KR20020073336A - 고팽창성 인공 뇌척수액 및 이를 사용한 신경 조직 부종의치료 방법 - Google Patents

고팽창성 인공 뇌척수액 및 이를 사용한 신경 조직 부종의치료 방법 Download PDF

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Abstract

고팽창성 인공 뇌척수액을 부종 조직 근처에 있는 뇌척수액 경로를 통해 순환시켜 고팽창성 인공 뇌척수액과 세포간액 사이의 팽창압 그래디언트에 의해 부종 조직이 탈수되도록 하고 충분히 순환시킨 액을 뇌척수액 경로를 통해 빼 냄으로써 신경 조직을 치료한다.

Description

고팽창성 인공 뇌척수액 및 이를 사용한 신경 조직 부종의 치료 방법 {Hyperoncotic Artificial Cerebrospinal Fluid and Method of Treating Neural Tissue Edema Therewith}
본 출원은 미국 특허 출원 09/440,038(출원일: 1999/11/12)의 부분 연속 출원이다.
뇌, 척수, 및 말초 신경은 신경 조직으로 이루어져 있다. 그러나 뇌와 척수만이 뇌척수액(CSF)으로 둘러싸여 있다. CSF의 가장 중요한 역할은 머리 또는 신체에 가해진 외인성 외상력으로부터 이들 기관에 전해지는 충격을 감소시키는 것이다. 중요한 점은 뇌척수액 경로가 약물, 예를 들면, 항생제, 화학 요법, 및 마취제의 전달 시스템으로 작용하여 의학적 치료의 진보에 미친 영향이다.
뇌 부종은 뇌의 혈관외 조직수 함량의 증가로 정의된다(문헌[Hariri, R. J., Neurosurgery Clinics of North America, Oct. 1994, 5 (4) : 687706] 및 문헌[Williams, M. A. and Razumosky, A. Y., Current Opinions in Neurology,Dec. 1993, 6 (6) : 847-53] 참조). 뇌 부종의 주요한 임상적 중요성은 두개내압(ICP)의 증가이다. ICP가 지속적으로 그리고 실질적으로 증가하면 대후두공으로 뇌간의 헤르니아를 일으킨다. 그러면 뇌간의 호흡 중추가 압박을 받게 되어 호흡 정지 및 순간사를 야기한다. 뇌 부종은 종양, 발작, 및 농양에서와 같은 국소성이거나 또는 저산소성 허혈 손상(예를 들면, 심호흡 정지 및 익수에 의해 발생함) 및 두개뇌 손상에서 종종 볼 수 있는 산재성일 수 있다. 뇌 부종은 대부분의 경우에 증상으로 진단할 수 있고 또는 부종의 저밀도 영역, 소공동(small ventricle), 기저 뇌조 폐색, 및 중심선 이동을 보여 주는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 뇌 스캔을 통해 진단할 수 있다. ICP를 모니터링하는 방법은 공지되어 있다(문헌[Cordoba, J. and Blei, A. T., Liver Transplantation and Surgery, 1995 May, 1(3):187-94] 참조).
일단 유의한 두개내 고혈압이 확인되면 2차 뇌 허혈을 방지하기 위해 신속한 치료를 해야 한다. 증가된 ICP를 치료하기 위해 이전에 사용하였던 치료법에는 과호흡, 액 제한(fluid restriction), 삼투성 이뇨, 뇌척수액의 제거, 혈압 조절, 및 약물 치료(예를 들면, 코르티코스테로이드 및 바르비튜레이트)가 포함된다. 일반적으로 상기와 같은 치료 노력들은 (1) 뇌혈관계에 대한 유체 정역학적 영향을 조절 또는 조작하거나, (2) 뇌혈관 투과 장벽을 유지시키거나, 또는 (3) 횡혈관 유체 플럭스(transvascular fluid flux)에 대한 삼투 영향 또는 팽창 영향을 조절 또는 조작하는 것에 관한 것이었다. 그러나 상기와 같은 유형의 치료는 일관되게 효과적이지는 않은 것으로 밝혀졌고, 종종 또 다른 대사 문제 및 다른 전신성 생리학적문제를 일으킨다.
