KR20020055364A

KR20020055364A - 분광광학적 혈당치 측정장치

Info

Publication number: KR20020055364A
Application number: KR1020010075922A
Authority: KR
Inventors: 미키케이자브로; 아마노토시오; 호시나사다요리
Original assignee: 바이옥스 가부시키가이샤
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2002-07-08
Also published as: PL351428A1; US20020123677A1; CA2363836A1; EP1219232A1; JP2002202258A; AU8360301A; CN1366177A

Abstract

본 발명은 혈액중의 글루코스를 측정할 때, 광학적 관찰에 의한 침습 또는 비침습 측정장치 및 측정방법으로서, 측정 정밀도 및 재현성이 뛰어난 휴대형 혈당치 측정장치 및 측정방법에 관한 것이다.

본 발명은 혈액중의 글루코스 농도를 측정하는 근적외 정량 분석장치로서, (1) 파장범위 0.8-2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할하여 피측정 대상물에 조사하는 근적외 조사수단과, (2) 상기 근적외 조사수단에 의해 조사되어 상기 피측정 대상물을 투과한 광을 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과, (3)상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출 신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석 연산함으로써, 상기 피측정 대상물내의 혈액중 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 분광 광학적 혈당치 측정장치 및 상기 각 수단을 이용한 각 공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 분광 광학적 혈당치 측정방법을 제공한다.

Description

분광광학적 혈당치 측정장치{Spectrophotometric blood glucose determination apparatus and determination method thereof}

본 발명은 분광광학적 혈당치 측정장치 및 혈당치의 분광광학적 측정방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 혈액 시료중의 글루코스 농도, 특히 채혈을 필요로 하지 않고 인체의 외부로부터 비침습적으로 혈액중의 글루코스 농도를 측정할 수 있는 근적외 분광광학적 혈당치 측정장치 및 이 측정장치를 이용하는 혈당치 분광광학적 측정방법에 관한 것이다.

근래 당뇨병 환자가 현저하게 증가함에 따라, 그 치료에 필요한 혈당치 데이터를 얻기 위해 간편하고 신속 정확한 혈당치 측정장치가 요구되고 있다. 또한, 환자 자신이 안전하고 용이하게 사용할 수 있는 혈당계가 제공된다면 혈당치 조절에 기여하는 바도 매우 클 것이다.

혈당치는 혈액중에 함유된 글루코스의 농도를 측정함으로써 파악할 수 있는데, 그 측정방법으로서, 종래, 글루코스의 환원성에 기초한 방법, 산성조건하에서의 당의 직접반응에 의한 방법 및 글루코스의 효소반응에 의한 방법 등이 제안되었으며, 임상 의학 검사법으로서는 손가락이나 발가락 등에서 채혈하거나 또는 다른 방법으로 채혈한 혈액을 글루코스 옥시다제와 반응시키고, 혈액중의 글루코스 농도에 의존하는 정색반응(呈色反應)을 이용하여 정색의 정도를 측정하여 혈당치로 환산하는 방법이 사용되고 있다.

그러나, 상기와 같이 종래부터 사용되고 있는 혈당계는 모두 혈액 채취가 필요하며, 이 때문에 당뇨병 환자로서는 연간 요구되는 100회 이상이나 되는 혈액채취시의 고통을 견뎌내야 할뿐만 아니라, 채혈시에는 감염의 우려도 있어 소독 등을 위해 상당한 시간, 노력 및 비용을 필요로 한다.

또한, 상기 기본 기술인 효소 반응에 사용되는 글루코스 옥시다제는 효소 단백질로서, 단백 변성 및 활성 저하 등을 피할 수 없어 최장 6개월정도 밖에 유지할 수 없다는 보존상의 문제가 있다.

또한, 이 효소반응계는 글루코스 옥시다제 반응의 생성물에 색소계(pigment system)를 공액시켜 색소 변화를 측정하는 방법이므로 반응이 복잡하고, 반응 조건의 설정에 많은 제어수단 등이 요구되는 바, 고가의 측정장치를 필요로 하며, 게다가 채혈시부터 계측에 이르기까지 일 검체에 대해 10∼15분간의 긴 시간을 요하는 난점도 있었다.

이와 같은 상황하에서, 근적외광을 인체에 조사하여 그 투과광의 강도에 기초하여 혈당치를 측정하는 방법이 제안되고 있지만, 모두 파장 분해가 크고 글루코스와 단백과의 결합에 의해 미세하게 변화하는 흡광에 수반되는 파형의 고저를 스펙트럼상에서 포착할 수 없기 때문에 혈당치의 측정 정밀도 및 재현성 면에서 충분하지 않아 아직 실용 단계에 이르지 못하고 있다.

따라서, 본 발명의 과제는 상기와 같은 사정을 감안하여, 혈액중의 글루코스 농도를 측정할 때, 상기 효소법의 문제점을 해소할 목적으로 광학적 관찰에 의한, 채취한 혈액시료를 대상으로 하는 침습(invasion) 측정방법 및 이를 발전시킨 비관혈 측정방법, 즉 인체의 외부로부터 혈액중의 글루코스, 글리코·헤모글로빈 등을검출하여 이 글루코스 등의 농도를 측정하는, 소위 비침습(non-invasion) 측정이 가능한 정량분석장치로서, 상기 문제점을 해소하여, 정밀도가 높고 재현성도 뛰어난 분광광학적 혈당치 측정장치 및 측정방법을 제공하는 것에 있다.

