KR20020012274A - Substituted arylmalonic acid dinitriles as intermediates for the preparation of herbicides - Google Patents

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KR20020012274A
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Abstract

본 발명은 공지되어 있는 제초 활성의 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체 제조용 중간체로서의 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 제초제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (I) as intermediates for the preparation of 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivatives of known herbicidal activity, their preparation and their use in the preparation of herbicides.

화학식 IFormula I

Description

제초제 제조용 중간체로서의 치환된 아릴말론산 디니트릴{Substituted arylmalonic acid dinitriles as intermediates for the preparation of herbicides}[0001] Substituted arylmalonic acid dinitriles as intermediates for the preparation of herbicides as intermediates for the preparation of herbicides [

본 발명은 공지되어 있는 제초 활성의 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 매우 유리한 일반 제조방법을 위한 중간체로서의 신규한 치환된 아릴말론산 디니트릴, 당해 중간체의 제조방법 및 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel substituted aryl malonic acid dinitriles as intermediates for the highly advantageous general method of preparation of 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivatives of the known herbicidal activity, 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivatives.

아릴말론산 디니트릴 및 팔라듐 착체를 사용한 이의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Commun. 1984, 932]과 일본 공개특허공보 제(소)60-197650호에 기재되어 있다. 또한, 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 121, 1473(1999)]에는 팔라듐 촉매를 사용한 말로네이트의 아릴화가 기재되어 있다.A method for producing it using arylmalonic acid dinitrile and palladium complexes is described in, for example, Chem. Commun. 1984, 932 and Japanese Laid-Open Patent Application No. 60-197650. Also see J. Am. Chem. Soc. 121, 1473 (1999) describe the arylation of malonate using a palladium catalyst.

본 발명에 이르러, 신규한 치환된 아릴말론산 디니트릴이 제초제 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 유리한 제조방법을 위한 중간체로서 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.In the present invention, it has been found that the novel substituted arylmalonic acid dinitriles are very suitable as intermediates for the advantageous preparation of the herbicidal 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazolane derivatives.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (I).

위의 화학식 I에서,In the above formula (I)

R0은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 시아노-C1-C6알킬, C2-C6할로알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, C2-C6할로알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, 시아노, 카복실, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유하는 방향족 환(여기서, 마지막 2개의 방향족 환은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있다)이거나,Each R 0 is independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, C C 2 -C 6 haloalkenyl, cyano-C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, cyano-C 2 -C 6 alkynyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl Amino, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, cyano, heteroatoms selected from carboxyl, phenyl, or nitrogen, the group of nitrogen, oxygen and sulfur Containing one or two Aromatic rings wherein the last two aromatic rings may be substituted with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, halogen, cyano or nitro However,

R0은 인접하는 치환체 R1, R2및 R3과 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 1개 또는 2개에 의해 차단될 수 있고/거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C6탄화수소 브릿지를 형성하고,R 0 together with the adjacent substituents R 1 , R 2 and R 3 may be interrupted by one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and / or substituted with C 1 -C 4 alkyl To form a saturated or unsaturated C 3 -C 6 hydrocarbon bridge,

R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알콕시-카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, 니트로-C2-C6알케닐, C2-C6할로알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 니트로-C2-C6알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 또는 페녹시(여기서, 페닐 환은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있다)이고,R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-carbonyl group -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl group, a cyano C 2 -C 6 alkenyl, nitro-C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, cyano, -C 2 -C 6 alkynyl, nitro, -C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, hydroxy, -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy group -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio -C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy carbonyl, hydroxy, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo-alkenyloxy, C C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 Alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino or phenoxy (wherein the phenyl ring is C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, halogen, cyano or nitro,

R2는 또한 페닐, 나프틸, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 환[여기서, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 할로겐, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 니트로 또는 포르밀로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐-(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노-(C2-C6알케닐)아미노, 디-(C2-C6알케닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C4-C6알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6알키닐설포닐, 모노-(C3-C6알키닐)아미노, 디-(C3-C6알키닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아미노, C2-C6알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 할로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노-(C2-C6알케닐)아미노, 디-(C2-C6알케닐)아미노, C1-C6-알킬(C3-C6알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C4-C6알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6알키닐설포닐, 모노-(C3-C6알키닐)아미노, 디-(C3-C6알키닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아미노, C2-C6알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 화학식 COOR50의 라디칼, 화학식 CONR51의 라디칼, 화학식 SO2NR53R54의 라디칼 또는 화학식 SO2OR55의 라디칼(여기서, R50, R51, R52, R53, R54및 R55는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이다)로 치환될 수 있다]이고,R 2 is also phenyl, naphthyl or a 5 or 6 membered aromatic ring which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the phenyl ring, naphthyl ring system and 5-or 6-membered aromatic ring is a halogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxy, mercapto, amino, cyano, nitro or formyl mill may be substituted and / or the phenyl ring, naphthyl ring system and the 5-or The six-membered aromatic ring is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, mono-C 1 -C 6 alkyl Amino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 alkylcarbonyl- (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkenyl alkenyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 Al, C 1 -C 6 Koksi -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 3 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkenyl, alkylthio, C 2 -C 6 alkenyl sulfinyl, C 2 -C 6 alkenyl nilseol sulfonyl, a mono - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, di - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 - C 6 alkenyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl-amino, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 C 1 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 4 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, hydroxy-C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 3 -C 6 alkynyl, 6-alkynyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkynyl, thio, C 2 -C 6 alkynyl, sulfinyl, C 2 -C 6 alkynyl nilseol sulfonyl, mono (C 3 -C 6 alkynyl) amino, di- ( C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl-amino, or C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl) may be substituted with amino and / or phenyl ring, a naphthyl ring system and the 5-or 6-membered aromatic ring Halo-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, mono- -C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkyl amino carbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 - C 6 alkenyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 3 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkenyl, alkylthio, C 2 -C 6 alkenyl, sulfinyl, C 2 -C 6 alkenyl nilseol sulfonyl, a mono - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, di - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 alkenyl) amino, C 2 -C 6 alkenylcarbonylamino, C 2 -C 6 alkenylcarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 alkynyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 Koksi -C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 4 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkynyl, thio, C 2 -C 6 (C 3 -C 6 alkynyl) amino, di- (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkynylsulfinyl, C 2 -C 6 alkynylsulfonyl, mono- C 6 alkynyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl-amino, or C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl may be substituted with a) amino, and / or the phenyl ring, naphthyl ring System and a 5 or 6 membered aromatic ring may be a radical of the formula COOR 50 , a radical of the formula CONR 51 , a radical of the formula SO 2 NR 53 R 54 or a radical of the formula SO 2 OR 55 wherein R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 3 -C 6 alkynyl, or is selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkoxy, mercapto, amino, Nitro, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl < / RTI >

n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2;

위의 정의에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.In the above definitions, the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine.

치환체 정의에서 알킬 그룹은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이고, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 이성체이다.The alkyl group in the substituent definition is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Decyl, undecyl and dodecyl isomers.

할로알킬 그룹의 쇄 길이는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 할로알킬은, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이다.The chain length of the haloalkyl group is preferably 1 to 6 carbon atoms. Haloalkyl includes, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, difluorochloromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-tri Fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl, Trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl, difluorochromomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or dichlorofluoromethyl.

알콕시 그룹의 쇄 길이는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 또는, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 이성체이고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다.The chain length of the alkoxy group is preferably 1 to 6 carbon atoms. Alkoxy is for example methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or pentyloxy or hexyloxy isomers And preferably methoxy, ethoxy or n-propoxy.

할로알콕시는, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시이다.Haloalkoxy is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2- Fluoroethoxy, 2-chloroethoxy or 2,2,2-trichloroethoxy.

알케닐 라디칼의 예로서, 비닐, 알릴, 메트알릴, 1-메틸비닐, 부트-2-엔-1-일, 펜테닐 및 2-헥세닐을 언급할 수 있고, 바람직하게는 알케닐 라디칼의 쇄 길이는 탄소수 3 내지 6이다.Examples of alkenyl radicals may include vinyl, allyl, methallyl, 1-methylvinyl, but-2-en-1-yl, pentenyl and 2- And the length is 3 to 6 carbon atoms.

알키닐 라디칼의 예로서, 에티닐, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 3-부티닐, 부트-2-인-1-일, 2-메틸부트-3-인-2-일, 부트-3-인-2-일, 1-펜티닐, 펜트-4-인-1-일 및 2-헥시닐이고, 바람직하게는 알키닐 라디칼의 쇄 길이는 탄소수 3 내지 6이다.Examples of alkynyl radicals include ethynyl, propargyl, 1-methyl-propargyl, 3-butynyl, but-2-yn- 3-yn-2-yl, 1-pentynyl, pent-4-yn-1-yl and 2-hexynyl, preferably the chain length of the alkynyl radical is 3 to 6 carbon atoms.

적합한 할로알케닐 라디칼은 할로겐, 특히 브롬 또는 요오드 및 불소 또는 염소로 1회 이상 치환된 알케닐 그룹, 예를 들면, 2- 및 3-플루오로프로페닐, 2- 및 3-클로로프로페닐, 2- 및 3-브로모프로페닐, 2,2-디플루오로-1-메틸비닐, 2,3,3-트리플루오로프로페닐, 3,3,3-트리플루오로프로페닐, 2,3,3-트리클로로프로페닐, 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일 및 4,4,4-트리클로로부트-2-엔-1-일이다. 할로겐으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 바람직한 알케닐 라디칼은 쇄 길이가 탄소수 3 내지 6인 알케닐 라디칼이다. 알케닐 그룹은 포화되거나 포화되지 않은 탄소원자가 할로겐으로 치환될 수 있다.Suitable haloalkenyl radicals include halogen, especially bromine or iodine, and alkenyl groups substituted one or more times with fluorine or chlorine, such as 2- and 3-fluoropropenyl, 2- and 3- chloropropenyl, 2 - and 3-bromophenyl, 2,2-difluoro-1-methylvinyl, 2,3,3-trifluoropropenyl, 3,3,3-trifluoropropenyl, 3-trichloropropenyl, 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-yl and 4,4,4-trichlorobut-2-en-1-yl. Preferred alkenyl radicals substituted one, two or three times with halogen are alkenyl radicals having a chain length of 3 to 6 carbon atoms. The alkenyl group may be substituted with a halogen atom which is saturated or unsaturated.

알콕시알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6이다. 알콕시알킬은, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.The alkoxyalkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms. Alkoxyalkyl is, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, n-propoxyethyl, isopropoxymethyl or isopropoxyethyl.

할로알콕시는, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시이다.Haloalkoxy is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2- Fluoroethoxy, 2-chloroethoxy or 2,2,2-trichloroethoxy.

알케닐옥시는, 예를 들면, 알릴옥시, 메트알릴옥시 또는 부트-2-엔-1-일옥시이다.Alkenyloxy is, for example, allyloxy, methallyloxy or but-2-en-1-yloxy.

적합한 할로알케닐옥시 그룹은 특히 브롬 또는 요오드 및 불소 또는 염소로 1회 이상 치환된 알케닐옥시 그룹, 예를 들면, 2- 및 3-플루오로프로페닐옥시, 2- 및 3-클로로프로페닐옥시, 2- 및 3-브로모프로페닐옥시, 2,3,3-트리플루오로프로페닐옥시, 2,3,3-트리클로로프로페닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일옥시 및 4,4,4-트리클로로부트-2-엔-1-일옥시이다.Suitable haloalkenyloxy groups are, in particular, alkenyloxy groups substituted one or more times with bromine or iodine and fluorine or chlorine, such as 2- and 3-fluoropropenyloxy, 2- and 3- chloropropenyloxy , 2- and 3-bromophenyloxy, 2,3,3-trifluoropropenyloxy, 2,3,3-trichloropropenyloxy, 4,4,4-trifluorobut-2- En-1-yloxy and 4,4,4-trichlorobut-2-en-1-yloxy.

알키닐옥시는, 예를 들면, 프로파르길옥시 또는 1-메틸프로파르길옥시이다.Alkynyloxy is, for example, propargyloxy or 1-methylpropargyloxy.

적합한 사이클로알킬 치환체는 탄소수가 3 내지 8이고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 이들은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬으로 1회 이상 치환될 수 있다.Suitable cycloalkyl substituents have from 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. They may be substituted one or more times with halogen, preferably fluorine, chlorine or bromine.

알킬카보닐은 특히 아세틸 또는 프로피오닐이다.Alkylcarbonyl is especially acetyl or propionyl.

알콕시카보닐은, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 또는 헥실옥시카보닐 이성체, 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.Alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl or hexyloxycarbonyl isomers, preferably Is methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.

알킬티오 그룹의 쇄 길이는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 알킬티오는, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오이거나 이들의 측쇄 이성체이며, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.The chain length of the alkylthio group is preferably 1 to 6 carbon atoms. The alkylthio is, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio or hexylthio, or a side chain isomer thereof, preferably methylthio or ethylthio.

할로알킬티오는, 예를 들면, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 또는 2,2,2-트리클로로에틸티오이다.Haloalkylthio is, for example, 2,2,2-trifluoroethylthio or 2,2,2-trichloroethylthio.

알킬설피닐은, 예를 들면, 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, 2급-부틸설피닐 또는 3급-부틸설피닐이고, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.Alkylsulfinyl is, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl or tert- Sulfinyl, preferably methylsulfinyl or ethylsulfinyl.

알킬설포닐은, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 2급-부틸설포닐 또는 3급-부틸설포닐이고, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.Alkylsulfonyl is, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl or tert- Sulfonyl, preferably methylsulfonyl or ethylsulfonyl.

알킬아미노는, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 또는, 부틸아민, 펜틸아민 또는 헥실아민 이성체이다.Alkylamino is, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino or a butylamine, pentylamine or hexylamine isomer.

