KR20010103053A - 요실금 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 요실금 치료를 위한 글루탐산 및 감마-아미노부티르산의 특정 유사체의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
GABA 유사체는 간질, 헌팅톤 무도병, 뇌허혈, 파킨슨병, 만발성 운동장애 및 경련성과 같은 중추 신경계 질환을 위한 항경련 요법에 유용한 공지된 약제이다. 상기 유사체는 항우울제, 항불안제 및 항정신병제로서 사용될 수 있다고 제안된 바 있다. WO 92/09560호 (1990년 11월 27일자로 출원된 미국 특허 출원 제618,692호) 및 WP 93/23383호 (1992년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제886,080호)를 참조하면 된다.
WO 97/33858호에는 가바펜틴(gabapentin)과 관련된 화합물이 간질, 실신 발작, 운동기능 감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공황, 동통 및 신경병리학적 질환을 치료하는데 유용하다는 것이 교시되어 있다. WO 97/33858호에는 어떤 형태의 통증이 치료되는지는 명시되어 있지 않다.
또한, 본 발명의 화합물은 신경병증성 동통의 치료에 대해 공지되어 있다 (예를 들면, Rosner H; Rubin L; Kestenbaum A., Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain, 1996 Mar, 12:1, 56-8; Segal AZ; RordorfG., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology, 1996 Apr, 46:4. 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of gabapentin in pain management. Ann Pharmacother, 1997 Sep, 31:9, 1082-3; Zapp JJ., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [letter]. Am Fam Physician, 1996 Jun, 53:8, 2442, 2445; Cheville A, et al., Neuropathic pain in radiation myelopathy: a case report. Program book, American Pain Society (14th Annual Scientific Meeting). Abstract #95823, p. A-115; Sist T; Filadora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology, 1997 May, 48:5, 1467; Waldman SD, Tutorial 28: Evaluation and Treatment of Trigeminal Neuralgia. Pain Digest (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment of reflex sympathetic dystrophy with gabapentin [letter]. Am J Emerg Med, 1995 Jan, 13:1, 96; Mellick GA; Seng MI., The use of gabapentin in the treatment of reflex sympathetic dystrophy and a phobic disorder. Am J Pain Manage 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB; Mellick LB., Gabapentin in the management of reflex sympathetic dystrophy [letter]. J Pain Symptom Manage, 1995 May, 10:4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, 1997 Jan, 78:1, 98-105 and Mackin GA., Medical and pharmacologic management of upper extremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997 Apr-Jun, 10:2, 96-109 참조).
요실금(UI)은 종종 요실이 불시의 또는 강한 배설 욕구와 연관된 절박요실금, 또는 요실이 기침, 웃음 또는 신체 운동과 연관된 스트레스성 요실금으로 기재된다. 더 포괄적 카테고리인 혼합 요실금에는 스트레스성 증상 및 절박 증상 모두를 보이는 환자가 포함된다.
요실금은 널리 퍼져 있긴 하지만 여전히 진단율 및 보고율이 낮다. 헬스 앤 휴먼 서비시스(Health and Human Services)의 미국 지사는 요실금으로 1년에 1300만명 이상의 미국인이 150억 달러 이상의 비용을 소비하고 있는 것으로 추정하고 있다. 많은 요실금 환자는 그의 문제점을 해결할 방법이 없다고 생각하거나 창피함때문에 도움을 구하지 않고 있다. 결과적으로 이들 환자들의 전신 건강 및 사회 생활이 수년간 현저하게 손상될 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 요실금 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서, 제약학상 허용되는 비히클중에 GABA 유사체를 포함하는 조성물을 요실금 환자에게 투여한다.
본 발명은 요실금을 앓고 있는 포유 동물에게 GABA 유사체를 유효량 투여하는 것을 포함하는 포유 동물의 요실금 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양은 하기 화학식 I의 시클릭 아미노산 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 사용한다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
n은 4 내지 6의 정수이다.
특히 바람직한 실시태양은 R1이 수소이고 n이 4인 화학식 I의 화합물을 사용하며, 여기서 이 화합물은 일반명이 가바펜틴인 1-(아미노메틸)-시클로헥산 아세트산이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 의한 요실금 치료를 포함한다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R3및 R2가 수소이고, R1이 -(CH2)0-2-i C4H9인 (R), (S) 또는 (R,S) 이성질체로서의 화합물이다.
본 발명의 화학식 II의 더욱 바람직한 화합물은 현재 일반명이 프레가발린(pregabalin)인 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 및 3-아미노메틸-5-메틸-헥산산이다.