도 1은 본 발명에 따른 분광광학적 혈당치 측정장치의 구성을 나타낸 블록도.

도 2는 본 발명에 따른 휴대형 분광광학적 혈당치 측정장치의 외관을 나타낸 사시도.

도 3은 본 발명에 따른 분광광학적 혈당치 측정장치의 피측정 대상물 고정기구의 확대설명도.

도 4는 도 3에 나타낸 피측정 대상물 고정기구의 X-X'선의 화살표 방향(a)에서 본 일부 단면도.

도 5는 도 3에 나타낸 X-X'선의 화살표 방향(b)에서 본 일부 단면 측면도.

도 6은 본 발명에 따른 분광광학적 혈당치 측정장치의 다른 피측정 대상물 고정기구의 확대설명도.

도 7은 도 6에 나타낸 피측정 대상물 고정기구의 X-X'선의 화살표 방향(a)에서 본 일부 단면도.

도 8은 도 6에 나타낸 X-X'선의 화살표 방향(b)에서 본 일부 단면 측면도.

도 9는 실시예 1의 측정에 의해 얻어진 근적외 흡광도 스펙트럼.

도 10은 도 6의 b-a=c의 근적외 흡수 스펙트럼의 확대도.

도 11은 실시예 2의 A 및 E의 측정에 의해 얻어진 근적외 흡광도 스펙트럼.

〈도면의 주요부분에 대한 부호의 설명〉

1 : 고주파 발생장치2 : 피에조 소자(고주파 진동자)

3 : 음향광학 가변진동 필터4 : 광원

5 : 렌즈6 : 광섬유(광파이버)

7 : 피측정 대상물8 : 광섬유

9 : 렌즈10 : 수광수자

11 : 스펙트럼 파형 해석·연산부12 : 수치·표시부

13 : 수치·전신(電信)부a : 고주파

b : 광 c : 조사광(투광)

d : 수광e : 검출신호

100 : 클리퍼 110 : 핑거 클램핑(finger clamping)부

111 : 힌지 112 : 조사광 광섬유 케이블

113 : 조사 스폿 114 : 수광 광섬유 케이블

115 : 수광 스폿(투과방식) 115': 수광 스폿(투과반사방식)

116 : 지혈 링 117 : 리턴(伸縮) 스프링

200 : 전자·광학 박스 210 : 모니터

220 : 조작 스위치 230 : 광섬유 케이블

따라서, 본 발명자는 이러한 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 거듭한 결과, 근적외선 대역의 광을 사용함으로써, 혈액 시료 또는 체외, 예를 들면 손가락으로부터 체내의 혈액에 조사하여, 글루코스에 특유 파장에서의 흡광도를 측정할 수 있는 정량분석장치를 구현함으로써, 상기 제 1 과제인 비침습 측정이 가능해지는 것에 착안하고, 또한 인체측정부위에 근적외광을 미세하게 분할하여 조사하며, 그 피질, 육질 및 모세혈관을 포함한 인체 조직을 투과한 광을 수광하여, 조사광의 파장 교체에 의해 얻어지는 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산하여 혈중 글루코스 농도를 산출함으로써, 상기 제 2 과제인 측정 정밀도 및 재현성이 뛰어난 측정을 실현할 수 있는 것을 발견하였으며, 이러한 발견들에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 제 1 특징은, 혈액중의 글루코스 농도를 측정하는 근적외 정량 분석장치로서, 하기 (1)∼(3)의 수단:

(1) 파장범위 0.8∼2.5㎛, 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할하여 피측정 대상물에 조사하는 근적외 조사수단과,

(2) 상기 근적외 조사수단에 의해 조사되어 상기 피측정 대상물을 투과한 광을 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

(3)상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출 신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석 연산함으로써 상기 피측정 대상물내의 혈액중 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 분광광학적 혈당치 측정장치에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 제 2 특징은, 혈액중의 글루코스 농도를 측정할 수 있는 분광광학적 혈당치 측정방법으로서,

1) 파장범위 0.8∼2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할하여 피측정 대상물에 조사하는 근적외 조사공정과,

2) 상기 근적외 조사공정에 의해 조사되어 상기 피측정 대상물을 투과 또는 반사한 광을 수광하여 광전변환하는 광전변환공정과,

3) 상기 광전변환공정에 의해 광전변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석 연산함으로서 상기 피측정 대상물내의 혈액중 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 분광광학적 혈당치 측정방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.

본 발명의 분광광학적 혈당치 측정장치에 따른 근적외 조사수단은 파장범위 0.8-2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할한 광을 피측정 대상물에 조사하는 수단으로 이루어진다.

상기 근적외광은 소정의 광원에서 발생되는 광의 파장 선택에 의해 얻을 수 있으며, 임의로 조작 조건을 설정할 수 있는 회전간섭필터 등을 구비한 분광분석장치에 의해 확보할 수 있는데, 특히 음향광학 가변진동 필터를 구성 요소로 하는 근적외 분광수단이 바람직하다.

음향광학 가변진동 필터를 구성 요소로 하는 근적외 분광수단을 갖는 근적외 조사수단은 (ⅰ) 광원과, (ⅱ) 상기 광원으로부터 광이 입사되는 음향광학 가변진동 필터와, (ⅲ) 상기 음향광학 가변진동 필터에 음향진동을 가하는 고주파 진동자와, (ⅳ) 상기 고주파 진동자에 고주파를 인가하는 고주파 발생장치로 구성되는 것이다. 구체적으로는 도 1에 예시된 바와 같이 고주파 전원(1), 고주파 진동자(2), 음향광학 가변진동 필터(3) 및 광원(4)으로 구성된다.