디알킬아미노는, 예를 들면, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필메틸아미노, 디부틸아미노 또는 디이소프로필아미노이다.Dialkylamino is, for example, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, n-propylmethylamino, dibutylamino or diisopropylamino.

알킬티오알킬은, 예를 들면, 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, n-프로필티오메틸, n-프로필티오에틸, 이소프로필티오메틸 또는 이소프로필티오에틸이다.Alkylthioalkyl is, for example, methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl, ethylthioethyl, n-propylthiomethyl, n-propylthioethyl, isopropylthiomethyl or isopropylthioethyl.

R2의 정의에서의 페닐 및 나프틸과 R1, R2및 R3의 정의에서의 페녹시는 치환된 형태일 수 있으며, 이 경우, 치환체는, 필요에 따라 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 존재할 수 있고, 나프틸 환 시스템의 경우, 5위치, 6위치, 7위치 및/또는 8위치에 또한 존재할 수 있다.Phenoxy in the definition of R 2 defined as phenyl and naphthyl, and R 1, R 2 and R 3 in the may be in substituted form, in which case the substituents may, as needed, ortho, meta and / or para-position And in the case of a naphthyl ring system, it may also be present at the 5-position, the 6-position, the 7-position and / or the 8-position.

R0및 R2의 정의에서, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유하는 적합한 5원 또는 6원 방향족 환의 예는 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 및 퀴놀릴이다. 이들 헤테로방향족 라디칼은 또한 치환될 수 있다.Examples of suitable 5-membered or 6-membered aromatic rings containing 1 or 2 hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in the definition of R 0 and R 2 include pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl, Wherein the heteroaryl is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl, to be. These heteroaromatic radicals may also be substituted.

위에서 제시한 치환체에 상응하는 의미는, 예를 들면, 알콕시-알콕시, 알킬-설포닐아미노, 알킬-아미노설포닐, 페닐-알킬, 나프틸-알킬 및 헤테로아릴-알킬과 같은 복합체 정의에서의 치환체에도 적용될 수 있다.The meanings corresponding to the substituents presented above are, for example, the substituents in the definition of a complex such as alkoxy-alkoxy, alkyl-sulfonylamino, alkyl-aminosulfonyl, phenyl- alkyl, naphthyl- alkyl and heteroaryl- . ≪ / RTI >

알킬카보닐 및 알콕시카보닐에 대한 정의에서, 카보닐의 탄소원자는 각각의 특정 경우에 있어서 탄소수에 대해 제시된 상한 및 하한에 포함되지 않는다.In the definition of alkylcarbonyl and alkoxycarbonyl, the carbon atoms of the carbonyl are not included in the upper and lower limits given for the number of carbon atoms in each particular case.

n이 위에서 정의한 바와 같고, R0이 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 카복실이고, R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디(C1-C4알킬)아미노인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.n it is the same as defined above, R 0 are each independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkyl Amino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl carbonyl, C 1 -C 6 alkoxy-carbonyl or carboxyl, R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio -C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxy, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo-alkenyloxy, C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 Koksi, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, amino, C 1 -C 4 alkyl is an amino or di (C 1 -C 4 alkyl) amino, a compound of formula (I) are preferred.

R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C4알콕시, C3알케닐옥시, C4알케닐옥시, C3알키닐옥시, C4알키닐옥시, C1-C4할로알콕시, 니트로 또는 아미노인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.Wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 haloalkenyl, C 2 C 1 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 alkenyloxy, C 4 alkenyloxy, C 3 alkynyloxy, C 4 alkynyloxy, a C 1 -C 4 haloalkoxy, nitro or amino, a compound of formula (I) are also preferred.

R1이 C2-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.R 1, this C 2 -C 6 alkyl Compounds of formula I are also preferred.

n이 0인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.Compounds of formula (I) wherein n is 0 are also preferred.

이들 중에서, R1이 C2-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐 또는 C3-C6사이클로알킬이고 R3이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐 또는 C3-C6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.Among these, R 1 is C 2 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl and R 3 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl are particularly preferred.

R1이 C2-C6알키닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.Also preferred are compounds of formula I, wherein R < 1 > is C 2 -C 6 alkynyl.

R1과 R3이 각각 독립적으로 C2-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C10알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이들 중에서, R1이 C2-C6알킬이고 R3이 C2-C6알킬, C2-C6알키닐 또는 C1-C10알콕시인 화합물이 특히 바람직하다.Preference is given to compounds of formula I, wherein R 1 and R 3 are each independently C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 10 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl. Of these, compounds wherein R 1 is C 2 -C 6 alkyl and R 3 is C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 10 alkoxy are particularly preferred.

문헌[참조: Chem. Commun. 1984, 932] 및 일본 공개특허공보 제(소)60-197650호에는 치환되지 않거나 2위치 또는 4위치에서 일치환된 아릴 할라이드와 말론산 디니트릴 음이온의 C-C 결합에 의한 수율 56 내지 95%의 아릴말론산 디니트릴의 팔라듐 촉매된 합성법이 기재되어 있다. 예로서, (PPh3)2PdCl2와 Pd(PPh3)4가 팔라듐 착체로서 언급되어 있고 테트라하이드로푸란이 반응 매질로서 언급되어 있으며, 일본 공개특허공보 제(소)60-197650호에는 보다 넓은 범위로 기재되어 있는데, 비스(트리알킬포스핀)- 및 비스(트리알콕시- 및 트리페녹시-포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 착체가 또한 언급되어 있고 반응 매질로서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디메틸포름아미드도 언급되어 있다. 두 문헌 모두에서, 구체적으로 언급되어 있는 유일한 아릴 할라이드는 치환되지 않거나 일치환된 아릴 요오다이드 및 4위치가 시아노 그룹으로 활성화된 브로모벤젠이다.Chem. Commun. 1984, 932 and 60-197650 disclose a process for the preparation of aryl halides in which the yield is 56 to 95% by CC coupling of an aryl halide which is unsubstituted or monosubstituted at the 2- or 4-position to the malonic acid dinitrile anion Palladium-catalysed synthesis of dinitrile malonate is described. By way of example, (PPh 3) 2 PdCl 2, and Pd (PPh 3) 4 is referred to as a palladium complex and a tetrahydrofuran and is referred to as a reaction medium, Japanese Laid-Open Patent Publication No. (sho) 60-197650 discloses a wide than (Trialkylphosphine) - and bis (trialkoxy- and triphenoxy-phosphine) -palladium (II) chloride complexes are also mentioned, and as reaction medium ethylene glycol dimethyl ether and dimethyl form Amides are also mentioned. In both documents, the only aryl halide specifically mentioned is an unsubstituted or monosubstituted aryl iodide and bromobenzene in which the 4-position is activated with a cyano group.

본 발명에 이르러, 놀랍게도 이탈 그룹을 추가로 함유하는 일치환되거나 다치환된 아릴 유도체의 대형 그룹과 말론산 디니트릴의 C-C 결합이 각종 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체의 존재하에 각종 반응 매질 속에서 높은 생성물 수율 및 순도로 실행 가능한 것으로 밝혀졌다.It has now surprisingly been found that the CC linkage of a large group of mono- or polysubstituted aryl derivatives further containing a leaving group and the CC bond of the malononitrile is carried out in the presence of various palladium (II) or palladium (0) Lt; RTI ID = 0.0 > yield < / RTI > and purity.

본 발명의 방법은The method of the present invention

a) 광범위한 반응 매질 및 반응 조건,a) extensive reaction media and reaction conditions,

b) 반응물의 높은 용량 농도(10% 이하),b) the high dose concentration (less than 10%) of the reactants,

c) 다수의 적합한 팔라듐 촉매,c) a plurality of suitable palladium catalysts,

d) 입체 장애(반응성이 낮은) 이탈 그룹을 포함하여 각종 이탈 그룹을 갖는 출발 화합물로서의 광범위하게, 특히 2위치 및 6위치가 치환된 페닐 유도체,d) broadly as starting compounds with various leaving groups including steric hindrance (low reactivity) leaving groups, in particular phenyl derivatives substituted at the 2- and 6-positions,

e) 입수 용이한 출발 화합물,e) A readily available starting compound,

f) 시판되거나 시판되는 팔라듐 염으로부터 '동일반응계 내에서' 쉽게 제조되는 촉매, 예를 들면, 디메틸 아세트아미드(DMA)를 용해 촉진제로서 가한 진한 염산 속의 염화팔라듐(II) 용액(20%) 및 상응하는 리간드의 사용,f) A solution of palladium (II) chloride (20%) in concentrated hydrochloric acid added as a dissolution promoter with a catalyst which is readily prepared in situ from commercially available or commercially available palladium salts, for example dimethylacetamide (DMA) The use of a ligand,

g) 예를 들면, '동일반응계 내에서" 생성된 말론산 디니트릴 음이온 및 팔라듐 촉매의 아릴 할라이드 또는 아릴설포네이트와의 반응과 같은 간단한 반응 공정,g) a simple reaction process such as, for example, the reaction of a malononitrile anion generated in the " in situ " anion and an aryl halide or aryl sulfonate of a palladium catalyst,

h) 고순도의 화학식 I의 C-C 결합 생성물을 수득하는 간단하고 효과적인 후처리방법(실시예 P17),h) a simple and effective after-treatment method (Example P17) of obtaining a high purity C-C bond product of formula I,

i) 일반적으로 매우 높은 생성물 수율 및i) Generally very high product yield and

j) 당해 방법이 화학식 III의 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체를 제조하기 위한 연속 반응 공정에서 부분 단계로서 사용될 수 있다(반응식 3)는 사실로부터 유도되는 경제적 및 생태학적 잇점을 특징으로 한다.j) The process can be used as a partial step in a continuous reaction process for preparing a 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivative of formula (III) (Scheme 3) Advantages.

따라서, 본 발명의 제조방법은 화학식 I의 아릴말론산 디니트릴 유도체의 대규모 제조에 특히 적합하다.The process according to the invention is thus particularly suitable for the large-scale preparation of the aryl malonic acid dinitrile derivatives of formula (I).

화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따르는 방법은 화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 불활성 용매 속에서 말론산 디니트릴 음이온과 반응시킴을 포함한다.The process according to the invention for the preparation of compounds of formula I involves reacting a compound of formula II with a malononitrile anion in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst.

위의 화학식 II에서,In the above formula (II)

R0, R1, R2, R3및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined for formula (I)

X는 이탈 그룹이다.X is a leaving group.

말론산 디니트릴 음이온은 바람직하게는 말론산 디니트릴과 염기로부터 '동일반응계 내에서' 제조된다.The malonic acid dinitrile anion is preferably prepared 'in situ' from the malononitrile and base.

화학식 I의 화합물의 제조방법을 다음 반응식 1에 나타낸다.The method of preparing the compound of formula (I) is shown in the following reaction formula (1).

반응식 1에 따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 제1 반응 단계에서 0 내지 100℃에서 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 알콜레이트(예: 나트륨 3급 부탄올레이트)의 존재하에 팔라듐 촉매, 예를 들면, 따로 제조된 팔라듐 촉매[예: 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PCy3)2Cl2)]와 함께적합한 용매 속에서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 디메틸 설폭사이드(예: 크실렌 또는 테트라하이드로푸란) 속에서 제조된 말론산 디니트릴 용액에 가함으로써 화학식 II의 화합물로부터 수득된다. 커플링 반응은 생성된 반응 용액을 사용되는 용매에 따라 30 내지 250℃로 가열함으로써 개시된다.According to Scheme 1, compounds of formula I are prepared by reacting a compound of formula II with a palladium catalyst in the presence of a base, such as an alkali metal alcoholate, such as sodium tertiary butanolate, at 0-100 C in a first reaction step, for example, the prepared palladium catalyst aside [e.g. bis (tri-cyclohexyl-phosphine) palladium (II) dichloride (Pd (PCy 3) 2 Cl 2)] in an appropriate solvent together with, for example, an aromatic hydrocarbon To a solution of malononitrile in ether or dimethylsulphoxide (e.g. xylene or tetrahydrofuran). The coupling reaction is initiated by heating the resulting reaction solution to 30 to 250 캜, depending on the solvent used.

팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물과 말론산 디니트릴 음이온의 C-C 결합 반응에 적합한 이탈 그룹 X는 할로겐, R10S(O)2O-(여기서, R10은 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸, C1-C4할로알킬, 바람직하게는 할로메틸 또는 n-C4F9, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 할로겐, 메틸 또는 할로메틸로 일치환 내지 삼치환된 페닐이다), 모노아릴메톡시, 디아릴메톡시 또는 트리아릴메톡시이다.A leaving group X suitable for the CC-bonding reaction of a compound of formula II with a malonic acid dinitrile anion in the presence of a palladium catalyst is halogen, R 10 S (O) 2 O-, wherein R 10 is C 1 -C 4 alkyl, Is phenyl, monosubstituted or disubstituted by methyl, C 1 -C 4 haloalkyl, preferably halomethyl or nC 4 F 9 , aryl, preferably phenyl, or halogen, methyl or halomethyl, monoaryl Methoxy, diarylmethoxy or triarylmethoxy.

