KR20010073026A

KR20010073026A - Ｒ(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 수면 장애 치료를 위한 용도

Info

Publication number: KR20010073026A
Application number: KR1020017002503A
Authority: KR
Inventors: 몬다도리세사르; 소렌센스테펜엠.; 히치콕자니스엠.
Original assignee: 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트; 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1998-08-28
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2001-07-31
Also published as: DE69911436D1; HK1040907B; DK1105132T3; EP1362589B1; PT1105132E; KR100764532B1; WO2000012090A1; MXPA01002026A; MEP20308A; AU5135999A; CA2629396A1; UA74773C2; CA2341891A1; NO20010984L; BG105289A; CN1127954C; SK284858B6; EP1105132A1; EA003791B1; HUP0202145A2

Abstract

본 발명은 유효량의 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로하는 환자에게 투여함을 특징으로하여 수면 장애 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｒ(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 수면 장애 치료를 위한 용도{The use of R(+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders}

화합물 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (이후 "화합물"로 언급됨)은 여러가지 질병의 치료에 유용한 5HT2a 길항제이다. 미국 특허 제5,169,096호에는 상기 화합물을 포함하는 광의적 범주를 갖는 화합물이 청구되어 있으며 신경성 식욕불량, 변종 협심증, 레이노드 현상, 관상 혈관경련, 편두통의 예방적 치료, 고혈압, 말초 혈관 질병, 혈전성 에피소드, 심폐의 응급상황 및 부정맥과 같은 심혈관 질환의 치료에서의 용도가 기재되어 있으며, 마취 특성을 갖는다. 또한, 본 명세서에서 참고로 인용되는 다음 문헌을 참고하라: 미국 특허 제4,783,471호; 제4,912,117; 및 미국 특허 제5,169,096호의 분할출원인 제5,021,428호. 또한, 미국 특허 제4,877,798호 (섬유성근통증); 제4,908,369호 (불면증); 제5,106,855호 (녹내장); 유럽 특허 제319 962호 (불안증); 유럽 특허 제337 136호 (추체외로 증상)를 참고하라.

본 화합물은 미국 특허 제5,134,149호에 상세하게 청구되어 있는데, 이 문헌에는 5Ht2 수용체에서 세로토닌을 길항시키는 용도, 불안증, 변종 협심증, 신경성 식욕불량, 레이노드 현상, 간헐성 파행증, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유성근통증, 추체외로 증상, 부정맥, 혈전성 질병, 일시적 허혈성 발작, 약물 남용, 및 정신분열증 및 조병과 같은 정신병 치료 용도가 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,561,144호; 제5,700,812호; 제5,700,813호; 제5,721,249호 - 미국 특허 제5,134,149호의 분할출원 - 을 참조하고 또한, 미국 특허 제5,618,824호 (강박증) 및 PCT/US97/02597 (주요 우울성 에피소드 및 정서이상을 포함한 우울증)를 참조하라.

본 화합물은 다른 수용체와 비교하여 5HT2a 수용체에서의 활성이 매우 선택적이며, 또한, 부작용은 더욱 적은 것으로 보고되었다. 예비임상 시험에서 참고 화합물 할로페리오돌, 클로자핀, 리스페리오돈, 리탄세린, 및 암페로지드에 대한 CNS 안전성 지수가 더욱 양호한 것으로 밝혀졌다 [JPET 277:968-981, 본원에서 참고로 인용됨]. 최근에는, 본 화합물이 불면증 및 폐쇄성 수면 무호흡증과 같은 수면 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

미국내 성인중 만성 불면증 환자는 성인 인구의 10%인 것으로 산정되었으며, 이의 연간 치료비는 10억 9천만 달러에 달한다 [JAMA 1997; 278:2170-2177]. 만성불면증 환자들은 스트레스, 불안, 우울증 및 의과적 질병 수준이 높은 것으로 보고되었다. 불면증 치료에 있어서 가장 통상적인 부류의 의약은 벤조디아제핀이지만, 벤조디아제핀의 부작용 프로필로 주간(daytime) 진정, 운동 협조 상실, 및 인식 손상이 있다. 또한, 수면제와 불면증에 대한 1984년의 the National Institutes of Health Consensus conference에서 약물 오용, 의존성, 금단증 및 반동 불면증에 관한 관심이 높기 때문에 상기와 같은 진정성-최면제의 사용 금지 가이드라인이 개발되었다 [JAMA 1997; 278:2170-2177에서 2170]. 따라서, 현재 사용되는 약물보다 더욱 효과적이고(이거나) 부작용이 더 적은 불면증 치료용 약리학적 제제가 요구되고 있다.

폐쇄성 수면 무호흡증은 성인 인구의 대략 1 내지 10%인 것으로 산정되나, 나이가 많은 성인은 상기 비율이 더 높을 수 있다 [DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS 4^thed., American Psychiatric Association, Washington D.C]. 예비적인 증거는 폐쇄성 수면 무호흡증이 고혈압, 심부정맥, 발작, 및 심근 경색과 같은 심혈관 합병증에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음을 제시하고 있다. 과도한 주간 수면 또한 주요 합병증이다.

