 개인의자각력을 제고시키는 알람 장치 개발이 필요하다.

발명의 요약

제 1 구현에서, 본 발명은 하기 식의 화합물을 자각력 제고 유효량으로 개인의 서비골 기관 (vomeronasal organ, VNO) 에 투여하는 것을 포함하는 개인의 자각력 제고 방법을 제공한다.

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].

제 2 구현에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 알람 조건하에서 개인을 자각시키기 위한 알람 장치를 제공한다:

(a) 알람 조건 존재 감지기, 및

(b) 하기식의 화합물을 자각력 제고 유효량으로 개인의 서비골 기관에 투여하는 디스펜서:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임]; 그리고

(c) 경고 수단.

본 발명은, 자각력을 제고하는 보메로페린의 유효량을 개인에게 투여함으로써 개인의 자각력을 제고하는 방법과, 활성화 시에 자각력을 제고하는 보메로페린을 방출하는 알람 장치에 관련된다. 본 방법 및 장치는, 외부 자극에 잘 반응하지 않는 개인에 있어서 자각력을 제고하는데 특히 유용하다.

정의

달리 기술되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 기재된 하기 용어는 아래와 같은 의미를 갖는다.

"자각력"은, 외부 자극에 대해 깨어남 또는 반응함을 포함한다. 따라서, "개인의 자각력 제고"는, 외부 자극에 대해 개인을 깨우거나 개인의 반응을 제고하는 것 또는 이들 모두를 포함하며, 이러한 효과는 완전히 깨어나는 것은 아니지만 수면 상태가 약화되는 것과 함께 일어날 수 있다. 따라서, 개인의 자각력 제고는, 벨 울림, 전화 울림, 화재, 연기 등의 외부 자극에 대한 개인의 반응성을 향상시킨다. 개인은, 건강한 개인과 같이 자각력을 떨어뜨리는 의학 조건을 가지지 않는 개인일 수 있다. 이와 다르게는, 개인은, 1) 수면 유도제를 섭취한 개인과 같은 개인의 자각력을 떨어뜨리며; 및/또는 2) 질병을 가지는 개인과 같은 개인의 건강을 떨어뜨리는 조건을 가지는 개인일 수 있다.

개인에 대한 "알람 조건"은, 개인의 반응 결핍에 의해 개인이나 타인의 건강 및 안전에 악영향을 미치거나 또는 개인이 반응할 것이 요구되는 조건이다. 개인의 반응 결여에 의해 개인이나 타인의 건강 및 안전에 악영향을 미치는 알람 조건의 예는, 화재, 연기, 유해 개스 (일산화탄소와 같은), 불법 침입 (예, 가택 침입) 등을 포함한다. 반응 결여에 의해 타인의 건강 및 안전에 악영향을 미치는 알람 조건의 예는, 상기 열거한 조건 및, 일례로 무호흡과 같은 조건 (사고를 부모에게 경고할 수 있도록 하는, 시판되는 영아-유아용 수면 모니터와 같은 것)을 포함한다.

또한, 특히 응답하는 개인이 밤새 깨어있지 못하는 가정 건강 환경에서, 병약한 노인 (폐 또는 심장 질환을 가진 개인)이 즉각적 도움을 필요로 하거나, "호출 버저" 등을 이용하여 도움을 청하는 조건을 포함한다. 개인이 응답할 것이 요구되는 알람 조건의 예는 (일반적으로 비위험 상황), 버징 알람 시계 (개인이 깨어날 것이 필요), 울리는 전화 (전화 응답 필요), 울리는 초인종 (문에 응답 필요), 등을 포함한다. 따라서 이들 알람 조건에 대한 "알람" 또는 "알람 장치"는, 개인의 반응 결여에 의해 개인이나 타인의 건강 및 안전에 악영향을 미치는 조건의 존재를 감지하는 것 뿐만 아니라, 개인이 응답할 것이 요구되는 조건을 감지하는 것에 의해 알람 조건을 감지하는 알람을 포함한다.

"C_1-4알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 시클로프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 및 시클로프로필메틸과 같은, 고리형, 분지쇄 또는 직쇄인, 1 내지 4 탄소 원자의 탄화수소 라디칼이다.

"C_1-5알카노일"은 -C(O)-R 기를 의미하며, R은 수소 또는 C_1-4알킬이다.

"유효량"은 개인의 자각력을 제고하는데 충분한 양을 의미한다.

"보메로페린"은, 특이 서비골 신경 상피 수용체에 결합하여 화학 센서 메신저로 작용하는 화합물을 의미하는 것으로서, 생리적 또는 행동상의 효과를 유도한다. 보메로페린의 효과는 서비골 기관 (VNO)과의 상호 작용에 의해 매개되어진다.

"포함하는" 이라는 용어는, "함유하는" 과 유사한 비제한적인 용어로서, 이는, 기재되지 않은 추가 성분을 배제하지 않는다.

보메로페린

본 발명에서 사용되는 자각력 제고 보메로페린은 하기 식의 화합물이다;

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

이들 화합물의 13 위치는 키랄 중심이며, 13-메틸은 β컨피규레이션을 가진다. "a" 및 "b" 모두가 결여되었으며 R₃가 C_1-4알킬일 때, 7-위치 또한 키랄 중심이며, 7-알킬은 α컨피규레이션을 가진다.