뇌 부종과 유사하게 척수 부종도 척추 조직 혈관외 공간의 액이 증가하여 발생한다. 척수 부종은 신경 결손을 유발하거나 악화시킬 수 있는 척추 허혈을 일으킬 수 있기 때문에 매우 심각한 문제이다. 척수 부종은 변형력(distortional force) 또는 외인성 압력에 의해 유발될 수 있다. 변형력에는 신경 및 혈관 요소들을 변형시키는 외상 굴곡, 신장, 또는 회전이 포함된다. 외인성 압력은 뼈 분절(전위성 골절), 혈종, 또는 종양의 결과로 발생할 수 있다.
척수는 확장 가능한 공간이 아주 작은 폐쇄된 공간 환경에 존재한다. 척수는 골척추 내에 둘러싸여 있지만 상대적으로 비탄성인 연막(pial membrnae)이 직접 덮고 있다. 이러한 폐쇄된 공간 환경때문에 부종의 2차 현상인 척수의 확장은 척추 혈관을 압박한다. 그렇게 되면 혈액 흐름이 방해되고 이것은 척수 허혈(2차 허혈)을 일으키고, 결국 더 큰 조직 부종을 야기하는 연쇄 반응이 시작된다(도 1). 허혈 삽화 또는 외상의 2차 현상인 뇌 부종은 또한 이러한 과정에 의해 영향을 받는다. 척수 부종은 임상 신호 또는 징후에 의해 진단할 수 있고, 자기 공명 영상(MRI) 스캔으로 T1 및 T2 강조 영상 상의 고신호 면적으로 확인할 수 있다.
척수 손상을 치료하기 위해 많은 약물을 연구했지만 결과는 실망적이었고 척수 부종에 대한 이들 약물의 영향은 널리 연구되지 못했다. 예를 들면, 메틸프레드니솔론, 코르티코스테로이드가 외상성 척수 손상의 기능(운동) 회복을 향상시킬 수 있다고 주장되었다. 그러나 오랜 기간의 연구 끝에 이러한 임상학적 개선은 그리 큰 것이 아니고, 환자들을 치료해도 대조군과 비교해 볼 때 유의한 개선 효과를주는 것은 아님을 알게 되었다. 몇몇 연구를 통해 GI 출혈 및 상처 감염율의 증가와 같은 병리학적 부작용도 밝혀졌다.
본 발명은 뇌 부종 및 척수 부종을 치료하기 위해 팽창 영향을 다양하게 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 인공 뇌척수액은 어떤 병적인 부종도 방지할 수 있고 신경 조직 허혈 및 부종의 증가 사이클을 막는다. 척수 부종의 경우, 이러한 치료는 넓은 치료 범위를 제공한다.
팽창압은 생체막에 의해 분리된 액의 콜로이드 농도차에 의한 현상이다. 뇌 맥관에서 모세관벽은 혈장과 간질액 사이의 장벽으로 작용한다. 혈장은 크기가 너무 커서 모세관벽을 통과할 수 없는 매우 많은 양의 단백질 및 기타 콜로이드를 함유한다. 혈장에 있는 콜로이드의 존재로 인한 콜로이드 삼투압은 팽창압이라 불리고 전형적으로 약 17-25 mm Hg이다. 팽창압은 신체가 모세관벽과 같은 생체막을 통한 액 교환을 조절하기 위해 사용하는 메카니즘 중의 하나이다. 액은 콜로이드 농도가 높은 쪽으로 이동한다. 따라서 뇌 및 척수에서 물은 일반적으로 주위의 간질액 및 조직으로부터 모세관쪽으로 이동한다.
고팽창-고장성 멸균 용액을 뇌 맥관으로 일시주사하였을 때 ICP에 미치는 영향은 앞의 하리리, 알.제이.에 의해 검토되었다. 상기 용액(전형적으로 팽창제로 덱스트란을 함유함)은 극저온 뇌 손상 토끼 모델에서 ICP를 낮추는 것으로 보고되었다. 심각한 머리 손상을 입은 환자에게 행한 대응 시험에서 고팽창-고장성 멸균 용액을 주입한 환자군은 대조군에 비해 생존율이 훨씬 높았다. 연구자들은 주입된 용액에 의한 뇌 조직의 탈수가 ICP 증가를 약화시킨 것이라고 추측하였다.