모노아릴메톡시, 디아릴메톡시 및 트리아릴메톡시 그룹의 아릴 라디칼은 바람직하게는, 예를 들면, 메틸로 바람직하게는 페닐 환의 2위치, 4위치 및/또는 6위치가 1회 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 라디칼이다.The aryl radicals of monoarylmethoxy, diarylmethoxy and triarylmethoxy groups are preferably, for example, methyl, preferably substituted at the 2-position, 4-position and / or 6-position of the phenyl ring with one to three substitutions Lt; / RTI >

이러한 이탈 그룹의 예는 메틸설포닐옥시(메실레이트), 트리플루오로메틸설포닐옥시(트리플레이트), p-톨릴설포닐옥시(토실레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), 디페닐메톡시, 디(메틸페닐)메톡시, 트리페닐메톡시(트리틸) 및 트리(메틸페닐)메톡시이다.An example of such a leaving group is a methyl sulfonyloxy (mesylate), methyl sulfonyloxy (triflate), trifluoromethyl, p- tolyl rilseol sulfonyl oxy (tosylate), CF 3 (CF 2) 3 S (O) 2 (Diphenylmethoxy, di (methylphenyl) methoxy, triphenylmethoxy (trityl), and tri (methylphenyl) methoxy.

X가 염소, 브롬, 요오드, CF3S(O)2O-(트리플레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), p-톨릴-S(O)2O-(토실레이트), (C6H5)2CHO-, (CH3-C6H4)2CHO-, (C6H5)3CO-(트리틸) 또는 (CH3-C6H4)3CO-인 이탈 그룹이 특히 바람직하다. 이들 중에서, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 이탈 그룹이 보다 특히 바람직하다.X is Cl, Br, I, CF 3 S (O) 2 O- ( triflate), CF 3 (CF 2) 3 S (O) 2 O- ( na plate), p- tolyl, -S (O) 2 O- (tosylate), (C 6 H 5) 2 CHO-, (CH 3 -C 6 H 4) 2 CHO-, (C 6 H 5) 3 CO- ( trityl) or (CH 3 -C 6 the H 4) 3 CO- is a leaving group is particularly preferred. Of these, more preferred are leaving groups in which X is chlorine, bromine or iodine.

화학식 II의 화합물과 말론산 디니트릴 음이온과의 C-C 결합 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 일반적으로 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체, 예를 들면, 팔라듐(II) 디할라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 황산팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로펜틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.Palladium catalysts suitable for the CC coupling reaction of a compound of formula II with a malonic acid dinitrile anion are generally palladium (II) or palladium (0) complexes such as palladium (II) dihalide, palladium (II) (Triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tricyclopentylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride, Bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).

본 발명에 따르는 방법의 특히 유리한 변형법에 있어서, 팔라듐 촉매는 또한 바람직한 리간드와의 착화의 결과로서, 예를 들면, 착화될 팔라듐(II) 염, 예를 들면, 이염화팔라듐(II)(PdCl2) 또는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2)를 바람직한 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀(PPh3) 또는 트리사이클로헥실포스핀(PCy3)과 함께 선택된 용매, 말론산 디니트릴 및 염기와 함께 위치시킴으로써 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 화합물로부터 '동일반응계 내에서' 제조할 수 있다. 저렴한 팔라듐 염으로서 팔라듐(II) 디클로라이드는 유리하게는 용해 촉진제로서의 디메틸 아세트아미드(DMA)의 존재하에 진한 염산 속의 20% PdCl2용액의 형태로 사용될 수도 있는 반면(실시예 P4 및 P17), 고가의 팔라듐(II) 디아세테이트는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에 실질적으로 가용성이다. 바람직한 리간드를, 팔라듐 염을 기준으로 하여, 10배 이하의 과몰량으로 반응 매질에 가하는 것이 유리하다. 그 다음, 반응매질을 가열하면, C-C 커플링 반응에 바람직한 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체가 '동일반응계 내에서' 형성되고, 이어서 C-C 커플링 반응이 개시된다.In a particularly advantageous variant of the process according to the invention, the palladium catalyst can also be a palladium (II) salt to be complexed, for example palladium (II) dichloride (PdCl 2 ) or palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ) with a suitable ligand such as triphenylphosphine (PPh 3 ) or tricyclohexylphosphine (PCy 3 ), malononitrile &Quot; in situ " from palladium (II) or palladium (0) compounds by placing them together with a base and a base. Palladium (II) dichloride as an inexpensive palladium salt may advantageously be used in the form of a 20% PdCl 2 solution in concentrated hydrochloric acid in the presence of dimethylacetamide (DMA) as a dissolution accelerator (Examples P4 and P17) Of the palladium (II) diacetate are, for example, substantially soluble in tetrahydrofuran. It is advantageous to add the desired ligand to the reaction medium in an excess molar amount of up to 10 times, based on the palladium salt. The reaction medium is then heated to form the desired palladium (II) or palladium (0) complex in the in situ reaction for the CC coupling reaction, followed by the CC coupling reaction.

팔라듐(II) 및 팔라듐(0) 착체에 적합한 리간드의 예는 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀, 트리사이클로펜틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀(PCy3), 트리(메틸사이클로헥실)포스핀, 메틸(테트라메틸렌)포스핀, 3급-부틸(펜타메틸렌)포스핀, 트리페닐포스핀(PPh3), 트리(메틸페닐)포스핀, 1,2-(디페닐포스피노)사이클로헥산, 1,2-(디페닐포스피노)사이클로헥산, 1,2-(디페닐포스피노)사이클로펜탄, 2,2'-(디페닐포스피노)비페닐, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘, 2,2'-(디페닐포스피노)비스나프탈렌(BINAP), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센, 디페닐 에테르 비스-디페닐포스핀 Examples of suitable ligands for the palladium (II) and palladium (0) complexes are trimethylphosphine, triethylphosphine, tris (tertiary butyl) phosphine, tricyclopentylphosphine, tricyclohexylphosphine (PCy 3 ) (Methylcyclohexyl) phosphine, methyl (tetramethylene) phosphine, tert-butyl (pentamethylene) phosphine, triphenylphosphine (PPh 3 ) (Diphenylphosphino) cyclopentane, 2,2 '- (diphenylphosphino) biphenyl, 1, 2-diphenylphosphino) cyclohexane, Bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 3,4- Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,1'-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocene, 2,2'- (diphenylphosphino) bisnaphthalene (BINAP), 1,1'- , Diphenyl ether bis-diphenylphosphine

(여기서, R10은 수소 또는 디메틸아미노이고, R11은 사이클로헥실 또는 3급-부틸이다)이다. 위의 마지막 부분에 기재된 전자가 풍부하고 입체적으로 벌키한 디페닐 유도체들이 본 발명의 특정 팔라듐 촉매, 소위 부흐발트(Buchwald) 촉매를 제조하는 데 특히 적합한 포스핀 리간드이다. 또한, 이들은 염기로서의 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 인산염과 용매로서의 톨루엔 또는 크실렌의 존재하에 말론산 디니트릴과 다치환된 아릴 유도체의 본 발명에 따르는 C-C 결합에 특히 적합하다.(Wherein R 10 is hydrogen or dimethylamino and R 11 is cyclohexyl or tert-butyl). The electron-rich and sterically bulky diphenyl derivatives described in the last section above are particularly suitable phosphine ligands for preparing the particular palladium catalysts of the present invention, so-called Buchwald catalysts. They are also particularly suitable for CC coupling according to the invention of alkali metal hydrides or alkali metal phosphates as bases and aryl derivatives which are multinubstituted with malononitrile as nitrile in the presence of toluene or xylene as solvent.

상기 리간드와 팔라듐 착체는 공지되어 있고 다수의 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-4378 (1999)], 유럽 공개특허공보 제0 564 406호, 유럽 공개특허공보 제0 646 590호 및 문헌[참조: Palladium Reagents and Catalysts, Editor J. Tsuji, John Wiley & Sons, 1995]에 기재되어 있다.Such ligands and palladium complexes are known and described in many references (J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-4378 (1999), EP 0 564 406, EP 0 646 590 and Palladium Reagents and Catalysts, Editor J. Tsuji, John Wiley & Sons, 1995 &Quot;

모노덴데이트, 비덴데이트, 3급 아민 또는 디-3급-아민, 포스핀 및 아르신을 리간드로서 갖는 팔라듐(0) 착체가 일반적으로 사용된다. 이들 리간드의 N 원자, P 원자 및/또는 As 원자는 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 12, 특히 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 지방족 라디칼로 치환될 수 있다.Palladium (0) complexes having ligands such as monodendate, bidendate, tertiary amine or di-tert-amine, phosphine and arsine are generally used. The N, P and / or As atoms of these ligands may be substituted by the same or different linear or branched aliphatic radicals having 1 to 18, preferably 1 to 12, especially 1 to 8 carbon atoms.

치환되지 않거나 C1-C4알킬 치환된 C5-C7사이클로알킬, 치환되지 않거나 C1-C4알킬 치환된 C6-C10아릴 라디칼, 특히 페닐 및 알킬페닐 라디칼 및, 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환된 벤질 라디칼이 또한 적합하다.Unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted C 6 -C 10 aryl radicals, especially phenyl and alkylphenyl radicals, and unsubstituted or C Also suitable are benzyl radicals substituted with 1 to 4 alkyl.

헤테로 원자 N, P 및/또는 As에 결합된 지방족 라디칼 2개는 함께 치환되지 않거나 C1-C4알킬 치환된 C4또는 C5탄화수소 브릿지를 형성할 수 있고, 이에 의해 헤테로 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.The two aliphatic radicals bound to the heteroatoms N, P and / or As may together form an unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl substituted C 4 or C 5 hydrocarbon bridge, Or 6-membered heterocyclic ring.

비덴테이트 리간드의 경우, N, P 및/또는 As 원자들 중 2개는 치환되지 않거나 C1-C4알킬 치환된 지방족 C2-C5탄화수소 쇄를 통해 (2가) 결합된다. 지방족 2가탄화수소 쇄는, 예를 들면, O, N 및/또는 S와 같은 헤테로 원자 1개 또는 2개로 임의로 차단될 수 있고/거나 환의 일부분 또는 환 시스템의 일부분일 수 있다.In the case of the bidentate ligands, two of the N, P and / or As atoms are (unsubstituted) or are bonded (bivalent) via a C 1 -C 4 alkyl substituted aliphatic C 2 -C 5 hydrocarbon chain. The aliphatic divalent hydrocarbon chain may be optionally interrupted with one or two heteroatoms, such as, for example, O, N and / or S, and / or may be part of a ring or part of a ring system.

포스핀 리간드, 특히 입체적으로 벌키한 염기성 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리사이클로헥실 포스핀 또는 트리-3급-부틸-포스핀이 바람직한데, 왜냐하면 상응하는 팔라듐 착체의 농도를 이의 촉매 활성의 손실없이 상당히 감소(3 내지 10가지 요인에 의해)시킬 수 있기 때문이다.Phosphine ligands, especially sterically bulky basic phosphine ligands, such as tricyclohexylphosphine or tri-tert-butyl-phosphine, are preferred because the concentration of the corresponding palladium complex is reduced by the loss of its catalytic activity (By 3 to 10 factors).

팔라듐 촉매는, 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 50mol%, 바람직하게는 0.01 내지 10mol%, 특히 0.1 내지 3mol%의 양으로 사용된다.The palladium catalyst is used in an amount of 0.001 to 50 mol%, preferably 0.01 to 10 mol%, particularly 0.1 to 3 mol%, based on the compound of the formula (II).

말론산 디니트릴 음이온(반응식 1에서 단계 1)의 형성 및 화학식 II의 화합물과의 팔라듐 촉매된 C-C 결합 반응(반응식 1에서 단계 2)에 적합한 용매는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 석유 에테르, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 지방족 할로탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 테트라클로로에탄; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 벤조니트릴; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르 또는 락톤, 예를 들면, 에틸 또는 메틸 아세테이트 및 발레로락톤; N-치환된 락탐, 예를 들면, N-메틸피롤리돈(NMP); 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸 아세트아미드(DMA); 비사이클릭 우레아, 예를 들면, N,N'-디메틸에틸렌 우레아(DMEU); 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물이다. 이들 중에서, 방향족 탄화수소, 에테르 및 디메틸 설폭사이드가 특히 바람직하다.Suitable solvents for the formation of the malononitrile anion (step 1 in scheme 1) and the palladium-catalyzed CC coupling reaction with the compound of formula II (scheme 2, step 2) include aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, Pentane, hexane, petroleum ether, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene and xylene; Aliphatic halocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and tetrachloroethane; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; Ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether; Ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; Esters or lactones such as ethyl or methyl acetate and valerolactone; N-substituted lactams such as N-methylpyrrolidone (NMP); Amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMA); Bicyclic ureas such as N, N'-dimethylethylene urea (DMEU); Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents. Of these, aromatic hydrocarbons, ethers and dimethylsulfoxide are particularly preferred.

말론산 디니트릴 음이온의 제조에 적합한 염기는 약한 친핵성 염기, 예를 들면, 트리알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아미드 및 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들면, 인산삼칼륨, 칼륨 또는 나트륨 3급-부탄올레이트, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 수소화칼륨 또는 수소화나트륨이다. 이들 염기는 바람직하게는, 말론산 디니트릴을 기준으로 하여, 2 내지 10당량의 과량으로 사용된다.Suitable bases for the preparation of the malonic acid dinitrile anions include weak nucleophilic bases such as trialkali metal phosphates, alkali metal and alkaline earth metal hydrides, alkali metal and alkaline earth metal amides and alkali metal alcohols such as phosphoric acid Potassium or sodium tert-butanolate, lithium diisopropylamide (LDA) and potassium hydride or sodium hydride. These bases are preferably used in an excess of 2 to 10 equivalents, based on the malonate dinitrile.