바람직한 보메로페린은, 상기 식에서 R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합인 상기의 화합물로, 이는 즉 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트이다.

또 다른 바람직한 보메로페린은, R₁이 수소, R₂는 메틸렌, R₃는 결여되고, "a", "c", 및 "f"는 존재하며 "b" 및 "d"는 결여된 상기의 화합물로, 이는 즉, 17-메틸렌-1,3,5(10),6,8-펜타엔-3-올이다.

본 발명에서 유용한 보메로페린은, 당업자에게 공지인 일반적 스테로이드 합성 방법에 따라 제조 가능하다 (일례로, Fieser, L.F. 및 M. Fieser, Steroids, Reinhold, New York, 1959 참조). 특정 반응 조건은 보통의 실험에 의해 결정 가능하다.

일례로, 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올은, 에스트론 (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올-17-온)으로부터, 에스트론을 적정량의 p-톨루엔설포닐하이드라지드와 함께 건조 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 하에서 환류하에 반응시키고, 해당에스트론 p-톨루엔설포닐하이드라존을 합성함으로써 제조 가능하다. 에스트론 p-톨루엔설포닐하이드라존은, 이후, 건조 THF, 에테르 디메톡시에탄 등과 같은 비극성 용매하에서 n-부틸 리튬과 함께 반응시켜 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올을 제조한다.

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올의 아실 유도체는, 일례로 에테르/피리딘 내의 적절한 무수물과 실온에서 처리하는 공지의 방법에 의해 제조한다.

R₂가 수소이면서 "e"는 16α, 17α-에폭사이드인 상기 식의 화합물은, 하기 실시예 3 기재의 방법으로 제조할 수 있다.

R₁가 -SO₃H인 화합물의 염은, 소듐, 포타슘, 리튬 염 등과 같은 금속 염을 포함할 수 있다. 염의 합성법은 하기 실시예 4에 특별히 기술되어 있다. 염 유도체는, 쉽게 결정화되고 용해화한다는 장점을 가진다.

생성물의 정제는, 당업자에게 공지인 크로마토그래피 및/또는 결정화 수단에 의해 실행한다.

이들 보메로페린은 기본적 각성 효과를 포함하는 정신 자극 효과를 가지며, 이는 총수면 시간 감소 및 수면 시작 잠복기의 증가에 의해 입증된다. 이들은 또한, 예로서 화재, 연기 또는 시각 또는 청각 알람과 같은 알람 조건의 존재와 관련된 자극과 같은 외부 자극에 대한 개인의 자각력을 제고한다.

이들은 정상 개인에 있어 자각력 제고 효과를 가지는데; 그러나, 자극, 특히위험 조건과 관련된 일반 자극에 대해 개인이 덜 민감하게 하도록 하는, 원래 깊이 자는 경향을 가지거나, 또는 약물 또는 알코올 유도된 수면에 의한 수면 질환, 또는 아노스미아 (후각 결여), 청각 결여, 또는 시력 장애 또는 상실에 의해 깊이 자는 경향을 가지는 개인에 대해 특히 유용할 것으로 기대된다.

투여 및 전달

1) 서비골 기관 (VNO)

본 발명은 VNO에 자각력 제고 보메로페린을 비전신적으로 전달하는 것과 관련된다. 이러한 전달은, "제이컵슨 기관 (Jacobson's organ)"으로 또한 알려진 VNO 내의 신경화학 수용체와 보메로페린을 접촉시키는 것을 제공한다. VNO는 작은 좌우 대칭 비강 기관으로서, 중심 루멘 및 비강에 대해 움푹 파인 출구를 가진다. 루멘은, 화학센서 수용체의 뚜렷한 집단을 형성하는 감각성 신경 상피로 덮여있다. VNO 신경 상피의 화학센서 세포는 서비골 신경을 형성하며, 뇌의 뇌하수체 핵 및 피질내측 편도형 기본 전뇌에 직접 작용한다. 신경 말단의 떨어진 엑손 또한 VNO 내에서 신경 화학 수용체로 작용한다.

2) 전달 조성물 및 방법

본 발명의 보메로페린은, 주변 환경에 방출됨으로써, 개인에게 투여되어진다.

이들 보메로페린은, 미세 스프레이 또는 연무 (vapor)로써 보메로페린을 전달하기 위한 분사제 개스를 이용하여, 에어로졸 디스펜서에 의해 환경으로 방출된다 (넓고 막힌 공간으로 스프레잉하는 목적). 일반적 디스펜서는, 액화 개스 분사제, 또는 물, 에탄올, 및 분사제와의 조합과 혼합된 보메로페린의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 분사제는, 비독성이며 비인화성인 클로로 플루오로카본 (CFC) 또는 기타 비-CFC 개스와 같은 하나 이상의 개스일 수 있다. 분사제는, 또한 휘발성이어야만 하며, 공기 중에 분사제가 유출된 후에 증발함으로써 자각력 제고 보메로페린만을 남기게 되는 것이다. 비액화 압축 개스 분사제가 에어로졸 용액 (보메로페린 포함) 을 함유한 챔버와 분리되어 있는 에어로졸 디스펜서 또한 사용 가능하다. 가능한 분사제는, 질소, 이산화탄소 및 니트러스 옥사이드를 포함한다.