본 발명은 요실금 치료를 위한 글루탐산 및 감마-아미노부티르산(GABA)의 유사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 임의의 GABA 유사체를 사용한다. GABA 유사체는 감마-아미노부티르산으로부터 유도되거나 또는 그것을 기재로 한 임의의 화합물이다. 그 화합물을 상업적으로 또는 유기 화학 분야의 숙련인에게 공지된 합성 방법에 의해 쉽게 입수할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 바람직한 GABA 유사체는 화학식 I의 시클릭 아미노산이다. 이것은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 제4,024,175호에 기재되어 있다. 다른 바람직한 방법은 화학식 II의 GABA 유사체를 사용하며, 이것은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 제5,563,175호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 것은 GABA 유사체를 요실금 치료에 유효한 양으로 투여하는 것이 전부이다. 이러한 양은 일반적으로 환자 체중 ㎏ 당 약 1 내지 약 300 ㎎일 것이다. 전형적인 투여량은 정상 체중의 성인 환자의 경우1일 당 약 10 내지 약 5000 ㎎일 것이다. 일반적인 투여량은 1일에 100 ㎎씩 3회 내지 600 ㎎씩 4회일 수 있을 것으로 예상된다. 가바펜틴 100 ㎎, 300 ㎎ 및 400 ㎎의 시판되는 캡슐이 투여될 수 있다. 다른 형태에는 액제 및 필름 피복 정제가 있다.
프레가발린과 같은 화학식 II의 화합물이 사용된다면, 투여량은 가바펜틴의 1/6이다. 프레가발린의 투여 범위는 환자 체중 ㎏ 당 1일 약 0.15 ㎎ 내지 약 50 ㎎이다. 프레가발린의 통상적인 투여량은 각각의 투여량 범위를 1회 투여분 당 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎으로 하여 1일에 약 1.6 ㎎ 내지 약 840 ㎎일 것이다.
어떠한 이론에도 구속되지 않기를 원하지만, 본 발명자들은 GABA 유사체가 하기 방법으로 요실금을 제어하는 작용을 하는 것으로 믿고 있다. 요실금은 동통과는 관련이 없다. 사람은 방광이 차있음을 느낄 수 있다. 졸중 후에 일어나는 바와 같은 일출성 요실금에서는 방광에서 뇌로 가는 피드백 루프 (feedback loop)가 파괴되어 일출이 일어날 때까지 방광이 차게 된다. 이 메카니즘은 절박요실금 및 스트레스성 요실금과는 다를 것이다. 본 발명자들은 방광 괄약근의 신경 말단의 과민성 및 자극흥분성이 절박요실금을 일으킨다고 믿고 있다. 그러므로, 이들 신경 섬유의 민감성을 안정화시키고 감소시키는 생성물은 괄약근의 근육 제어를 못하게 하는 사이클을 중단시킨다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 유기 및 무기 산 또는 염기와 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염기성 화합물의 산 부가염은 수용액 또는 수성 알코올 용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 유리 염기를용해시키고 이 용액을 증발시켜 염을 단리함으로써 제조된다. 제약학상 허용되는 염의 예로는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 등의 염 뿐만 아니라 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등이 있다.
화학식 II의 화합물은 하나 또는 여러개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 각각의 부분입체이성질체 또는 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 각각의 부분입체이성질체 또는 에난티오머는 당 업계에 이미 공지된 방법에 의해 제조되거나 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제약 조성물은 단위 투여형으로 활성 화합물을 제약학적 담체와 제제화함으로써 제조된다. 단위 투여형의 몇몇의 예는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 수성 및 비수성 경구용 용액제 및 현탁액제, 및 하나 또는 더 많은 수의 투여 단위를 함유하며 개별 투여분으로 세분될 수 있는 용기에 포장된 비경구용 용액제이다.
제약학적 희석제를 포함하는 적합한 제약학적 담체의 몇가지 예로는 젤라틴 캡슐; 락토오스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 스테아르산마그네슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 카카오유와 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린; 소르비톨; 폴리에틸렌 글리콜; 물; 한천; 알긴산; 등장성 식염수, 및 인산염 완충 용액; 뿐만 아니라, 통상 제약 제제에 사용되는 상용 가능한 다른 물질이 있다. 본 발명의 조성물은 착색제, 향미제및(또는) 방부제와 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다. 이들 물질이 존재한다면 일반적으로는 비교적 소량으로 사용된다. 조성물은 필요시에 또한 다른 치료제를 포함할 수 있다.
상기 조성물 내의 활성 성분의 비율은 넓은 제한치 내에서 변화될 수 있지만, 실제적인 목적을 위해서는 상기 비율은 고상 조성물에서는 10% 이상의 농도로, 주요 액상 조성물에서는 2% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 훨씬 더 높은 비율의 활성 성분이 존재하는 것이다.
대상 화합물 또는 그의 염의 투여 경로는 경구 또는 비경구이다. 예를 들어, 유용한 정맥내 투여량은 5 내지 50 ㎎이고, 유용한 경구 투여량은 20 내지 800 ㎎이다. 투여량은 동통의 치료 시에 사용되는 투여 범위 내에 속하거나, 환자의 필요에 의해 의사의 처방에 따라 결정될 것이다.
본 발명은 그의 특정 실시예에 대하여 상세하게 기재되어 있지만 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 변형이 가능하다는 것은 당업자들에게 명백할 것이다.
Claims (9)
- 요실금을 앓고 있는 포유 동물에게 요실금 증상을 완화시키기에 충분한 양의 감마-아미노부티르산(GABA) 유사체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R1은 수소 또는 저급 알킬이고,n은 4 내지 6의 정수이다.
- 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 가바펜틴(gabapentin)을 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 가바펜틴을 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 방법.<화학식 II>상기 식에서,R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고,R2는 수소 또는 메틸이고,R3은 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
- 제11항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 프레가발린(pregabalin)을 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎ 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 프레가발린을 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎ 포함하는 방법.
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