뇌척수액 경로에 인공 뇌척수액을 주입하여 신경 조직에서 저산소증 장애 및 허혈성 장애를 치료하는 것은 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 4,840,617; 4,686,085; 4,393,863; 4,378,797 및 4,981,691호는 전해질 및 영양분을 함유하는 산화 불화탄소 에멀션 수용액을 상기와 같은 방법으로 사용하는 것에 관해 기술하고 있다. 미국 특허 4,981,691호는 1.8 중량％의 알부민(팽창제)을 함유하는 상기와 같은 에멀션을 기술하고 있다. 그러나 이들 특허는 신경 조직 부종을 치료하기 위해 이러한 액을 뇌척수액 경로를 통해 순환시키는 것에 관해서는 제안하고 있지 않다.
따라서, 앞에서 언급한 바와 같이 신경 조직 부종에 대한 삼투-팽창 영향은 잘 알려져 있다. 그러나 현재 척수 부종을 치료하기 위한 방법은 고안되어 있지 않다. 더우기 고팽창액을 뇌 맥관에 주입하는 것을 포함하는 다양한 기술은 뇌 부종을 치료하기 위해 제안된 것이다. 이러한 선행 기술에도 불구하고 신경 조직 부종을 치료하기 위한 새로운 방법이 필요하다.
본 발명은 신경외과 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히 고팽창성 인공 뇌척수액 및 이 뇌척수액을 뇌척수액 경로를 통해 신경 조직에 접촉시키면서 순환시켜 신경 조직 부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 손상 후 신경 조직에서 발생할 수 있는 부종 및 2차 허혈 무익 사이클이다.
도 2는 뇌척수액 경로의 측면도이다.
도 3은 뇌척수액 공간 및 뇌막을 보여 주는 뇌의 상전두엽 관상단면이다.
도 4는 척수 및 뇌막을 위에서 본 모습을 보여 주는 척주 횡단면이다.
도 5는 고팽창 뇌척수액을 주입하고 빼 내기 위한 카테트르 위치를 나타낸다.
도 6은 척수 부종 부위를 둘러싸고 있는 척추 주입 및 배액 카테트르를 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 두개내 질병인가 또는 척추 질병인가에 관계 없이 환자에게
a) 인공 뇌척수액을 제 1 지점에서 뇌척수액 경로로 도입하고,
b) 상기 뇌척수액을 순환시키기 위해 부종 신경 조직 근처에서 선택된 제 2 지점에서 상기 뇌척수액을 상기 뇌척수액 경로로부터 빼 내는 것을 포함하는 신경조직 부종 치료법에 관한 것으로 상기 뇌척수액은 부종 신경 조직의 적어도 일부는 탈수되도록 하기에 충분한 양의 팽창제를 함유한다.
본 발명의 다른 측면은 신경 조직 부종을 치료하기 위한 인공 뇌척수액이다. 이 뇌척수액은 이 액에 접촉하고 있는 부종 신경 조직을 탈수시킬 수 있는 충분한 향의 팽창제를 함유한다.
본 발명을 실시하기 위한 형태
본 발명에 의한 조성물 및 방법은 신경 조직 부종을 앓고 있는 포유 동물 환자(예를 들면, 개, 고양이, 및 말과 같은 스포츠용 또는 애완용 포유 동물, 및 사람)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 부종은 국소성 또는 산재성일 수 있다. 부종의 원인은 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 대부분의 경우 부종은 머리 또는 척추 외상, 종양, 농양, 발작, 심장 정지, 익수, 또는 급성 간염에 의해 유발된다.
신경 조직 부종을 피하는 것이 유리한데 왜냐하면 신경 조직 부종을 피하게 되면 2차 허혈을 감소시킬 수 있고, 이것은 다시 도 1에 나타낸 것과 같은 추가적인 신경 조직 손상 및 부종 형성을 방지하기 때문이다. 1차 허혈 이벤트(발작, 심장 정지, 익수), 농양, 종양 등에 의해 야기되는 신경 조직 손상은 염증 세포가 세포 독소 또는 염증 매개 물질을 방출하도록 한다. 세포 독소는 살아 있는 세포를 파괴한다(조직 괴사). 염증 매개 물질은 모세관벽 투과성을 향상시키고 이에 의해 혈관외 공간으로의 액 플럭스를 증가시켜 신경 조직 부종을 증가시킨다. 그러면 신경 조직 부종(신경 조직의 팽윤)은 조직에 산소를 공급하는 맥관을 압박하게 되고, 결국 2차 허혈을 일으킨다. 2차 허혈은 더 많은 신경 조직 손상을 야기하고,이것은 염증 반응을 자극하고 부종 및 2차 허혈의 무익 사이클을 자극한다. 신경 조직 부종 근처에서 고팽창 뇌척수액을 순환시키면 혈관외 공간으로의 액 플럭스를 방지하여 부종 형성을 최소화 할 것이다. 도 1에 부종 형성의 방지를 명학히 나타내었다(101).
