KR20010023661A

KR20010023661A - 지질 저하제 조성물

Info

Publication number: KR20010023661A
Application number: KR1020007002314A
Authority: KR
Inventors: 배르트리벤; 베렉게에르트
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2001-03-26
Also published as: WO1999022738A1; NZ503413A; HUP0004139A2; BR9814109A; HUP0004139A3; JP2001521899A; US6342245B1; AU1157699A; CN1278175A; KR20010023729A; PL340305A1; ATE216238T1; EP1028730B1; ZA989997B; CA2307097A1; SK5972000A3; BG104338A; AU746890B2; DE69804994D1; AR013739A1

Abstract

본 발명은 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물에 경구 투여될 수 있고, 단일 제형이 1일 1회 투여될 수 있으며, 또한, 상기 포유동물이 섭취하는 음식물에 상관없이 하루 중 어느 때나 투여될 수 있는 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 신규 조성물은 지질 저하제 및 적합한 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 용융압출하고, 이어서, 상기 용융압출된 혼합물을 분쇄하여 수득할 수 있는 입자를 포함한다.

Description

지질 저하제 조성물 {Compositions of lipid lowering agents}

본 발명은 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유 동물에 투여할 수 있는 지질 저하제의 신규 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 단일 제형을 1일 1회 투여할 수 있다. 이러한 신규 조성물은 지질 저하제 및 적합한 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 용융압출(melt-extruding)하고, 이어서 상기 용융압출된 혼합물을 분쇄하여(milling) 수득할 수 있는 혁신적인 입자를 포함한다.

본 발명은 이전에 국제공개 제WO96/13499호에 개시된, 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 1개 이상의 입체화학적 이성체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 갖는 지질 저하제의 입자를 제공한다:

상기식에서,

A 및 B 는 함께 하기 화학식의 이가 라디칼을 형성하고:

-N=CH- (a), -CH=CH- (d),

-CH=N- (b), -C(=O)-CH₂- (e),

-CH₂-CH₂- (c), -CH₂-C(=O)- (f)

(여기에서, 화학식 (a) 및 (b) 의 이가 라디칼의 수소 원자는 C_1-6알킬로 치환될 수 있고; 화학식 (c), (d), (e) 및 (f) 의 이가 라디칼의 1 또는 2 개의 수소 원자는 C_1-6알킬로 치환될 수 있다);

R¹은 수소, C_1-6알킬 또는 할로이며;

R²는 수소 또는 할로이고;

R³은 수소; C_1-8알킬; C_3-6사이클로알킬; 또는 하이드록시, 옥소, C_3-6사이클로알킬 또는 아릴로 치환된 C_1-8알킬이며;

Het 는 피리딘; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노 또는 아릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리딘; 피리미딘; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노 또는 아릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리미딘; 테트라졸; C_1-6알킬 또는 아릴로 치환된 테트라졸; 트리아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 트리아졸; 티아디아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 티아디아졸; 옥사디아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 옥사디아졸; 이미다졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 이미다졸; 티아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 티아졸; 옥사졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 옥사졸로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고;

아릴은 페닐, 또는 C_1-6알킬 또는 아릴로 치환된 페닐이다.

화학식 (I)의 화합물 및 그 염은 매우 제한된 수용해도를 가지며 결정성 형태인 경우 거의 용해되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물이 충분한 생체이용률을 갖는다는 것을 보장하기 위하여, 가용화제, 예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 존재 하에 물에 용해시킬 수 있다. 본 발명은 가용화제의 사용을 필요로 하지 않으면서도 충분한 생체이용률을 갖는 대안의 제형을 제공한다.

상기 정의한 화학식 (I)의 화합물에서, 헤테로사이클릭 라디칼 "Het" 는 탄소 원자를 통하여 황 원자에 결합되어 있다.

상기 정의에서 사용된 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C_1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등으로 정의되며; C_1-8알킬은 C_1-6알킬 및 이보다 더 높은, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 헵틸 또는 옥틸 및 그의 분지쇄 이성체로 정의된다. C_3-6사이클로알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 정의된다.

Het 는 특히 하기 화학식의 라디칼일 수 있다:

상기식에서,

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁵및 R⁶은 수소, C_1-6알킬 또는 아미노이며;

R⁷은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 하이드록시이고;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R¹³은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 하이드록시이며;

R¹⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이다.

상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 적절한 산은 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다. 상기 사용된 용어 부가 염은 또한 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를 들어, 수화물 및 알콜화물(alcoholate) 등이다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태" 는 화학식 (I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의되며, 따라서, 또한 모든 에난티오머 (enantiomer), 에난티오머 혼합물 및 부분입체이성체 혼합물을 포함한다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다. 본 명세서에서 기술되는, 화학식 (I)의 최종 생성물을 제조하는데 사용되는 중간체에도 동일한 것이 적용된다.

화학식 (I)의 화합물의 순수한 에난티오머 형태는 상기 화합물과 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태가 사실상 없는 에난티오머로 정의된다.

비대칭 탄소는 R- 또는 S-배열(configuration)를 갖는다. 용어 시스(cis) 및 트랜스(trans)는 본 명세서에서 화학 초록(Chemical Abstract) 명명법에 따라 사용되고, 화학식 (I)의 화합물에서 환 부위 상의, 더욱 특히, 디옥솔란 환상의 치환기의 위치로 인용된다. 후자의 예로서, 시스 또는 트랜스 배열을 형성하는 경우, 디옥솔란 환의 2 위치에 있는 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위의 치환기와 디옥솔란 환의 4 위치에 있는 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위의 치환기를 고려한다(치환기의 우선순위는 Cahn-Ingold-Prelog 순위 규칙에 따라 결정된다). 상기 가장 높은 우선순위의 두 치환기가 환의 동일한 측면에 있는 경우 배열을 시스로 나타내고, 그렇지 않은 경우 배열을 트랜스로 나타낸다.

디옥솔란 부위의 2-위치에 있는 부제 탄소 원자가 S-배열을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시, 아미노 또는 C_1-6알킬아미노로 치환된 헤테로사이클, 예컨대, 피리딘, 피리미딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 티아졸 및 옥사졸은 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 이른바 N-옥사이드, 특히 1 개 이상의 피페라진-질소가 N-산화된 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

흥미로운 화합물은 R¹이 클로로 또는 플루오로, 특히, 클로로인 화학식 (I)의 화합물이다.

더욱 흥미로운 화합물은 R¹이 C_1-6알킬, 특히 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.

다른 흥미로운 화합물은 R²가 수소, 클로로 또는 플루오로, 바람직하게는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.

흥미로운 화학식 (I)의 화합물의 또다른 그룹은 이가 라디칼 -A-B- 가 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N-, 특히, -CH=N- 또는 -N=CH- 인 화합물이다. 상기 이가 라디칼에서, 수소 원자는 C_1-6알킬, 특히 메틸로 치환될 수 있다.

특별한 화합물의 그룹은 R³이 C_1-8알킬 또는 C_3-6사이클로알킬, 바람직하게는 부틸, 펜틸 또는 사이클로펜틸인 화합물을 포함한다.

바람직한 화학식 (I)의 화합물의 그룹은 Het 가 트리아졸, 치환된 트리아졸, 이미다졸, 치환된 이미다졸, 티아졸, 또는 치환된 티아졸인 화합물을 포함한다.