요즈음, 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하는데 사용되는 요법으로는 비만 환자의 경우 체중 감소, 코의-연속적인 포지티브 기도압 (상부 기도내에 포지티브 압력을 생성시키는 밤에 사용하는 안면마스크), 인두 외과 수술 및 여러가지 약리제의 투여 방법이 있지만 전적으로 성공한 것으로 입증된 것은 아니다 [Chest 109(5):1346-1358 (May 1996) entitled Treatment of Obstructive Sleep Apnea, a Review, 본원에서 참고로 인용됨]. 이들 약제로는 아세트아졸아미드, 메드록시프로게스테론, 오피오이드 길항제, 니코틴, 안지오텐신-전환 효소 억제제및 사이코트로픽제 (노르에피네프레인, 도파민 및 세로토닌과 같은 비오겐성 아민의 재흡수를 방지하는 것들)이 있다 [상기 문헌의 1353면]. 사용되는 수많은 이들 약리제들은 또한 통기 억제 작용 (예, 벤조디아제핀) 또는 비뇨 주저증 및(또는) 남성에 있어서 임포텐스와 같은 기타 부작용 (프로트립틸린)이 있어 폐쇄성 수면 무호흡증의 치료에 있어서 부작용이 더 적은 새로운 약제가 요구되고 있다. 세포토닌이 수면-유발제이고 통기 자극제일 수 있지만 (상기 문헌, 1354면), 5HT2a 수용체에서 세로토닌을 억제하는 본 발명의 화합물은 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다 [참조: Am. J. Respir Crit Care Med (153) pp 776-786 (1996), 여기에는 세포토닌 길항제가 영국산 불독에서 심한 수면 무호흡증을 발생시킨다고 제시되어 있다]. 그러나, 문헌: Journal of Physiology (466) pp 367-382에는, 세로토닌 생합성 메카니증의 이기능으로 인한 과량의 세로토닌은 폐쇄성 무호흡증에 좋은 상태를 만들 수 있다고 제시되어 있으며; 문헌: European Journal of Pharmacology (259):71-74 (1994)에는 또한 래트 모델에서의 5HT2a 길항제에 대한 연구가 제시되어 있다.

불면증 및 폐쇄성 수면 무호흡증은 때로 다른 질병과 함께 발견되며 때로 이들 질병은 본 화합물로 치료가능한데, 예를들어, 섬유성근통증을 앓고 있는 환자는 또한 불면증 및/또는 수면 무호흡증을 갖고있을 수 있다 [Am J Med Sci 1998;315(6):367-376]. 본 발명에 있어서, 2가지 이상의 잠재적 질환을 치료하는 약리제가 있다면 아마도 더욱더 비용면에서 효과적이어서, 2종 이상의 약제를 사용하는 것보다 순응성이 더욱 좋고 부작용이 더 적을 것이다.

본 발명은 수면 장애 (불면증 및 폐쇄성 수면 무호흡증)의 치료를 위한 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 질병중 하나가 불면증 또는 수면 무호흡증이고 다른 질병은 본 화합물에 의한 치료에 반응하는 것인, 2가지 이상의 질병을 치료하는데 사용할 수 있는 약제를 제공하는 것이다.

수면 장애의 주체 및 객체 결정

수면 (예, 비-회복성 또는 회복성 수면)의 개시, 지속기간 또는 질이 손상되거나 향상되었는지를 측정하는 수많은 방법이 있다. 한가지 방법은 환자의 주체 결정법으로, 예를들면 이들이 졸립거나 깨어있는 상태를 느끼는 가를 결정하는 것이다. 다른 방법은 수면중 다른 사람이 환자를 관찰하는 방법으로, 예를들면, 환자가 얼마 동안 잠을 자는가, 야간에 환자가 몇회나 잠에서 깨어났는가, 수면중 환자가 잠 못 이루는가 등을 관찰하는 것이다. 또 다른 방법은 수면 단계를 객관적으로 측정하는 것이다.

폴리솜노그래피 (polysomnography)는 수면중 여러개의 다중 전기생리학적 파라메터를 모니터하는 것으로 일반적으로 EEG 활성, 일렉트로쿨로그래픽 (electroculographic) 활성 및 일렉트로미오그래픽 (electromyographic) 활성의 측정, 뿐만 아니라 기타의 것들을 측정하는 것이다. 관찰과 함께, 이들 결과는 수면 잠복기 (잠이 드는데 필요한 시간양) 뿐만 아니라, 수면 지속기 (수면과 불면의 전체적인 균형)를 측정할 수 있는데, 이는 수면의 질의 지표가 될 수 있다.

폴리솜노그래피에 의해 측정할 수 있는 5개의 수면 단계가 있다: 신속한 눈 운동 (REM) 수면 및 4가지 단계의 비-신속 눈 운동 (NREM) 수면 (단계 1, 2, 3 및 4). 단계 1 NREM 수면은 불면에서 수면으로의 전이 단계로 건강한 성인의 경우 소요된 잠든 시간의 약 5%를 차지한다. 특이적인 EEG 파형 (수면 스핀들과 K 복합체)로 특징되는, 단계 2 NREM 수면은 소요된 잠든 시간의 약 50%를 차지한다. 단계 3 및 4 NREM 수면 (집합적으로 완만-파 수면으로도 공지되어 있음)은 최대로 깊은 단계의 수면으로 수면 시간의 약 10 내지 20%를 차지한다. 전형적인 꿈의 대부분을 꾸게 되는, REM 수면은 전체 수면 시간의 약 20 내지 25%를 차지한다.

