KR20020038398A - 헵타펩타이드형 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20020038398A
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Abstract

본 발명은 멜라노코틴 수용체에 작용하는 헵타펩타이드형 화합물에 관한 것으로, 하기 화학식 1, 또는 2의 구조로 표시되는 본 발명의 헵타펩타이드형 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 헵타펩타이드형 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 멜라노코틴 수용체에 항진제, 또는 길항제로 작용하며, 그 수용체의 타입에 따라 피부미백 또는 썬탠용 화장료 조성물, 피부외용제 치료용 조성물, 및 염증, 발기부전증, 당뇨병, 병적인 식욕저하증, 비만, 및 아편중독 후 금단증상에 대한 치료용 조성물 등 MCR 기능항진 및 기능저하 관련 질환에 대한 예방 및 치료에 효과가 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1, 또는 2에 있어서, W는 탄소수 1∼10개의 알킬이고, 각각의E1, E2, E3, E4, E5, E6,E7은 각각 아미노산 또는 그의 유도체이다.

Description

헵타펩타이드형 화합물 및 그 제조방법 {HEPTAPEPTIDE COMPOUNDS ACTING TO MELANOCORTIN RECEPTORS}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 멜라노코틴 수용체에 작용하는 헵타펩타이드형 화합물에 관한 것이다. 특히, 각 멜라노코틴 수용체들에 대해 특이성을 보이는 펩타이드, 펩타이드 유도체, 또는 소분자형의 작용 물질에 대한 것이며, 이들은 멜라노코틴 수용체에 대해 항진 혹은 길항 물질로 작용한다.
[종래 기술]
프로-오피오멜라노코르틴(POMC ; Pro-opiomelanocortin)은 POMC 유전자에서 유래하며, 뇌의 시상하부, 하수체, 뇌간 등에서 주로 발현되고 번역 후 효소적 수식에 의해 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH : melanocyte stimulating hormone), β-MSH, γ-MSH, 부신피질 자극 호르몬(ACTH : adrenocorticotrophic hormone) 등의 신경 펩타이드가 되어 생리효과를 나타낸다. 멜라노코틴 펩타이드들은 멜라노코틴 수용체들 각각에 대한 친화력에 따라 여러 가지 생리현상을 조절하는데 피부색소침착, 체온, 염증, 식욕, 행동조절기능 등이 알려져 있다[Mountjoy KG, et al., Mol Cell Endocrinol 1997, 128(1-2):171∼7].
멜라노코틴 수용체들은 G-단백질 수용체에 속하며 현재까지 모두 5가지 종류가 밝혀져 유전자 클로닝이 되어 있다. 멜라노코틴 수용체 1은 멜라닌세포, 대식세포에서 발현되며 멜라닌세포에서는 멜라닌 색소를 조절함으로써 피부와 모발의 색을 결정한다. 멜라노코틴 수용체 2는 부신과 지방조직에서 발현되며 부신에서의 부신피질 자극 호르몬에 의한 부신호르몬 분비조절의 매개의 기능이 잘 알려져 있다. 멜라노코틴 수용체 3, 4, 5 는 말단뿐만 아니라 뇌에서도 발현되어 행동, 학습, 기억, 식욕, 신경의 발생과 재생 등에 대한 효과로 나타나는 멜라노코틴 펩타이드들에 의한 중추 신경 작용을 매개하는 것으로 생각되고 있다. 현재까지 멜라노코틴 수용체 3은 발기부전 및 염증반응, 멜라노코틴 수용체 4는 비만 및 당뇨병에 관여한다고 알려져 있으나, 각 수용체의 작용 특이성에 대한 연구가 미흡한 실정이다[Haskell-Luevano C, et al., Drug News Perspect 1999, 12(4):197∼205].