뇌 부종은 임상 관찰 또는 CT 뇌 스캔을 통해 직접적으로 또는 두개내압 측정을 통해 간접적으로 진단하거나 모니터링할 수 있다. 침습 두개내압 측정 기술 및 비침습 두개내압 측정 기술 둘 다를 사용할 수 있다. 침습 기술은 전형적으로 두개내압 변환기를 경막 바깥쪽으로, 또는 경막 아래쪽으로, 또는 실질 안쪽으로 놓는 것을 포함한다. 일반적으로 ICP가 10 mm Hg보다 작으면 정상으로 간주하고, ICP가 15 mm Hg 이하이면 인간에게 허용 가능한 것으로 본다. ICP가 16 내지 20 mm Hg으로 30분 이상 지속되면 즉시 치료해야 한다. ICP가 20 mm Hg보다 큰 상태로 계속 지속되면 뇌 손상을 야기한다. 마찬가지로 동공 확장 및 서맥에 관계된 ICP 상승은 전형적으로 긴급 치료를 요한다.
ICP 상승을 동반하는 뇌 부종 및 국소 신경 결손과 연관된 척수 부종은 인공 뇌척수액을 사용하여 본 발명에 의해 치료할 수 있다. 이 액은 신경 조직으로부터의 액 전달을 유도할 수 있는 능력을 유지하는 한도 내에서 가능한 한 천연 뇌척수액의 물리적 화학적 특성과 유사한 성질을 갖는다. 따라서 상기 액은 천연 뇌척수액과 비슷한 양의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 클로라이드, 및 바이카르보네이트 이온을 함유하는 것이 바람직하다(표 1). 마찬가지로 상기 액은 천연 뇌척수액에서 발견되는 아미노산, 아미노산 전구체, 글루코스, 및 기타 잔기를 함유할 수있다. 고팽창은 해당 부종 조직으로부터 물을 제거하기에 적합한 양의 1종 이상의 팽창제에 의해 달성될 수 있다. 팽창제의 예로는 천연 혈장 단백질(예를 들면, 알부민, 글로불린, 및 피브리노겐 분획), 사람 혈액 혈장으로부터 유도된 단백질의 혼합물(일반적으로 혈장 단백질 분획이라 불림), 덱스트란과 같은 혈장 증량제(바람직하게는 40,000 내지 약 80,000 평균 분자량을 갖는 글루코스 중합체), 전분 2-하이드록시에틸 에테르(듀폰에서 헤스판으로 판매), 덱스트린(사이클로엑스트린), 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코겐, 및 플루론산을 들 수 있다.
팽창제는 약 3 내지 25 mm Hg, 바람직하게는 6 내지 17 mm Hg의 팽창압을 제공하기에 충분한 양으로 액에 존재한다. 팽창제는 선택된 팽창제의 종류에 따라 1.75 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 약 2 중량％ 내지 8 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
표 1은 아래에 설명하는 산소 전달 성분 없이 만들어진 전형적인 인공 뇌척수액 성분들의 양을 나타낸다.
<산소를 전달하지 않는 인공 뇌척수액의 조성>
액은 임의로 특이적으로 산소와 결합하여 산소를 신경 조직에 전달할 수 있는 1종 이상의 비수성 산소 전달 화합물을 함유할 수도 있다(표 2). 바람직한 산소 전달 화합물은 실리콘 중합체 및 불화탄소 중합체이고, 바람직하게는 과불화탄소 중합체이다. 비스-과불화부틸 에틸렌이 가장 바람직하다. 인공 뇌척수액에 이러한 산소 전달 화합물을 사용하는 것에 관해서는 U.S. 특허 4,981,691호에 기술되어 있다. 이 문헌은 본 명세서에 참고로 인용한다. 비수성 산소 전달 화합물이 액에 포함된 경우 산소 전달 화합물이 액에 분산되는 것을 촉진하고 산화 수성 에멀션(예, 불화탄소)을 형성하기 위해 적절한 현탁제/유화제가 필요할 수도 있다. 산소 전달 화합물을 액에 포함시키는 것은 조직의 저산소증 허혈 증상 및 부종을 치료하는 것이 필요한 경우 특히 바람직하다(문헌[Bell, R.D. et al.: A Novel Treatment for Ischemic Intracranial Hypertension in Cats, Stroke 22(1): 80-83, 1991] 참조).