이들 수면 단계는 야간에 걸쳐서 특징적인 주기적 구성을 갖는다. NREM 단계 3 및 4는 야간의 최초 1/3 내지 1/2에 발생하는 경향이 있으며 수면 부족에 반응하는 지속기간을 증가시키는 경향이 있다. REM 수면은 야간을 통하여 주기적으로 발생한다. NREM 수면과 약 80 내지 100분 마다 교대한다. REM 수면 기간은 아침이 되는 기간중 증가한다. 사람의 수면은 또한 일생에 걸쳐서 특징적으로 변화된다. 유년시절과 사춘기에는 상대적으로 안정한, 대량의 완만-파 수면 이후, 성인 연령 범위에 걸쳐서 수면 연속성과 깊이가 떨어진다. 이런 현상은 증가된 불면기 및 단계 1 수면 및 감소된 단계 3 및 4 수면을 반영하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 환자에게 치료적으로 충분한 양의 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 수면 장애 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 수면 장애는 불면증 (1차 불면증, 다른 정신 질환과 관련된 불면증, 또는 물질-유발된 불면증) 또는 폐쇄성 수면 무호흡증일 수 있다.

본 발명은 또한 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 수면 장애 및 기타 치료가능한 질병을 치료하기위한 단일요법 (monotheray)에 관한 것이다. R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 치료할 수 있는 다른 질병의 예로는 정신분열증, 섬유성근통증, 강박증, 관상 혈관경련, 혈전성 질병, 협심증, 신경성 식욕불량, 레이노드 현상, 추체외로 증상, 불안증, 부정맥, 우울증, 및 양극성 우울증이 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:

a) 용어 "환자"는 예를들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 사람과 같은 영장류와 같은 온혈 동물을 언급하는 것이다;

b) 용어 "치료"는 예방, 증상 회복, 또는 환자의 질병, 장애 또는 상태 치유를 언급하는 것이다;

c) 용어 "투여"는 경구적, 설하, 볼내, 경피적, 흡입, 직장 또는 주사 (근육내, 정맥내, 피하 등)와 같은 적절한 경로를 통하여, 또는 본 화합물을 환자에게 공급하는 기타 적절한 방법을 통한 투여이다;

d) 용어 "치료적으로 충분한 양"은 질환, 상태 또는 질병을 치료하기위하여 적절한 투여 경로를 통하여 생이용가능하게되는 화합물의 충분한 양을 의미한다;

e) 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 의도되는 용도의 환자 치료에 상용성인 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I로표시되는 염기 화합물의 비-독성 유기 또는 무기산 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 나트륨 일수소 오르토포스페이트 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리-카복실산이 있다. 상기와 같은 산의 예를들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 술폰산 (예, 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산)이 있다. 일- 또는 3산 염이 형성될 수 있으며, 상기와 같은 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가염은 물 및 여러가지 친수성 유기 용매중에 더욱 가용성이며 이들의 자유 염기 형태와 비교하여, 일반적으로 융점이 더 높은 것으로 밝혀졌다. "약제학적으로 허용되는 염기성 부가염"은 제조될 경우, 화학식 I의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 예를들면, 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 수산화물, 예로는 수산화나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨; 암모니아, 및 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예로는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린이 있디. 적합한 염의선택은 에스테르가 가수분해되지 않도록하는데 있어서 중요하다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

f) 용어 "회복성 수면"은 잠깬 상태로 만드는 수면을 의미한다;

g) 용어 "수면 장애"는 불면증과 폐쇄성 수면 무호흡증을 의미한다;

h) 용어 "불면증"은 1차성 불면증, 다른 정신 질환과 관련된 불면증, 또는 물질-유발된 불면증을 의미한다;

i) 용어 "1차성 불면증"은 정신질환 또는 특정 물질을 섭취 또는 중단함에 따른 생리학적 효과로 인하여 (물질-유발된) 일어나지 않는 수면 개시, 수면 유지, 또는 회복성 수면을 갖는데 있어서의 난점을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이는 또한 정상적인 수면-잠깨기 스케쥴에서의 변화 (위치 변동, 제트랙 등)로 인한 불면증인 서카디안 리듬 (Circadian Rhythm) 불면증을 포함한다;

j) 용어 "다른 정신질환과 관련된 불면증"은 예를들어, 우울증, 불안증 또는 정신분열증과 같은 진행중인 정신질환으로 인하여 수면 개시, 수면 유지 또는 회복성 수면을 갖는데 있어서의 난점을 의미한다;

k) 용어 "물질-유발된 불면증"은 카페인, 알콩로, 암페타민, 오피오이드, 진정제, 마취제 및 불안해소제와 같은 특정 약물의 섭취 또는 중단에 따라 발생하게되는 수면 개시, 수면 유지 또는 회복성 수면을 갖는데 있어서의 난점을 의미한다;

l) 용어 "폐쇄성 수면 무호흡증"은 수면중 반복되는 상부-기도의 폐쇄 현상을 의미하며 통상적으로 심한 코골이 또는 정적기와 교대하여 발생하는 짧은 헐떡거림으로 특징된다.