에어로졸을 이용하여 전달되는 경우, 용해되지 않는 한, 화합물은 미세하고도 균일하게 나누어진 형태로 존재한다. 에어로졸 조성물 내에 존재하는 화합물의 일반적 백분율은, 0.001 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.004 내지 0.10 중량%이다.

에어로졸 조성물은, 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 적절한 계면 활성제는, 물론 비독성이며, 바람직하게는 분사제 내에서 가용성이다. 이들 계면활성제의 대표예는, 6 내지 22 탄소 원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분 에스테르로서, 예로써는, 일례로 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 소르비톨, 및 소르비톨에서 유도된 헥시톨 무수물 (상품명 "Spans"로 시판되는 소르비탄 에스테르)와 같은 지방족 다수소 알콜 또는 이들의 고리형 무수물을가지는 카프로익, 옥타노익, 라우릭, 팔미틱, 스테아릭, 리놀레익, 엘레오스테아릭, 및 올레익 산 및, 이들 에스테르의 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유도체이다. 혼합 또는 천연 글리세라이드와 같은 혼합 에스테르 또한 사용 가능하다. 바람직한 계면활성제는 소르비탄 올리에이트로서, 예로써 상품명 "Arlacel C" (소르비탄 세스퀴올리에이트), "Span 80" (소르비탄 모노올리에이트), 및 "Span 85" (소르비탄 트리올리에이트)으로 시판되는 것이다. 계면활성제는 조성물의 0.1-20 중량%, 바람직하게는 0.25-5 중량%로 포함된다.

에어로졸 제조 시, 적절한 밸브가 장착된 용기에 적절한 분사제, 미세하게 분리된 화합물과 임의의 계면활성제로 충전한다. 방출될 때까지, 성분들은 가압하에서 유지된다.

보메로페린이 연무로 전달될 때, 전달 수단은 신경 생리학 당업자에게 공지이다 (일례로, Tucker, D. 및 T. Shibuya, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. (1965) 30:207, 및 Vigouroux, M. 등, J. Neurosci. Methods (1988) 24:57).

기본 형태에서, 연무 전달 수단은, 액체 매질을 통해 버블링되는 일정한 공기 흐름원이다. 이들 보메로페린은 또한, 연무로서 전달되기 위해, 스펀지 또는 면과 같은 물질에 건조된 분말 또는 결정 형태로 입혀질 수 있다 (바람직하게는 1/30 의 중량비). 연무는, 단일 인자 또는, 일례로 순도, 온도, 수증기 장력, 흐름 속도 등의 조합에 의해 조절되어진다. 일례로, 향취제, 향미제, 약물 등과 같은 각종 자극물을, 연속적으로 또는 특정 기간의 펄스에 연무 스트림에 도입할 수 있다. 전달될 때의 결정은, 균일한 사이즈로서 큰 덩어리가 없는 것이어야한다.

이들 보메로페린은 또한 용액과 같이 환경에 스프레이되는 액체 조성물로 제제화 가능하다. 이 경우, 보메로페린을 용해시킬 수 있으며 비독성 및 비인화성인 각종 용매 또는 용매 혼합물이 적절한데, 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 DMSO (디메틸설폭사이드)가 있다. 일반적으로, 수성 에탄올 용매가 바람직하다. 혼합물 내의 에탄올의 바람직한 농도는, 1 내지 4% (v/v) 범위이다. 그러나, 용액이 비강 통로에 바로 투여되는 것은 아니므로, 고농도의 에탄올을 가지는 수성 에탄올 용매 또한 가능하다.

상기한 조성물 내의 보메로페린 농도는 가변이다. 그러나, 환경에 방출되었을 때, 개인에게 유효량의 화합물을 전달할 만큼 충분히 높아야한다.

3) 유효 투약 수준

본 발명의 보메로페린의 유효 투약량은, 남성 및 여성 모두에서 효과적으로 자각력을 제고시키는데, 화합물이 효과적인 투약 수준은 성별에 따라 가변일 수 있으며, 투약 범위는 0.1 ng/100㎕ 내지 100 ㎍/100 ㎕ 이다. VNO의 루멘으로 직접 전달된 약 200 피코그램 이상의 단일 투약은, 일시적 자발 반응 유도에 유효하다. 비강에 투여될 때는, 약 100 피코그램 내지 약 100 마이크로그램, 바람직하게는 약 1 나노그램 내지 약 10 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 약 10 나노그램 내지 약 1 마이크로그램의 양이다.

장치에 의해, 투약을 개인의 VNO 또는 코로 바로 투여할 때, 투여량은 상기한 바와 같을 것이다. 그러나, 개인 (들)을 둘러싸고 있는 공기 중에 투약을 충분한 농도로 공급 투여하여, 코를 통한 흡입 또는 비강으로의 분산에 의해 개인 (들)의 VNO와 접촉시킬 때, 투여량을 달성하기 위해 분산되는 보메로페린의 양은, 자각되어지는 개인, 방안의 개인 인원 수, 방의 크기 및 디스펜서의 위치와 같은 인자에 따라 실질적으로 보다 커지게 된다.