<산화 인공 뇌척수액의 조성>
최근에 산소 전달 화합물에 대한 광범위한 연구가 자세히 행해지고 있다(문헌[Winslow, R.M.: New transfusion strategies: Red cell substitutes, Annual Review ofMedicine 50: 337-353, 1999] 참조).
과불화탄소계 생성물 외에 무세포 헤모글로빈 및 리포솜 캡슐 헤모글로빈도 인공 산소 전달자이다. 헤모글로빈은 천연 적혈구 세포의 산소 전달자로서 4개의 서브 유닛을 가지고 있는 단백질이다. 무세포 헤모글로빈은 혈류에서 재빨리 해리된다. 따라서 인공 헤로글로빈은 파괴를 방지하기 위해 화학적으로 개질시킨다. 인공 헤모글로빈은 표면 개질, 가교 결합, 또는 중합 생성물일 수 있다. 무세포 헤모글로빈의 생산 및 사용에 관한 것은 U.S. 특허 5,438,041; 5,770,727; 5,952,470; 5,691,453; 5,618,919; 5,599,907; 5,739,011; 5,563,254; 5,449,759; 5,128,452; 5,827,693, 및 5,312,808에 자세히 기술되어 있다. 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 인용한다. 보호 장벽 내에 캡슐화를 하여 헤모글로빈이 변형되는 것을 방지할 수 있다. 리포솜 캡슐 헤모글로빈이 이러한 경우이고, 이의 생산 및 사용에 관한 것은 U.S. 특허 5,049,391; 4,133,874; 4,776,991; 4,425,334, 및 4,532,130호 에 설명되어 있다. 그러나 이들 산소 전달 화합물들은 현재 인공 뇌척수액의 성분이 아니고, 뇌척수액 공간을 순환하지 않을 뿐 아니라, 신경 조직 부종을 감소시키기 위해 사용되고 있지도 않다. 이들은 혈관내 부피를 확장시키고 수술 중, 외상, 패혈성 쇼크와 같은 혈액량이 부족한 상황에서 전신 조직에 산소를 전달하기 위해 사용된다. 인공 고팽창 뇌척수액은 뇌척수액 경로를 순환하면서 부종 및(또는) 허혈성 신경 조직에 산소를 공급하는 1종 이상의 인공 헤모글로빈 화합물을 함유할 수있다.
천연 뇌척수액의 pH와 비슷하게 액의 pH를 유지하는 것이 좋다(즉, 약 7.2 내지 7.4). pH는 액 중의 디하이드로젠 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 또는바이카르보네이트와 같은 이온 완충액의 양 및(또는) 이산화탄소 부분압을 조절하여 조절할 수 있다. 액의 온도는 전형적으로 생리학적 온도 또는 그 이하이다(즉, 사람같은 경우에는 약 37℃). 조직 저온 조건을 유도하거나 또는 부종 및 허혈의 영향을 감소시키기 위해 액을 생리학적 온도 이하(예를 들면, 3 내지 36℃)에서 도입하는 것이 바람직할 수도 있다.
도 2는 뇌척수액 흐름 경로에 대한 뇌(100) 및 척수(102)의 관계를 나타낸다. 뇌척수액은 측뇌실(104a), 제 3 뇌실(106a), 및 제 4 뇌실(108a)에서 맥락얼기에 의해 500 내지 750 ml/일의 속도로 생산된다. 뇌척수액은 측뇌실(104)을 출발하여 제 3 뇌실(106a), 및 제 4 뇌실(108a)을 거쳐 루쉬카공(110) 및 마장디공(112)을 빠져 나와 뇌(114) 및 척수(116)를 둘러싸고 있는 뇌척수액 공간으로 이동한다.