더욱 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 Het 가 2-티아졸릴, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 또는 2H-1,2,4-트리아졸-3-일인 흥미로운 또는 특별한 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:

시스-4-[4-[4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 더욱 특히, 표 3 의 부분입체이성체 (-)-[2S-[2알파,4알파(S^*)]] 화합물 40(이하에서 화합물 A로 칭한다);

시스-2-[4-[4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-4-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;

시스-2-[4-[4-[4-[[2-(4-플루오로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-4-사이클로펜틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;

시스-2-[4-[4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-4-펜틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;

시스-4-(1-에틸프로필)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-플루오로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;

그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태.

그의 아포리포단백질(apolipoprotein) B 저해 활성 및 수반되는 지질 저하 활성을 고려할 때, 본 화합물은 특히, 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 환자를 치료하는 데 의약으로서 유용하다. 특히, 본 화합물은 초저밀도지단백질 (VLDL) 또는 저밀도지단백질(LDL)의 과잉에 의해 야기된 장애, 특히, VLDL 및 LDL과 관련된 콜레스테롤에 의해 야기된 장애를 치료하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.

수많은 유전성 및 후천성 질병이 과지질혈증을 야기시킬 수 있다. 이들은 1차적 및 2차적 과지질혈증 상태로 분류된다. 2차적 과지질혈증의 가장 흔한 원인은 당뇨병, 알콜 남용, 약물, 갑상선기능저하증, 만성 신부전증, 네프로시스 증후군, 담즙울체, 및 병적기아(bulimia)이다. 1차적 과지질혈증은 통상의 고콜레스테롤혈증, 가족성 관련 과지질혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 잔류(remnant) 과지질혈증, 카일로마이크론혈증(chylomicronaemia), 가족성 과트리글리세라이드혈증이다. 본 화합물은 또한 비만증 또는 죽상경화증, 특히, 관상 죽상경화증, 및 죽상경화증과 관련된 더욱 일반적인 질병, 예를 들어, 허혈성 심장질환, 말초혈관질병,뇌혈관질병에 걸린 환자를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 죽상경화증의 퇴행을 야기시키고, 죽상경화증의 임상적 결과, 특히, 이환 및 사망을 억제할 수 있다.

투여량은 당업자에 주지된 바와 같이, 사용되는 특정한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제제, 치료받는 특정 상태, 및 그의 경중, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 물리적 상태 및 환자가 금식 중인지 또는 음식물을 섭취 하였는지의 여부, 뿐만 아니라 환자가 복용할 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 환자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다는 것은 명백하다. 하기의 1일 유효량 범위는 따라서, 단지 가이드라인일 뿐이다.

과지질혈증, 비만증, 또는 죽상경화증 치료의 당업자는 하기의 시험 결과로부터 화합물 A 의 1일 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 치료학적 유효량은 0.01mg/kg 내지 5mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 3mg/kg 체중일 것이다. 1일 1회 단일 제제를 경구 투여하는 것으로 충분하다. 상기 1일 1회 제제는 바람직하게 단위 제형 당 예를 들어, 50mg 내지 250mg, 특히 100 내지 150mg 의 화합물 A 를 포함하는 단위 제형으로 제제화된다.

이미 언급한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 그 염은 매우 제한된 수용해도를 가지며 결정성 형태인 경우 거의 녹지 않는다. 이들은 가용화제, 예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 존재 하에 물에 용해시킬 수 있다. 그러나, 액상 제제 이외에 화학식 (I)의 화합물의 고형 약제학적 제형을 갖는 것이 매우 바람직하다. 2 이상의 단위 제형 대신에 하나의 단위 제형이 활성 성분의 필요한 1일 투여량을 포함하는, 높은 약물 함량의 제형이 약제학적 개발에 있어서 또하나의 바람직한 목적이다. 의약을 환자-또는 그 점에 관해서는 어느 동물-에 1일 중 아무 때나 투여하할 수 있도록, 특히 금식 상태인 환자(포유동물)에 투여할 수 있도록 하기 위하여 제형의 생체이용률은 환자의 금식 또는 섭취한 음식과 독립적인 것이 이상적이다. 본 발명은 금식 및 음식물 섭취 지원자에서 거의 동등한 생체이용률을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 1일 1회(once daily, o.d.) 고형 제형을 제공한다.

이 단계에서, 지질 저하제 또는 그의 활성 대사물의 치료학적으로 유효한 혈중 농도가 최소한 24시간 용이하게 지속된다는 것이 주목된다. 주된 조건은 지질 저하제가 혈장에 도달해야 한다는 것이다. 용출된 지질 저하제의 위로부터의 흡수는 본질적으로 문제가 되지 않는다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 서방성 제형은 필요가 없으며, 속방성 제형이 바람직하다. 즉, 치료학적 유효량의 지질 저하제 투여의 주된 문제는 첫째로 충분한 양의 지질 저하제가 순환계에 들어갈 수 있도록 용액에 충분히 오랫동안 잔류하고, 이것이 용이하게 생체이용불가능한 형태로, 특히 (예를 들어, 지질 저하제가 수성 매질에서 침전되는 경우 형성되는) 결정성 지질 저하제로 전환되지 않음을 보장하는 것과 관련있다.

본 발명은 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물, 특히 인간에 투여할 수 있는 수용성 중합체 및 지질 저하제의 약제학적 조성물을 제공하며, 단일 제형을 1일 1회 투여할 수 있다. 금식 및 음식물섭취 동물에 있어서 이러한 제형으로부터의 약물의 생체이용률은 비교할 만하다. 제형은 예를 들어, 통상의 타정 또는 캅셀 충전 기술에 의하여 용이하게 제조할 수 있다. 제형은 이하에서 상세히 설명하는 바와 같이 치료학적 유효량의 입자를 포함한다.

상기 신규 입자는 다음을 포함하는 고체 분산물로 구성된다:

(a) 화학식 (I)의 지질 저하제, 또는 그의 입체이성체 또는 2이상의 입체이성체의 혼합물 및

(b) 1 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체.

용어 "고체 분산물" 은 최소한 2개의 성분을 포함하여, 하나의 성분이 다른 성분(들) 전체에 걸쳐서 다소 균일하게 분산된 고체 상태(액체 또는 기체 상태의 반대로서)의 계로 정의된다. 성분들의 상기 분산물이 전체적으로 화학적 및 물리적으로 단일 또는 균질하거나, 열역학적으로 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산물은 이하에서 "고체 용액" 으로 언급된다. 그 안의 성분들이 통상 투여하려는 유기체에 즉시 생체이용가능하기 때문에 고체 용액은 바람직한 물리적 계이다. 이러한 유리함은 대개 상기 고체 용액이 액상 매질, 예를 들어, 위액에 접촉하는 경우 쉽게 액체 용액을 형성함에 의하여 설명될 수 있다. 용출의 용이함은 최소한 부분적으로 고체 용액으로부터의 성분 용출에 필요한 에너지가 결정성 또는 미세결정성 고체 상으로부터의 성분 용출에 필요한 것보다 적다는 사실에 기인할 수 있다.

용어 "고체 분산물" 은 또한 고체 용액보다 전체적으로 덜 균질한 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 화학적 및 물리적으로 단일하지 않거나 2개 이상의 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산물" 은 또한 무정형, 미세결정성 또는 결정성 (a), 또는 무정형, 미세결정성 또는 결정성 (b), 또는 양자가 (b) 또는 (a) 를 포함하는 다른 상, 또는 (a) 및 (b)를 포함하는 고체 용액에 다소 균일하게 분산된 영역(domain) 또는 소영역(small region)을 갖는 입자에 관한 것이다. 상기 영역은 입자 내에서 몇 가지 물리적 특징에 의하여 구별되어 표시되는, 전체 입자 크기에 비하여 작은 크기의 영역이며, 입자 전체에 걸쳐 균일하고 임의적으로 분포한다. (a) 영역은 전형적으로 약 25㎛ 이하, 바람직하게는 20㎛ 이하의 크기를 갖는다.