이 중 멜라노코틴 수용체 4에 대해서는 비만과 관련하여 활발히 진행된 사람에서의 유전학적 연구와 동물에서의 인위적 또는 자연적 돌연변이나 녹아웃 마이스(knockout mice)를 이용한 연구들이 식욕조절에서의 중요한 역할을 보여주고 있다[Lu D, Willard D, et al., Nature 1994, 371(6500):799∼802; Huszar D et al., Cell 1997, 88(1):131∼41; Hinney A, et al., J Clin Endocrinol Metab1990, 84(4):1483∼6].
이처럼 멜라노코틴 수용체들이 여러 가지 중요한 생리현상의 조절에 관련되어 있음이 밝혀지면서 작용 물질 또는 길항 물질에 대한 탐색이 활발한데 주로 아미노산의 조합을 변화시킨 펩타이드들과의 구조활성 상관관계를 통하여 연구되고 있다. 대표적인 멜라노코틴 수용체 작용 펩타이드인 NDP-MSH(Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH2)와 MTⅡ(Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)는 멜라노코틴 수용체 1, 3, 4, 5에 대해 α-MSH (Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH2)보다 강력한 효력을 나타낸다[Haskell-Luevano C, et al., J Med Chem 1997 May 23;40(11):1738∼48]. 상기에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따라 명명하였다(Eur.J.Biochem. 1984, 158, 9∼31). 특히 상기 멜라노코틴 수용체 작용 펩타이드인 MTⅡ는 피하주사 경로로 흡수된 후 Blood Brain Barrier(BBB)를 통과하여 중추신경계에 대한 효과도 보인다[Dorr RT, et al., Life Sci 1996;58(20):1777∼84].
따라서, 멜라노코틴 수용체들에 작용하며 각각에 특이성을 보이는 펩타이드, 펩타이드 유사체 또는 소분자형의 작용물질과 길항물질의 탐색 및 선별에 대한 많은 연구가 필요하다.
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 고려하여, 멜라노코틴 수용체들에 결합능이 뛰어난 헵타펩타이드형 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헵타펩타이드형 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부미백 또는 썬탠용 화장료 조성물, 피부외용제 치료용 조성물, 및 염증, 발기부전증, 당뇨병, 병적인 식욕저하증, 비만, 및 아편중독 후 금단증상에 대한 치료용 조성물 등 MCR 기능항진 및 기능저하 관련 질환에 대한 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
도 1, 2, 3 및 4는 형질 전환된 HEK293세포가 멜라노코틴 수용체를 발현하는지 알아보기 위하여 수용체 결합 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여,
하기 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1, 또는 2의 식에서,
W는 탄소수 1∼10개의 알킬,
질소 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬;
E1은 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 3]
(상기 식에서,
각각의 A1과 A2는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A1과 A2중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E2는 하기 화학식 4로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 4]
(상기 식에서,
각각의 A3와 A4는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A3와 A4중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E3는 하기 화학식 5, 또는 6으로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 5]
(상기 식에서,
각각의 A5와 A6는 수소, 탄소수 1∼3의 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드이거나,
또는 A5와 A6는 서로 연결되어 있으며, 각각은 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치화된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
[화학식 6]
(상기 식에서,
각각의 A7와 A8은 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A7와 A8중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E4는 하기 화학식 7,또는 8로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 7]
(상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고,
각각의 A9와 A10는 수소, 탄소수 1∼3의 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드이거나,
또는 A9와 A10는 서로 연결되어 있으며, 각각은 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
[화학식 8]
(상기 식에서,
각각의 A11과 A12는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A11과 A12중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E5는 하기 화학식 9로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 9]
(상기 식에서,
각각의 A13과 A14는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A13과 A14중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E6는 하기 화학식 10으로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 10]
(상기 식에서,
각각의 A15와 A16은 서로 같거나 다른 알킬이거나,
A15와 A16중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬);
E7은 하기 화학식 11, 또는 12로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
[화학식 11]
[화학식 12]
(상기 식들에서,
A17과 A18중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬).