본 화합물은 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,134,149호와 같이, 당해 분야에 공지된 방법으로 합성할 수 있다:

상기 반응식 I의 단계 A에서, 에스테르화 반응은 라세믹 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (구조식 1)과 α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체 (구조식 2)간에 수행된다. 상기 에스테르화 반응으로 구조식 3으로 확인된 디아스테레오머 혼합물이 생성된다. 이들 디아스테레오머를 실리카겔 크로마토그라피하여 2개의 디아스테레오머로 분리시킴으로써, 단계 B에 나타낸 바와 같은 (+,+) 디아스테레오머가 단리된다. 단계 C에서, (+,+)-디아스테레오머의 가수분해로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체가 생성된다.

상기 에스테르화 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로 대략 등량의 라세믹 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올과 α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체를 메틸렌 클로라이드, THF, 클로로포름, 톨루엔과 같은 유기 용매중에서 접촉시키고 5 내지 24시간의 기간 동안 환류 온도로 가열한다. 상기 에스테르화 반응은 전형적으로 등량의 디사이클로헥실카보디이미드와 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 수행한다. 생성된 디아스테레오머를 디사이클로헥실우레아를 여과하고 여액을 증발시켜 단리시킬 수 있다.

이후, 디아스테레오머를 실리카겔 크로마토그라피하여 (+,+) 및 (-,+) 디아스테레오머를 분리시킨다. 상기 크로마토그라피 분리는 당해 분야에 공지된 바와 같이 수행할 수 있다. 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물이 적합한 용출제이다.

생성된 (+,+) 디아스테레오머를 가수분해 반응시키면 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘-메탄올의 (+)-이성체가 생산된다. 상기 가수분해는 디아스테레오머를 탄산칼륨과 같은 과량의 염기와 알코올 수용액중에서 접촉시켜 수행한다. 상기 가수분해는 약 15 내지 30 ℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 수행한다. 이후 생성된 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체를 물로 증류시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하여 회수할 수 있다. 이어서 사이클로헥산/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산과 같은 용매 시스템으로부터 재결정화하여 정제한다.

반응식 I의 출발 물질의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를들어, 미국 특허 제4,783,471호에는 라세믹 α-(2,3-디메틸페닐)1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘-메탄올의 제조 방법이 교시되어 있다. 상기 특허는 본원에서 참고로 인용된다. 상기 특허의 실시예 1 및 2에 적합한 방법이 교시되어 있다. 달리, 라세믹 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 먼저 4-히드록시피페리딘을 p-플루오로페닐에틸 브로마이드로 N-알킬화시켜 4-히드록시-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-피페리딘을 생산한다. 이 화합물을 Ph₃PBr₂로 브롬화시켜 4-브로모-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 생산한다. 이 화합물을 Mg와 접촉시켜 그리나드 시약을 형성시킨 다음 이를 2,3-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 목적하는 생성물인 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 생산한다.α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체는 당해 분야에 공지되어 있다.

실시예 1, 2 및 3은 본 화합물의 제조 방법중 하나를 나타낸다. 실시예 4 및 5는 본 화합물을 사용하는 방법에 대한 데이타를 제공한다.

실시예 1

실시예 1, 단계 A-D는 구조식 1의 출발 물질 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조 방법을 설명한다.

A) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드

이소니펙토아미드 (10.9 g, 85.0 밀리몰), 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (15.7 g, 77.3 밀리몰), 및 K₂CO₃(2.3 g, 167 밀리몰)의 용액을 DMF (280 ㎖)중에 제조하고 아르곤하에 90 내지 95 ℃에서 밤새 교반시킨다. 냉각시킨 용액을 백색 오일성 고체로 농축시킨다. 고체를 물과 CH₂Cl₂사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척하고, 건조시켜 (MgSO₄) 여과하고 오일성 고체로 증발시킨다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화하여 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드를 백색 분말로 수득한다. 융점 177-178 ℃ (분해).

C₁₄H₁₉FN₂O에 대한 분석

계산치: C, 67.18; H, 7.65; N, 11.19

실측치: C, 67.25; H, 7.67; N, 11.13.

B) 4-시아노-1-[2-(4-플로오로페닐)에틸]피페리딘

교반시킨 오염화인 (25 ㎖, 41.12 g, 268 밀리몰) 및 염화나트륨 (5.1 g, 87.3 밀리몰)에 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드 (8.9 g, 35.6 밀리몰)을 나누어 가한다. 반응 완결후, 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 희석 NH₄OH에 가하여 POCl₃을 파괴한다. 상기 수용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 다음 증발시켜 오일성 고체 8.1 g을 수득한다. 상기 고체를 증류시켜 (비점 150 ℃, 0.1 ㎜ Hg), 등명한 무색 오일을 수득하여 고화시킨다. 상기 물질을 헥산으로부터 결정화하여 백색 침상물로서 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 수득한다. 융점 47-48 ℃.