일례로, 분당 4 리터의 공기를 평균 호흡하며 쉬고 있는 개인의 경우, 보메로페린 100mg 을 함유하는 디스펜서는, 25 ㎥ 부피 (9 피트x 12 피트 x 8 피트 방의 대략 체적)를 포화시키기에 충분하며, 8 mg 보메로페린을 함유하는 디스펜서는, 2 입방 미터의 부피를 포화하기에 충분하며, 이는 즉 침대의 머리판에 부착된 디스펜서의 경우와 같은 것이다. 방 안에 연속적 공기 흐름이 있는 경우에도, 공기 중 보메로페린의 손실은 무시할 정도이다.

따라서, 당업자는 기술과 본 내용에 따라, 개인의 자각을 제고하는 유효량 달성에 필요한 적절한 총량을 계산할 수 있다.

알람 장치

일반적 알람 장치 (위험 또는 비위험 상황 모두에서)는, 알람 조건 (비제한적인 예로써, 화재, 연기, 불법 침입, 또는 전화 응답 필요)의 존재를 감지하는 감지기 (비제한적인 예로써, 화재, 연기, 불법 침입, 또는 전화 응답 필요), 알람 시그날을 발생하는, 일례로 깜빡이 불과 같은, 하나 이상의 경고 수단으로 구성된다. 일례로 연기 알람에서의 감지기는, 광전지 또는 이온화 수단에 의해 연기의 존재를감지한다. 감지기가 연기의 존재를 일단 감지하면, 경적과 같은 경고 수단을 활성화하는 부수의 릴레이 소리 발생기에 전기 시그날이 전달되고, 따라서 알람 시그날이 발생한다.

두 종류의 일반적 연기 알람이 있다. 이온화 연기 알람은, 일반적으로 매우 소량의 아메리시움-241인, 이온화 방사능의 방사능 활성원과, 두 개의 판 사이에 전압이 존재하는 것으로 구성된 이온화 챔버를 사용한다. 감지기는, 챔버로 유입되는 연기에 의해 발생하는 이온화를 측정함으로써 작동한다.

반면에, 광전기 염기 알람은 발생하는 화재를 감지하기 위해 빛과 광 감지기를 사용한다. 보통의 조건에서는, 광원으로부터의 빛은 똑바로 뻗어나와 감지기에 걸리지 않는다. 그러나, 연기 입자는, 빛을 산란시킴으로써 빛의 일부량이 감지기에 닿아 경적과 같은 경고 수단을 활성화한다.

일산화탄소 (CO) 알람 내의 감지기는 시간에 걸쳐 CO의 수준을 측정한다. 이는 단기간에 걸친 과량의 CO, 또는 장시간에 걸친 소량일 수 있다. 어느 경우에서든, CO의 특정 포화 수준을 감지기가 감지한 경우, 경적을 울리게하는 전기 시그날이 발생한다.

연기, 일산화탄소, 불법침입, 전화 연결 또는 울리는 초인종에 대한 감지기 (이에 제한되지는 않으나)와 같은 알람 장치를 이용함으로써, 본 발명의 알람 장치는 알람 조건을 감지하는 감지기, 및 자각을 제고하는 보메로페린을 함유하는 디스펜서로 구성되어 제조될 수 있다. 경적 또는 빛과 같은, 청각 및/또는 시각 시그날을 생성하는 경고 수단 또한 알람 장치에 제공될 수 있다.

디스펜서는 알람 장치 내부 또는 외부에 포함 될 수 있다. 실제적 면에서 디스펜서를 일례로 개인의 침대와 같이 개인과 근접한 위치에 바람직하게 둠으로써, 개인에 의해 보메로페린이 보다 용이하게 수용되도록한다.

어느 경우에서라도, 감지기가 알람 조건을 일단 감지하면, 디스펜서는 활성화되어 자각을 제고하는 보메로페린을 방출하고, 따라서 개인의 자각력을 제고시킨다. 만약 다른 경고 수단이 있다면, 이 또한 활성화된다.

하기 실시예에 의해 본 발명을 예시한다.

실시예 1

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올의 합성

에스트론 p-톨루엔설포닐하이드라존

건조 메탄올 (2.5 리터) 내의 에스트론 (270 g, 1.00 몰) 및 p-톨루엔설포닐하이드라지드 (232.8 g, 1.25 몰)을 환류 하에 20 시간 가열한다. 혼합물을 삼각 플라스크에 옮기고 냉각한다. 흡입 하에서 결정 생성물을 여과하고 메탄올 300ml로 세척한다. 여과액을, 2000 ml, 800 ml 및 400 ml로 연속 증발시키면서 각 회마다 결정화되게 함으로써 추가의 생성물을 수득한다. 총 수율은 433.5 g (99%)이다.