말론산 디니트릴 음이온의 제조(반응식 1에서 단계 1)에 특히 적합한 염기/용매 혼합물은, 예를 들면, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 속의 알칼리 금속 알콜레이트(예: 크실렌 속의 나트륨 3급-부탄올레이트)이다. C-C 결합 반응(반응식 1에서 단계 2)에 특히 적합한 화학식 II의 화합물의 이탈 그룹 X와 팔라듐 촉매의 조합은 팔라듐(II)-비스(트리사이클로알킬포스핀) 디할라이드와 할로겐, 예를 들면, 팔라듐(II)-비스(트리사이클로헥실포스핀) 디클로라이드와 브로마이드이다.Particularly suitable base / solvent mixtures for the preparation of malonic acid dinitrile anions (Scheme 1, Step 1) are, for example, alkali metal alcoholates in aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as sodium tert- )to be. A combination of a palladium catalyst and a leaving group X of a compound of formula II that is particularly suitable for the CC coupling reaction (Scheme 1, step 2) can be prepared by reacting a palladium (II) -bis (tricycloalkylphosphine) dihalide with a halogen, (II) -bis (tricyclohexylphosphine) dichloride and bromide.

유리하게는, 말론산 디니트릴 음이온의 형성은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 반응 온도에서 수행되고, 팔라듐 촉매 존재하의 화학식 II의 화합물과 이의 반응은 사용되는 반응 매질 및 반응 압력에 따라 30 내지 250℃, 바람직하게는 50 내지 200℃, 특히 80 내지 160℃의 반응 온도에서 수행된다.Advantageously, the formation of the malononitrile anion is carried out at a reaction temperature of from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 80 ° C, and the reaction thereof with a compound of formula (II) in the presence of a palladium catalyst, At a reaction temperature of 30 to 250 캜, preferably 50 to 200 캜, particularly 80 to 160 캜.

말론산 디니트릴 음이온과 화학식 II의 화합물의 C-C 커플링 반응은 1.1 내지 10bar의 승압에서 임의로 수행될 수 있다. 승압의 밀폐계에서의 당해 공정은 사용되는 용매의 비점을 초과하는 온도에서, 예를 들면, 톨루엔의 경우 140℃에서의 반응에 특히 적합하다.The C-C coupling reaction of the malonate dinitrile anion with the compound of formula (II) can optionally be carried out at elevated pressure of 1.1 to 10 bar. This process in a pressure-tight enclosure is particularly suitable for reactions at temperatures exceeding the boiling point of the solvent used, for example at 140 占 폚 for toluene.

(쉽게 분해가능한) 팔라듐 촉매는 극소량으로 C-C 결합 반응에 사용되기 때문에, 불활성 기체 대기하에 시약 첨가시 맨마지막에 반응 혼합물에 도입시키는 것이 유리하다(반응식 1에서 단계 2)(실시예 P17).It is advantageous to introduce the palladium catalyst into the reaction mixture at the end of the addition of the reagent under an inert gas atmosphere, since the palladium catalyst (easily decomposable) is used in a C-C bonding reaction in a very small amount (Example P17).

X가, 예를 들면, 할로겐인 화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 샌드메이어 반응(Sandmeyer reaction)으로 화학식 VIII의 상응하는 치환된 아닐린으로부터 상응하는 디아조늄 염을 거쳐 제조할 수 있다.Compounds of formula (II) wherein X is, for example, a halogen may be prepared by known or known methods, for example by the Sandmeyer reaction, via the corresponding diazonium salts from the corresponding substituted anilines of formula (VIII) Can be manufactured.

위의 화학식 VIII에서,In the above formula (VIII)

R0, R1, R2, R3및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined for formula (I).

X가, 예를 들면, R10S(O)2O-, 모노아릴메톡시, 디아릴메톡시 또는 트리아릴메톡시인 화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 상응하는 페놀로부터 표준 방법으로 제조할 수 있다.Compounds of formula II wherein X is, for example, R 10 S (O) 2 O-, monoarylmethoxy, diarylmethoxy or triarylmethoxy can be prepared from the corresponding phenols of formula IX by standard methods .

위의 화학식 IX에서,In the above formula (IX)

R0, R1, R2, R3및 n은 위에서 정의한 바와 같다.R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above.

화학식 VIII의 치환된 아닐린은 공지되어 있거나, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 362 667호에 기재되어 있는 방법으로 올레핀을 사용하여 아닐린의 알킬화를 통해 제조할 수 있다.Substituted anilines of formula (VIII) are known or can be prepared, for example, by alkylation of anilines using olefins in the manner described in EP-A-0 362 667.

유사하게는, 화학식 IX의 치환된 페놀은 공지되어 있거나, 예를 들면, 화학식 VIII의 상응하는 아닐린 또는 이의 디아조늄 염으로부터 소위 페놀성 비등에 의해 제조할 수 있다.Similarly, substituted phenols of formula (IX) are known or can be prepared from so-called phenolic boiling from the corresponding aniline of formula (VIII) or a diazonium salt thereof.

다음 반응식 2는 가능한 화학식 II의 제조방법을 나타낸다.Scheme 2 below shows a possible preparation of formula II.

당해 화학식 I의 치환된 아릴 디니트릴은 특히, a) 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킨 후, 공지되어 있는 표준 방법으로 자체 공지되어 있는 방식으로 a1) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 알콜로 에스테르화함으로써 화학식 V의 아릴말론산 에스테르를 형성시키거나, a2) 화학식 IV의 화합물을 산 할라이드를 사용하여 화학식 X의 할로카보닐케텐으로 전환시키거나, b) 화학식 VII의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 직접 가알콜분해시켜 화학식 V의 화합물을 형성시킨 후, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물(변형법 a의 a2공정)을 임의로 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 속에서 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물과 반응시켜, G가 금속 이온 등가물 또는 암모늄 양이온인 화학식 III의 화합물을 형성시킨 후, 임의로 당해 화학식 III의 화합물을 G가설포늄 또는 포스포늄 양이온인 화학식 III의 상응하는 염으로 염 전환시키거나 브뢴스테드 산으로 처리하여 G가 수소인 화학식 III의 상응하는 화합물로 전환시킴으로써, 화학식 III의 치환된 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 제조에 있어서 중간체로서 사용된다.The substituted aryl dinitrile of the formula (I) is in particular prepared by a) hydrolysis of the compound of the formula I to form a compound of the formula IV, followed by reaction with a) 1 ) the compound of the formula IV With an alcohol of formula VII to form an arylmalonic acid ester of formula V, or a) 2 ) converting the compound of formula IV to an halocarbonyl ketene of formula X using an acid halide, or b) In the presence of a base to give a compound of formula V or a compound of formula X (process a 2 of variant a), optionally in the presence of a base, With a compound of formula (VI), (VIa) or (VIb) in a solvent to provide a compound of formula (III) wherein G is a metal ion equivalent or ammonium cation , Optionally converting the compound of formula (III) to a corresponding salt of formula (III) wherein G is a sulfosium cation or a phosphonium cation or by treatment with Bronsted acid to convert it to the corresponding compound of formula (III) wherein G is hydrogen , As intermediates in the preparation of substituted 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivatives of formula (III).

R6-OHR 6 -OH

위의 화학식 III 내지 화학식 VII 및 화학식 X에서,In the above formulas (III) to (VII) and (X)

R0, R1, R2, R3및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined for formula (I)

R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C10알콕시-C1-C8알킬, 폴리-C1-C10알콕시-C1-C8알킬, C1-C10알킬티오-C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 페닐-C1-C6알킬, α-나프틸-C1-C6알킬, β-나프틸-C1-C6알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C6알킬(여기서, 방향족 및 헤테로방향족 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있다)이거나,R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 10 alkoxy-C 1 -C 8 alkyl, -C 1 -C 10 alkoxy poly -C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 10 alkylthio -C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 halo-cycloalkyl, 4 to 8 membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl α-, β- naphthyl, phenyl -C 1 -C 6 alkyl, α- naphthyl -C 1 -C 6 alkyl, β- naphthyl -C 1 -C 6 alkyl, 5 or 6 membered heteroaryl or 5-or 6-membered heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl (where the aromatic and heteroaromatic rings are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, nitro or cyano,

R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 1) 산소, 황 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬설포닐, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이다)에 의해 차단되고/거나 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 페닐, 페닐-C1-C6알킬 또는 벤질옥시(여기서, 마지막 3개의 치환체의 페닐 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 니트로로 또한 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있고/거나, 2) 산소 또는 황에 의해 임의로 차단된, 융합되거나 스피로 결합된 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환의 하나 이상의 환 원자는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄에 브릿징되고,R 4 and R 5 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form 1) oxygen, sulfur or -NR 7 -, wherein R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl a) is blocked by and / or halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, hydroxy , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyl -C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy (wherein the phenyl ring of the last three substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl Alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or nitro, and / or 2) a fused or spiro-bonded carbon number optionally interrupted by oxygen or sulfur May contain from 2 to 6 alkylene or alkenylene chains Saturated or unsaturated 5- to 8-membered, or form a heterocyclic ring, saturated or unsaturated heterocyclic ring at least one ring atom is a bridging alkylene or alkenylene chain,

G는 수소, 금속 이온 등가물, 또는 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 이온이고,G is hydrogen, a metal ion equivalent, or an ammonium, sulfonium or phosphonium ion,

R6은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 벤질이고,R 6 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or benzyl,

Hal은 할로겐이고,Hal is halogen,

H·Hal은 할로겐화수소이다.H · Hal is hydrogen halide.

화학식 I의 화합물에 대해 제시된 의미에 상응하는 의미가 화학식 III의 화합물에서 라디칼 R4와 R5에 존재하는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬 라디칼에 적용될 수 있다.Is meant to correspond to the meanings given for a compound of formula (I) halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl present in the radicals R 4 and R 5 in the compound of formula III, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylthio alkyl, cycloalkyl, and Lt; RTI ID = 0.0 > halocycloalkyl < / RTI > radical.

폴리알콕시-알킬은, 예를 들면, 메톡시메톡시-메틸, 에톡시메톡시-메틸, 에톡시에톡시-메틸, n-프로폭시에톡시-메틸, 이소프로폭시에톡시-메틸, 메톡시메톡시-에틸, 에톡시메톡시-에틸, 에톡시에톡시-에틸, n-프로폭시에톡시-메틸, n-프로폭시에톡시-에틸, 이소프로폭시에톡시-메틸, 이소프로폭시에톡시-에틸 또는 (에톡시)3-에틸이다.Polyalkoxy-alkyl is, for example, methoxymethoxy-methyl, ethoxymethoxy-methyl, ethoxyethoxymethyl, n-propoxyethoxy-methyl, isopropoxyethoxy- Ethoxyethoxy-ethyl, n-propoxyethoxy-methyl, n-propoxyethoxy-ethyl, isopropoxyethoxy-methyl, isopropoxyethoxy- -Ethyl or (ethoxy) 3 -ethyl.

페닐과 나프틸은 치환된 형태일 수 있는데, 치환체는 바람직하게는 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 존재할 수 있고, 나프틸 환 시스템의 경우에는 5위치, 6위치, 7위치 및/또는 8위치에 추가로 존재할 수 있다. 바람직한 치환체 위치는 환 결합 지점에 대하여 오르토 위치 및 파라 위치이다. 페닐 및 나프틸 치환체는, 예를 들면, C1-C4알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬아미노 및 디(C1-C4알킬)아미노이다.The phenyl and naphthyl may be in the substituted form, wherein the substituents may preferably be in the ortho, meta and / or para position and in the case of the naphthyl ring system the 5 position, 6 position, 7 position and / or 8 position Lt; / RTI > Preferred substituent positions are the ortho and para positions relative to the ring attachment point. The phenyl and naphthyl substituents are, for example, C 1 -C 4 alkyl, halogen, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkylamino and di (C 1 -C 4 alkyl) amino.

R4와 R5의 정의에서 헤테로사이클릴 라디칼은 바람직하게는 N, S 및/또는 O와 같은 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유하는 4원 내지 8원 환이다. 이들은 통상적으로 포화된다.In the definition of R 4 and R 5 , the heterocyclyl radical is preferably a 4 to 8 membered ring containing one or two heteroatoms such as N, S and / or O. These are usually saturated.

R4와 R5의 정의에서 헤테로아릴 라디칼은 통상적으로, 바람직하게는 N, S 및/또는 O와 같은 헤테로 원자를 1개 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴이다. 적합한 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 라디칼의 예는 피롤리딜, 피페리딜, 피라닐, 디옥사닐, 아제티딜, 옥세타닐, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 모르폴릴, 피페라지닐, 피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 및 퀴놀릴이다. 이들 헤테로사이클 및 헤테로방향족 라디칼은 또한, 예를 들면, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로겐알콕시, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있다.The heteroaryl radical in the definition of R 4 and R 5 is typically a 5 or 6 membered aromatic heterocyclyl containing preferably 1 to 3 heteroatoms such as N, S and / Examples of suitable heterocyclyl and heteroaryl radicals include pyrrolidyl, piperidyl, pyranyl, dioxanyl, azetidyl, oxetanyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazole Pyridyl, pyrazolyl, piperazinyl, pyrazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl, indolyl, and quinolyl. These heterocycle and heteroaromatic radicals may also be substituted by, for example, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 halogenalkoxy, nitro or cyano .

예를 들면, 화학식 III의 화합물에서 치환체 G에 대한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 및 암모늄 이온과 같은 금속 이온 등가물은, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄의 양이온, 예를 들면, 트리에틸암모늄 및 메틸암모늄이다. 설포늄 양이온은, 예를 들면, 트리(C1-C4알킬)설포늄 양이온을 포함하고, 예를 들면, 양이온 교환기를 사용하여 상응하는 알칼리 금속 염을 전환시킴으로써 수득할 수 있다.For example, metal ion equivalents, such as alkali metal or alkaline earth metal ions and ammonium ions, to Substituent G in the compounds of formula (III) may include, for example, cations of sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium, Ethyl ammonium and methyl ammonium. Sulfonium cations include, for example, tri (C 1 -C 4 alkyl) sulphonium cations and can be obtained, for example, by conversion of the corresponding alkali metal salt using a cation exchanger.