본 발명에 따른 입자는 먼저 성분의 고체 분산물을 제조하고, 임의로 상기 분산물을 분쇄 (grinding, milling)하여 제조할 수 있다. 고체 분산물을 제조하는데 있어서, 용융압출, 분무건조 및 용액증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하며, 용융압출이 바람직하다.

용융압출 제조방법은 다음 단계를 포함한다:

a) 성분 (a) 및 (b) 의 혼합,

b) 임의로 첨가제를 상기 수득한 혼합물에 혼합,

c) 제조기(compounder) 중에서 균질한 용융물로 가열 및 연합(kneading),

d) 상기 수득한 용융물을 1 이상의 노즐로 압출,

e) 용융물이 응고될 때까지 냉각.

용어 "용융" 및 "용융시킴" 은 넓게 해석되어야 한다. 우리의 목적을 위하여, 이러한 용어는 고체 상태에서 액체 상태로의 변경을 의미할 뿐만 아니라, 또한 유리 상태 또는 고무 상태로의 전이로 언급될 수 있으며, 혼합물의 한 성분이 다른 것에 다소 균질하게 삽입(embed)되는 것이 가능하다. 특별한 경우, 한 성분이 용융될 수 있고, 다른 성분(들)이 용융물에 용해되어 용액을 형성할 수 있고, 냉각시 유리한 용출 특성을 갖는 고체 용액을 형성할 수 있다.

용융압출의 가장 중요한 파라미터 중의 하나는 용융압출기가 작동하는 온도이다. 작동 온도는 약 120℃ 내지 약 300℃에서 용이하게 변할 수 있고, 바람직하게는 약 170℃ 내지 약 230℃에서, 특히 180℃ 내지 220℃에서 변할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 120℃ 미만의 온도에서는 지질 저하제가 대부분의 수용성 중합체에서 완전히 용해되기 어렵고, 압출물이 필요한 생체이용률을 갖지 못한다. 또한, 혼합물의 높은 점성 때문에 제조방법이 어렵다. 300℃ 이상의 온도에서는 수용성 중합체가 허용될 수 없는 수준까지 분해된다. 이러한 활성 성분 대부분이 열에 대해 매우 안정하기 때문에 300℃ 이하의 온도에서 지질 저하제의 분해를 염려할 필요가 거의 없다는 것은 주목할 만하다.

수용성 중합체가 너무 오랫동안 열 요소와 접촉하게 되는 경우 비교적 낮은 온도에서조차 분해되기 시작할 수 있기 때문에 처리 속도가 중요하다.

당업자가 상기 주어진 범위에서 용융압출 과정의 파라미터를 최적화할 수 있을 것으로 판단된다. 작동 온도는 또한 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기 내의 환경(configuration)의 종류에 의하여 결정될 것이다. 압출기 중에서 성분을 용융, 혼합 및 용해하는데 필요한 대부분의 에너지는 열 요소에 의하여 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 내의 물질의 마찰은 또한 상당한 양의 에너지를 혼합물에 제공하고, 성분의 균질한 용융물의 형성에 필요하다. 이러한 결과는 원통 구획이 가열될 수 있고, 스크류가 일련의 전달 및 연합(kneading)(또는 패들) 요소로 이루어진 트윈 스크류 제조기에서 용이하게 얻을 수 있다.

성분 용액의 분무-건조는 또한 상기 성분의 고체 분산물을 수득할 수 있고, 용융압출 제조과정의, 특히 수용성 중합체 또는 지질 저하제가 압출 조건을 견디기에 충분히 안정하지 못한 경우 및 나머지 용매를 고체 분산물로부터 효과적으로 제거할 수 있는 경우의 유용한 대안이 될 수 있다. 또다른 가능한 제조방법은 성분 용액을 제조하고, 상기 용액을 넓은 표면적에 부어서 얇은 필름을 형성하고, 용매를 여기에서 제거하는 것으로 구성된다.

고체 분산물은 입자 크기가 850㎛ 이하, 바라직하게는 500㎛ 이하, 가장 바람직하게는 125㎛ 이하인 입자로 분쇄한다. 입자 크기는 허용될 수 있는 특성, 예를 들어, 용출 속도, 경도, 붕해 및 외관을 갖는 정제의 제조에 있어서 중요한 인자임이 판명났다. 입자 크기 분포는 바람직하게는 입자의 70% 이상이(무게에 의하여 측정됨) 약 50㎛ 내지 약 500㎛, 더욱 바람직하게는 약 50㎛ 내지 약 200㎛, 가장 바람직하게는 약 50㎛ 내지 약 125㎛ 범위의 직경을 갖는다. 여기에서 언급한 크기의 입자는 이들을 CRC 핸드북 64판, F-114 면에서 기술한 공칭(nominal) 표준 시험 체를 통하여 사분하여 수득할 수 있다. 공칭 표준 체는 메쉬/구멍 폭(㎛), DIN 4188(mm), ASTM E 11-70 (No), 타일러(Tyler)^R(메쉬) 또는 BS 410(메쉬) 값에 의하여 특징 지워진다. 본 발명의 상세한 설명 및 하기의 특허청구범위에 있어서, 입자 크기는 메쉬/구멍 폭(mm) 및 상응하는 체 번호(ASTM E11-70 표준)로서 언급함에 의하여 나타낸다.

바람직한 것은 지질 저하제가 비결정성 상인 입자인 것으로서, 지질 저하제의 일부 또는 전부가 미세결정 또는 결정성 형태인 것보다 본질적으로 빠른 용출속도를 갖는다.

바람직하게는, 고체 분산물이 (a) 및 (b)를 포함하는 고체 용액 형태이다. 대안으로, 무정형 또는 미세결정성 (a), 또는 무정형 또는 미세결정성 (b) 가 (a) 및 (b)를 포함하는 고체 용액에 다소 균질하게 분산된 분산물 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 입자에서 수용성 중합체는 20℃의 2% 수용액에 용해된 경우 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 중합체이다. 예를 들어, 수용성 중합체는 다음을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:

-알킬셀룰로스, 예를 들어, 메틸셀룰로스,

-하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시부틸셀룰로스,

-하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스,

-카복시알킬알킬셀룰로스, 예를 들어, 소듐 카복시메틸에틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스 에스테르,

-전분,

-펙틴, 예를 들어, 소듐 카복시메틸아밀로펙틴,

-키틴 유도체, 예를 들어, 키토산,

-다당류, 예를 들어, 알긴(algin)산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸스, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검, 잔탄(xanthan)검,

-폴리아크릴산 및 그의 염,

-폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체,

-폴리비닐알콜,

-폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체,

-폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체.

약제학적으로 허용되고, 상기 언급한 바와 같이 적합한 물리-화학적 특성을 갖는, 수많은 중합체가 본 발명에 따른 입자를 제조하는데 동등하게 적합하다.