뇌는 도 3의 뇌 상전두엽 관상단면에서 도시한 바와 같이 3개의 막(수막)으로 둘러싸여 있다. 뇌(200)을 직접 덮고 있는 것은 연막(202)이다. 거미막(204)이 연막(202) 위에 위치한다. 연막(202)과 거미막(204) 사이에 거미막하 공간(206)이 있다. 뇌척수액은 거미막하 공간(206)을 통해 흐른다. 경막(208)은 두개골 밑에 위치하는 질긴 막이다.
도 4는 동일한 연막(302), 거미막(304), 및 경막(306)으로 둘러싸인 척수(300)를 나타낸다. 척수 거미막하 공간(308)은 뇌 거미막하 공간(114)와 직접 연결되어 있다. 본 발명의 방법에 의하면 고팽창 인공 뇌척수액은 뇌척수액을 뇌척수액 경로의 제 1 지점에서 주입하고 상기 뇌척수액을 순환시키기 위해 탈수되는신경 조직 근처에서 선택된 상기 뇌척수액 경로의 제 2 지점에서 상기 뇌척수액을 상기 뇌척수액 경로로부터 빼 냄으로써 뇌척수액 경로를 통해 순환한다. 여기서 "탈수"라 함은 적어도 일부가 탈수되는 것을 의미한다.
도 5는 고팽창 인공 뇌척수액을 주입하고 빼 내기 위한 적절한 카테트르 위치를 나타낸다. 국소 부종의 경우, 제 1 위치 및 제 2 위치를 선택하여 액 순환이 실질적으로 부종 조직 근처에서 국소적으로 일어나도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 액을 제 1 위치에서 거미막하 공간으로 주입한 후, 제 2 위치에서 거미막하 공간으로부터 빼 낼 수 있다. 산재성 부종의 경우, 액이 신경 조직의 상당 부분 근처를 순한하도록 위치를 선택할 수 있다. 예를 들면, 액을 측뇌실(400), 뇌 거미막하 공간(402), 대조(404), 또는 척수 거미막하 공간(406)과 같은 임의의 두개내 뇌척수액 공간을 통해 주입한 후, 대조(404) 또는 척수 거미막하 공간(406)을 통해 빼 낼 수 있다.
격리되어 있는 척수 부종이 존재하는 경우, 고팽창 뇌척수액 순환은 도 6에 도시한 것처럼 될 수 있다. 도 6은 척수 부종(500) 근처를 순환하는 고팽창 뇌척수액 순환에 관한 2개의 예를 나타낸다. 한 예의 경로는 흉부 또는 흉요부 거미막하 공간에서 부종 조직쪽으로 가까운 곳에 위치하는 주입 카테트르(502)를 제 1 위치로 사용하고, 요추 거미막하 공간에서 부종쪽으로 먼 곳에 위치하는 배액 카테트르(504)를 제 2 위치로 사용한다. 주입 카테트르(506) 및 배액 카테트르(504)는 가시 모양의 요추 사이 공간으로부터 쓰레드(thread)된다. 따라서, 제 1 및 제 2 위치는 요추 거미막하 공간에서부터 출발할 수 있다. 모든 경우에 있어 고팽창 인공 뇌척수액과 간질액 사이의 팽창 그래디언트로 인해 물은 신경 조직의 간질 공간으로부터 뇌척수액 경로쪽으로 이동하고, 따라서 조직을 탈수시키고 ICP를 감소시킨다.
액은 연속적으로, 반연속적으로, 간헐적으로, 또는 맥동형으로 순환할 수 있다. 고팽창액 흐름 유속은 전형적으로 약 1 내지 100 ml/분, 더 일반적으로는 10 내지 70 ml/분이다. 실제 흐름은 경막내 공간의 생리학적 압력을 유지하도록 조절되는 것이 바람직하다. 조직으로부터 충분한 물을 제거하여 척수 부종을 치료하거나 또는 ICP를 허용 가능한 수준까지 회복시킬 수 있을 때까지 순환을 계속한다. 앞에서 기술한 대로 ICP를 모니터링하거나 또는 MRI에 나타난 신경 결손 또는 부종이 개선되는 것을 관찰함으로써 치료의 효능을 모니터링할 수 있다.