또한 본 발명은 멜라노코틴 수용체에 결합능이 뛰어난 상기 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부미백 또는 썬탠용 화장료 조성물, 피부외용제 치료용 조성물, 및 염증, 발기부전증, 당뇨병, 병적인 식욕저하증, 비만, 및 아편중독 후 금단증상에 대한 치료용 조성물 등 MCR 기능항진 및 기능저하 관련 질환에 대한 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명 헵타펩타이드형 화합물은 멜라노코틴 수용체들의 활성을 조절하여 피부미백 또는 썬탠용 화장료 조성물, 피부외용제 치료용 조성물, 및 염증, 발기부전증, 당뇨병, 병적인 식욕저하증, 비만, 및 아편중독 후 금단증상에 대한 치료용조성물 등 MCR 기능항진 및 기능저하 관련 질환에 대한 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명 헵타펩타이드형 화합물은 화학식 1이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1에서, 바람직한 WC=O는 아세틸기이다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E1은 노루신이다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E2는 글루탐산, 또는 글루타민이다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E3는 히스티딘이다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E4는 페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-아이소퀴놀린 카르복실산, 알파 메틸 페닐알라닌, 및 N-메틸 페닐알라닌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E5는 알기닌, 노루신, 및 라이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E6는 트립토판이다.
본 발명의 화학식 1, 또는 2에서, 바람직한 E7은 글리신이다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고 라세미체, 라세미 화합물, 부분 입체 이성체 혼합물, 또는 개개 부분 입체 이성체로 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명 헵타펩타이드형 화합물은 하기와 같은 일반적인 합성 방법으로 제조된다. 이 방법은 C 말단부터 차례대로 하나씩 제조하는 방법이다.
a) 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시수지에 피페리딘을 가하는 반응을 반복하여 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(Fmoc)을 제거하는 단계;
b) 상기 a) 단계에서 Fmoc가 제거된 수지에 목적한 서열상의 C 말단 아미노산과 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트, 히드록시 벤조트리아졸, 및 디이소프로필아민을 각각 가하여 펩타이드 결합을 연장시킨 펩티딜-수지를 제조하는 단계;
c) 상기 b) 단계에서 제조된 펩티딜-수지에 피페리딘을 가하여 수지에 결합된 C 말단 아미노산에 사용된 Fmoc를 제거하는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 Fmoc가 제거된 수지에 다음 서열의 아미노산, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트, 히드록시 벤조트리아졸, 및 디이소프로필아민을 각각 가하여 펩타이드-수지를 제조하는 단계;
e) 상기의 c)와 d) 단계는 원하는 펩티드 서열을 만들기 위해 목적하는 서열에 맞는 아미노산을 사용하여 반복되어지는 단계;
f) 상기 e) 단계에서 제조된 펩티딜 수지에 트리플루오로 아세트산, 트리이소프로필 실란, 및 물을 가하고 이를 유리여과기를 통해 수지로부터 분리한 후, 감압증류하여 에틸에테르로 재결정하는 단계;
g) 상기 f) 단계에서 재결정된 펩타이드를 액체 크로마토그래피로 정제한 뒤 동결건조하는 단계.
상기 제조 방법에서, a) 및 c) 단계의 피페리딘 농도는 15∼25 %가 바람직하다.
상기 제조 방법에서, b)와 d) 단계의 C 말단 아미노산은 수지에 대해 4 당량을, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트, 및 히드록시 벤조트리아졸은 각각 아미노산에 대해 1 당량을, 또한 디이소프로필아민은 아미노산에 대해 2 당량을 가하는 것이 바람직하다.
상기 제조 방법에서, f) 단계의 트리플루오로 아세트산은 92.5 %, 트리이소프로필 실란 2.5 %, 및 물 5 %로써 사용되는 전체 양은 펩티딜-수지 1 g 당 10 mL을 가하는 것이 바람직하다.
하기 표 1의 본 발명 화합물의 제조방법에 있어서, 실시예 2, 3, 8, 9 및 10과 같이 N-메틸화 또는 α-메틸화된 아미노산이 사용되는 경우에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하지 않고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용하고 두 번에 걸쳐 결합시켜 준다.