"R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 1) 산소, 황 또는 -NR7-에 의해 차단되고/거나 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 페닐, 페닐-C1-C6알킬 또는 벤질옥시(여기서, 마지막 3개의 치환체의 페닐 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 니트로로 또한 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있고/거나 2) 산소 또는 황에 의해 임의로 차단되는, 융합되거나 스피로 결합된 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 함유할 수 있는, 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릭 환의 하나 이상의 환 원자는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄에 브릿징된다"라는 치환체 정의는, 예를 들면, 화학식 III의 화합물에서 다음 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다."R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are interrupted by 1) oxygen, sulfur or -NR 7 - and / or by halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 3 -C 7 cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyl -C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy (wherein the phenyl ring of the last three substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl can also be substituted with alkoxy or a nitro group) to be substituted and / or 2) a fusion, which is optionally interrupted by oxygen or sulfur or spiro-linked carbon atoms Form a saturated or unsaturated 5-to 8-membered heterocyclic ring which may contain from 2 to 6 alkylene or alkenylene chains, or form a saturated or unsaturated heterocycle The substituent definition " wherein one or more ring atoms of the ring heterocycle is bridged to an alkylene or alkenylene chain means, for example, the following heterocyclic ring system in a compound of formula (III).

위의 폴리사이클릭 환 시스템에서, 간단하게 표시된는 그룹를 나타낸다.In the above polycyclic ring systems, Group .

치환체 R4와 R5가 함께 형성할 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 환 및 융합되거나 스피로 결합된 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄는 헤테로 원자에 의해 1회 또는 2회 차단될 수 있다.A 5-to 8-membered heterocyclic ring which the substituents R < 4 > and R < 5 > may form together and a fused or spiro-linked alkylene or alkenylene chain having 2 to 6 carbon atoms are interrupted once or twice by a heteroatom .

화학식 III의 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 제조방법에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우가 반응식 3에 제시되어 있다.The use of the compound of formula I in the process for the preparation of the 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivative of formula (III) is shown in scheme 3.

화학식 I의 아릴말론산 디니트릴을 가수분해하여 화학식 IV의 아릴말론산을 형성시키는 것(반응식 3의 경로 a)은, 예를 들면, 약 50℃에서 수 시간 동안 묽은황산 속에서 가열하는 방법과 같은 공지되어 있는 표준 방법에 따라서 수행된다.Hydrolysis of the aryl malonic acid dinitrile of formula (I) to form the aryl malonic acid of formula (IV) (route a) can be carried out, for example, by heating in dilute sulfuric acid for several hours at about 50 ≪ RTI ID = 0.0 > known < / RTI > method.

화학식 IV의 아릴말론산을 연속 에스테르화하여 화학식 V의 아릴말론산 에스테르를 형성시키는 것은, 예를 들면, 촉매량의 산의 존재하에 과량의 화학식 VII의 알콜과 반응시키는 것(반응식 3의 경로 a1)과 같은 공지되어 있는 표준 방법에 따라서 수행된다.That the screen continuously ester to an aryl malonate of formula IV form a aryl malonic acid ester of formula V is, for example, be reacted with an excess of formula (VII) alcohol and in the presence of a catalytic amount of acid (Scheme 3 a 1 ). ≪ / RTI >

또한, 화학식 IV의 아릴말론산을 국제공개공보 제WO 97/02243호와 유사하게, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인, 오염화인 또는 포스겐과 같은 산 할라이드를 사용하여 임의로 촉매(예: 디에틸포름아미드 또는 트리페닐포스핀) 및 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 -20 내지 200℃에서 화학식 X의 상응하는 할로카보닐케텐(여기서, R0, R1, R2, R3및 n은 위에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)으로 전환시킬 수 있다(반응식 3의 경로 a2).In addition, the aryl malonic acid of formula (IV) may be reacted with an acid halide, such as oxalyl chloride, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentafluoride or phosgene, in analogy to WO 97/02243 In the presence of a catalyst (such as diethylformamide or triphenylphosphine) and a base (e.g. pyridine or triethylamine) at -20 to 200 < 0 > C, where the corresponding halocarbonyl ketene of formula X 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above and Hal is halogen, preferably chlorine or bromine (route a 2 in scheme 3).

화학식 I의 아릴말론산 디니트릴은 또한, 촉매량의 산의 존재하에 임의로 승온에서 화학식 VII의 알콜로 가알콜분해[피너 반응(Pinner reaction)]시킨 후, 수성 매질 속에서 후처리(반응식 3의 경로 b)하여 화학식 V의 아릴말론산 에스테르로 직접 전환시킬 수 있다. 이러한 가알콜분해 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Rev. 61, 179 (1961)]에 기재되어 있다.The aryl malonic acid dinitrile of formula I may also be subjected to alcoholysis (Pinner reaction) with an alcohol of formula VII at optional elevated temperature in the presence of a catalytic amount of acid followed by post treatment in the aqueous medium b) can be converted directly to aryl malonic acid esters of formula (V). Such alcoholysis reactions are described, for example, in Chem. Rev. 61, 179 (1961).

화학식 V의 아릴말론산 에스테르와 화학식 VI의 하이드라진 유도체 또는 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 이의 염을 축합은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO92/16510호 또는 제WO 97/02243호에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 유기 용매(예: 크실렌) 속에서, 임의로 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 수행되고 후처리 방법 및 축합 반응에 사용되는 염기에 따라서 화학식 III의 목적하는 표적 화합물(여기서, G는 H이다) 또는 이의 염(여기서, G는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 등가물 또는 암모늄 이온)을 수득한다. 상응하는 설포늄 및 포스포늄 염은 염 전환을 통해서, 예를 들면, 양이온 교환기를 사용하여 생성시킬 수 있다.Condensation of an aryl malonic acid ester of formula (V) with a hydrazine derivative of formula (VI) or a salt thereof of formula (VIa) or (VIb) can be carried out, for example, by the method described in WO 92/16510 or WO 97/02243 In the presence of a base (e.g. triethylamine) in an organic solvent (e. G. Xylene) in a similar manner to the desired target compound of formula (III), depending on the work-up procedure and the base used in the condensation reaction, G is H) or a salt thereof (wherein G is an alkali metal or alkaline earth metal ion equivalent or ammonium ion). The corresponding sulfonium and phosphonium salts may be produced via salt conversion, for example using a cation exchanger.

화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 축합 반응은 또한 염기의 부재하에 수행될 수 있는 반면, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물(화학식 VI의 화합물 대신)과의 동일한 축합 반응은 염기(등몰량)의 존재하에 수행되는 것이 유리하다.The condensation reaction of a compound of formula (V) with a compound of formula (VI) can also be carried out in the absence of a base, while the same condensation reaction with a compound of formula (VIa) or (VIb) It is advantageous to carry out in the presence.

화학식 X의 할로카보닐케텐과 화학식 VI의 하이드라진 유도체 또는 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 이의 염을 축합시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 것은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 97/02243호에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 임의로 유기 용매(예: 톨루엔 또는 크실렌) 속에서 염기(예: 알칼리 토금속 탄산염, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 -20 내지 250℃에서 수행된다.Condensation of the halocarbonylketene of formula X with a hydrazine derivative of formula VI or a salt thereof of formula VIa or VIb to form a compound of formula III is described, In the presence of a base such as an alkaline earth metal carbonate, pyridine or triethylamine in an organic solvent such as toluene or xylene in a manner analogous to that described above.

사용되는 출발물질이 거울상이성체적으로 순수하지 않은 경우, 위에서 기재한 방법으로 수득한 화학식 III의 화합물은 일반적으로 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물의 형태이며, 필요한 경우, 이들을 이들의 물리화학적 특성을 기본으로 하여 공지되어 있는 방법에 따라서, 예를 들면, 분별 결정화한 후, 광학적으로 순수한 염기, 산 또는 금속 착체를 사용하여 염을 형성시키거나, 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 아세틸 셀룰로즈 상에서의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리할 수 있다.When the starting materials used are not enantiomerically pure, the compounds of formula (III) obtained by the process described above are generally in the form of racemic or diastereomeric mixtures and, if necessary, they are converted to their physicochemical properties For example, by fractional crystallization, followed by formation of a salt with an optically pure base, acid or metal complex, or by a chromatographic method, for example, by using a high pressure Can be separated by liquid chromatography (HPLC).

치환체 R0내지 R5및 G에 따라서, 화학식 III의 화합물은 기하이성체 및/또는 광학 이성체 및 이성체 혼합물(아트로프아이소머) 형태로 존재하거나 호변이성이성체 및 호변이성이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.Depending on the substituents R < 0 > to R < 5 > and G, the compound of formula (III) may exist in the form of geometric isomers and / or optical isomers and isomer mixtures (atrop isomers) or as mixtures of tautomeric isomers and tautomeric isomers.

화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 95/00521호 및 제WO 99/47525호에 기재되어 있는 공지되어 있는 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 VII의 알콜은 공지되어 있다.Compounds of formula (VI), (VIa) and (VIb) are known or can be prepared analogously to known methods, for example as described in WO 95/00521 and WO 99/47525 . Alcohols of formula (VII) are known.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하는 것이지 제한하는 것은 아니다.The following examples further illustrate but do not limit the present invention.

제조 실시예:Preparation Example:

실시예 P1: 2,6-디에틸-4-메틸브로모벤젠의 제조Example P1: Preparation of 2,6-diethyl-4-methylbromobenzene

물 200ml 속의 질산나트륨 8.83g(0.128mol)의 용액을 4℃에서 4시간 이내에 48% 브롬화수소산 500ml 속의 2,6-디에틸-4-메틸아닐린 20g(0.1225mol)의 현탁액에 적가한 후, 갈색 용액을 80℃로 가열한다. 1시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 1ℓ로 희석시키고, 헥산으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공중에서 60℃에서 농축시킨다. 조 생성물을 27.5g 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔 500g; 용출제: 헥산)로 정제하여 무색 오일 형태의 목적하는 표적 화합물을19.89g(이론치의 71%)을 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 6.89ppm(s, 2H); 2.75ppm(q, 4H); 2.27ppm(s, 3H); 1.22ppm(t, 6H).A solution of 8.83 g (0.128 mol) of sodium nitrite in 200 ml of water was added dropwise to a suspension of 20 g (0.1225 mol) of 2,6-diethyl-4-methylaniline in 500 ml of 48% hydrobromic acid in 4 hours at 4 ° C, The solution is heated to 80 < 0 > C. After stirring at this temperature for 1 hour, the reaction mixture is cooled to 20 < 0 > C, diluted with 1 L of water and extracted three times with hexane. The combined organic phases are washed twice with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo at 60 < 0 > C. 27.5 g of crude product was obtained and purified by silica gel chromatography (500 g of silica gel; eluent: hexane) to give 19.89 g (71% of theory) of the desired target compound in the form of a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3) : 6.89ppm (s, 2H); 2.75 ppm (q, 4H); 2.27 ppm (s, 3H); 1.22 ppm (t, 6H).

실시예 P2: 2,6-디에틸-4-메틸요오도벤젠의 제조Example P2: Preparation of 2,6-diethyl-4-methyl iodobenzene

4-메틸-2,6-디에틸아닐린 100g을 물 370ml 속의 황산 91.4ml의 용액에 가한 후, 얼음 480g을 가한다. 생성된 반응 용액에 0 내지 5℃에서 물 110ml 속의 질산나트륨 44.6g의 용액을 45분 이내에 가한 후, 물 150ml 속의 요오드화칼륨 136.4g의 용액을 가한다. 15시간 동안 20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르(TBME) 총 3ℓ로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 8% 염산과 물로 1회 세척하고, 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 생성물을 137.75g 수득하고, 이를 증류(비점 125℃/5mbar)하여 정제시켜 무색 액체 형태의 목적하는 표적 화합물을 57.8g 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 6.90ppm(s, 2H); 2.75ppm(q, 4H); 2.30ppm(s, 3H); 1.23ppm(t, 6H).100 g of 4-methyl-2,6-diethylaniline are added to a solution of 91.4 ml of sulfuric acid in 370 ml of water, and then 480 g of ice is added. To the resultant reaction solution is added a solution of 44.6 g of sodium nitrate in 110 ml of water at 45 ° C over a period of 45 minutes at 0-5 ° C, and then a solution of 136.4 g of potassium iodide in 150 ml of water is added. After stirring for 15 hours at 20 [deg.] C, the reaction mixture is extracted three times with a total of 3 L of tert-butyl methyl ether (TBME) and the combined organic phases are washed once with 8% hydrochloric acid and water, dried and concentrated . 137.75 g of the crude product was obtained, which was purified by distillation (boiling point 125 캜 / 5 mbar) to obtain 57.8 g of the target compound as a colorless liquid. 1 H-NMR (CDCl 3) : 6.90ppm (s, 2H); 2.75 ppm (q, 4H); 2.30 ppm (s, 3H); 1.23 ppm (t, 6H).

실시예 P3: 4-메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P3: Preparation of 4-methylphenyl malonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 0.18g을 크실렌 15ml에 용해시키고, 나트륨 3급-부탄올레이트 0.72g을 생성된 용액에 서서히 적가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 4-브로모톨루엔 0.43g과비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2) 0.035g을 가하고, 외부 온도 150℃에서 밤새 추가로 교반한다. 후처리를 위해서, 물 25ml와 1N 염산 25ml를 반응 혼합물에 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물 0.72g을 수득하는데, 목적하는 표제 화합물의 함량은 HPLC[누클레오실(Nucleosil) 상에서의 고압 액체 크로마토그래피; 용출제: 아세토니트릴/물 + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)]에 의해 54%로 측정되고, 순수한 화합물의 수율은 이론치의 97%이다.0.18 g of dinitrile malonate are dissolved in 15 ml of xylene and 0.72 g of sodium tert-butanolate is slowly added dropwise to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. Subsequently, 0.43 g of 4-bromotoluene and 0.035 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 ) were added and stirred at an external temperature of 150 ° C. overnight. For the work-up, 25 ml of water and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 0.72 g of crude product was obtained, the content of the desired title compound being determined by HPLC (high pressure liquid chromatography on Nucleosil; The eluant is measured at 54% by acetonitrile / water + 0.1% trifluoroacetic acid (TFA), and the yield of the pure compound is 97% of theory.