C₁₄H₁₇FN₂에 대한 분석

계산치: C, 72.39; H, 7.38; N, 12.06

실측치: C, 72.62; H, 7.49; N, 12.12.

C) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데히드

THF (20 ㎖)중 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-피페리딘 (1.00 g, 4.3 밀리몰)의 교반시킨 용액에 아르곤하에 0 ℃에서 주사기를 통하여 DIBAL-H (THF중 1.0M 용액 4.6 ㎖, 4.6 밀리몰)을 가한다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 10% HCl 수용액 (25 ㎖)을 가하고 상기 용액을 3시간 동안 교반시킨다. 전체혼합물을 10% NaOH 수용액 (50 ㎖)에 붓고, 이어서 에테르로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 담황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카겔상에서 EtOAc로 용출시키며 크로마토그라피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시켜 오일을 수득한다. 상기 오일을 증류시켜 (비점 166 ℃, 0.05 ㎜ Hg), 무색 오일로서 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데히드를 수득한다.

C₁₄H₁₈FNO에 대한 분석

계산치: C, 71.46; H, 7.71; N, 5.95

실측치: C, 71.08; H, 7.81; N, 5.86.

D)(±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

THF (20 ㎖)중 베라트롤 (0.93 g, 6.7 밀리몰)의 교반시킨 용액에 아르곤하에 0 ℃에서 n-BuLi (헥산중 2.5M 용액 2.7 ㎖, 6.75 밀리몰)을 가한다. 2.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알디헤드 (1.30 g, 5.5 밀리몰)로 THF (25 ㎖)중에서 적가 깔때기를 통하여 처리한다. 냉각욕을 제거하고 상기 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 물을 가하고, 층을 분리하여 수층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고 실리카겔상에서 아세톤으로 용출시키며 크로마토그라피한다. 적합한 분획을 합하여 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 상기 고체를 헥산으로부터 재결정화하여 광택이 나는 백색 침상물로서 라세믹 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 수득한다. 융점 126-127 ℃.

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 분석

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75

실측치: C, 70.87; H, 7.65; N, 3.68.

실시예 2

실시예 2, 단계 A 내지 F는 구조식 1의 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 다른 제조 방법을 설명한다.

A) 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산

1N NaOH (HO₂900 ㎖중 NaOH 40 g) 및 3급-부탄올 (1800 ㎖) 중에 교반시킨 이소니페코트산 (107.5 g, 832 밀리몰)에 디-3급-부틸 디카보네이트 (200 g, 916 밀리몰)을 나누어 가한다. 밤새 교반시킨 후, 상기 용액을 농축시키고 생성된 수층을 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO₄) 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하여, 이를 EtOAc/헥산 (300 ㎖/200 ㎖)로부터 재결정화하여 백색 침상물로서 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산을 수득한다. 융점 147-149 ℃.

B) 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

무수 CH₂Cl₂(500 ㎖)중 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산 (50.0 g, 218 밀리몰)의 교반 용액에 N₂하에 2ℓ 플라스크중에서 1,1'-카보닐디이미다졸 (38.9 g, 240 밀리몰)을 나누어 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (23.4 g, 240 밀리몰)을 한번에 가한다. 밤새 교반시킨 후, 상기 용액을 1N HCl로 2회, 포화 NaHCO₃로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시켜 (MgSO₄) 여과하고 오일로 증발시킨다. 증류시켜 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 투명한 오일로 수득한다. 비점 120-140 ℃, 0.8㎜.

C) 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

n-부틸리튬 (헥산중 2.5M 용액 14.5 ㎖, 36.3 밀리몰)을 주사기를 통하여THF (50 ㎖, 무수)중 베라트롤 (5.00 g, 36.2 밀리몰)의 교반 용액에 아르곤하에 0 ℃에서 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 90분간 교반시킨다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 THF (40 ㎖, 무수)중의 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (9.20 g, 33.8 밀리몰)로 주사기를 통하여 처리한다. 냉각 무수 빙-아세톤 욕을 제거하고 혼합물을 실온이 되도록 한다. 3시간 동안 교반시킨 후, NH₄Cl 포화 수용액을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO₄) 여과하고 증발시켜 호박색 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카겔상에서 헥산중 20% EtOAc로 용출시키며 크로마토그라피한다. 적합한 분획을 합하여 호박색 오일로 증발시킨다. 상기 오일을 증류시켜 무색 오일로서 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득한다 (비점 225-250 ℃, 0.05 ㎜).

C₁₉H₂₇NO₅에 대한 분석

계산치: C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01

실측치: C, 65.04; H, 7.92; N, 4.11.

D) 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온

4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7.75 g, 22.2 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 (50 ㎖, 650 밀리몰)에 용해시키고 45분간 교반시킨다. 전체 용액을 에테르 (900 ㎖)에 붓고 밤새 정치시킨다. 여과하여 미세한 백색 침상물로서 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐케탄온 트리플루오로아세테이트를 수득한다. 융점 123 ℃.