하기 화학식 1a∼1l는 본 발명의 대표적인 펩타이드를 나열한 것이다.
[화학식 1a] Ac-Nle-Gin-His-D-Tic-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1b] Ac-Nle-Gin-His-(N-Me-D)Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1c] Ac-Nle-Glu-His-(α-Me-DL)Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1d] Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1e] Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1f] Ac-Nle-Glu-His-Tic-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1g] Ac-Nle-Glu-His-D-Tic-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1h] Ac-Nle-Glu-His-(α-Me-DL)Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1i] Ac-Nle-Glu-His-(N-Me)Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1j] Ac-Nle-Glu-His-(N-Me-D)Phe-Arg-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1k] Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Nle-D-Trp-Gly-NH2
[화학식 1l] Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Lys-D-Trp-Gly-NH2
상기 화학식 1a∼1h의 모든 펩타이드들의 직선형은 ABI사의 펩타이드 합성기431 A를 사용하여 만들었다. 상기 합성기 내의 모든 반응은 펩타이드의 C 말단을 고체 수지에 연결시킨 후, 펩타이드 결합을 연장시키는 고체상 펩타이드 반응을 통해 이루어졌다.
상기 고체상 반응의 각 단계에서 사용되는 아미노산은 각 반응의 성격에 맞는 보호기를 가지고 있어야 하고, 본 발명의 실시예의 경우 아미노산의 N 말단은 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(Fmoc)으로, 아미노산 곁가지 보호기는 염기에 안정하고 산에서 쉽게 제거되어지는 기능기(Pr.)를 포함하고 있는 특수 형태의 아미노산들을 사용하였다.
하기 반응식 1은 본 발명에 사용된 펩타이드들의 일반적인 합성 단계를 나타낸 것이다.
[반응식 1]
본 발명을 이하의 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 이들만으로 한정하는 것이 아니다.
[실시예 1]
실시예 1. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-D 1,2,3,4 테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실-알기닐-D-트립토필-글라이신-아미드 합성
4-(2,4-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시 수지 0.1 mmol의 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(Fmoc)을 15% 피페리딘에 의해 2번 반복하여 제거하였다. 여기에 C 말단 아미노산, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트(HBTU), 및 히드록시 벤조트리아졸(HOBT)을 각각 1 mmol씩 넣었고 디이소프로필아민(DIEA) 2 mmol을 넣었다. 이때 수지는 N-메틸피롤리돈(NMP)에 충분히 침윤시킨 뒤에 사용하였다. 기기상의 모든 반응의 시작과 마지막에는 NMP 또는 염화메틸렌(DCM)에 의해 충분히 세척하여 사용하였다.
수지에 결합되는 C말단 아미노산의 Fmoc은 다시 피페리딘에 의해 제거되어지고 다음 서열의 아미노산이 결합되어지는데, 이때도 상기 첫번째 아미노산의 결합에 사용한 방법과 동일한 방법으로 실행하였다. 이상의 두 단계를 반복하여 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 이때 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시캅닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D) 1,2,3,4 테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실산, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루타민(β-트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다.