바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 즉 HPMC이고, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트와의 공중합체, 특히, PVP-VA 64이다. 상기 HPMC 는 수용성으로 되기 위하여 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시기를 포함한다. 약 0.8 내지 약 2.5 의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0 의 하이드록시프로필 몰 치환도를 갖는 HPMC 가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 무수 글루코스 단위 당 존재하는 메틸 에테르기의 평균수를 나타낸다. 하이드록시프로필 몰치환은 셀룰로스 분자의 각각의 무수 글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 나타낸다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이프로멜로스(hypromellose)의 미국 채택 명칭이다[참조 : Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29판, 1435면). 네자리 숫자 "2910" 에서, 처음의 두 숫자는 메톡실기의 대략의 백분률을 나타내고, 세번째 및 네번째 숫자는 하이드록시프로폭실기의 대략의 백분률 조성을 나타낸다; 5mPa.s 는 20℃의 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다.

HPMC 의 분자량은 보통 분쇄 압출물의 방출 추이뿐만 아니라 그의 물리적 특성에도 모두 영향을 준다. 바람직한 방출 추이는 따라서, 적합한 분자량의 HPMC 를 선택하여 설계할 수 있다; 활성 성분의 입자로부터의 속방성을 위해서는 저분자량 중합체가 바람직하다. 고분자량 HPMC 는 서방성 약제학적 제형을 수득할 것이다. 수용성 셀룰로스 에테르의 분자량은 일반적으로 상기 중합체를 2중량% 포함하는 20℃의 수용액에서의 겉보기 점도에 의하여 표현된다. 적합한 HPMC 는 약 1 내지 약 100mPa.s, 특히 약 3 내지 약 15mPa.s, 바람직하게는 약 5mPa.s 의 점도를 갖는 것을 포함한다. 5mPa.s 의 점도를 갖는 HPMC 의 가장 바람직한 형태는 상업적으로 구매가능한 HPMC 2910 5mPa.s 이며, 이것이 하기 및 실험 부분에서 논의하는 바와 같이 지질 저하제의 우수한 경구 제제를 제조할 수 있는 입자를 수득할 수 있기 때문이다.

PVP-VA 64 는 물 및 알콜 모두에 용해될 수 있는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체이며, Kollidon^RVA 64 로서 BASF 로부터 상업적으로 구매가능하다. 공중합체는 질량비 6:4 의 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐아세테이트로부터 유도되며, CAS nr 25086-89-9로 표시된다. 공중합체는 속방성 제제를 위하여 매트릭스 물질로서 사용하는데 특히 적합하고, 비교적 생체이용률이 낮은 약물과 용이하게 용융압출되어 즉시 용출될 수 있는 분산물을 형성할 수 있다.

(a):(b) 의 중량 대 중량 비는 1:1 내지 1:35, 바람직하게는 1:1 내지 1:5 의 범위이다. (화합물 A):(HPMC 2910 5mPa.s)의 경우, 상기 비는 약 1:1 내지 약 1:4의 범위일 수 있고, 약 1:3이 최적이다. 지질 저하제 대 다른 수용성 중합체의 중량 대 중량 비는 당업자에 의하여 간단한 실험에 의해 결정될 수 있다. 하한은 실무를 고려하여 결정한다. 확실히, 지질 저하제의 치료학적 유효량(1일 약 25mg 내지 약 200mg, 바람직하게는 약 150mg)이 주어지면, 비율의 하한은 하나의 실용적인 크기의 제형으로 제조될 수 있는 혼합물의 최대량에 의하여 결정된다.

수용성 중합체의 상대적인 양이 너무 많은 경우, 치료학적 수준에 이르기 위해 필요한 혼합물의 절대량은 하나의 캅셀 또는 정제로 제조하기에 너무 많을 것이다. 정제는 예를 들어, 최대 약 1g의 중량을 갖고, 압출물은 최대 그의 약 90% (w/w)를 차지한다. 따라서, 지질 저하제 대 수용성 중합체의 양의 하한은 1:35(25mg 지질 저하제 + 875mg 수용성 중합체)이다.

반면에 비율이 너무 높으면 이것은 지질 저하제의 양이 수용성 중합체의 양에 비하여 비교적 많음을 의미하며, 따라서, 지질 저하제가 수용성 중합체에 충분히 용해되지 않을 위험이 있고, 필요한 생체이용률을 얻지 못할 수 있다. 화합물이 수용성 중합체에 용해되는 정도는 종종 시각적으로 체크될 수 있다: 압출물이 투명한 경우 화합물이 수용성 중합체에 거의 완전히 용해되었을 것이다. 1:1 상한은 상기 비율 이상에서 지질 저하제를 HPMC 2910 5mPa.s 와 함께 압출하여 생성된 압출물이 고체 용액을 형성하지만, 분쇄되는 동안 부분적으로 결정화하는 것이 관찰된다는 사실에 의하여 결정되었다. 1:1의 상한은 특정 수용성 중합체에 대해서는 과소 평가된 것으로 판단될 것이다. 실험시간이 수반되지 않는다면 이것은 쉽게 확립할 수 있기 때문에 (a):(b) 의 비율이 1:1 보다 큰 고체 분산물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

바람직한 입자는 성분들을 용융압출하고, 분쇄하고, 임의로 사분하여 수득할 수 있는 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 1중량부의 지질 저하제, 특히 화합물 A, 및 1 내지 3 중량부의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC 2910 5mPa.s 를 포함하는 고체 용액으로 구성된 입자에 관한 것으로, 상기 성분을 혼합하고, 혼합물을 120℃ 내지 300℃의 범위의 온도에서 용융압출하고, 압출물을 분쇄하고, 임의로 상기 수득한 입자를 사분하여 수득할 수 있다. 제조방법은 용이하게 수행할 수 있고, 유기 용매가 없는 지질 저하제 입자를 수득한다.

이상에서 기술한 입자는 추가로 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 붕해제, 가소제, 향미제(flavor), 착색제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 상기 부형제는 열에 민감해서는 안되며, 다른 말로 바꾸면, 이들은 용융압출기의 작동 온도에서 다른 뚜렷한 붕괴 또는 분해를 보여서는 안된다.

현재의 지질 저하제 : HPMC 2910 5mPa.s 제제에 있어서, 가소제의 양은 바람직하게는 0% 내지 15%(w/w)의 소량, 바람직하게는 5%(w/w) 이하, 특히 0%(w/w)이다. 다른 수용성 중합체에 대해서, 이하에서 언급하는 가소제는 (a), (b) 및 가소제의 용융물이 형성되는 온도를 낮추며, 이러한 용융점의 저하는 중합체에 열적 안정성의 한계가 있는 경우 유리하기 때문에, 가소제는 매우 다양한 양으로, 종종 많은 양으로 사용될 수 있다. 적합한 가소제는 약제학적으로 허용되며, 저분자량 폴리알콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 1,000g/mol 미만의 분자량을 갖는 기타 폴리에틸렌 글리콜; 200g/mol 미만의 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예를 들어, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르 형태 가소제, 예를 들어, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예를 들어, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민; 트리에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 등을 포함한다. 물론, 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히, 프로필렌 글리콜이 바람직하다.

일단 압출물을 수득하면, 이것을 분쇄하고, 사분하고, "통상의" 성분으로 사용하여 약제학적 제형으로 제조한다.

본 발명의 입자는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 제형으로 제제화할 수 있다. 비록, 처음에는 정제, 캅셀제와 같은 경구 투여용 약제학적 제형을 예상하였지만, 본 발명의 입자는 또한 직장 투여용과 같은 약제학적 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 정제 또는 캅셀제로 성형된 경구 투여용에 적합한 것이다.