C₁₄H₁₉NO₃CF₃CO₂H에 대한 분석

계산치: C, 52.89; H, 5.55; N, 3.86

실측치: C, 52.77; H, 5.62; N, 3.82.

생성된 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리디닐케탄온 트리플루오로아세테이트를 물에 용해시키고 염기성이 될 때까지 NaOH (10% 수용액)로 처리하여, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 오일로서 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온을 수득한다.

E) (2,3-디메톡시페닐)[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온 모노하이드로클로라이드

4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온 (8.00 g, 32.1 밀리몰) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (6.52 g, 32.1 밀리몰)의 용액을 DMF (90 ㎖)중에 제조하여 K₂CO₃(7.0 g, 50.7 밀리몰)로 처리한 다음, 교반시키고 아르곤하에 80 ℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 용액을 2/1 EtOAc/톨루엔과 물의 분배물에 붓는다. 층을 분리시키고 수층을 2/1 EtOAc/톨루엔으로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 건조시켜 (MgSO₄) 여과하고 증발시켜 오일 11.0 g을 수득한다. 상기 오일을 실리카겔상에서 EtOAc로 용출시키며 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 합하여, 농축시키고 에틸 아세테이트중에 용해시켜 HCl/에틸 아세테이트로 처리한다. (2,3-디메톡시페닐)[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온 모노히드로클로라이드가 침전물로서 수득된다. 융점 225-227 ℃ (분해).

C₂₂H₂₆FNO₃.HCl에 대한 분석

계산치: C, 64.78; H, 6.67; N, 3.43

실측치: C, 64.44; H, 6.73; N, 3.41.

F)(±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

MeOH (100 ㎖)중 (2,3-디메톡시페닐)[1-92-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]-메탄온 (6.0 g, 16.2 밀리몰)의 교반 용액에 0 ℃에서 NaBH₄(1240 ㎎, 32.8 밀리몰)를 2회로 나누어서 1시간에 걸쳐 가한다. 밤새 교반시킨 후, 상기 용액을 고체로 농축시킨다. 상기 고체를 물과 에테르 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 에테르로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고 고체로 증발시킨다. 상기 고체를 실리카겔상에서 아세톤으로 용출시키며 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 합하여 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 상기 고체를 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 백색 침상물로서 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 수득한다. 융점 126-127 ℃

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 분석

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75

실측치: C, 70.86; H, 7.72; N, 3.93.

실시예 3

본 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명한다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

A) 디아스테레오머의 제조

클로로포름 (75 ㎖)중 (±)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 3.90 g (10.4 밀리몰), S-(+)-α-메톡시페닐아세트산 1.74 g (10.4 밀리몰), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 2.15 g (10.4 밀리몰_ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1 g의 용액을 17시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출시키며 크로마토그라피하여 2개의 디아스테레오머를 수득한다: Rf=0.1 및 0.2 (TLC EtOAc/헥산, 1:1). 중간 분획을 재크로마토그라피하여 추가의 물질을 수득한다. Rf=0.2인 분획을 합하여 단일 디아스테레오머성 에스테르, (+,+)-(2,3-디메톡시페닐)[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메틸-α-메톡시벤젠아세테이트를 수득한다.

B) (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

메탄올 25 ㎖중 Rf=0.2인 상기 언급한 디아스테레오머성 에스테르 0.97 g (1.9 밀리몰)의 교반 용액에 탄산칼륨 0.5 g (3.6 밀리몰)과 물 5.0 ㎖를 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 추출액을 합하여 물, 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 오일로 농축시키고 사이클로헥산/헥산 (1:1) 40 ㎖로부터 결정화하여 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 수득한다. 융점 112-113 ℃, [α]²⁰ _D= +13.9°.

본 화합물은 당해 분야에 숙지되어 있는 기술을 이용하여 약제학적 투여형으로 제형화할 수 있다. 경구 투여용의 경우, 본 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 용융물, 산제, 현탁제, 또는 유제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화시킬 수 있다. 고체 단위 투여형은 예를들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전재 (예, 락토오스, 슈크로오스, 및 옥수수 전분)을 함유하는 통상의 젤라틴 타입의 캡슐일 수 있거나 이들은 서방출 제제일 수 있다. 다른 양태로, 본 화합물은 락토오스, 슈크로오스, 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재를 사용하여 결합제 (예, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제 (예, 감자 전분 또는 알긴산), 및 윤활제 (예, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 함께 정제화할 수 있다. 액체 제제는 활성 성분을 수성 또는 비-수성 약제학적으로 허용되는 용매에 용해시켜 제조하며, 이는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 현탁화제, 감미제, 방향제, 및 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용의 경우, 화합물 또는 이의 염을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에용해시켜 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예를들면, 물, 염수, 덱스트로오스 용액, 프럭토오스 용액, 에탄올, 또는 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일이 있다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본 화합물이 각 특정 타입의 수면 장애를 포함한, 수면 장애 치료 능력을 나타내는 투여량 범위는 특정 질병, 이의 심화도, 환자, 환자가 앓고 있는 진행중인 질병 상태, 및 환자에게 동시에 투여될 수 있는 기타 약물에 따라서 변화될 수 있다. 일반적으로, 본 화합물은 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위에서 수면 장애 치료 능력을 나타낸다. 본 화합물은 경구적, 설하, 볼내, 경피적, 좌제를 통한 직장내, 흡입 또는 주사와 같은 적합한 방법으로 운반할 수 있다.