실시예 P4: 4-메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P4: Preparation of 4-methylphenyl malonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 0.18g을 크실렌 13ml에 용해시키고, 나트륨 3급-부탄올레이트 0.72g을 생성된 용액에 서서히 적가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 4-브로모톨루엔 0.43g, DMA 속의 20% 팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2)의 진한 염산 용액 0.2ml(약 0.01mol) 및 크실렌 2ml 속의 트리페닐포스핀(PPh3) 65g을 가한다. 황색 현탁액을 외부 온도 150℃에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해서, 물 25ml와 1N 염산 25ml를 반응 혼합물을 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 0.91g 수득하는데, 목적하는 표제 화합물의 함량은 HPLC[누클레오실; 용출제: 아세토니트릴/물 + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)]에 의해 40.5%로 측정되고, 순수한 화합물의 수율은 이론치의 97%이다.0.18 g of dinitrile malonate are dissolved in 13 ml of xylene and 0.72 g of sodium tert-butanolate is slowly added dropwise to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. 0.43 g of 4-bromotoluene, 0.2 ml (about 0.01 mol) of a concentrated hydrochloric acid solution of 20% palladium (II) dichloride (PdCl 2 ) in DMA and 65 g of triphenylphosphine (PPh 3 ) in 2 ml of xylene are added. The yellow suspension is stirred overnight at an external temperature of 150 < 0 > C. For the post-treatment, 25 ml of water and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. The crude title product was obtained in an amount of 0.91 g, the content of the desired title compound was determined by HPLC (Nucreosil; Solubility: 40.5% by acetonitrile / water + 0.1% trifluoroacetic acid (TFA)] and the yield of the pure compound is 97% of theory.

실시예 P5: 2,4,6-트리메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P5: Preparation of 2,4,6-trimethylphenyl malononitrile

말론산 디니트릴 13.2g을 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시키고, 수소화나트륨(NaH, 60%) 12g을 생성된 용액에 서서히 가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 2,4,6-메시틸 요오다이드 25g과 팔라듐(II)-비스(트리사이클로헥실포스핀) 디클로라이드(Pd(PCy3)2Cl2) 0.738g을 가하고, 황색 현탁액을 외부 온도 80℃에서 밤새 추가로 교반한다. 후처리를 위해서, 물 500ml와 1N 염산 500ml를 반응 혼합물을 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 32.2g 수득한다. 실리카 겔로 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1/10)하여 정제시킴으로써 목적하는 표제 화합물을 16g(이론치의 86%) 수득한다.13.2 g of dinitrile malonate are dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran, and 12 g of sodium hydride (NaH, 60%) is slowly added to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. Next, 25 g of 2,4,6-mesyl thiodide and 0.738 g of palladium (II) -bis (tricyclohexylphosphine) dichloride (Pd (PCy 3 ) 2 Cl 2 ) were added and the yellow suspension The mixture was further stirred overnight at 80 ° C. For the post-treatment, 500 ml of water and 500 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 32.2 g of crude product are obtained. Purification by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1/10) gives 16 g (86% of theory) of the desired title compound.

실시예 P6: 2,6-디에틸-4-메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P6: Preparation of 2,6-diethyl-4-methylphenyl malonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 0.66g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 0.6g을 생성된 용액에 서서히 가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 2,6-디에틸-4-메틸요오도벤젠 1.46g과 팔라듐(II)-비스(트리사이클로헥실포스핀) 디클로라이드(Pd(PCy3)2Cl2) 0.11g을 가하고, 황색 현탁액을 외부 온도 80℃에서 밤새 추가로 교반한다. 후처리를 위해서, 물 25ml와 1N 염산 25ml를 반응 혼합물에 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 1.9g 수득한다. 실리카 겔로 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1/10)하여 정제시킴으로써 목적하는 표제 화합물을 0.62g(이론치의 58%) 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.05ppm(s, 2H); 5.32ppm(s, 1H); 2.85ppm(q, 4H); 2.37ppm(s, 3H); 1.35ppm(t, 6H).Malonic acid dinitrile are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and 0.6 g of sodium hydride (60%) is slowly added to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. 1.46 g of 2,6-diethyl-4-methyl iodobenzene and 0.11 g of palladium (II) -bis (tricyclohexylphosphine) dichloride (Pd (PCy 3 ) 2 Cl 2 ) The mixture was further stirred overnight at 80 ° C. For the work-up, 25 ml of water and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 1.9 g of crude product are obtained. Purification by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1/10) afforded 0.62 g (58% of theory) of the desired title compound. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.05ppm (s, 2H); 5.32 ppm (s, 1H); 2.85 ppm (q, 4H); 2.37 ppm (s, 3H); 1.35 ppm (t, 6H).

실시예 P7: 2,6-디에틸-4-메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P7: Preparation of 2,6-diethyl-4-methylphenyl malonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 0.66g을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 30ml에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 0.6g을 생성된 용액에 서서히 가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 2,6-디에틸-4-메틸브로모벤젠 1.18g과 팔라듐(II)-비스(트리사이클로헥실포스핀) 디클로라이드(Pd(PCy3)2Cl2) 0.07g을 가하고, 황색 현탁액을 외부 온도 150℃에서 밤새 추가로 교반한다. 후처리를 위해서, 물 25ml와 1N 염산 25ml를 반응 혼합물에 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 1.5g 수득한다. 실리카 겔로 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1/10)하여 정제시킴으로써 목적하는 표제 화합물을 0.88g(이론치의 83%) 수득한다.0.66 g of malonate dinitrile are dissolved in 30 ml of dimethylsulfoxide (DMSO), and 0.6 g of sodium hydride (60%) is slowly added to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. Then, 1.18 g of 2,6-diethyl-4-methylbromobenzene and 0.07 g of palladium (II) -bis (tricyclohexylphosphine) dichloride (Pd (PCy 3 ) 2 Cl 2 ) The suspension is further stirred at an external temperature of 150 < 0 > C overnight. For the work-up, 25 ml of water and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 1.5 g of crude product are obtained. Purification by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1/10) afforded 0.88 g (83% of theory) of the desired title compound.

실시예 P8: 2,6-디에틸-4-메틸페닐말론산 디니트릴의 제조Example P8: Preparation of 2,6-diethyl-4-methylphenyl malonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 0.18g을 크실렌 15ml에 용해시키고, 나트륨 3급-부탄올레이트 0.72g을 생성된 용액에 가한다. 형성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 2,6-디에틸-4-메틸브로모벤젠 0.59g과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2) 0.035g을 가하고, 황색 현탁액을 외부 온도 150℃에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해서, 물 25ml와 1N 염산 25ml를 반응 혼합물에 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 0.92g 수득한다. 실리카 겔로 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1/10)하여 정제시킴으로써 목적하는 표제 화합물을 0.47g(이론치의 89%) 수득한다.0.18 g of dinitrile malonate is dissolved in 15 ml of xylene and 0.72 g of sodium tert-butanolate is added to the resulting solution. The resulting yellow suspension is stirred at 20 < 0 > C for 1 hour. 2,6-diethyl-4-methyl-dibromobenzene 0.59g and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (Pd (PPh 3) 2 Cl 2) was added to 0.035g, the yellow suspension at an external temperature of 150 Lt; 0 > C overnight. For the work-up, 25 ml of water and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. The combined ether phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 0.92 g of crude product is obtained. Purification by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1/10) gave 0.47 g (89% of theory) of the desired title compound.

실시예 P9: 4-브로모-2,6-디에틸아닐린의 제조Example P9: Preparation of 4-bromo-2,6-diethylaniline

빙초산 50ml 속의 브롬 27ml(0.5mol)를 10℃에서 빙초산 200ml 속의 2,6-디에틸아닐린 74.6g(0.5mol)의 용액에 적가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부어 넣은 후, 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 오일을 112.4g 수득하고, 증류(비점 129 내지 131℃/1mbar)하여 정제시킴으로써 오일 형태의 목적하는 표적 화합물을 92g(이론치의 81%) 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.07ppm(s, 2H); 3.60ppm(넓은 시그날, 2H); 2.50ppm(q, 4H); 1.25ppm(t, 6H).27 ml (0.5 mol) of bromine in 50 ml of glacial acetic acid is added dropwise at 10 ° C to a solution of 74.6 g (0.5 mol) of 2,6-diethylaniline in 200 ml of glacial acetic acid. The reaction was completed by stirring at 20 DEG C for 1 hour and the reaction mixture was poured into an ice / water mixture, alkalized using sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium thiosulfate solution and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 112.4 g of crude oil are obtained and purified by distillation (boiling point 129-131 DEG C / 1 mbar) to obtain 92 g (81% of theory) of the desired target compound in the form of an oil. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.07ppm (s, 2H); 3.60 ppm (broad signal, 2H); 2.50 ppm (q, 4H); 1.25 ppm (t, 6H).

실시예 P10: 4-페닐-2,6-디에틸아닐린의 제조Example P10: Preparation of 4-phenyl-2,6-diethylaniline

4-브로모-2,6-디에틸아닐린 912mg(0.004mol), 페닐붕산 732mg(0.006mol) 및 불화세슘(CsF) 1820mg(0.012mol)을 탈기된 디옥산 20ml에 가하고, 디옥산 1ml 속의 Pd(OAc)218mg(0.00008mol)과 (2'-디사이클로헥실포스파닐비페닐-2-일)디메틸아민 47mg(0.00012mol)의 용액을 가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 수산화나트륨에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 오일을 1.0g 수득하고, 이를 실리카 겔로 크로마토그래피하여 오일의 순수한 화합물을 742mg(이론치의 82%) 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.55ppm(m, 2H); 7.39ppm(m, 2H); 7.25ppm(m, 1H); 7.21ppm(s, 2H); 3.70ppm(넓은 시그날, 2H); 2.60ppm(q, 4H); 1.28ppm(t, 6H).(0.012 mol) of 4-bromo-2,6-diethylaniline, 732 mg (0.006 mol) of phenylboric acid and 182 mg (0.012 mol) of cesium fluoride were added to 20 ml of degassed dioxane and Pd A solution of 18 mg (0.00008 mol) of (OAc) 2 and 47 mg (0.00012 mol) of (2'-dicyclohexylphosphinylbiphenyl-2-yl) dimethylamine was added thereto and stirred at 20 ° C for 16 hours. The reaction mixture is poured into dilute sodium hydroxide and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 1.0 g crude oil is obtained, which is chromatographed on silica gel to give 742 mg (82% of theory) of pure compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.55ppm (m, 2H); 7.39 ppm (m, 2H); 7.25 ppm (m, 1H); 7.21 ppm (s, 2H); 3.70 ppm (broad signal, 2H); 2.60 ppm (q, 4H); 1.28 ppm (t, 6H).

실시예 P11: 1,4-디브로모-2,6-디에틸벤젠의 제조Example P11: Preparation of 1,4-dibromo-2,6-diethylbenzene

4-브로모-2,6-디에틸아닐린 5.7g(0.025mol)을 물 10ml와 48% 브롬화수소산 10ml에 가하고, 5M 질산나트륨 용액 5.25ml(0.02625mol)를 약 0℃에서 적가한다. 빙욕 속에서 30분 동안 교반한 후, 100℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 오일을 6.48g 수득하고, 실리카 겔로 크로마토그래피한 후, 오일 형태의 목적하는 생성물을 3.62g(이론치의 50%) 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.20ppm(s, 2H); 2.75ppm(q, 4H); 1.22ppm(t, 6H).5.7 g (0.025 mol) of 4-bromo-2,6-diethylaniline are added to 10 ml of water and 10 ml of 48% hydrobromic acid, and 5.25 ml (0.02625 mol) of a 5M sodium nitrate solution are added dropwise at about 0 ° C. Stir in an ice bath for 30 minutes and then at 100 < 0 > C for 45 minutes. The reaction mixture is diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 6.48 g of crude oil are obtained and chromatographed on silica gel to give 3.62 g (50% of theory) of the desired product in the form of an oil. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.20ppm (s, 2H); 2.75 ppm (q, 4H); 1.22 ppm (t, 6H).

실시예 P12: 4-(2-피리딜)-1-브로모-2,6-디에틸벤젠의 제조Example P12: Preparation of 4- (2-pyridyl) -1-bromo-2,6-diethylbenzene

2-브로모피리딘 790mg(0.005mol)을 -70℃에서 테트라하이드로푸란 7ml에 가하고, 펜탄 속의 1.5M 3급-부틸리튬 용액 6.7ml(0.010mol)를 적가한다. CO2욕 속에서 15분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 8ml 속의 브롬화아연 1.12g(0.005mol)을 적가하고, 배치를 추가로 냉각시키지 않고 교반한다. 그 다음, 20℃에서 1,4-디브로모-2,6-디에틸벤젠 1.46g(0.005mol)과 테트라키스(트리페닐페닐포스핀)팔라듐(0) 288mg(0.00025mol)을 가하고, 배치를 욕 온도 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 오일을 1.79g 수득하고, 실리카 겔로 크로마토그래피한 후, 오일 형태의 목적하는 표제 화합물을 700mg(이론치의 48%) 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.74ppm(m, 2H); 7.70ppm(s, 2H); 7.23ppm(m, 1H); 2.87ppm(q, 4H); 1.30ppm(t, 6H).790 mg (0.005 mol) of 2-bromopyridine are added to 7 ml of tetrahydrofuran at -70 캜, and 6.7 ml (0.010 mol) of a 1.5M tert-butyl lithium solution in pentane is added dropwise. CO 2 bath for 15 min, 1.12 g (0.005 mol) of zinc bromide in 8 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the batch is stirred without further cooling. Then, 1.46 g (0.005 mol) of 1,4-dibromo-2,6-diethylbenzene and 288 mg (0.00025 mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Was stirred at a bath temperature of 60 占 폚 for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into saturated ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 1.79 g of crude oil are obtained and chromatographed on silica gel to give 700 mg (48% of theory) of the desired title compound in the form of an oil. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.74ppm (m, 2H); 7.70 ppm (s, 2H); 7.23 ppm (m, 1H); 2.87 ppm (q, 4H); 1.30 ppm (t, 6H).