고주파 발생장치(1)는 통상 사용되는 것으로 특별히 한정되지 않으며, 임의로 제어할 수 있는 고주파 발생능력이 있는 것이면 된다. 고주파 진동자(2)는 음향광학 가변진동 필터(3)에 음향 진동을 가하는 것이면 되며, 피에조 소자가 사용된다. 피에조 소자에 인가하는 고주파로서는 음향광학 가변진동 필터의 매질 종류 및 성능 등에도 좌우되는데, 파장범위 0.8-2.5㎛의 근적외광이 분광되도록 제어하면 되며, 30∼100MHz, 특히 30∼80MHz가 바람직하다. 광원(4)으로서는 텅스텐-할로겐 램프 등이 사용되는데, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 근적외 조사수단은 하기에 기술할 근적외 조사공정에 의해 작동시킬 수 있다. 즉, 상기 근적외 조사공정이,

(ⅰ) 고주파 진동자에 고주파를 인가하는 공정과,

(ⅱ) 상기 공정 (ⅰ)에서 고주파가 인가된 고주파 진동자가 음향광학 가변진동 필터에 음향진동을 가하는 공정과,

(ⅲ) 상기 공정 (ⅱ)에서 음향 진동이 가해진 음향광학 가변진동 필터에 광원으로부터 광을 입사시켜, 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 출력시키는 공정으로 이루어진 공정의 조합인 청구항 10에 기재된 분광광학적 혈당치 측정방법이 제공된다.

음향광학 가변진동 필터(3)의 매질은 복굴절 결정 분광재료로 이루어진 것이다. 음향광학 가변진동 필터에서는 음향진동이 상기 복굴절 결정에 가해지면, 주기적인 밀도 변화가 발생하며, 밀도 변화에 따른 굴절율의 변화가 음향 진동 방향으로 파상적으로 전파된다. 따라서, 그곳에 광이 입사되면 각 파면의 굴절율에 따른 일부의 광선이 반사된다. 각각의 행정 길이의 차가 발생하며, 근적외광이 출력되도록 설계된다.

복굴절 결정 분광재료로서는 특별히 한정되지 않으며 임의로 선택할 수 있는데, 혈중 글루코스의 측정에는 파장범위 0.8∼2.5㎛의 미세분할된 조사광을 출력할 수 있는 복굴절 결정 분광재료를 선택하면 좋다. 예를 들면, 이산화텔루르(TeO₂), 니오븀산리튬(LiNbO₃), 탈륨산리튬(LiTaO₃), 인화갈륨(GaP), 몰리브덴산납(PbMoO₄), 게르마늄(Ge), 인화인듐(InP), 셀렌화비소탈륨(Ti₃AsSe₃), 석영유리(SiO₂), 방해석(CaCO₃), 물(H₂O) 등을 들 수 있는데, 근적외광의 파장을 미세분할한 광이 얻어지도록 재료의 종류, 조성 등을 제어한 것이 바람직하며, 특히 이산화텔루르가 바람직하다.

이와 같은 복굴절 결정 분광재료를 사용함으로써 얻어지는 근적외광의 인체조사에 의해 글루코스의 농도 산출에 유효한 흡광도 스펙트럼을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 분광광학적 혈당치 측정장치에 사용하는 바람직한 음향광학 가변파장필터로서는 예를들면, 미국 특허 제 5,120,961 호 명세서 및 일본국 특허 특공표 10-512678호 공보 등에 기재되어 있는 초음파 광학 튜너블 필터(AOTF)를 들 수 있다. 또한, 음향광학 가변진동 필터의 온도 드리프트를 피하기 위해서는 일본국 특허 공개 특개평 10-38690호 공보에 기재된 방법을 채용할 수 있다.

조사광으로서는 파장 0.8∼2.5㎛ 범위의 근적외광이 바람직하며, 이 범위보다 단파장에서는 글루코스의 흡광도 측정의 신호 레벨이 미약해져 해석에는 적합하지 않다. 한편, 이 범위보다 장파장에서는 흡광이 강해져 투과성이 결여되는 난점이 발생한다.

또한, 근적외 조사수단에 있어서, 피측정 대상물에 조사되는 파장범위 0.8∼2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세분할한 광은 분해능이 0.001㎛ 이하인 미세한 분광이며, 파장분해로서는 1nm 이하의 것이 바람직하다. 이와 같이 미세하게 분할한 광을 조사광으로 함으로써 다점계측이 가능하며, 단백과 글루코스의 결합 형태에 의해 몇 개의 변성체로서 존재하며, 각각 다른 파장에 의한 흡광을 일으키는 다양한 혈중 글루코스를 포착할 수 있다. 이 다점계측에 의해, 변이체의 흡광현상을 상세하게 포착하는 데에 성공한 결과, 종합적인 해석을 할 수 있으므로 혈중 글루코스 농도의 정확한 산출이 가능해진다. 계측점수로서는 예를 들면 최저 200점, 통상 수백점을 선택할 수 있다.

이어, 근적외 조사수단의 근적외광 조사방식에 대해 설명한다.