수지로부터의 분리와 각 아미노산 곁가지 보호기들의 제거를 위하여 수지-펩타이드 1 g당 트리플루오로 아세트산(TFA) 9.25 mL, 트리이소프로필 실란 0.25 mL, 물 0.5 mL을 넣고 1∼1.5 시간정도 교반하였다. 반응액은 유리 여과기를 통해 수지로부터 분리되고 이렇게 분리된 용액은 감압증류한 후 차가운 에틸에테르로 재결정하였다. 재결정된 펩타이드는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하고 동결건조하여 35 mg(순도 90% 이상)을 수득하였고, 이를 질량분석하였다. MS / [M+H]+= 996
실시예 2. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-N 메틸 D 페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-N 메틸(D)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루타민(β-트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. N 메틸(D)페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 998
실시예 3. 아세틸-노루실-글루타밀-히스티딜-알파메틸 DL 페닐알리닐-알기닐-D-트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-α메틸(DL)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루타민(β-트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. α메틸(D)페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 998
실시예 4. 아세틸-노루실-글루타밀-히스티딜-D 페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. MS / [M+H]+= 985
실시예 5. 아세틸-노루실-글루타밀-히스티딜-페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. MS / [M+H]+= 985
실시예 6. 아세틸-노루실-글루타밀-히스티딜-1,2,3,4 테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실산, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. MS / [M+H]+= 997
실시예 7. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-D 1,2,3,4 테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(d)1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린 카르복실산, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. MS / [M+H]+= 997
실시예 8. 아세틸-노루실-글루타밀-히스티딜-알파메틸 DL 페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-α메틸(DL)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. α메틸(DL)페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 999
실시예 9. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-N 메틸 페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-N 메틸 페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. N 메틸 페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 999
실시예 10. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-N 메틸 D 페닐알라닐-알기닐-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-알기닌(Ng2,2,4,6,7-펜타메틸 다이히드로벤조퓨란-5-설포닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-N 메틸(D)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. N 메틸(D)페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 999
실시예 11. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-D 페닐알라닐-노루실-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. N 메틸(D)페닐알라닌 결합과정과 그 다음 결합 과정에는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사포스페이트 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 사용하였다. MS / [M+H]+= 942
실시예 12. 아세틸-노루실-글루타미닐-히스티딜-D 페닐알라닐-라이실-D 트립토필-글라이신-아미드 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 원하는 서열의 펩타이드를 만드는데 사용되어지는 아미노산의 순서는 C 말단부터 차례대로 Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글리신, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)트립토판(Nimt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-라이신(Nεt-부틸옥시카르보닐), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-(D)페닐알라닌, Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-히스티딘(Nim트리페닐메틸), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-글루탐산(O-t-부틸에스터), Nα9-플루오레닐메톡시카르보닐-노루신, 아세트산의 순서였다. MS / [M+H]+= 957
실시예 13
상기 실시예 1∼12에서 제조된 본 발명의 펩타이드 화합물과 인간의 멜라노코틴 수용체에 활성이 있는가 조사하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다. 수용체 결합 실험은 특정물질이 수용체에 대해 친화력이 있는지를 이미 알려진 리간드(ligand)와의 경쟁반응을 통해 간접적으로 측정하는 방법으로, 본 발명에서는 명시된 물질들이 MCR 리간드로 잘 알려진 [125I]-NDP-α-MSH의 MCR 수용체 결합을 어느 정도로 저해하는지를 감마카운터로 측정하여 그 물질들의 친화능(Ki)을 구하였다. cAMP 분석법은 멜라노코틴 수용체 활성이 증가되면 세포내에서 cAMP가 증가되므로 그 양을 정량하여 수용체 활성 정도를 정량하였다.
1 단계 : 멜라노코틴 수용체(MCR:Melanocotin receptor)의 클로닝
인간 MCR 1, 3, 4, 5의 염기서열 정보로부터 각 유전자의 5'말단과 3'말단에 대응하는 중합효소 연쇄반응(PCR : Polymerase chain reaction)용 시발체를 고안 및 합성하였다. 상기 시발체는 5'말단에 제한효소 인식부위가 존재하도록 하여 인간세포 발현벡터로 클로닝이 용이하도록 하였으며, 이에 대응하는 3' 시발체에는 종료코돈과 제한효소 인식부위를 삽입하여 단백질 합성이 시작코돈에서 시작하여 종료코돈에서 완료되도록 하였다.
인간의 뇌조직으로부터 만든 cDNA를 주형으로 PCR에 의해 인간 MC-R 1, 3, 4, 5의 4종류 유전자를 상기 시발체들을 이용하여 증폭시켰다. 이와 같이 증폭된 유전자를 제한효소로 절단하여 얻은 유전자 단편을 인간세포 발현 벡터(예를 들면, pcDNA3 발현벡터)에 삽입하여 MCR 1, 3, 4, 5의 4종류 유전자를 함유한 발현벡터를 완성하고, 이를 대량으로 수득한 후 인간 콩팥세포인 HEK293 cell를 형질전환하였다.