1,3,5 (10),16-에스트라테트라엔-3-올

건조된 THF 8.0 리터 내의 에스트론 p-톨루엔설포닐하이드라존 (219.0 g, 500 mmol) 을 소금/얼음 조에서 냉각한다. 혼합물을 기계 교반하면서, n-부틸 리튬 (헥산 내의 2.5M 용액 800 ml, 2.00 몰) 을 2개의 말단을 가진 바늘로 가한다. 혼합물을 상온에서 3일간 교반한다. 얼음 (250 g)을 가하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (500 ml)을 가한다. 교반하여 상을 혼합한 후 안정되게한다. 수상을 테플론 튜브를 이용하여 흡입 제거하고, 에테르 500ml로 추출한다. 2 개의 유기층을 동일한 소듐 바이카보네이트 용액 500ml 및 포화 염화 나트륨 용액 500ml로 연속 세척한다. 유기층을 건조하고 (MgSO₄) 진공 증발시켜 조생성물을 수득한다. 이를, 500 g 실리카 젤 60, 230-400 메시 상에서 플래시 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산 (25:75, 2.5 리터)로 용출한다. 여과물을 진공 건조하여 결정물을 수득한다. 생성물을 메탄올 (300 ml)/물 (75 ml) 로 재결정하고, 메탄올 (80 ml)/물 (20 ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트/헥산 (12.5:87.5) 으로 추가 재결정하여 순수한 생성물을 수득한다 (88.9 g, 70%).

실시예 2

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올-아세테이트의 합성

10ml 에테르 내의 1,3,5(10),16-에스트라테트라엔-3-올 (254 mg, 1.00 mmol)에, 아세트산 무수물 (0.25 ml)에 이어 피리딘 (0.25 ml) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반한다. 혼합물을 얼음/물 상에 붓고, 에테르 (2 X 20 ml)로추출한다. 유기층을 물, 포화 황산 구리 용액, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 진공 증발하여 조 생성물을 얻는다. 이를, 17.5 g 실리카 젤 60, 230-400 메시 상에서 플래시 크로마토그래피하고, 10%-12% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 순수한 생성물을 수득한다 (192 mg, 65%). 기타 에스테르 또한 적절한 무수물을 이용하여 제조 가능하다.

실시예 3

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올-아세테이트의 에폭사이드 합성

25ml 1,2-디메톡시에탄(DME) 내의 3-클로로퍼옥시벤조산 (862.9 mg, 5.000 mmol)을, 15ml DME 내의 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 (636.0mg, 2.500 mmol)에 가한다. 6시간 교반 후, 혼합물을 140 g의 5% (w/w) 소듐 티오설페이트 5수화물에 가하고, 에틸아세테이트 100ml로 3회 추출한다. 수합한 추출물을 100 ml 포화 소듐 바이카보네이트 및 100ml 염수 3회로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 Celite 503으로 여과한다. 잔류물을 50 ml 에틸아세테이트로 세척하고, 수합한 여과액을 감압 농축한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 젤 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 에틸 아세테이트로 재결정하고, 광택의 백색편들을 TLC 상(실리카 젤 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; Rf 0.32; 개시물질 Rf 0.50)에서 순수하게 수득한다 (349.9 mg, 1.294 mmole, 52% 수율, m.p., 217-219℃).

아세트산 무수물 (0.70 ml, 7.4 mmol)을, 수성 피리딘 (2.4ml, 30 mmol) 내의 상기에서 제조한 물질의 현탁액 (400.0 mg, 1.479 mmol)에 가한다. 18 시간 동안 교반한 후, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE, 15 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5ml 1N HC1로 3회, 5 ml 의 포화 황산 구리, 5 ml 의 포화 소듐 바이카보네이트, 및 5ml의 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 Celite 503으로 여과한다. 잔류물을 5 ml MTBE로 세척하고, 수합한 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을, 중간에 차코울로 처리하면서 95% 에틸 아세테이트로 재결정하여, 미세한 백색편들을 TLC 상(실리카 젤 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; Rf 0.36; 개시물질 Rf 0.24)에서 순수하게 수득한다 (295.1 mg, 0.9446 mmole, 64% 수율, m.p., 114-115℃).

실시예 4

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 설페이트 포타슘 염의 합성

SO₃/피리딘 복합물 (3.8 g, 23.9 mmol) 을, 10ml 건조 DMF (분자체 상에 보관된 것) 내의 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 (1.00g, 5.93 mmol)에 가한다. 4 시간 교반 후, 빠르게 교반하면서, 200 ml 물 중의 트리에탄올아민 (11.73 g, 78.62 mmol)에 상기 현탁액을 적가하고, 결과의 용액을 거친 유리 프릿에 거른다. 빠르게 교반하면서, 여과물에 20 ml 물 중의 탄산 칼륨을 가하고 (7.00 g, 50.6 mmol), 거친 유리 프릿에 거른다. 잔류물을 10ml 물로 세척하고,P₂O₅로 진공 건조하여 고체를 수득한다 (1.37 g, 3.68 mmol, 94% 수율, m.p. 210-215℃ (분해)).

실시예 5

수면을 측정하기 위한 3 가지 방법을 사용하였다: 1) 수면 연구 2) 정량적 뇌파검사 및 3) 정신 측정 테스트. 연구는, 무작위, 싱글-블라인드, 위약 조절된 시험 디자인을 사용하여 실행하였다.