조사방식으로서 다음의 3가지 방식을 들 수 있다. 즉,

① 제 1 방식: 상기 근적외광이 피측정 대상물에 조사되며, 이 피측정 대상물을 투과한 광을 직접 수광소자에 집광하는 투과방식,

② 제 2 방식: 상기 근적외광이 피측정 대상물에 조사되며, 이 피측정 대상물을 투과한 광을 상기 피측정 대상물의 배면측에 설치된 반사판으로 반사시켜 상기 피측정 대상물을 재차 투과시킨 광을 수광소자에 집광하는 투과반사방식, 및

③ 제 3 방식: 상기 근적외광이 피측정 대상물에 조사되며, 피측정 대상물을 투과한 광을 이 피측정 대상물의 배면측에 설치된 반사판으로 확산 반사시켜 수광소자에 집광하는 확산반사방식의 것들이 있으며, 어느 방식이든 사용가능하지만, 제 1 투과방식이 장치 및 조작 면에서 간편하다.

제 1 투과방식은 구체적으로는 도 1에 도시된 바와 같이 본 발명의 분광광학적 혈당치 측정장치의 구성중, 조사광(c)이 피측정 대상물(7)에 조사되며 투과한 광이 수광(d)으로서 얻어지는 방식이다. 또한, 도 3의 클리퍼도 투과방식의 구체예를 나타낸 것이다.

제 2 투과반사방식의 구체예는 도 6에 나타낸 것으로 조사 스폿(113)으로부터 피측정 대상물에 조사되며, 피측정 대상물을 투과한 광이 반사판에 의해 반사되어, 재차 피측정 대상물을 투과하여 수광 스폿(114')로부터 수광소자에 집광된다. 투과반사방식의 반사판으로서는 특별히 한정되지는 않지만, 세라믹판이 바람직하며, 알루미나, 실리카, 질화 규소 등의 재질을 사용할 수 있다.

제 3 확산반사방식은 피측정 대상물을 투과한 광을 그 배면측에 설치한 반사판에 의해 확산반사시켜 수광소자에 집광시키는 것이다.

또한, 도 3∼도 8은 비침습 측정용기구를 나타낸 것인데, 침습 측정에는 인체로부터 채취한 혈액 시료를 용기, 예를 들면 석영유리제 큐벳(cuvette)에 채운 것을 사용하거나, 또는 혈액시료를 반사판상에 도포한 것을 사용하면 된다. 채취한 혈액을 반사판상에서 완전히 또는 부분적으로 건조시킨 경우에는, 혈액으로부터 수분이 증발되어, 근적외파장영역에서의 물분자의 흡광이 감소하기 때문에, 혈액중에 함유되는 글루코스의 흡광도를 물 흡광의 방해를 받지 않고 명확하고 정밀하게 측정할 수 있다.

이어, 피측정 대상물의 고정수단에 대해 설명한다.

피측정 대상물로서는 인체로부터 채취한 혈액시료, 인체의 일부, 예를 들면 혈류 관찰에 적합한 손가락, 발가락, 귓볼, 기타 모세혈관이 존재하는 부위 등을 이용할 수 있다.

본 발명의 근적외 조사수단에 있어서 근적외 분광을 인체에 조사할 때에는, 인체의 측정부위에 대해 고정수단을 이용하는 것이 바람직하다. 특히, 체외로부터 비침습 측정을 할 경우, 측정 데이터로서는 혈행이 통상 상태이거나 가볍게 지혈한 상태의 두가지 값을 채취하여 그 차이만큼을 사용하는 것이 정밀도, 재현성의 관점에서 바람직하며, 도 3∼도 8에 나타낸 고정수단이 이 차이 측정에 유용하다.

즉, 상기 '통상상태'와 '지혈상태'의 값 차이는 울혈(鬱血)에 의해 그 부분에 통상의 상태보다 증량된 혈액 자체의 흡광 정도를 나타내는 것으로, 혈중 글루코스 농도의 해석에 장해가 되는 피질 및 육질의 흡광도값을 소거한 것이며, 혈액의 측정 정밀도를 향상시키는 데에 유효하다.

피측정 대상물의 고정수단은 인체측정부위에 대한 울혈을 발생시킬 수 있는 압압협지(押壓挾持:by holding with pressure)수단을 구비한 것이다.

고정수단의 구체예로서 도 3∼도 8에 나타낸 클리퍼를 들 수 있다. 이 클리퍼는 도 2에 나타낸 바와 같이 혈당치 측정장치 본체와 광섬유로 연결하여 사용할 수 있다. 도 3∼도 5에 나타낸 클리퍼는 상기 투과방식을 장치화하고, 도 6∼도 8의 클리퍼는 상기 투과반사방식을 장치화한 것으로, 피측정 대상물로서 손가락을 사용하는 고정수단을 예시한 것이다. 도 3에 나타낸 클리퍼는 평면이 가위 형상이며, 블록 A, 블록 B 및 블록 C와 이들 블록에 형성한 핑거 클램핑부로 이루어지며, 각 블록이 힌지(111)를 지지점으로 상기 핑거 클램핑부가 개폐 가능하도록 서로 연결되어 있으며, 블록 B 및 블록 C의 각 선단부를 바깥쪽에서 동시에 누르면 핑거 클램핑부가 개방되도록 구성되어 있다. 블록 A에는 광섬유(112)가 조사용으로서 매설되어 있으며 조사 스폿(113)이 형성되어 있다. 블록 B에는 투과한 광을 수광하는 수광 스폿(114)과 광을 수광소자에 보내는 광섬유(115)가 매설되어 있다. 블록 C의 핑거 클램핑부에는 지혈 링(116)이 끼워져 있다. 지혈 링의 재질로서는 예를 들면 스폰지 등이 바람직하다.