정제는 통상의 성분 또는 부형제와 함께 통상의 타정기 및 통상의 타정 기술로 제조할 수 있다. 또한, 이들은 저비용으로 제조할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 지질 저하제, 예를 들어 화합물 A의 1일 유효량의 범위는 약 25mg 내지 약 200mg o.d., 바람직하게는 약 100 내지 약 150mg o.d. 이다. (a):(b)의 중량 대 중량 비가 최대한 약 1:1 임을 고려하는 경우, 1개의 제형이 최소한 90mg 의 무게가 나감을 추정할 수 있다. 정제의 모양은 둥글거나, 타원형이거나 직사각형일 수 있다. 큰 제형을 환자가 쉽게 삼키기 위하여, 정제를 적합한 모양으로 하는 것이 유리하다. 편하게 삼킬 수 있는 정제는 따라서, 모양이 둥근 것보다는 긴 것이 바람직하다. 특히, 양쪽이 볼록한 편평한 정제가 바람직하다. 이하에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 정제를 필름 코팅하는 것이 삼키기에 용이하도록 하는데 더욱 기여할 수 있다.

경구 섭취시 지질 저하제를 신속히 방출시키고, 우수한 생체이용률을 갖는 정제는 정제가 위에서 신속히 붕해(속방)할 수 있고, 유리되는 입자가 서로 멀리 떨어져서 합체되지 않도록 하는 방법으로 설계하여, 지질 저하제의 국소적 고농도 및 약물이 침전하는 기회(생체이용률)를 제공한다. 바람직한 효과는 붕해제 및 희석제의 혼합물 전체에 걸쳐 상기 입자를 균질하게 분포시켜 얻을 수 있다. 대안으로 일부 붕해제 및 희석제를 화학식 (I)의 지질 저하제 및 수용성 중합체의 물리적 혼합물에 혼합시켜, 내부 붕해제 및 희석제를 포함하는 고체 용액으로 구성된 입자를 제조하여 수득할 수 있다.

적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것이다. 그 예는 친수성, 불용성 또는 거의 수불용성의 가교 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈(가교 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카멜로스(가교 소듐 카복시메틸셀룰로스)이다. 본 발명에 따른 속방성 정제의 붕해제의 양은 형편에 따라 약 3 내지 약 15%(w/w), 바람직하게는 약 7 내지 9%, 특히 약 8.5%(w/w)의 범위이다. 섭취시 입자가 위 용량의 많은 부피에 걸쳐 퍼지는 것을 보장하기 위하여 이 양은 통상의 정제보다 더 커지려는 경향이 있다. 본래부터 붕해제는 벌크로 사용시 서방성 제제를 수득하기 때문에, 희석제 또는 충진제로 불리우는 불활성 물질로 희석하는 것이 유리하다.

다양한 물질이 희석제 또는 충진제로 사용될 수 있다. 예는 분무건조 또는 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(예를 들어, 미세결정 셀룰로스 Avicel^TM), 이수화물 또는 무수 이염기 칼슘 포스페이트, 및 당업계에 공지된 다른 것 및 그들의 혼합물이다. 상업적으로 Microcelac^TM으로 구매가능한 상업용의 락토스 일수화물(75%) 및 미세결정 셀룰로스(25%)의 분무건조된 혼합물이 바람직하다. 정제에서 희석제 또는 충진제의 양은 형편에 따라 약 20% 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 25% 내지 약 32%(w/w)의 범위이다.

정제는 다양한 1종 이상의 다른 통상의 부형제, 예를 들어, 결합제, 완충제, 활택제, 활주제(glidant), 농조화제, 감미제, 향미제, 및 착색제를 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다중 목적을 만족한다. 활택제 및 활주제는 어떤 제형의 제조에 사용될 수 있고, 정제를 제조하는 경우 통상적으로 사용될 것이다. 활택제 및 활주제의 예는 경화 식물유, 예를 들어, 경화 면실유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 탈크, 그 혼합물, 및 당업계에 공지된 다른 것이다. 흥미로운 활택제 및 활주제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이다. 바람직한 활택제는 경화 식물유 I형(미분화)이고, 가장 바람직한 것은 경화 탈취 면실유(Karlshamns으로부터 Akofine NF^TM(이전에는 Sterotex^TM)으로 상업적 구매가능)이다. 활택제 및 활주제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%를 포함한다.

다른 부형제, 예를 들어, 착색제 및 안료를 본 발명의 정제에 가할 수 있다. 착색제 및 안료는 이산화 티탄 및 음식에 적합한 색소를 포함한다. 착색제는 본 발명의 정제에서 임의의 성분이나, 사용하는 경우, 착색제는 총 정제 중량에 기초하여 3.5% 이하의 양으로 존재할 수 있다.

향미제는 조성물에서 있어서 임의적이고, 합성 향미 오일 및 향미 향료 또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 과일 등의 추출물, 등 및 그 배합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 신나몬유, 윈터그린(wintergreen)유, 페퍼민트유, 월계수유, 아니스유, 유칼립투스(eucalyptus)유, 타임(thyme)유를 포함할 수 있다. 바닐라, 감귤류의 오일, 예를 들어, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트의 오일, 과일 정유, 예를 들어 사과, 바나나, 배, 복숭아, 스트로베리, 나무딸기(raspberry), 체리, 플럼(plum), 파인애플, 살구 등의 정유도 또한 향미제로서 유용하다. 향미제의 양은 원하는 기관감각수용성 효과를 포함하는 수많은 인자에 의존한다. 일반적으로 향미제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.

당업계에 공지된 바와 같이, 정제 혼합물은 타정하기 전에 건식조립 또는 습식조립할 수 있다. 타정 과정 자체는 다른 점에 있어서는 일반적이고, 통상의 타정기를 사용하여 성분의 원하는 혼합물로부터 적합한 모양으로 정제를 형성시켜 용이하게 실행할 수 있다.

본 발명의 정제는 추가로 맛을 개선하고, 삼키는데 용이함 및 우수한 외관을 제공하기 위하여 필름-코팅될 수 있다. 많은 적합한 중합체 필름-코팅 물질이 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC, 특히 HPMC 2910 5mPa.s 이다. 하이드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 여기에서 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 이외에 피막은 추가로 가소제(예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 임의로 안료(예를 들어, 이산화티탄)를 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 또한 항점착제로서 탈크를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 속방성 정제에 있어서, 피막은 소량이고, 중량으로 보아 총 정제 중량의 약 3.5%(w/w) 미만을 차지한다.

바람직한 제형은 입자의 중량이 총 제형 총 중량의 40% 내지 60% 범위이고, 희석제의 중량은 20 내지 40%, 붕해제의 중량은 3 내지 10%이고, 나머지가 상기한 1개 이상의 부형제를 차지하는 것이다.

100mg 의 화합물 A를 포함하는 바람직한 경구 제형의 예로서 하기의 처방이 주어진다:

13.44% 화합물 A(100mg)

40.32% HPMC 2910 5mPa.s(300mg)

30.38% 락토스 일수화물 : 미세결정 셀룰로스 (75:25)의 분무건조된 혼합물(226mg)

8.44% 크로스포비돈(62.8mg)

2.77% 탈크(20.6mg)

0.91% 경화 식물유 I형(6.8mg)

0.27% 콜로이드성 무수 실리카(2mg)

0.23% 마그네슘 스테아레이트(1.8mg) 으로

96.77% 핵정(720mg) 수득하고,

1.84% HPMC 2910 5mPa.s(13.7mg)

0.46% 프로필렌 글리콜(3.282㎕)(3.4mg)

0.37% 탈크(2.76mg)

0.56% 이산화티탄(4.14mg) 으로

3.23% 피막(24mg) 을 수득하여, 함께

100% 필름코팅정(744mg) 제조.