1. 참가자 선정 및 준비

임상 면담 및 검진을 통한 연구 세션 며칠 전에 스크리닝을 실시한다. 또한, Hamilton A 및 D, 및 Covy 테스트를 실시하여, 부수적 불안 및 감정 장애를 측정한다. 각 대상자에게 수면 습관 및 수면 병리에 관한 철저한 질문지를 제공한다. 본 연구에 포함되는 대상자의 기준은, Covy 테스트에서 12 이하, Hamilton A 및 D 테스트에서 8 이하의 스코어를 가지며, 의학 또는 정신상 문제가 없어야 한다. 십체 및 정신적으로 건강한 젊은 남자 성인 10 명을 본 연구에 이용한다. 이들 모두는 정상 수면자들 (즉, 수면을 시작하거나 수면을 유지하는데 문제가 없고, 매일 밤 6 시간 내지 8.6 시간 수면하며, 낮 시간 동안에는 잘 깨어 있음)이다.

연구 시행일에, 이들은 낮잠을 삼가도록 하며, 알코올 섭취 및 카페인 함유음료를 삼가하도록 하고, 일상의 활동 수준을 유지한다. 10 명의 대상자를 5 명씩 2 군으로 나누어, 한 군에는 시험 화합물을 투여하고 다른 군은 대조군으로 이용한다.

2. 시험 화합물의 준비

수동 서비골 어플리케이터 (MVA)를 이용하여 VNO에 시험 화합물을 투여한다. 이러한 어플리케이터는, 공기를 1ml 펄스로 전달하는 공기 공급원 에탄올 내에 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트 시험 화합물 (1 mg/ml) 1 ml 로 미리 적셔 하루밤 건조시킨 30 mg USP 면을 함유하는 챔버를 통하거나, 챔버를 우회하며, 공기 펄스를 통과하는 밸브 시스템, 일방성 플로우 밸브, 및 VNO의 루멘에 직접 투여되도록 콧구멍에 위치시킬 수 있는 노즐을 포함한다. 1 ml 공기 펄스에 의해, MVA 는 VNO 에 200 pg의 테스트 화합물을 전달한다.

3. 수면 다원 검사법 및 VNO 자극

연구 중, 대상자들은 수면 연구실에서 하루 밤을 보내면서 통상의 수면 다원 검사 (PSG) 를 최초 1 시간 내에 거친다. 이와 같은 단기간 기록의 기준은, 보메로페린에 의한 단일 투약 VNO의 자극이 투여 1 시간 이내 효과를 유도한다는 앞선 결과에 기초한다. 최후 식사 시간 및 신체 운동 (적용되는 경우) 또한 기록한다. 화합물이 낮 시간 동안 활동 또는 전방 기억에 영향을 미치는 여부를 확인하기 위해, 수면 직전 및 아침에 판단 및 운동 능력을 시험한다. 이를 위해,대상자에게, 미로 테스트, 디짓-심볼 테스트, 좌우 협조 테스트 (점 테스트), 및 숫자 반복 테스트를 공지 문헌 (Monti, J. M., 1989, Slow Wave Sleep in Health and Disease. In: 15 Waukier A., Dugovic C. and Radulovacki M. "Slow Wave Sleep", New York, Raven Press. pp. 331-322)에 개시된 대로 실시한다.

"소등" 바로 직전에 대상자는 뒤로 누운 상태로 눕도록한다. VNO 의 오른쪽 출구에 노즐을 놓고, MVA 를 오른쪽 콧구멍에 위치시킨다. 이후, VNO 의 왼쪽 자극을 위해 MVA 를 왼쪽 콧구멍에 위치시킨다. 공기펄스, 또는 테스트 화합물 또는 위약 2회를 각 VNO에 투여한다. 동일한 방법을 30 분 이후 반복하고, 이 때, 검증자는 방으로 들어가 대상자를 깨워 (자고 있다면), 각 대상자에게 투여되는 보메로페린의 총량이 800 pg이 되게 한다.

30 분간의 수면 중단마다, 테스트 화합물 적용 이전에, 각 대상자는 수면을 인지하는지의 여부, 수면에서 깨어남에 소요한 시간 및 깨어남의 횟수를 기록하는 간단한 질문지를 제공 받는다. 또한, 3 종류 아날로그 스케일 인벤토리 (0 내지 10으로 채점, 높은 점수는 숙면을 의미): a) 수면 복귀 용이성 b) 불안도 c) 수면의 자가 수준 측정도에 의해 수면을 측정한다. 평행선의 양 말단에 나타나는 스케일은 정 반대 상태를 나타내는 것으로서, "완전 깸 - 완전 수면", "극도로 불안 -극도로 평온" 및 "자고 싶지만 불가능 - 수면 복귀가 매우 용이"와 같은 것을 포함한다. 기록은 오후 10:00 에 시작하고, 다음 날 아침 6:00 까지 실시한다. 전면, 두정부, 후두골의 뇌파검사 (EEG), 전기 안구도, 전기 근육도를 최초 1 시간 동안 기록한다. 이들 기록은, "소등" 시부터 1 단계 수면의 최초 시간의 출현,총 깨어남 시간, 수면 시작 이후의 깨어있는 시간, 및 총 수면 시간까지의, 빠르지 않은 안구 운동 수면 잠복기를 위해 코드화되고 계기에 의해 채점된다. 수면 단계는 Rechtschaffen 및 Kales (1968)의 기준에 의해 지정한다. 모든 변이를 각 30 분 간격으로 별도로 측정한다. 전체 기록 시간 동안 깨어나는 횟수를 누적한다.