2 단계 : 멜라노코틴 수용체를 발현하는 영구세포주 구축
상기 1단계에서 형질전환된 HEK293 세포가 MCR을 발현하는지 조사하기 위하여 MCR의 리간드(ligand)인 αMSH와 NDPα-MSH 및 radiolabelling된 I125NDP-αMSH(Amersham, USA)를 이용하여 하기와 기술한 바와 같이 수용체 결합 실험을 수행하였다.
도 1, 2, 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 형질 전환된 세포는 750 ug/mL의 G418(Geneticin)이 포함된 배지에서 연속 희석하여 한 세포로부터 유래한 콜로니(colonies)가 형성되게 한 다음, 이를 분리하여 영구세포주(stable cell-line)를 만들어 αMSH의 유도체인 I125NDP-MSH 리간드와의 결합특성을 비교하여 가장 우수한 세포주를 동정하였고, 결과에 따라 MC1R은 114번, MC3R은 57번, MC4R은 26번, MC5R은 30번 콜로니를 선택하여 하기 실험예들의 수용체 결합시험 및 cAMP 분석에 이용하였다.
3 단계 : 수용체 결합시험
상기 2 단계에서 설명한 MC 1R, 3R, 4R, 및 5R 영구발현 세포주(HEK)는 4.5 g/100 mL 글루코즈, 10% fetal calf serum, 100 units/mL penicillin and stereptomycin, 200 ug/mL geneticin을 함유한 DMEM 배지를 이용하여 96 웰 페트리디쉬에 서로 겹치게 배양하였다. 시험물질들의 수용체 결합시험은 배지제거 후 반응 완충액으로 세포를 세척하고 여러 농도(10-11M∼10-5M)의 시험물질을 각 웰에 넣은 후, 0.1 nM [125I]-NDPα-MSH를 넣어 40분 동안 경쟁 반응(competition assay)시켰다.
배양 후 결합하지 않은 [125I]-NDPα-MSH를 제거하고 남아 있는 방사능을 자동 감마 카운터(Wallac)로 측정한 후, 특이결합을 50% 저해하는 시험물질의 농도(IC50)를 구하고 Ki=IC50/(1+[L]/Kd)의 식을 이용하여 Ki 값을 구하였다. 이들 측정치들은 수용체 결합 시험용 소프트웨어(Prism Software)를 사용하여 분석하였고 [125I]-NDPα-MSH의 각 수용체에 대한 Kd 값은 12 개의 농도(0.02∼8nM)로 포화시험(saturatuion analysis)하여 구하였다. 특이적 결합을 측정하기 위해서는 총 결합양(total binding)에서 비특이적 결합양(non-specific binding)을 제외한 측정치를 이용하였고, 비특이적 결합은 3uM NDP-α-MSH 의 존재하에서 측정하였다.