도 6∼도 8는 상기 투과반사방식에 사용되는 클리퍼를 나타낸 것으로, 블록 A에는 조사용 광섬유(112)와 수광용 광섬유(115)가 매설되고, 블록 B에는 블록 A의 조사 스폿(113) 및 수광 스폿(114')과 서로 대응하도록 반사판(118)을 부설한 점이 도 3∼도 5의 클리퍼와 서로 다른 점이다.

상기 고정수단을 사용하는 계측 조작에 따르면, 먼저 블록 B 및 블록 C의 핑거 클램핑부를 열어 손가락을 삽입하고 블록 B를 닫아 통상의 혈행 상태에서 손가락내의 표피, 및 육질의 일부를 두께 4∼6mm으로 끼우고 근적외광을 투과시켜 제 1 단계의 계측을 실시한다. 이어, 블록 C를 닫아 같은 부분보다 심장에 가까운 관절부분을 밴드 또는 링 형상의 지혈 링(116)으로 지혈하고, 수초후에 동일 계측부분이 울혈되는 것을 기다려 제 2 단계의 계측을 실시한다. 이와 같이 하여 얻어진 계측 데이터는 자동적으로 연산 회로에 읽혀진다.

이어, 상기 광전변환수단은 상기 근적외 조사수단에 의해 조사되어 상기 피측정대상물을 투과한 광을 수광하고, 흡광도 스펙트럼을 부여하는 검출 신호로 광전변환하는 수단으로 이루어진다. 도 1에는 측정대상물(7), 이 측정대상물(7)을 투과한 광(d)을 유도하는 광섬유(8), 렌즈(9), 및 광을 수광하여 검출신호로 광전변환하는 수광소자(10)로 구성되는 것이 도시되어 있다.

상기 광전변환수단은 다음과 같은 광전변환공정에 의해 작동시킬 수 있다. 즉, 광전변환공정은 (ⅰ) 측정대상물과 투과 또는 반사된 광을 수광소자에 공급하는 공정과, (ⅱ) 상기 수광소자가 흡광도 스펙트럼을 부여하는 검출신호를 공급하는 공정의 조합으로 이루어진다.

수광소자(10)는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를들면 세라믹 기판상에 다결정막으로서 제작되는 것이 사용된다. 수광재료로서는 상기 투과광을 효율적으로 집광할 수 있는 재질의 것을 채용하는 것이 바람직하며, 예를 들면 Pbs, In-Ga-As 등을 사용할 수 있다.

상기 글루코스 농도 산출수단은 상기 흡광도 스펙트럼을 해석 연산하여 글루코스 농도로 환산하는 것으로, 연산전자회로 및 해석전자회로로 구성된다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 수광소자(10)에 의해 광전변환된 검출신호(e)가 스펙트럼 파형 해석·연산수단(11)에 입력되어, 연산전자회로 및 해석전자회로에서 후술하는 해석·연산이 이루어진다.

연산전자회로에서는 도 9에 나타낸 바와 같이 통상적인 혈행상태에서 인체의 표피 및 육질의 일부를 잡고 근적외광의 투과에 의해 상기 제 1 단계의 계측을 실시하며, 이어 지혈하고, 울혈되는 것을 기다려 제 2 단계의 계측을 실시한 후, 각각, 채취된 '통상상태 스펙트럼' 및 '지혈상태 스펙트럼'은 화상처리적으로 '뺄셈', 즉 'b. 지혈상태 스펙트럼'－'a. 통상상태 스펙트럼'을 실시함으로써, b-a=c의 '혈액 스펙트럼'을 얻을 수 있다.

이어, 해석전자회로에서는 의학 임상 데이터로서 구성된 '혈액 스펙트럼·데이터 베이스'가 축적되며, '혈액 스펙트럼·데이터 베이스'에는 혈중 글루코스 농도가 다른 것, 단백과 글루코스의 결합 상태가 다른 것 등 다수의 스펙트럼 데이터가 포함되어 있으므로, 계측에 의해 얻어진 혈액 스펙트럼을 이들 데이터와 대조·대비함으로써, 해당하는 것으로부터 혈중 글루코스 농도의 측정 결과를 얻을 수 있다.

또한, 해석전자회로에서는 정량 결과뿐만 아니라 단백과 글루코스의 결합에 의한 변이체의 소재, 레벨 등의 식별 결과를 얻을 수 있다.

상기 측정 결과 및 식별 결과는 신호(f) 및 (g)로서 수치표시수단(12) 및 수치전신수단(13)으로 전송되어, 예를 들면 혈당치 측정장치 본체의 모니터에 스펙트럼과 함께 수치 및 관계 정보를 표시할 수 있으며, 또 필요에 따라 소정의 전자 파일로 전송하여 관리할 수도 있다.