실시예 4

A) 5명의 건강한 개체에게 본 화합물 10 ㎎ 단일 투여량을 공급하고 7명의 개체에게는 본 화합물 20 ㎎ 단일 투여량을 경구 투여한다. 20 ㎎ 투여량을 공급한 개체의 40% (5명중 2명)와 10 ㎎ 투여량을 공급한 개체의 60% (5명중 3명)가 미약하거나 완만한 진정감을 경험하였다.

B) 정신분열증으로 진단된 45명의 환자에게 본 화합물 10 ㎎ (일일 5 ㎎씩 2회), 20 ㎎ (일일 10 ㎎씩 2회), 40 ㎎ (일일 20 ㎎씩 2회) 또는 위약을 경구적으로 일일 2회 투여한다. 다음과 같은 결과가 보고되었다:

	위약	10 ㎎	20 ㎎	40 ㎎	전체
불면증	N=1; 14.3%	N=0; 0%	N=3; 21.4%	N=3; 23.1%	N=7; 14.3%
졸림	N=0; 0%	N=3; 20%	N=1; 15.4%	N=2; 15.4%	N=6; 12.2%

밀리그램 (㎎) 양은 개체에게 경구적으로 투여되는 본 화합물의 양을 언급하는 것이며 "n"은 효과가 보고된 개체의 수를 언급하는 것이다. 이 챠트는 일부 불면증이 정신분열증 환자의 일부에서 보고되었지만, 일부 개체는 또한 졸림증으로 보고되었다.

C) 본 화합물 36 ㎎, 72 ㎎, 108 ㎎ 및 138 ㎎의 투여량 및 위약을 건강한 개체에게 경구 투여한다. 다음과 같은 데이타가 보고되었다.

	위약n=6	9 ㎎n=4	18 ㎎n=4	36 ㎎n=4	72 ㎎n=4	108㎎n=4	138㎎n=4
나른함	33%,n=3	50%,n=2	100%,n=4	100%,n=4	75%,n=3	100%,n=4	100%,n=4

나른함은 72 ㎎ 이하의 투여량에서는 약하거나 중간정도, 72 ㎎ 이상의 투여량에서는 중간 내지 심한 비율이었다.

D) 건강한 개체에서, 본 화합물을 3 ㎎ (n=4), 9 ㎎ (n=4), 18 ㎎ (n=4), 36 ㎎ (n=4) 및 72 ㎎ (n=4) 투여량으로 위약 (n=5)과 함께 투여하는데, 여기서 "n"은개체의 수이다. 72 ㎎ 투여량 공급군만이 나른함으로 보고되었다 (n=3).

실시예 5

마취시킨 신생 래트에게 L-트립토판 (10 ㎎/㎏) 및 파르길린 (50 ㎎/㎏)을 복강내 투여하여 이설근 근육의 호흡 방출의 정도를 억제시키고 폐쇄성 무호흡증 (OA)을 유발시킨다. 다음은 본 화합물이 이들 효과를 예방하는데 있어서 효율적이며 테오필린의 효과에 필적함을 나타낸다.

실험은 Iffa Credo 육종 센터로부터의 신생 스프라그 다울리 래트에 대해 수행한다. 낮은 투여량의 나트륨 펜토바르비톤 (7-10 ㎎/㎏)을 복강내 주사하여 마취시켜, 따뜻한 담요상에 누운 상태로 (등의 팔꿈치) 유지시키고 동시에 환기시킨다.

이설 근육의 EMG 활성과 다이아프램을 근육내에 삽입된 미세 절연 와이어로 기록하고 (양극 기록), 여과하여 (100-3,000 ㎐), 증폭시키고 (x 5-10,000) 통합한다 (시간 일정 50 ms). 흉곽 운동은 하부 늑골 및/또는 복벽을 부드럽게 터치하는 캡터(captor)를 통하여 기록한다. 공기 흐름을 변화시켜 호흡 가슴 운동을 일으키고 안면 마스크와 고도 감응성 압력 기록기를 통하여 기록한다.

L-트립토판 및 파르길린에 의해 유발된 이설근 EMG의 억압에 대한 본 화합물의 효과

마취시킨지 10분 내지 15분후, 동물에게 먼저 본 화합물을 복강내 주사하고,대조치를 기록하여 통합된 EMGs의 평균 크기를 정의한다. 이어서, 동물에게 L-트립토판과 파르길린 ("L-Trp+Parg")을 각각 10 ㎎/㎏ 및 50 ㎎/㎏ 복강내 주사하여, EMG 크기에서의 편화를 매 10분 마다 체크하고 대조 수치의 %로 표시한다.