순환시킨 액은 버리거나 또는 재순환시킬 수 있다. 재순환시키는 경우에는 빼 낸 액이 계속해서 생체 적합성이고 효과적인 지 적절히 검측할 수 있고, 이 사항들을 만족시키지 못하는 경우에는 적절히 처리하여 뇌척수액 경로로 다시 도입하기 전에 표준 요구 사항들을 만족시키게 할 수 있다. 재순환의 경우, 예를 들면 한외여과 또는 투석을 통해 존재하는 적어도 일부의 물을 제거함으로써 순환액 내의 팽창압이 유지되거나 심지어는 증가하도록 처리할 수도 있다.
아래의 실시예들을 통해 본 발명을 더 자세히 설명한다. 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
이 실시예는 팽창제로 알부민을 함유하거나 함유하지 않은 인공 뇌척수액을 사용한 거미막하 관류가 한랭 상해 후의 뇌 부종에 미치는 영향을 보여 준다.
액체 질소 온도까지 냉각시킨 스테인레스-스틸 막대 끝 0.88 cm2를 60초 동안 마취시킨 20마리의 쥐에게 적용하여 뇌 부종을 유도하였다. 상해 후, 쥐를 무작위로 추출하여 6마리는 아무런 치료를 하지 않고, 나머지는 인공 뇌척수액을 사용하여 4시간 동안 뇌실-대조 관류를 행하되, 6마리는 알부민을 사용하였고, 8마리는 알부민을 사용하지 않았다. 이 실시예에 사용된 알부민 함유 인공 뇌척수액의 조성을 표 3에 나타내었다.
<알부민 함유 인공 뇌척수액의 조성>
24시간째에 쥐들을 희생시켰다. 6곳의 양쪽 자리에서 조직 비중차를 측정하여 뇌 부종을 간접적으로 평가하였다. 손상 모델은 피질, 손상된 곳 근처의 백색질, 및 손상된 곳 바로 앞의 백색질 3 곳에서 손상된 대뇌반구 및 손상되지 않은 대뇌반구 사이에 큰 조직 비중차를 나타내었다. 두 치료 방법 다 대조군과 비교하여 이들 자리의 대뇌반구 사이의 비중차를 감소시켰지만, 알부민 함유군의 효과가 유의했다(p<0.05, 반복 측정하여 분산 분석함)
24시간 후 비중차 측정을 하는 것 외에 부위별 측정법을 사용하여 부종 조직의 부피를 측정하기 위해 손상 후 12시간 째에 MRI 데이타를 얻어 T1 강조 상대 여앙 및 T2 강조 상대 영상을 얻었다. 이렇게 얻은 데이타는 비중차 데이타와 일치하였다. 알부민 함유 인공 뇌척수액을 주입한 쥐에서 부종 조직 부피가 감소되는 것이 관찰되었다.
거미막하 관류가 조직 부종을 감소시키는 것은 명백하다. 이것은 부종 매개 물질(엑시토톡신, 사이토킨, 분출된 혈청 단백질)의 제거가 강화된 결과일 수도 있다.
실시예 2
인공 뇌척수액은 또한 산화 불화탄소 에멀션 수용액 및 영양분을 함유할 수 있다. 인공 뇌척수액 조성물은 미국 특허 4,981,691호의 방법대로 준비할 수 있다. 조성을 표 4에 나타내었다.
<산화 불화탄소를 함유하는 인공 뇌척수액의 조성>

Claims (47)

  1. a) 부종 조직이 탈수되도록 하기에 충분한 양의 팽창제를 함유하는 인공 뇌척수액을 환자 뇌척수액 경로의 제 1 지점에서 뇌척수액 경로 내로 도입하고,
    b) 상기 뇌척수액을 순환시키기 위해 부종 조직 근처에서 선택된 상기 뇌척수액 경로의 제 2 지점에서 상기 뇌척수액을 상기 뇌척수액 경로로부터 빼 내는 것을 포함하는 신경 조직 부종 치료법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 신경 조직이 뇌 조직을 포함하는 것인 치료법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 신경 조직이 척수 조직을 포함하는 것인 치료법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 지점이 두개내 뇌척수액 공간 내에 위치하고, 상기 제 2 지점이 대조 내에 위치하는 것인 치료법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 두개내 뇌척수액 공간이 측뇌실을 포함하는 것인 치료법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 두개내 뇌척수액 공간이 뇌 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 지점이 두개내 뇌척수액 공간 내에 위치하고, 상기 제 2 지점이 척수 거미막하 공간 내에 위치하는 것인 치료법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 두개내 뇌척수액 공간이 측뇌실을 포함하는 것인 치료법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 두개내 뇌척수액 공간이 뇌 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 두개내 뇌척수액 공간이 대조를 포함하는 것인 치료법.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 척수 거미막하 공간이 흉부 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 척수 거미막하 공간이 요추 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 지점이 척수 거미막하 공간 내에 위치하고, 상기 제 2 지점이 척수 거미막하 공간 내에 위치하는 것인 치료법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 척수 거미막하 공간이 흉부 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 척수 거미막하 공간이 요추 거미막하 공간을 포함하는 것인 치료법.