25mg 의 화합물 A를 포함하는 더욱 바람직한 경구 제형의 예로서 하기의 처방이 주어진다:

27.8% 화합물 A(25mg)

27.8% HPMC 2910 5mPa.s(25mg)

30.38% 락토스 일수화물 : 미세결정 셀룰로스 (75:25)의 분무건조된 혼합물(28.25mg)

8.44% 크로스포비돈(7.85mg)

2.77% 탈크(2.575mg)

0.91% 경화 식물유 I형(0.85mg)

0.27% 콜로이드성 무수 실리카(0.25mg)

0.23% 마그네슘 스테아레이트(0.225mg) 으로

96.77% 핵정(90mg) 수득하고,

1.84% HPMC 2910 5mPa.s(1.7125mg)

0.46% 프로필렌 글리콜(0.41025㎕)(0.425mg)

0.37% 탈크(0.345mg)

0.56% 이산화티탄(0.5175mg) 으로

3.23% 피막(3mg) 을 수득하여, 함께

100% 필름코팅정(93mg) 제조.

표준 자동 캅셀 충진 기계를 사용하여 적당한 양의 용융 압출물 입자를 적당한 크기의 캅셀에 충진시킴에 의하여 캅셀을 제조할 수 있다. 입자들이 서로 점착되는 것을 막기 위하여, 밀봉 코팅 중합체 층을 사용하여 그들을 유리하게 코팅한다. 1,000㎛ 미만, 특히 850㎛ 미만이며, 500㎛ 초과, 특히 600㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 입자가 바람직한데, 왜냐하면 그들은 셀라 코팅(sela coat)하기에 용이하고, 캅셀에 충진시키기에 용이하기 때문이다. 본원에 언급된 크기의 입자들은 CRC 핸드북, 64판, F-114면에 기술된 바와 같은 공칭 표준 시험 체(nominal standard test sieve)를 통하여 그들을 사분함에 의하여 수득할 수 있다. 공칭 표준 체는 메쉬/구멍 폭(㎛), DIN 4188(mm), ASTM E 11-70 (No), 타일러(Tyler)^R(메쉬) 또는 BS 410(메쉬) 값에 의하여 특징 지워진다. 본 발명의 상세한 설명 및 하기의 특허청구범위에 있어서, 입자 크기는 메쉬/구멍 폭(mm) 및 상응하는 체 번호(ASTM E11-70 표준)로서 언급함에 의하여 나타낸다.

부르스터(Wurster) 바닥 분무 삽입 장착 유동층 조립기에서 밀봉 코팅 중합체 층을 입자에 적용한다. 밀봉 코팅 용액은 적절한 양의 밀봉 코팅 중합체를 적당한 용매 시스템에 용해시켜서 제조할 수 있다. 그러한 시스템은 예를 들어, 예컨대 부탄온으로 변성시킬 수 있는 에탄올과 같은 알콜과 임의로 혼합된 메틸렌 클로라이드이다. 밀봉 코팅 분무 용액 중의 밀봉 코팅 중합체의 양은 7 내지 12 %(w/w) 범위일 수 있고, 바람직하게 약 10% 이다. 밀봉 코팅 과정 중에 밀봉 코팅 분무 용액을 유리하게 교반한다. 적합한 조건은 후술하는 실시예에서 보다 상세하게 기술한다.

밀봉 코팅 과정은 예컨대, 질소와 같은 불활성 대기 하에서 바람직하게 수행한다. 코팅 장치는 바람직하게 효율적인 응축 시스템을 포함하는 적당한 용매 회수 시스템을 갖춰야 한다.

캅셀 충진 속도는 중량 분배에 영향을 미칠 수 있으며, 모니터되어야 한다. 약 75% 내지 85% 의 최고 속도로 작동시키고, 많은 경우에 있어서 최고 속도로 작동시킬 때, 우수한 결과가 얻어진다.

본 발명에 따른 바람직한 제형은, 지질 저하제 100mg 에 상당하는 제형을 75rpm 의 패들 회전 속도, 37℃, 0.1N HCl 900㎖와 같은 적어도 엄격한 조건 하 USP-2 용출 장치 중에서 USP 시험〈711〉에 기술된 바와 같이 시험하였을 때, 이용할 수 있는 지질 저하제의 40% 이상이 60분 내에 용출되는 것이다. 이러한 한정에 부합되는 정제는 Q＞40%(60')를 갖는다고 말할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 정제는 보다 신속히 용출되어 Q＞75% (60'), 보다 바람직하게 Q＞75%(45')를 가질 것이다.

본 발명은 또한 성분들을 혼합한 후, 120℃ - 300℃의 범위, 바람직하게 170℃ - 230℃의 범위, 특히 180℃ - 220℃의 범위의 온도에서 상기 혼합물을 압출시킨 후, 압출물을 분쇄한 후, 입자를 임의로 사분함을 특징으로 하여 전술한 바와 같은 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 화학식(I)의 지질 저하제, 입체 이성체 또는 둘 이상의 입체 이성체들의 혼합물, 및

(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체의 용용-압출에 의하여 수득할 수 있는 고체 분산물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 전술한 바와 같은 입자의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합한 후, 그 혼합물을 타정하여 정제를 제조함을 특징으로 하여 전술한 바와 같은 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유 동물에게 경구 투여하기 위한 약제학적 제형으로서, 그러한 단위 제형을 상기 포유 동물에 1일 1회 투여할 수 있는 제형을 제조하는 데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 입자에 관한 것이다.

본 발명은 또한 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유 동물에 경구 투여하기 위한 약제학적 제형으로서, 그러한 제형을 상기 포유 동물의 음식물 섭취와 관계없이 하루 중 어느 때라도 투여할 수 있는 제형을 제조하는 데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 입자에 관한 것이다.

본 발명은 또한 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유 동물에 경구 투여하기 위한 약제학적 제형으로서, 그러한 단위 제형을 상기 포유 동물에게 1일 1회 투여할 수 있는 제형을 제조하는 데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 입자의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유 동물에 경구 투여하기 위한 약제학적 제형으로서, 그러한 제형을 상기 포유 동물의 음식물 섭취와 관계없이 하루 중 어느 때라도 투여할 수 있는 제형을 제조하는 데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 입자의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 1일 1회 투여할 수 있는 경구용 단위 제형 중에 지질 저하제 유효량을 포유 동물에게 투여함을 포함하여 포유 동물의 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 음식물 섭취와 관계없이 하루 중 어느 때라도 투여할 수 있는 경구용 단위 제형 중의 지질 저하제 유효량을 포유 동물에게 투여함을 포함하여 포유 동물의 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 용기(container), 전술한 바와 같은 지질 저하제의 경구 제형을 포함하고, 상기 제형이 음식물 섭취와 함께 또는 음식물 섭취 없이 투여될 수 있는지에 관하여 제한되지 않는다는 포장 서면 설명(package written matter)이 결부된 상업적 판매에 적합한 약제학적 포장에 관한 것이다.