모든 대상자는, 아침에, 마지막 수면 이후 수면 잠복기, 추정 수면 시간, 깨어남 횟수, 및 수면의 질과 같은 변수에 관한 다중 선택형 질문에 응한다. 깨어나는 시간에 관한 일반 질문은, 9 종류 아날로그 스케일 인벤토리 상에 기록함으로써 측정한다. 또한, 대상자 모두에게, 수면시간 전에 실시했던 것과 동일한 인지 및 운동 능력 테스트를 실시한다.

4. 수면 인자의 채점

본 연구에서 평가한 수면 변수는 총 수면 시간 (TST) 또는 기록 기간 동안의 수면량, 수면 효율성 (SE) 또는 수면 백분율, 수면 시작 잠복기 (SOL) 또는 기록 시작 후 수면에 이르는 시간을 포함한다. 최초로 완전하게 1 분간 1 단계 수면이 이루어질 때, 수면으로서 확정된다. 비-REM 수면은 단계 1, 2, 3 및 4 가 출현하고, 안구 운동 및 평이한 근육 톤 및 뇌파 패턴의 비동기화 출현에 의한 REM 수면에 의해 기록된다. 이들, 특히 REM 수면 잠복기에 유의하여, 각 단계에 대한 잠복기 또한 측정한다. 각 단계의 기간 또한 측정하여, 총 수면 시간의 백분율 (각 수면 단계의 기간을 총 수면시간으로 나누어 100을 곱함)로 나타낸다.각 대상자는, 간단한 질문지에 응답하고 시각 아날로그 스케일에 의해 자신의 수면 경험을 또한 보고한다.

5. 테스트 결과

A. 수면 다원 검사법을 통한 평가

PSG 결과를 표 1에 정리하였으며, 이는, 대조군에 비해서, 테스트 군이 긴 SOL, 짧은 TST, 및 수면 개시 후 짧은 깨어남 시간을 가지는 것을 나타낸다.

대조군의 SOL 은 16 분이며, 테스트 군은 21 분이다. 대조군의 TST 는 26분이며, 테스트군은 14.3 분이다. SOL 및 TST에 대하여, P <0.05의 통계적 유의도를 가진다.

B. 주관적 평가

a) 주관적 평가-반 시간 간격의 자가 평가

대조군은, 대상자 중에서 전혀 없음 내지 3회 이상의 다양한 깨어남 횟수를 가지면서, 10 분 초과의 수면 잠복기를 나타낸다. 테스트 군에서는, 3회 이상의 깨어남을 가지면서, 10 내지 30 분 범위의 수면 잠복기를 가지는 것으로 보고되었다.

b) 주관적 평가-수면의 자가 인식

결과를 표 1에 정리하였으며, 이는 수면 스케일 인벤토리 상의 스코어를 나타낸다. 연구 시작점에서는, 테스트군과 대조군 간에 상당한 차이는 존재하지않는다. 투약이후, 대조군이 덜 졸리는 것으로 보고되었다.

c) 수면 잠복기

표 3에 나타나 있듯이, 대조군의 수면 잠복기가 30 분 짧았으며, 테스트 군은 30 분 긴 수면 잠복기를 나타낸다.

d) 수면 시간

표 4에 나타나 있듯이, 대조군은 7 내지 8시간 수면하고, 테스트 군은 4 내지 6 시간의 총 수면 시간을 가지는 것으로 보고되었다.

e) 수면의 질

대상자의 수면의 질을, "방해 받음" 또는 "방해 받지 않음"으로 분류한다. 대부분의 대상자는 그들의 수면이 "방해 받지 않음"을 보고하였다. 그러나, 테스트 군의 한 대상자는 그의 수면이 "방해 받음"으로 보고하였다.

f) 아침 기상시의 상태

기상 시의 대상자의 상태에 대한 반응을 "평온 및 상쾌", "피곤", 또는 "졸림"으로 분류한다. 처리 양태와 무관하게, 모든 대상자는 "평온 및 상쾌" 또는 "피곤"으로 보고되었다. 시각 아날로그 스케일로 측정한 아침 상태는 위약 또는 테스트 화합물로 처리한 군들 사이에서, 차이점을 보이지 않았다.

g) 운동 능력 인지 테스트

대조군 또는 테스트 군 어느 경우에도, 전방 기억, 판단 및 운동 능력에 있어서 스코어 상의 차이를 보이지 않았다.

6. 결론

테스트 화합물 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트는 상당한 깨어냄 효과를 가지며, 이는 TST 감소에 의해 입증된다. 테스트 화합물로 처리된 대상자에 있어, 기록상의 수면 잠복기와 자가 응답 상호간의 연관 관계가 명백하다. 한 대상자는 수면을 잘 이루지 못한 것을 보고하였는데, 이는 PSG 에서 총 수면 시간이 짧았음과 일치한다.

대조군은 주관적 평가 및 PSG 결과에서 유사한 결과를 기록하였다. 아날로그 스케일에 의한 수면 세션 중의 자가 보고는, PSG 결과와 밀접하였다. 상기 결과는, 테스트 화합물이 대상자의 수면 중 자가 인식력을 저해하지 않음을 나타내는 것으로 보여진다. 이는, 처리 이전 및 이후에 인지상의 변화가 없는 것에 의해 뒷받침된다.