실시예 P13: 4-페닐-1-브로모-2,6-디에틸벤젠(4-브로모-3,5-디에틸-비페닐)의 제조Example P13: Preparation of 4-phenyl-1-bromo-2,6-diethylbenzene (4-bromo-3,5-diethyl-

4-페닐-2,6-디에틸아닐린 609mg(0.0027mol)을 물 2ml에 유화시키고, 0℃에서브롬화수소 용액(48%) 2ml를 가한다. 그 다음, 5M 질산나트륨 용액 0.568ml(0.002842mol)를 가하고, 빙욕 속에서 30분 동안 교반한 후, 100℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음-물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 조 생성물을 730mg 수득하고, 실리카 겔로 크로마토그래피한 후, 융점이 72 내지 74℃인 목적하는 표적 화합물을 347mg(이론치의 44%) 수율로 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.58ppm(m, 2H); 7.43ppm(m, 2H); 7.35ppm(m, 1H); 7.28ppm(s, 2H); 2.87ppm(q, 4H); 1.28ppm(t, 6H).609 mg (0.0027 mol) of 4-phenyl-2,6-diethylaniline was emulsified in 2 ml of water and 2 ml of a hydrogen bromide solution (48%) was added at 0 ° C. 0.568 ml (0.002842 mol) of 5M sodium nitrate solution is then added, stirred in an ice bath for 30 minutes and then at 100 ° C for 45 minutes. The reaction mixture is cooled, diluted with ice-water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 730 mg of crude product is obtained and chromatographed on silica gel to give 347 mg (44% of theory) of the desired target compound, mp 72-74 [deg.] C. 1 H-NMR (CDCl 3) : 7.58ppm (m, 2H); 7.43 ppm (m, 2H); 7.35 ppm (m, 1H); 7.28 ppm (s, 2H); 2.87 ppm (q, 4H); 1.28 ppm (t, 6H).

실시예 P14: 2,6-디에틸-4-페닐페닐말론산 디니트릴의 제조Example P14: Preparation of 2,6-diethyl-4-phenylphenylmalonic acid dinitrile

말론산 디니트릴 84mg(0.00128mol)을 탈기된 크실렌 7ml에 용해시키고, 나트륨 3급-부탄올레이트 84mg(0.00349mol)을 가한 후, 20℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 4-페닐-1-브로모-2,6-디에틸벤젠 336mg(0.00116mol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 16.3mg(0.0000232mol)을 가하고, 150℃에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화된 얼음-물 속으로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 목적하는 표제 화합물을 315mg(이론치의 99%)의 수율로 수득한다.1H-NMR(CDCl3): 7.35-7.50ppm(m, 3H); 7.40ppm(s, 2H); 5.35ppm(s,1H); 2.93ppm(q, 4H); 1.39ppm(t, 6H).84 mg (0.00128 mol) of malonic acid dinitrile are dissolved in 7 ml of degassed xylene, 84 mg (0.00349 mol) of sodium tert-butanolate is added, and the mixture is stirred at 20 ° C for 30 minutes. Subsequently, 336 mg (0.00116 mol) of 4-phenyl-1-bromo-2,6-diethylbenzene and 16.3 mg (0.0000232 mol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride were added, Stir for 17 hours. The reaction mixture is poured into ice-water acidified with hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The desired title compound is obtained in a yield of 315 mg (99% of theory). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.35-7.50 ppm (m, 3H); 7.40 ppm (s, 2H); 5.35 ppm (s, 1H); 2.93 ppm (q, 4H); 1.39 ppm (t, 6H).

위의 실시예들과 유사하게, 다음 화합물들(실시예 P15 및 P16)을 또한 수득한다.Similar to the above examples, the following compounds (Examples P15 and P16) are also obtained.

2,6-디에틸-4-(2-피리딜)-페닐말론산 디니트릴:1H-NMR(CDCl3): 8.72ppm(m, 1H); 7.82ppm(s, 2H); 7.77ppm(m, 2H); 7.28ppm(m, 1H); 5.37ppm(s, 1H); 2.95ppm(q, 4H); 1.41ppm(t, 6H) 및 2, 6-diethyl-4- (2-pyridyl) -phenyl malonic acid dinitrile: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.72ppm (m, 1H); 7.82 ppm (s, 2H); 7.77 ppm (m, 2H); 7.28 ppm (m, 1H); 5.37 ppm (s, 1H); 2.95 ppm (q, 4H); 1.41 ppm (t, 6H) and

2,6-디메틸-4-(4-피리딜)-페닐말론산 디니트릴:1H-NMR(CDCl3): 8.70ppm(d, 2H); 7.47ppm(d, 2H); 7.40ppm(s, 2H); 5.39ppm(s, 1H); 2.64ppm(s, 6H). 2,6-dimethyl-4- (4-pyridyl) -phenylmalonic acid dinitrile : 1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.70 ppm (d, 2H); 7.47 ppm (d, 2H); 7.40 ppm (s, 2H); 5.39 ppm (s, 1H); 2.64 ppm (s, 6H).

실시예 P17: 2,6-디에틸-4-메틸-페닐-말론산 디니트릴의 제조Example P17: Preparation of 2,6-diethyl-4-methyl-phenyl-malonic acid dinitrile

나트륨 3급-부탄올레이트 198.8g(2.06mol)과 크실렌 600ml를 내부 온도계, 아르곤 가스 연결관 및 환류 냉각기 또는 증류 헤드가 장착된 2.5ℓ 설폰화 플라스크에 도입시킨 후, 60℃에서 말론산 디니트릴 50.4g(0.76mol)의 용융물을 생성된 용액에 가하고, 반응 온도를 103℃로 상승시킨다. 형성된 3급-부탄올 약 50ml를 80℃에서 70분 이내에 온화한 아르곤 가스 스트림 하에 증류시킨 후, 2,6-디에틸-4-메틸브로모벤젠(크실렌 속의 31.4%) 496g을 동일 온도에서 가한다. 그 다음, 반응 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열한다.198.8 g (2.06 mol) of sodium tert-butoxide and 600 ml of xylene were introduced into a 2.5 L sulfonation flask equipped with an internal thermometer, an argon gas connecting tube and a reflux condenser or a distillation head, and then 60 mmol of malononyl dinitrile 50.4 g (0.76 mol) of the melt is added to the resulting solution, and the reaction temperature is raised to 103 캜. About 50 ml of the formed tert-butanol was distilled under a gentle argon gas stream at 80 DEG C within 70 minutes, and then 496 g of 2,6-diethyl-4-methylbromobenzene (31.4% of xylene stream) was added at the same temperature. Then, the reaction solution is heated at 130 캜 for 2 hours.

동시에 트리사이클로헥실포스핀 1.98g을 아르곤 가스하에 별도의 100ml 환저 플라스크에 도입시키고, 무수 크실렌 35ml와 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 27ml의 혼합물을 주사기로 도입시킨 후, 생성된 용액을 탈기시킨다. 그 다음, 20% 염화팔라듐(II) 용액(진한 염산) 0.73g을 주사기로 가하고, 생성된 황색 현탁액을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이런 식으로 제조한 촉매 용액을 위의 반응 용액에 105℃에서 주사기로 도입시키고, 형성된 현탁액을 120 내지 130℃에서 2시간 동안 교반한다. 가스 크로마토그래피로 분석한 샘플은 부산물 또는 출발 물질 없이 100%의 반응률을 나타낸다. 후처리를 위해서, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 800ml를 가한다. 수성 상(약 1.4ℓ)을 분리하고, 물/크실렌 혼합물 365ml를 회전 증발기로 증류시킨다. 그 다음, 수성 상을 15℃로 추가로 냉각시킨 후, 32% 염산 용액 142g을 가하여 pH를 5 내지 5.5로 되도록 한다. 결정성 조 생성물을 침전시키고, 즉시 여과한 후, 물 250ml로 세척한다. 생성된 조 생성물 163g(이론치의 112%)을 60℃ 진공 건조 캐비넷 속에서 밤새 건조시켜 순도가 98.8%인 목적하는 표제 화합물을 143.8g(이론치의 99%) 수득한다.At the same time, 1.98 g of tricyclohexylphosphine was introduced into a separate 100 ml round bottom flask under an argon gas, and a mixture of 35 ml of anhydrous xylene and 27 ml of N, N-dimethylacetamide (DMA) was introduced by a syringe, . Then 0.73 g of a 20% palladium (II) chloride solution (concentrated hydrochloric acid) is added by syringe and the resulting yellow suspension is stirred for 1 hour at 20 < 0 > C. The catalyst solution prepared in this way is introduced into the above reaction solution at 105 DEG C by a syringe, and the formed suspension is stirred at 120 to 130 DEG C for 2 hours. The sample analyzed by gas chromatography shows a 100% response rate without any by-products or starting materials. For the work-up, the reaction mixture is cooled to 40 DEG C and 800 ml of an ice / water mixture are added. The aqueous phase (about 1.4 L) is separated off and 365 ml of a water / xylene mixture is distilled off with a rotary evaporator. The aqueous phase is then further cooled to 15 DEG C and then 142 g of 32% hydrochloric acid solution is added to bring the pH to 5 to 5.5. The crystalline crude product is precipitated, filtered off immediately and washed with 250 ml of water. 163 g (112% of theory) of the resulting crude product is dried overnight in a 60 < 0 > C vacuum drying cabinet to give 143.8 g (99% of theory) of the desired title compound with a purity of 98.8%.

Claims (24)