실험 부분

하기 표들은 화학식(I) 화합물의 제제, 그들의 물리적 데이터, 및 제조될 수 있는 당해 화합물에 따른 WO-96/13499의 실시예를 나타낸다. 약물학적 실시예에서, 화학식(I) 화합물의 지질 저하 효과를 나타낸다. 그리고, 하기 실시예들은 화합물 A (화합물 40)가 어떻게 고용체(solid solution)로 전환되어, 어떻게 우수한 생체 이용률을 갖는 고체 제형으로 제형화 되는지를 설명한다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

약물학

실시예 1: 아포리포단백질(apolipoprotein) B (아포 B) 억제 시험

합성하여 저-밀도 지단백질을 분비하는 배양된 인간 간 세포(Hep G-2 세포)를 방사 활성적으로 표지된 류신을 함유하는 액체 배지 중에서 37℃에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 그래서, 방사 활성적으로 표지된 류신을 아포리포단백질 B 중에 혼입시켰다. 액체 배지를 경사 분리한 후, 아포리포단백질 B를 이중 면역 침전법(double immunoprecipitation)에 의하여 분리하였다. 즉, 제1 아포리포단백질 B-특이적 항체(항체 1)를 액체 배지에 첨가한 후, 이어서 아포B-항체1-복합체에 특이적으로 결합하는 제2 항체(항체 2)를 첨가하였다. 그렇게 형성되어 침전된 아포B-항체1-항체2 복합체를 원심 분리에 의하여 분리하였다. 분리된 복합체의 방사 활성을 측정함에 의하여 밤 동안에 합성된 아포리포단백질 B의 양을 정량하였다. 시험 화합물의 억제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 상이한 농도로 액체 배지에 첨가한 후, 시험 화합물의 존재 하에 합성된 아포리포단백질 B의 농도(아포 B 농도(처리군))를 시험 화합물의 부재 하에 합성된 아포리포단백질 B의 농도(아포 B 농도(대조군))와 비교하였다. 각 실험에 있어서, 아포리포단백질-B 제제의 억제율을 하기와 같이 나타내었다:

억제율(%) = 100 x 1 - 아포 B 농도(처리군)

아포 B 농도(대조군)

보다 많은 실험을 동일한 농도에 대하여 수행하였을 때, 이들 실험에서 계산된 억제율의 중간 값을 계산하였다. IC₅₀-값(대조군의 50%로 아포 B 분비액을 감소시키는 데 필요한 약물의 농도)을 또한 컴퓨터로 계산하였다.

표 12는 화학식(I)의 몇몇 예시적 화합물의 IC₅₀-값을 나타낸다. 표 12에 나타내지 않고, 데이터가 이용될 수 있는 화학식(I)의 예시적 화합물은 1 x 10^-6M 이상의 IC₅₀-값을 갖는다.

[표 12]

실시예 2

a) 물리적 혼합물의 제조

화합물 A(1kg) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 5 mPa.s 또는 HPMC 2910 5 mPa.s (3kg) 의 100/300(w/w) 혼합물을 사분한 후, 혼합물이 균질해질 때까지 행성 혼합기(planetary mixture) 중에서 혼합하였다.

b) 용융 압출물의 제조

물리적 혼합물을 하기의 공정 파라미터를 갖는 타입 APV-베이커 MP19 PH 25:1 의 트윈 스크류식 용융 압출기에 공급하였다 : 첫 번째 구획의 온도 T1은 50-80℃이고, T2는 180-200℃이며, T3는 200-220℃이고, T4는 200-220℃이며, T5는 200-220℃이고, 트윈 스크류는 50-500 회전/분 의 속도를 가지며, 120분간 압출되었다. 압출물을 피츠밀(Fitzmill) 타입의 햄머 밀로 옮겼고, 체의 메쉬는 850㎛이며, 회전 속도는 분당 4760 회전이었다. 분쇄된 압출물을 다시 햄머 밀로 옮겼고, 이때 체의 메쉬는 500㎛이며, 회전 속도는 분당 4760 회전이었다.

c) 정제 혼합물의 제조

분무-건조 락토스 일수화물:미세결정 셀룰로스(75:25)(226g, 30.38%(w/w)), 크로스포비돈(62.8g, 8.44%(w/w)), 에어로실(Aerosil, 교질성 이산화규소) (2g, 0.27%(w/w))을 사분한 후, 균질한 혼합물이 수득될 때까지 분쇄된 압출물(400g, 53.77%(w/w))과 함께 행성 혼합기를 사용하여 혼합하였다(10분). 그 후, 행성 혼합기를 사용하여 균질한 혼합물이 수득될 때까지 상기 혼합물을 스테로텍스(Sterotex: 6.8g, 0.91%(w/w)), 탈크(20.6g, 2.77%) 및 마그네슘 스테아레이트(1.8g, 0.23%)와 혼합하였다(3 분).

d) 정제화

c)에서 수득된 혼합물을 사용하여, 익스센터프레스 커토이(Excenterpress Courtoy) 27 상에서, 타원형의 양쪽이 볼록한 하프-스코어드(half-scored) 정제를 제조하였다.

e) 필름-코팅

하기 중량의 성분을 포함하는 현탁액을 사용하여 d)에서 수득된 정제를 필름-코팅하였다: 탈광물화된 물(85%) 중의 HPMC 2910 5 mPa.s(8.6%), 프로필렌 글리콜(2.1%), 탈크(1.7%) 및 이산화티탄(2.6%). HPMC 2910 5 mPa.s를 정제수 2/3에 첨가한 후, 완전히 분산될 때까지 혼합하였다. 이 용액을 투명하게 될 때까지 정치시켰다. 프로필렌 글리콜을 첨가한 후, 용액을 균일하게 될 때까지 혼합하였다. 탈크 및 이산화티탄을 남아있는 1/3의 정제수에 첨가한 후, 균질화시켰다. 그 후, 그 용액 및 현탁액을 함께 혼합하였다. d)에서 수득된 정제를 코팅 팬에 놓은 후, 착색된 코팅 현탁액을 핵정에 분무하였다. 정제의 평균 중량은 744mg이었다.

f) 포장

코팅된 정제를 폴리비닐/알루미늄 호일 블리스터 팩으로 포장하고, 차례로 판지 상자로 포장하였다.

g) 용출 특성

100mg 정제 제제를 사용하여 시험관내 용출 연구를 수행하였다. 매질은 37℃에서 장치 2(USP 23, 〈711〉용출, pp.1791-1793)(패들, 50 rpm) 중의 0.1N HCl 900㎖ 이었다. 지시된 시간에 3㎖의 샘플을 취한 후, 254nm에서 그의 흡광도를 측정한 후, 그로부터 농도를 계산함에 의하여 시험 매질에 용출된 활성 성분 화합물 A의 농도를 측정하였다. 하기의 결과가 얻어졌다:

실시예 3

용융 압출물 정제 대 경구 액제의 생체 이용률 비교, 및 음식물 효과.

개방되고, 임의적이며, 대등한 그룹에 대한 3-웨이 교차 시험에 있어서, 100mg의 화합물 A를 포함하는 용융 압출물 정제의 경구 생체 이용률을 경구 액제의 그것과 비교하였다. 세 그룹의 6명의 건강한 남성 지원자들에게 공복 상태에서 단위 경구 용량의 화합물 A 100mg을 정제 형태로 투여하고, 표준 조반 직후 바로 투여하며, 공복 상태에서 경구 액제를 투여하였다. 교체되지 않은 약물에 대한 약물 동력학을 평가하였고, 하기의 표에 요약한다.