이상 설명한 바와 같이 본 발명의 분광광학적 혈당치 측정장치 및 측정방법에서는 상기 음향광학 가변진동 필터를 추가시킨 점이 구성상의 특이점이며, 신속한 계측이 가능하고, 구체적으로는 수천점/초 정도의 계측 속도를 달성할 수 있다. 계측은 각 파장에서 수회∼수십회정도 반복 계측하여 평균치를 구하며, 또 설정파장범위를 수회∼수십회 정도 주사하여 평균치를 구함으로써, 계측 데이터의 정확도를 높일 수 있다.

본 발명은 상기와 같이 분광광학적 혈당치 측정장치 및 측정방법에 관한 것인데, 바람직한 실시 형태로서 하기의 (1)∼(3)을 포함한다.

(1) ①고주파 발생장치와 상기 고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 인가되는 피에조 소자와, 상기 피에조 소자로부터 음향 진동이 가해지는 음향광학 가변진동 필터와, 상기 음향광학 가변진동 필터에 입사되는 광을 공급하는 광원으로 이루어진 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 분광하는 근적외 분광수단과,

②상기 근적외광을 인체에 조사하는 근적외 조사수단과,

③상기 근적외광이 조사되며, 인체를 통과한 광을 수광소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

④상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산함으로써 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출수단으로 이루어진 비침습 분광광학적 혈당치 측정장치.

(2) ①고주파 발생장치와 상기 고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 인가되는 피에조 소자와, 상기 피에조 소자로부터 음향진동이 가해지는 음향광학 가변진동 필터와, 상기 음향광학 가변진동 필터에 입사되는 광을 공급하는 광원으로 이루어진 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 분광하는 근적외 분광수단과,

②상기 분광 근적외광을 인체에 조사하는 근적외 조사수단과,

③상기 근적외광이 투과되며 인체를 투과한 광을 상기 인체의 배면측에 설치한 반사판에 의해 반사시키고, 상기 인체를 재차 투과시켜 수광 소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

(3) ①고주파 발생장치와 상기 고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 인가되는 피에조 소자와, 상기 피에조 소자로부터 음향진동이 가해지는 음향광학 가변진동 필터와, 상기 음향광학 가변진동 필터에 입사되는 광을 공급하는 광원으로 이루어진 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 분광하는 근적외 분광수단과,

②상기 분광 근적외광을 인체로부터 채취한 혈액 시료에 조사하는 근적외 조사수단과,

③상기 근적외광이 투과되며, 상기 혈액시료를 투과한 광을 상기 혈액 시료의 배면측에 설치한 반사판에 의해 반사시키고, 상기 혈액시료를 재차 투과시켜 수광 소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

④상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산함으로써 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출수단으로 이루어진 분광광학적 혈당치 측정장치.

(4) ①상기 고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 피에조 소자에 인가되고, 상기 피에조 소자로부터 음향광학 가변진동 필터에 음향 진동이 가해지며, 상기 음향광학 가변진동 필터에 광이 입사되어 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광이 분광되는 근적외 분광공정과,

②상기 근적외광을 인체에 조사하는 근적외 조사공정과,

③상기 근적외광이 조사되며, 인체를 투과한 광을 수광소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환공정과,

④상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산함으로써 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출공정으로 이루어진 비침습 분광광학적 혈당치 측정방법.

(5) ①고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 피에조 소자에 인가되며, 상기 피에조 소자로부터 음향광학 가변진동 필터에 음향진동이 인가되고, 상기 음향광학 가변진동 필터에 광이 입사되어 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광이 분광되는 근적외 분광공정과,

②상기 분광 근적외광을 인체에 조사하는 근적외 조사공정과,

③상기 근적외광이 투과되며, 인체를 투과한 광을 상기 인체의 배면측에 설치한 반사판에 의해 반사시키고, 상기 인체를 재차 투과시켜 수광 소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환공정과,

④상기 광전변환공정에 의해 광전 변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산함으로써 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출공정으로 이루어진 비침습 분광광학적 혈당치 측정방법.

(6) ①고주파 발생장치에서 발생된 고주파가 피에조 소자에 인가되며, 상기 피에조 소자로부터 음향광학 가변진동 필터에 음향진동이 가해지고, 상기 음향광학 가변진동 필터에 광이 입사되어 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광이 분광되는 근적외 분광공정과,

②상기 분광 근적외광을 인체에서 채취한 혈액 시료에 조사하는 근적외 조사공정과,

③상기 근적외광이 상기 혈액시료를 투과한 광을 상기 혈액시료의 배면측에 설치한 반사판에 의해 반사시키고, 상기 혈액 시료를 재차 투과시켜 수광 소자에 의해 수광하여 광전 변환하는 광전변환공정과,

④상기 광전변환공정에 의해 광전 변환된 검출신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석, 연산함으로써 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출공정으로 이루어진 분광광학적 혈당치 측정방법.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 실시예 등에 의해 한정되지 않는다.

(실시예 1)

고주파 전원(고주파 50MHz), 피에조 소자(Pbs), 음향광학 가변진동 필터(IFS사 (미국 메릴랜드주)제품 AOTF), 수광 소자(Pbs), 흡광도 스펙트럼 파형 해석회로 및 연산 회로를 이용하여 도 1의 기기 구성에 따라 제작한 혈당치 측정장치 [옵트 기연(주)제품 플라스캔(plascan) SH™(포터블 근적외 분광 광도계)개조품]를 광섬유에 의해 클리퍼와 연결하였다(도 2 참조).