화학식 I의 화합물.≪ / RTI > 화학식 IFormula I 위의 화학식 I에서,In the above formula (I) R0은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 시아노-C1-C6알킬, C2-C6할로알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, C2-C6할로알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, 시아노, 카복실, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유하는 방향족 환(여기서, 마지막 2개의 방향족 환은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는니트로로 치환될 수 있다)이거나,Each R 0 is independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, C C 2 -C 6 haloalkenyl, cyano-C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, cyano-C 2 -C 6 alkynyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl Amino, C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, cyano, heteroatoms selected from carboxyl, phenyl, or nitrogen, the group of nitrogen, oxygen and sulfur Containing one or two Aromatic rings wherein the last two aromatic rings may be substituted with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, halogen, cyano or nitro However, R0은 인접하는 치환체 R1, R2및 R3과 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 1개 또는 2개에 의해 차단될 수 있고/거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C6탄화수소 브릿지를 형성하고,R 0 together with the adjacent substituents R 1 , R 2 and R 3 may be interrupted by one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and / or substituted with C 1 -C 4 alkyl To form a saturated or unsaturated C 3 -C 6 hydrocarbon bridge, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알콕시-카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, 니트로-C2-C6알케닐, C2-C6할로알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 니트로-C2-C6알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 또는 페녹시(여기서, 페닐 환은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있다)이고,R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-carbonyl group -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkenyl group, a cyano C 2 -C 6 alkenyl, nitro-C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl -C 2 -C 6 alkynyl, cyano, -C 2 -C 6 alkynyl, nitro, -C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, hydroxy, -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy group -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio -C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy carbonyl, hydroxy, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo-alkenyloxy, C C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 Alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino or phenoxy (wherein the phenyl ring is C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, halogen, cyano or nitro, R2는 또한 페닐, 나프틸, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 함유할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 환[여기서, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 할로겐, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 니트로 또는 포르밀로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐-(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노-(C2-C6알케닐)아미노, 디-(C2-C6알케닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C4-C6알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6알키닐설포닐, 모노-(C3-C6알키닐)아미노, 디-(C3-C6알키닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아미노, C2-C6알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원방향족 환은 할로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노-(C2-C6알케닐)아미노, 디-(C2-C6알케닐)아미노, C1-C6-알킬(C3-C6알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C4-C6알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6알키닐설포닐, 모노-(C3-C6알키닐)아미노, 디-(C3-C6알키닐)아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아미노, C2-C6알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노로 치환될 수 있고/거나, 페닐 환, 나프틸 환 시스템 및 5원 또는 6원 방향족 환은 화학식 COOR50의 라디칼, 화학식 CONR51의 라디칼, 화학식 SO2NR53R54의 라디칼 또는 화학식 SO2OR55의 라디칼(여기서, R50, R51, R52, R53, R54및 R55는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는C3-C6알키닐이거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 머캅토, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이다)로 치환될 수 있다]이고,R 2 is also phenyl, naphthyl or a 5 or 6 membered aromatic ring which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the phenyl ring, naphthyl ring system and 5-or 6-membered aromatic ring is a halogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, hydroxy, mercapto, amino, cyano, nitro or formyl mill may be substituted and / or the phenyl ring, naphthyl ring system and the 5-or The six-membered aromatic ring is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, mono-C 1 -C 6 alkyl Amino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 alkylcarbonyl- (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkenyl alkenyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 Al, C 1 -C 6 Koksi -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 3 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkenyl, alkylthio, C 2 -C 6 alkenyl sulfinyl, C 2 -C 6 alkenyl nilseol sulfonyl, a mono - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, di - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 - C 6 alkenyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl-amino, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 C 1 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 4 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, hydroxy-C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 3 -C 6 alkynyl, 6-alkynyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkynyl, thio, C 2 -C 6 alkynyl, sulfinyl, C 2 -C 6 alkynyl nilseol sulfonyl, mono (C 3 -C 6 alkynyl) amino, di- ( C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl-amino, or C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl) may be substituted with amino and / or phenyl ring, a naphthyl ring system and the 5-or 6-membered aromatic ring Substituted with C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy group -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy 1 -C -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, mono- -C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkyl amino carbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 - C 6 alkenyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 3 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkenyl, alkylthio, C 2 -C 6 alkenyl, sulfinyl, C 2 -C 6 alkenyl nilseol sulfonyl, a mono - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, di - (C 2 -C 6 alkenyl) amino, C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 alkenyl) amino, C 2 -C 6 alkenylcarbonylamino, C 2 -C 6 alkenylcarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 alkynyloxy, hydroxy, -C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 al When -C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy -C 4 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl, C 2 -C 6 alkynyl, thio, C 2 -C 6 (C 3 -C 6 alkynyl) amino, di- (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 alkynyl) amino, C 1 -C 6 alkynylsulfinyl, C 2 -C 6 alkynylsulfonyl, mono- C 6 alkynyl) amino, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl-amino, or C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl (C 1 -C 6 alkyl may be substituted with a) amino, and / or the phenyl ring, naphthyl ring System and a 5 or 6 membered aromatic ring may be a radical of the formula COOR 50 , a radical of the formula CONR 51 , a radical of the formula SO 2 NR 53 R 54 or a radical of the formula SO 2 OR 55 wherein R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 3 -C 6 alkynyl, or is selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkoxy, mercapto, amino, Nitro, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 Alkynyl < / RTI > n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2; 제1항에 있어서, R0이 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 카복실이고, R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디(C1-C4알킬)아미노인 화학식 I의 화합물.The method of claim 1 wherein, R 0 are each independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino , di (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkyl amino carbonyl, C 1 -C 6 alkyl-sulfonylamino, C 1 -C 6 alkyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl , C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or carboxyl and R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alky carbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, C 1 -C 6 C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxy, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo-alkenyloxy, C 1 -C 6 alkoxy 1 -C -C 6 alkoxy, mercapto , C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, amino, C 1 -C 4 alkylamino or di C 1 -C 4 alkyl) amino, a compound of formula I. 제2항에 있어서, R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C4알콕시, C3알케닐옥시, C4알케닐옥시, C3알키닐옥시, C4알키닐옥시, C1-C4할로알콕시, 니트로 또는 아미노인 화학식 I의 화합물.The method of claim 2, wherein, R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 haloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 alkenyloxy, C 4 alkenyloxy, C 3 alkynyloxy, C 4 alkynyloxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, nitro or amino, a compound of formula I. 제1항에 있어서, R1이 C2-C6알킬인 화학식 I의 화합물.The method of claim 1, wherein, R 1 is C 2 -C 6 alkyl A compound of formula I. 제1항에 있어서, n이 0인 화학식 I의 화합물.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein n is 0. 제5항에 있어서, R1이 C2-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐 또는 C3-C6사이클로알킬이고 R3이 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐 또는 C3-C6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.The compound of claim 5, wherein R 1 is C 2 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl and R 3 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, compounds of formula I. 제1항에 있어서, R1이 C2-C6알키닐인 화학식 I의 화합물.The compound of formula (I) according to claim 1, wherein R 1 is C 2 -C 6 alkynyl. 제1항에 있어서, R1과 R3이 각각 독립적으로 C2-C6알킬, C2-C6알키닐, C1-C10알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.The compound of formula I according to claim 1, wherein R 1 and R 3 are each independently C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 10 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl. 제8항에 있어서, R1이 C2-C6알킬이고 R3이 C2-C6알킬, C2-C6알키닐 또는 C1-C10알콕시인 화학식 I의 화합물.The compound of formula I according to claim 8, wherein R 1 is C 2 -C 6 alkyl and R 3 is C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 10 alkoxy. 화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 불활성 용매 속에서 말론산 디니트릴 음이온과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.A process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, which comprises reacting a compound of formula II with a malononitrile anion in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst. 화학식 II(II) 위의 화학식 II에서,In the above formula (II) R0, R1, R2, R3및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined in claim 1, X는 이탈 그룹이다.X is a leaving group. 제10항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 X가 할로겐, R10S(O)2O-(여기서, R10은 메틸, 할로메틸, n-C4F9, 페닐, 또는 할로겐, 메틸 또는 할로메틸로 일치환 내지 삼치환된 페닐이다), 모노아릴메톡시, 디아릴메톡시 또는 트리아릴메톡시인 방법.11. The method of claim 10, wherein the X in the compound of formula II with a halogen, R 10 S (O) 2 O- ( wherein, R 10 is methyl, halomethyl, nC 4 F 9, phenyl, or halogen, methyl or halomethyl Mono- or trisubstituted phenyl), monoarylmethoxy, diarylmethoxy or triarylmethoxy. 제11항에 있어서, X가 염소, 브롬, 요오드, CF3S(O)2O-(트리플레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), p-톨릴-S(O)2O-(토실레이트), (C6H5)2CHO-, (CH3-C6H4)2CHO-, (C6H5)3CO-(트리틸) 또는 (CH3-C6H4)3CO-인 방법.12. The method of claim 11, wherein, X is Cl, Br, I, CF 3 S (O) 2 O- ( triflate), CF 3 (CF 2) 3 S (O) 2 O- ( na plate), p- tolyl -S (O) 2 O- (tosylate), (C 6 H 5) 2 CHO-, (CH 3 -C 6 H 4) 2 CHO-, (C 6 H 5) 3 CO- ( trityl) or (CH 3 -C 6 H 4) 3 CO- manner. 제12항에 있어서, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 방법.13. The method of claim 12, wherein X is chlorine, bromine or iodine. 제10항에 있어서, 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체가 팔라듐 촉매로서 사용되는 방법.11. The process of claim 10, wherein the palladium (II) or palladium (0) complex is used as the palladium catalyst. 제14항에 있어서, 팔라듐(II) 디할라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 황산팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로펜틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 팔라듐 촉매로서 사용되는 방법.The method of claim 14, wherein the palladium (II) halide, palladium (II) acetate, palladium (II) sulfate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tricyclopentylphosphine) palladium ) Dichloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium . 제10항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 화합물로부터동일반응계 내에서 목적하는 리간드로 착화시킴으로써 제조되는 방법.11. The process of claim 10, wherein the palladium catalyst is prepared from the palladium (II) or palladium (0) compound by complexing to the desired ligand in situ. 제10항에 있어서, 팔라듐 촉매가, 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 50mol%, 바람직하게는 0.01 내지 10mol%, 특히 0.1 내지 3mol%의 양으로 사용되는 방법.11. Process according to claim 10, wherein the palladium catalyst is used in an amount of from 0.001 to 50 mol%, preferably from 0.01 to 10 mol%, especially from 0.1 to 3 mol%, based on the compound of formula (II). 제10항에 있어서, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 지방족 할로탄화수소, 니트릴, 에테르, 알콜, 케톤, 에스테르, 락톤, N-치환된 락탐, 아미드, 비사이클릭 우레아, 설폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물이 용매로서 사용되는 방법.The composition of claim 10, wherein the aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon, aliphatic hydrocarbons, nitrile, ether, alcohol, ketone, ester, lactone, N-substituted lactam, amide, bicyclic urea, sulfoxide, Lt; / RTI > is used as a solvent. 제18항에 있어서, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 디메틸 설폭사이드가 사용되는 방법.19. The process according to claim 18, wherein an aromatic hydrocarbon, ether or dimethylsulfoxide is used. 제10항에 있어서, 트리알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드 또는 알칼리 금속 알콜레이트가 염기로서 사용되는 방법.11. The process according to claim 10, wherein a trialkali metal phosphate, an alkali metal or alkaline earth metal hydride, an alkali metal or alkaline earth metal amide or an alkali metal alcoholate is used as the base. 제20항에 있어서, 염기가, 말론산 디니트릴을 기준으로 하여, 동일량 또는 2 내지 10당량의 과량으로 사용되는 방법.21. The process according to claim 20, wherein the base is used in the same amount or in an excess of from 2 to 10 equivalents, based on the malononitrile. 제10항에 있어서, 말론산 디니트릴 음이온의 형성이 0 내지 100℃의 온도에서 수행되고, 말론산 디니트릴 음이온과 화학식 II의 화합물과의 반응이 30 내지 250℃의 반응 온도에서 수행되는 방법.11. The process according to claim 10, wherein the formation of the malonic acid dinitrile anion is carried out at a temperature of from 0 to 100 DEG C and the reaction of the malonic acid dinitrile anion with the compound of the formula (II) is carried out at a reaction temperature of from 30 to 250 DEG C. 제10항에 있어서, 말론산 디니트릴 음이온과 화학식 II의 화합물과의 반응이 1.1 내지 10bar의 승압에서 수행되는 방법.11. The process according to claim 10, wherein the reaction of the malonic acid dinitrile anion with the compound of formula (II) is carried out at a pressure of 1.1 to 10 bar. a) 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킨 후, 공지되어 있는 방법으로 a1) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 알콜로 에스테르화함으로써 화학식 V의 아릴말론산 에스테르를 형성시키거나, a2) 화학식 IV의 화합물을 산 할라이드를 사용하여 화학식 X의 할로카보닐케텐으로 전환시키거나, b) 화학식 VII의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 직접 가알콜분해시켜 화학식 V의 화합물을 형성시킨 후, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 임의로 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 속에서 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물과 반응시켜, G가 금속 이온 등가물 또는 암모늄 양이온인 화학식 III의 화합물을 형성시킨 후, 임의로 당해 화학식 III의 화합물을 G가 설포늄 또는 포스포늄 양이온인 화학식 III의 상응하는 염으로 염 전환시키거나 브뢴스테드 산으로 처리하여 G가 수소인 화학식 III의 상응하는 화합물로 전환시킴을 포함하는, 화학식 III의 치환된 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 제조에 있어서 중간체로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.a) hydrolyzing the compound of formula (I) to form a compound of formula (IV), followed by known methods a 1 ) esterifying the compound of formula (IV) with an alcohol of formula (VII) to form an aryl malonic acid ester of formula Or a) 2 ) converting the compound of formula (IV) to a halocarbonylketene of formula (X) using an acid halide, or b) directly alcoholating the compound of formula (I) (VI), (VIa) or (VIb) in an inert organic solvent, optionally in the presence of a base, to obtain a compound of formula (III) wherein G is a metal ion equivalent or an ammonium cation, Lt; RTI ID = 0.0 > (III) < / RTI > wherein G is a sulfonium or phosphonium cation, Substituted 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazolines of formula (III), which comprises converting a compound of formula (III) into a salt thereof or a salt thereof with Bronsted acid to convert G to a corresponding compound of formula Use of a compound of formula I according to claim 1 as an intermediate in the preparation of derivatives. 화학식 III(III) 화학식 IVFormula IV 화학식 VFormula V 화학식 VIVI 화학식 VIaVIa 화학식 VIbThe compound of formula VIb 화학식 VIIFormula VII R6-OHR 6 -OH 화학식 XX 위의 화학식 III 내지 화학식 VII 및 화학식 X에서,In the above formulas (III) to (VII) and (X) R0, R1, R2, R3및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined in claim 1, R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C10알콕시-C1-C8알킬, 폴리-C1-C10알콕시-C1-C8알킬, C1-C10알킬티오-C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 페닐-C1-C6알킬, α-나프틸-C1-C6알킬, β-나프틸-C1-C6알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C6알킬(여기서, 방향족 및 헤테로방향족 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시,C1-C6할로알콕시, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있다)이거나,R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 10 alkoxy-C 1 -C 8 alkyl, -C 1 -C 10 alkoxy poly -C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 10 alkylthio -C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 halo-cycloalkyl, 4 to 8 membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl α-, β- naphthyl, phenyl -C 1 -C 6 alkyl, α- naphthyl -C 1 -C 6 alkyl, β- naphthyl -C 1 -C 6 alkyl, 5 or 6 membered heteroaryl or 5-or 6-membered heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl (where the aromatic and heteroaromatic rings are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, nitro or cyano, R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 1) 산소, 황 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬설포닐, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이다)에 의해 차단되고/거나 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C3-C7사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 페닐, 페닐-C1-C6알킬 또는 벤질옥시(여기서, 마지막 3개의 치환체의 페닐 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 니트로로 또한 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있고/거나, 2) 산소 또는 황에 의해 임의로 차단된, 융합되거나 스피로 결합된 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환의 하나 이상의 환 원자는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄에 브릿징되고,R 4 and R 5 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form 1) oxygen, sulfur or -NR 7 -, wherein R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl a) is blocked by and / or halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, hydroxy , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, mercapto, C 1 -C 6 alkylthio, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyl -C 1 -C 6 alkyl or benzyloxy (wherein the phenyl ring of the last three substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl Alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or nitro, and / or 2) a fused or spiro-bonded carbon number optionally interrupted by oxygen or sulfur May contain from 2 to 6 alkylene or alkenylene chains Saturated or unsaturated 5- to 8-membered, or form a heterocyclic ring, saturated or unsaturated heterocyclic ring at least one ring atom is a bridging alkylene or alkenylene chain, G는 수소, 금속 이온 등가물, 또는 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 이온이고,G is hydrogen, a metal ion equivalent, or an ammonium, sulfonium or phosphonium ion, R6은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 벤질이고,R 6 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or benzyl, Hal은 할로겐이고,Hal is halogen, H·Hal은 할로겐화수소이다.H · Hal is hydrogen halide.
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