10마리의 동물에서는, 0.1 ㎎/㎏의 MDL 100,907로 예비-처리하면 L-Trp+Parg의 주사로 유발된 이설근 (GG) 방출의 억제를 방지하지 않았다. L-Trp+Parg 주사를 약 30분간 평균 GG 방출을 30 내지 50% 까지 억제시켰다. 더 많은 투여량의 화합물 (1 ㎎/㎏)을 다른 10마리의 신생 래트에게 투여하면 상기 예비-처리가 GG 억제를 방지하는데 있어서 효과적이었다. 최종적으로, 10마리 이상의 동물에게 본 화합물의 최대 투여량 (3 ㎎/㎏)을 사용하여 본 화합물의 효과를 확인하였다.

L-트립토판 및 파르길린 주사에 의해 유발된 폐쇄성 무호흡증 발생에 대한 본 화합물 예비처리의 효과

호흡 운동 및 발생된 공기 흐름변화를 본 화합물 0.1, 1 또는 3 ㎎/㎏으로 먼저 예비-처리한 다음 이후 L-Trp+Parg 주사한 30마리의 신생 래트에서 측정한다. L-Trp+Parg 주사는 본 화합물 0.1 ㎎/㎏을 공급받은 신생 래트 9 또는 10마리에서 OAs를 유발하였으며, 상기 10마리중 4마리는 L-Trp+Parg 만을 공급받은 선행 연구로부터의 동물과 유사하게, 호흡 곤란으로 최종적으로 사망하였다.

본 화합물 1 ㎎/㎏를 공급받은 신생 래트 10마리중 5마리는 L-Trp+Parg 주사후 짧게 지속되는 OAs를 전혀 나타내지 않았다. OAs를 나타낸 상기 10마리의 신생 래트중 5마리중에서, 2마리는 드문 OAs를 나타냈다 (60분간 5초 미만의 짧은 기간지속되는 OAs). 1 ㎎/㎏ 샘플에 대해 계산된 평균 곡선으로 주사후 20 내지 40분 사이에 짧게 지속되는 OAs의 발생 피크 빈도 (10분당 4회의 OAs 범위)가 밝혀졌는데 이는 0.1 ㎎/㎏ 샘플에서 관찰된 것 보다 훨씬 적은 것이다. 본 화합물 1 ㎎/㎏ 예비-처리후, 장기 지속성 OAs가 신생 래트 1마리에서만 관찰되었으며 모든 동물이 L-Trp+Parg 주사에 생존하였다. 최대 투여량의 본 화합물 (3 ㎎/㎏)을 적용시킴으로써 OAs를 방지하는데 있어서 본 화합물이 효과가 있음이 확인되었다. 10마리의 처리 래트중 2마리만이 빈번한 단시간 OAs를 나타냈으며, 10마리중 3마리는 총 3회 미만의 단시간 OAs를 나타냈고, 10마리중 5마리는 단시간 OAs를 전혀 나타내지 않았다. 장시간 OAs를 나타낸 동물을 10마리중 한마리도 없었으며 모두 생존하였다.

L-트립토판 및 파르길린 주사에 의해 유발된 폐쇄성 무호흡증 발생에 대한 테오필린 예비-처리의 효과

5마리의 신생 래트에게 테오필린 10 ㎎/㎏를 공급하고 다른 5마리의 동물에게는 테오필린 30 ㎎/㎏를 공급한다. 두 경우 모두, L-Trp+Prg 주사로 GG 호흡 방출 크기를 억제하였으며 상기 효과는 테오필린 투여량으로 방지되지 않았다. 두번째 세트의 실험에서는, L-Trp+Prg 주사후 OAs의 유발이 또한 테오필린 10 또는 30 ㎎/㎏에 의해 방지되지 않았다.

Claims

치료적으로 충분한 양의 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 수면 장애 환자를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 수면 장애가 불면증인 방법.
제1항에 있어서, 수면 장애가 폐쇄성 수면 무호흡증인 방법.
제1항에 있어서, 수면 장애가 일차성 불면증인 방법.
제1항에 있어서, 수면 장애가 다른 정신질환과 관련된 불면증인 방법.
제1항에 있어서, 수면 장애가 물질-유발된 불면증인 방법.
치료적으로 충분한 양의 R-(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써, 수면 장애, 및 R (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료가능한 기타질환의 환자를 치료하는 방법.
제7항에 있어서, 수면 장애가 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 수면 장애가 폐쇄성 수면 무호흡증인 방법.
제7항에 있어서, 수면 장애가 일차성 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 수면 장애가 다른 정신질환과 관련된 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 수면 장애가 물질-유발된 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 섬유성근육통인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 강박증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 관상 혈관경련인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 혈전성 질병인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 협심증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 신경성 식욕부진증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 레이노드(Raynaud) 현상인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 추체외로 증상인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 불안증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 부정맥인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 우울증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 양극성 우울증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증이고 수면 장애가 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증이고 수면 장애가 폐쇄성 수면 무호흡증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증이고 수면 장애가 일차성 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증이고 수면 장애가 다른 정신질환과 관련된 불면증인 방법.
제7항에 있어서, 질환이 정신분열증이고 수면 장애가 물질-유발된 불면증인 방법.