아침 퀴즈에서, 테스트 군은 VNO 자극 이후 30 분 긴 수면 잠복기를 보고한 반면, 대조군은 30 분 이내에 잠들었다. 테스트 군은 또한, 대조군에 비해 수면 시간이 짧았다. 테스트 군의 PSG 결과를 종합하면, 상기의 중요한 결과는, 테스트 화합물의 정신 자극성 가능 효과를 나타내는 것으로 보여진다.

다중 수면 분석으로 측정한, 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트 및 위약으로 처리한 인간 대상자의 효과

	대조군평균 (분)	테스트 군평균 (분)
수면 개시 잠복기 (SOL)	16	21
수면 개시 이후 깨어나는 시간	17.7	16.3
총 수면 시간 (TST)	26.0	14.3

에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트 및 위약으로 처리한 인간 대상자에서의 수면 자가 인식

	처음 처리(연구 시작)	2회째 처리(60분 간격)
위약	7.5	8.9
테스트 화합물	6.0	3.2

수면 잠복기

	< 30 분n	> 30분n
테스트 화합물	0	5
위약	5	0

수면 기간

	4-6 시간	7-8 시간
테스트 화합물	5	0
위약	0	5

본 발명이 이의 특별 구현예에 참고하여 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 본 정신과 범위에 벗어나지 않으면서도 각종 변화를 시도하고 균등물을 치환할 수있음을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 특별 목적, 특별한 조성물 또는 장치를 이용하기 위한 각종 개선을 시도할 수 있다. 이러한 개선은 모두 이하에 부가된 청구항의 범위내의 것이다.

Claims

하기 식의 화합물의 유효량을 개인의 서비골 기관에 투여하는 것을 포함하는 개인의 자각력 제고 방법:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].
제 1 항에 있어서, 투여가, 개인의 주위 환경에 화합물을 방출하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합으로서, 즉, 화합물이 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트인 방법.
제 1 항에 있어서, 자각의 제고가, 알람 시그날을 포함하는 외부 자극에 대한 제고된 반응성에 의해 입증되는 방법.
하기를 포함하며, 알람 조건하에서 개인을 자각시키는 알람 장치:

(a) 알람 조건 존재 감지기, 및

(b) 하기식의 화합물을 자각력 제고 유효량으로 개인의 서비골 기관에 투여하는 디스펜서:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].
제 5 항에 있어서, 디스펜서가 개인의 주위 환경에 화합물을 방출하는 알람 장치.
제 5 항에 있어서, R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합으로서, 즉, 화합물이 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트인 알람 장치.
제 5 항에 있어서, 감지되는 알람 조건이, 화재, 일산화탄소, 메탄, 프로판, 라돈 또는 불법 침입인 알람 장치.
제 5 항에 있어서, 개인이 애프니아 (apnea)를 가지는 개인인 알람 장치.
제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 시각 및/또는 청각 시그날을 생성하는 경고 수단을 추가로 포함하는 알람 장치.
하기 식의 화합물을 포함하며, 개인의 서비골 기관에 투여됨으로써, 개인의 자각력을 제고하는 조성물:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].
제 11 항에 있어서, R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합으로서, 즉, 화합물이 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트인 조성물.
제 11 항에 있어서, 자각의 제고가, 알람 시그날을 포함하는 외부 자극에 대한 제고된 반응성에 의해 입증되는 조성물.
개인의 자각력을 제고하는 조성물 제조에 사용되는, 하기 식의 화합물의 용도:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].
제 14 항에 있어서, R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합으로서, 즉, 화합물이 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트인 용도.
제 14 항에 있어서, 자각의 제고가, 알람 시그날을 포함하는 외부 자극에 대한 제고된 반응성에 의해 입증되는 용도.
하기 식의 화합물 유효량을 개인의 서비골 기관에 투여하는 것을 포함하는,자각력을 해하는 의학적 조건을 가지지 않은 개인의 자각력 제고 방법:

[식 중:

R₁은 수소, C_1-5알카노일, 또는 -SO₃H 또는 그의 염이며;

R₂는, 수소 또는 메틸렌이며;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

"a", "b", "c" 및 "d" 의 1 또는 2 개의 인접 구성원은 임의로 2중 결합이며; 그리고,

R₂가 수소일 때 "e"는 2중 결합이거나 16α, 17α-에폭사이드이고,

R₂가 메틸렌일 때, "e"는 존재하지 않으며 "f"는 이중 결합임].
제 17 항에 있어서, 투여가, 개인의 주위 환경에 화합물을 방출하는 것을 포함하는 방법.
제 17 항에 있어서, R₁이 아세틸, R₂및 R₃는 수소, "a", "b", "c" 및 "d"는 결여되었으며, "e"는 2중 결합으로서, 즉, 화합물이 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 아세테이트인 방법.
제 17 항에 있어서, 자각의 제고가, 알람 시그날을 포함하는 외부 자극에 대한 제고된 반응성에 의해 입증되는 방법.
제 17 항에 있어서, 개인이, 건강한 개인인 방법.