  16. 제 3항에 있어서, 상기 척수 조직이 격리된 부종이고, 상기 제 1 지점이 흉부 거미막하 공간 내에 위치하고, 상기 제 2 지점이 요추 거미막하 공간 내에 위치하는 것인 치료법.
  17. 제 3항에 있어서, 상기 척수 조직이 격리된 부종이고, 상기 제 1 지점 및 상기 제 2 지점이 요추 거미막하 공간 내에 위치하는 것인 치료법.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 순환이 실질적으로 연속적인 치료법.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 순환이 반연속적인 치료법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 순환이 간헐적인 치료법.
  21. 제 3항에 있어서, 상기 순환의 유속이 1 내지 100 ml/분인 치료법.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 팽창제가 혈장 단백질 또는 혈장 증량제 조성물을 포함하는 것인 치료법.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 팽창제가 알부민을 포함하는 것인 치료법.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 팽창제가 덱스트란을 포함하는 것인 치료법.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 팽창제의 양이 3 mm Hg 내지 25 mm Hg의 팽창압을 발생시키기에 충분한 양인 것인 치료법.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 팽창제의 양이 10 mm Hg 내지 17 mm Hg의 팽창압을 발생시키기에 충분한 양인 것인 치료법.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액을 환자의 뇌척수액 경로로 도입하기 전에 생리학적 온도 이하로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 치료법.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액을 환자의 뇌척수액 경로로 도입하기전에 3 내지 36℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 치료법.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액을 상기 제 2 지점에서 상기 뇌척수액 경로로부터 빼 낸 후 환자의 뇌척수액 경로로 재순환시키는 단계를 추가로 포함하는 치료법.
  30. 제 27항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액을 환자에게 재주입하기 전에 상기 빼 낸 인공 뇌척수액에 존재하는 물을 적어도 일부 제거하는 단계를 추가로 포함하는 치료법.
  31. 제 28항에 있어서, 상기 물을 제거하기 위해 상기 재순환 인공 뇌척수액을 한외여과하는 단계를 추가로 포함하는 치료법.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액이 비수성 산소 전달 화합물을 포함하는 것인 치료법.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액이 산소 전달 화합물로서 인공 헤모글로빈을 포함하는 것인 치료법.
  34. 제 30항에 있어서, 상기 인공 뇌척수액이 산화 불화탄소 에멀션 수용액을 포함하는 것인 치료법.
  35. 제 1항에 있어서, 거미막하 공간에서 부종 매개 물질을 제거함으로써 신경 조직 부종이 감소되는 치료법.
  36. 인공 뇌척수액에 접촉하고 있는 부종 신경 조직을 탈수시키기에 충분한 양의 팽창제를 함유하는, 신경 조직 부종을 치료하기 위한 인공 뇌척수액.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 혈장 단백질 또는 혈장 증량제 조성물을 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 알부민 또는 덱스트란을 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  39. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 덱스트린을 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  40. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  41. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 인공뇌척수액.
  42. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 글리코겐을 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  43. 제 36항에 있어서, 상기 팽창제가 플루론산을 포함하는 것인 인공 뇌척수액.
  44. 제 36항에 있어서, 상기 양이 약 3 내지 25 mm Hg의 팽창압을 제공하는 것인 인공 뇌척수액.
  45. 제 36항에 있어서, 상기 양이 약 10 내지 17 mm Hg의 팽창압을 제공하는 것인 인공 뇌척수액.
  46. 제 36항에 있어서, 비수성 산소 전달 화합물을 추가로 포함하는 인공 뇌척수액.
  47. 제 36항에 있어서, 산화 불화탄소 에멀션 수용액을 추가로 포함하는 인공 뇌척수액.
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