상기와 같은 방법으로 수득한 시험 물질들의 수용체에 대한 결합을 측정한 결과 Ki 값들은 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
분 류 Ki
MC4R MC1R MC3R MC5R
실시예 1의 화합물 1μM 이하
실시예 2의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 3의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 4의 화합물 1μM 이하 - - -
실시예 5의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 6의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 7의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 8의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 9의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 10의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 11의 화합물 1μM 이상 - - -
실시예 12의 화합물 1μM 이하 - - -
상술한 바와 같이, 본 발명의 헵타펩타이드형 화합물은 멜라노코틴 1,3,4,5 수용체 결합능이 뛰어나므로 피부미백 또는 썬탠용 화장료 조성물, 피부외용제 치료용 조성물, 및 염증, 발기부전증, 당뇨병, 병적인 식욕저하증, 비만, 및 아편중독 후 금단증상에 대한 치료용 조성물 등 MCR 기능항진 및 기능저하 관련 질환에 대한 예방 및 치료에 뛰어난 효과가 있다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기 화학식 1, 또는 2에서,
    W는 탄소수 1∼10개의 알킬,
    질소 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼10의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼10의 알킬;
    E1은 하기 화학식 3로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 3]
    상기 식에서,
    각각의 A1과 A2는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A1과 A2중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E2는 하기 화학식 4로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 4]
    상기 식에서,
    각각의 A3와 A4는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A3와 A4중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E3는 하기 화학식 5, 또는 6으로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 5]
    상기 식에서,
    각각의 A5와 A6는 수소, 탄소수 1∼3의 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드이거나,
    또는 A5와 A6는 서로 연결되어 있으며, 각각은 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치화된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아민, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    [화학식 6]
    상기 식에서,
    각각의 A7와 A8은 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A7와 A8중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E4는 하기 화학식 7, 또는 8로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 7]
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 또는 2이고,
    각각의 A9와 A10는 수소, 탄소수 1∼3의 알킬, 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드이거나,
    또는 A9와 A10는 서로 연결되어 있으며, 각각은 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    [화학식 8]
    상기 식에서,
    각각의 A11과 A12는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A11과 A12중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아민, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E5는 하기 화학식 9로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 9]
    상기 식에서,
    각각의 A13과 A14는 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A13과 A14중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E6는 하기 화학식 10으로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 10]
    상기 식에서,
    각각의 A15와 A16은 서로 같거나 다른 알킬이거나,
    A15와 A16중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아민, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이고;
    E7은 하기 화학식 11, 또는 12로 표시되는 아미노산 또는 그의 유도체이며,
    [화학식 11]
    [화학식 12]
    상기 식들에서,
    A17과 A18중 어느 하나는 수소이고, 나머지는 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬,
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환되고 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 방향족 화합물로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬, 또는
    히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실산, 또는 아미드로 치환된 방향족 화합물로 치환된 질소, 황, 또는 산소를 포함하는 탄소수 1∼3의 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 WC=O는 아세틸기인 헵타펩타이드형 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E1이 노루신인 헵타펩타이드형 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E2이 글루탐산 또는 글루타민인 헵타펩타이드형 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E3가 히스티딘인 헵타펩타이드형 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E4가 페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로-3-아이소퀴놀린 카르복실산, 알파 메틸 페닐알라닌, 및 N-메틸 페닐알라닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헵타펩타이드형 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E5가 알기닌, 노루신, 및 라이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헵타펩타이드형 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E6가 트립토판인 헵타펩타이드형 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 E7가 글리신인 헵타펩타이드형 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1, 또는 2의 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고 라세미체, 라세미 화합물, 부분 입체 이성체 혼합물, 및 개개 부분 입체 이성체 중 어느 하나로 존재하는 헵타펩타이드형 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1a로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1a]
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1b로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1b]
  13. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1c로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1c]
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1d로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1d]
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1e로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1e]
  16. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1f로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1f]
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1g로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1g]
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1h로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1h]
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1i로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1i]
  20. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1j로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1j]
  21. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1k로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1k]
  22. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 1l로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물:
    [화학식 1l]
  23. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 MCR 기능저하 치료용 조성물.
  24. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 MCR 기능저하 예방용 조성물.
  25. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 피부미백용 화장료 조성물.
  26. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 피부미백용 약제 조성물.
  27. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 치료용 조성물.
  28. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 염증 치료용 조성물.
  29. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 발기부전증 치료용 조성물.
  30. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 식욕저하증 치료용 조성물.
  31. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물
    으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 비만 치료용 조성물.
  32. ⅰ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물;
    ⅱ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용되는 염;
    ⅲ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 수화물; 및
    ⅳ) 제 1 항 기재의 화학식 1, 또는 2로 표시되는 헵타펩타이드형 화합물의
    약제학적으로 허용가능한 용매화물으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 아편중독 후 금단증상 치료용 조성물.
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