클리퍼의 블록 B 및 C 모두 핑거 클램핑부를 열고 핑거 클램핑부에 검지를 아래쪽에서(블록 C측으로부터) 삽입하여, 제 2 관절을 블록 B의 위치에, 제 3 관절을 블록 C의 위치에 고정하고, 블록 B를 닫아 블록 A와 블록 B의 갭(4∼6mm)으로 손가락의 표피 및 육질의 일부를 잡고, 조사 스폿으로부터 파장 0.7∼2.5㎛의 근적외광을 조사하여 제 1 단계 계측을 실시하였다. 이어, 블록 C를 닫아 지혈하고, 수초후에 동일한 계측부분이 울혈되는 것을 기다려 제 2 단계의 계측을 실시하였다. 도 9에 제 1 단계와 제 2 단계의 계측에 의해 얻어진 통상 상태의 근적외 흡수 스펙트럼 a, 지혈상태의 근적외 흡수 스펙트럼 b 및 b와 a의 차(b-a=c)인 '혈액 스펙트럼'을 얻었다. 이 '혈액 스펙트럼'c의 측정 데이터를 확대(디지털 신호 증폭)하여, 도 10에 나타낸 바와 같이 고저가 명확하고 상세한 변화를 식별할 수 있는 '혈액 스펙트럼'을 얻었다.

이 '혈액 스펙트럼'으로부터 1.452㎛, 1.948㎛ 및 기타 5점의 파장(1.614㎛, 1.686㎛, 1.737㎛, 2.067㎛, 2.193㎛)의 흡광도를 선택하여, 이들 흡광도를 글루코스 농도로 환산하였다. 3회 측정하고, 별도로 도 8에 나타낸 바와 같이 A(98.8±0.2mg/dl)와 E(181.0±0.2mg/dl)에 대해 각각 흡광도 스펙트럼을 취하여,파장 1.432㎛에서의 A 및 E의 흡광도 차를 기준으로 하여 평균 110.3±0.5mg/dl의 결과를 얻었다.

또한, 동일인으로부터 채취한 혈액의 글루코스 농도를 다이킨 공업(주) 제품 'Antosense Ⅱ'(소형전극식 혈당 측정기)를 이용하여 효소법으로 측정한 결과 110mg/dl이었으며, 본 발명의 음향광학 가변진동 필터에 의한 분광광학적 측정장치를 이용한 흡광도 측정에 따른 글루코스 농도는 효소법에 의한 글루코스 농도와 비슷한 결과였다.

(실시예 2)

실시예 1의 혈당치 측정장치를 이용하여 실시예 1과 동일한 조작 및 측정조건에서 당뇨병 환자를 포함한 다섯 사람 A∼E에 대해 혈중 글루코스 농도(1)를 각각 5회 반복 측정하였더니 다음과 같은 결과를 얻었다. 또한, 동일한 각 5인으로부터 채취한 혈액에 대해 다이킨 공업(주) 제품 'Antosense Ⅱ'를 이용하는 효소법으로 각각 5회 반복하여 글루코스 농도(2)를 측정하였더니 다음과 같은 결과를 얻었다. 본 발명의 측정장치에 의해 측정한 글루코스 농도는 효소법에 의해 측정한 글루코스 농도와 근사하였다. 또한, 본 발명의 측정장치에 의한 측정결과는 재현성도 뛰어난 것이다.

	글루코스 농도(1)
A	98.8±0.2mg/dl
B	102.3±0.2mg/dl
C	130.2±0.4mg/dl
D	142.7±0.1mg/dl
E	181.0±0.2mg/dl

	글루코스 농도(2)
A	99mg/dl
B	105mg/dl
C	130mg/dl
D	143mg/dl
E	183mg/dl

(실시예 3)

실시예 1과 마찬가지로 음향광학 가변진동 필터(IFS사(미국 메릴랜드주) 제품 AOTF)를 사용하고, 도 1과 동일한 기기 구성에 의해, 실시예 1과 동일인의 손가락 끝에서 채혈하여, 직접 반사판(실리카제)상에 올려놓고 측정하였더니 혈당치 110.3mg/dl의 결과가 얻어졌다. 이 결과는, 본 발명의 분광광학적 측정장치가, 인체부분으로부터의 비침습적 측정뿐만 아니라, 직접 체외로 꺼낸 혈액에 함유된 글루코스량의 정량 측정이 가능한 것을 나타내는 것이다.

또한, 동일 혈액 시료를 흡광측정용 석영 유리제의 큐벳에 넣고 투과광만을 사용하여 측정한 경우도 마찬가지로 혈당치 110.3mg/dl의 결과를 얻었다.

본 발명은 이상 설명한 바와 같이, 음향광학 가변진동 필터가 구성요소이기 때문에 근적외광의 파장을 미세하게 분할하여 조사할 수 있으므로, 다점계측이 가능하며, 글루코스 변성체의 흡광 현상도 포착할 수 있고, 고도의 정밀도 및 재현성을 얻을 수 있다. 또한, 효소 반응을 이용하지 않기 때문에, 복잡한 반응조건설정이 필요한 장치의 사용을 필요로 하지 않으므로, 간단한 조작으로 측정가능한 휴대형 측정기를 제공할 수 있다. 추가로, 비침습 측정이 가능하기 때문에 감염 등의우려가 없으며, 청결한 상태에서 글루코스 농도를 측정할 수 있다.

게다가, 수천점/초 정도의 계측속도를 달성할 수 있으므로, 측정시간도 일 검체를 2∼3분 정도의 단시간에 측정할 수 있어, 효소법의 5배이상의 효율화를 도모할 수 있다.

Claims

혈액중 글루코스 농도의 측정이 가능한 분광광학적 혈당치 측정장치로서,

1) 파장범위 0.8-2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할하여 피측정 대상물에 조사하는 근적외 조사수단과,

2) 상기 근적외 조사수단에 의해 조사되어 상기 피측정 대상물을 투과 또는 반사한 광을 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

3)상기 광전변환수단에 의해 광전 변환된 검출 신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석 연산함으로써 상기 피측정 대상물내의 혈액중 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 1 항에 있어서, 상기 근적외 조사수단이

(ⅰ) 광원과,

(ⅱ) 상기 광원으로부터 광이 입사되며 파장 범위 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 출력하는 음향광학 가변진동 필터와,

(ⅲ) 상기 음향광학 가변진동 필터에 음향진동을 가하는 고주파 진동자와,

(ⅳ) 상기 고주파 진동자에 고주파를 인가하는 고주파 발생장치로 이루어진 근적외 분광장치인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 2 항에 있어서, 상기 음향광학 가변진동 필터의 매질이 복굴절 결정 재료인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 1 항에 있어서, 상기 광전변환수단이 상기 피측정 대상물을 투과한 광을 수광하고, 흡광도 스펙트럼을 부여하는 검출신호를 공급하는 수광소자로 이루어진 광전변환장치인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 1 항에 있어서, 상기 글루코스 농도 산출수단이 상기 수광소자로부터의 검출신호가 공급되는 흡광도 스펙트럼 파형 해석장치, 및 상기 흡광도 스펙트럼을 글루코스 농도로 환산하는 글루코스 농도 연산장치인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 5 항에 있어서, 상기 흡광도 스펙트럼이 연산 회로에 의해 화상 처리적으로 구한 지혈 상태 스펙트럼으로부터 통상 상태 스펙트럼을 뺀 혈액 스펙트럼인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 5 항에 있어서, 상기 흡광도 스펙트럼에서 선택되는 파장이 1.44㎛, 1.94㎛ 및 0.8∼2.5㎛ 대역 중 적어도 5개 이상의 각 파장에서의 흡광도에 기초한 환산치인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 1 항에 있어서, 상기 피측정 대상물이 혈액중의 글루코스 농도가 측정가능한 인체의 일부인 분광광학적 혈당치 측정장치.
제 1 항에 있어서, 상기 피측정 대상물의 고정수단이 인체 측정 부위를 압압협지(押壓挾持:by holding with pressure)으로써 울혈되게 할 수 있는 수단인 분광광학적 혈당치 측정장치.
혈액중 글루코스 농도의 측정이 가능한 분광광학적 혈당치 측정방법으로서,

1) 파장범위 0.8-2.5㎛의 근적외광 파장을 연속적으로 미세 분할하여 피측정 대상물에 조사하는 근적외 조사공정과,

2) 상기 근적외 조사공정에 의해 조사되어 상기 피측정 대상물을 투과 또는 반사한 광을 수광하여 광전 변환하는 광전변환수단과,

3) 상기 광전변환공정에 의해 광전 변환된 검출 신호에 기초하여 얻어진 흡광도 스펙트럼을 해석 연산함으로써 상기 피측정 대상물내의 혈액중 글루코스 농도를 정량하는 글루코스 농도 산출공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 근적외 조사 공정이,

(ⅰ) 고주파 진동자에 고주파를 인가하는 공정과,

(ⅱ) 상기 공정(ⅰ)에서 고주파가 인가된 고주파 진동자가 음향광학 가변진동 필터에 음향 진동을 가하는 공정과,

(ⅲ) 상기 공정(ⅱ)에서 음향 진동이 가해진 음향광학 가변진동 필터에 광원으로부터 광을 입사시켜, 파장 0.8∼2.5㎛의 근적외광을 출력시키는 공정으로 이루어진 공정의 조합인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 음향광학 가변진동 필터의 매질이 복굴절 결정 재료인 것을 특징으로 하는 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 광전변환공정이 상기 피측정 대상물을 투과 또는 반사한 광을 수광소자에 공급하는 공정과, 상기 수광 소자가 흡광도 스펙트럼을 부여하는 검출신호를 공급하는 공정의 조합인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 글루코스 농도 산출공정이 상기 수광소자로부터의 검출신호가 공급되는 흡광도 스펙트럼 파형 해석공정과, 상기 흡광도 스펙트럼을 글루코스 농도로 환산하는 글루코스 농도 연산공정의 조합인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 흡광도 스펙트럼이 연산 회로에 의해 화상 처리적으로 구한 지혈 상태 스펙트럼으로부터 통상 상태 스펙트럼을 뺀 혈액 스펙트럼인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 흡광도 스펙트럼에서 선택되는 파장은 1.44㎛, 1.94㎛ 및 0.8∼2.5㎛ 대역 중 적어도 5개 이상의 각 파장에서의 흡광도에 기초한 환산치인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 피측정 대상물이 혈액중의 글루코스 농도가 측정가능한 인체의 일부인 분광광학적 혈당치 측정방법.
제 10 항에 있어서, 상기 피측정 대상물이 인체측정부위가 가압하여 조임(押壓挾持:by holding with pressure)으로써 형성된 울혈부분인 분광광학적 혈당치 측정방법.