실시예 4

a) 분쇄된 용융 압출물

압출물을 피츠밀(Fitzmill) 타입의 햄머 밀에 넣은 후, 사분하여 600 내지 850mm 범위의 크기를 갖는 입자를 분리하였다(30 내지 20 메쉬 ASTM E11-70).

b) 밀봉-코팅 분무 용액

메틸렌 클로라이드(252g) 및 폴리에티렌 글리콜 20000 (Macrogol 20000) (28g)을 교반하면서 용기에 적하하였다. 혼합물을 균질화될 때까지 교반하였다.

c) 코팅 과정

1인치 부르스터(Wurster, 바닥 분무) 삽입 장착 유동층 조립기(Uniglatt)에 분쇄된 용융 압출물(700g)을 적하하였다. 입자들을 45℃-55℃의 건조 공기로 따뜻하게 하였다. 배출 공기 밸브를 개방함에 의하여 유동 공기 부피를 대략 그 최대치의 45%로 조절하였다. 그 후, 미리 제조된 밀봉-코팅 분무 용액을 약 20g.min^-1의 송달 속도로 약 1.7bar(0.17MPa)의 분무 공기압으로 그 입자들에 분무하였다. 분무 과정이 완결된 후, 약 10분 동안 50℃-55℃의 건조 공기를 추가로 공급함에 의하여 코팅된 입자들을 건조시켰다. 그 후, 약 5분 동안 20℃-25℃의 건조 공기를 공급함에 의하여 코팅된 입자들을 냉각시켰다. 장치를 비운 후, 코팅된 입자(718g)을 적당한 용기에 저장하였다.

d) 캅셀 충진

표준 자동 캅셀 충진 기계(예를 들어, Model Bosch GKF130)를 사용하여 코팅된 입자들(크기 번호 0의 활성 성분 100mg에 상응하는 코팅 입자 410mg)을 경질 젤라틴 캅셀 내에 충진하였다. 캅셀 충진 속도는 시간 당 약 8000 개의 캅셀이었다. 상기에서 기술된 공정 파라미터를 사용하여, 모든 요구, 특히 용출 명세서에 부합하는 화합물 A 100mg을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀을 수득하였다.

e) 용출 특성

100mg 캅셀 제제를 사용하여 시험관내 용출 연구를 수행하였다. 매질은 37℃에서 장치 2(USP 23, 〈711〉용출, pp.1791-1793)(패들, 75 rpm) 중의 0.1N HCl 900㎖ 이었다. 지시된 시간에 3㎖의 샘플을 취한 후, 253nm에서 그의 흡광도를 측정한 후, 그로부터 농도를 계산함에 의하여 시험 매질에 용출된 활성 성분 화합물 A의 농도를 측정하였다. 하기의 결과가 얻어졌다:

Claims

(a) 하기 화학식 (I)의 지질 저하제, 그의 N-옥사이드, 입체화학적 이성체 형태, 2 개 이상의 상기 형태의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염; 및

1 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체

를 포함하는 고체분산물로 구성된 입자:

[화학식 I]

상기식에서,

A 및 B 는 함께 하기 화학식의 이가 라디칼을 형성하고:

-N=CH- (a),

-CH=N- (b),

-CH₂-CH₂- (c),

-CH=CH- (d),

-CH₂- (e),

-CH₂-C(=O)- (f)

(여기에서, 화학식 (a) 및 (b) 의 이가 라디칼의 수소 원자는 C_1-6알킬로 치환될 수 있고; 화학식 (c), (d), (e) 및 (f) 의 이가 라디칼의 1 또는 2 개의 수소 원자는 C_1-6알킬로 치환될 수 있다);

R¹은 수소, C_1-6알킬 또는 할로이며;

R²는 수소 또는 할로이고;

R³은 수소; C_1-8알킬; C_3-6사이클로알킬; 또는 하이드록시, 옥소, C_3-6사이클로알킬 또는 아릴로 치환된 C_1-8알킬이며;

Het 는 피리딘; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노 또는 아릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리딘; 피리미딘; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노 또는 아릴로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리미딘; 테트라졸; C_1-6알킬 또는 아릴로 치환된 테트라졸; 트리아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 트리아졸; 티아디아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 티아디아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 옥사디아졸; 이미다졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 이미다졸; 티아졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 티아졸; 옥사졸; C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 옥사졸로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고;

아릴은 페닐, 또는 C_1-6알킬 또는 아릴로 치환된 페닐이다.
제 1 항에 있어서, 입자 크기가 850㎛ 미만인 입자.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 지질 저하제가 비-결정성 상인 입자.
제 3 항에 있어서, 고체 분산물이 (a) 및 (b)를 포함하는 고체 용액 형태이거나, 무정형 또는 미세결정성 (a), 또는 무정형 또는 미세결정성 (b) 가 (a) 및 (b)를 포함하는 고체 용액에 다소 균질하게 분산된 분산물 형태인 입자.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 20℃의 2% 수용액에 용해된 경우 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 중합체인 입자.
제 5 항에 있어서, 수용성 중합체가

-알킬셀룰로스, 예를 들어, 메틸셀룰로스,

-하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시부틸셀룰로스,

-하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스,

-카복시알킬알킬셀룰로스, 예를 들어, 카복시메틸에틸셀룰로스,

-카복시알킬셀룰로스 에스테르,

-전분,

-펙틴, 예를 들어, 소듐 카복시메틸아밀로펙틴,

-키틴 유도체, 예를 들어, 키토산,

-다당류, 예를 들어, 알긴(algin)산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸스, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검, 잔탄(xanthan)검,

-폴리아크릴산 및 그의 염,

-폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체,

-폴리비닐알콜,

-폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체,

-폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체:

를 포함하는 군으로부터 선택된 입자.
제 6 항에 있어서, 수용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC 2910 5mPa.s 인 입자.
제 7 항에 있어서, (a):(b) 의 중량 대 중량 비가 1:1 내지 1:35 의 범위인 입자.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분들을 용융압출하고, 분쇄하고, 임의로 사분하여 수득할 수 있는 입자.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량부의 지질 저하제 및 1 내지 3 중량부의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC 2910 5mPa.s 를 포함하는 고체 용액으로 구성되고, 상기 성분을 혼합하고, 혼합물을 120℃ - 300℃ 범위의 온도에서 압출하고, 압출물을 분쇄하고, 임의로 상기 수득한 입자를 사분하여 수득할 수 있는 입자.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 입자.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 저하제가 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-2-[[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및 특히, 부분입체이성체 (-)-[2S-[2알파,4알파(S^*)]] 인 입자.
치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 입자를 포함하는 약제학적 제형.
제 13 항에 있어서, 정제로서 성형된 경구 투여에 적합한 제형.
제 13 항에 있어서, 입자가 붕해제 및 희석제의 혼합물 전체에 걸쳐 균질하게 분포되어 있고, 경구 섭취시 지질 저하제를 신속히 방출시키기 위한 제형.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 필름-형성 중합체, 가소제, 및 임의로 안료를 포함하는 피막으로 피복된 제형.
제 15 항에 있어서, 희석제가 락토스 일수화물 및 미세결정 셀룰로스 (75:25)의 분무건조된 혼합물이고, 붕해제가 크로스포비돈 또는 크로스카멜로스인 제형.
제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 중량이 제형 총 중량의 최소한 40% 인 입자.
제 13 항에 있어서, 제형의 총 중량에 기초하여 중량으로서

13.44% 화합물 A(100mg)

40.32% HPMC 2910 5mPa.s(300mg)

30.38% 락토스 일수화물 : 미세결정 셀룰로스 (75:25)의 분무건조된 혼합물(226mg)

8.44% 크로스포비돈(62.8mg)

2.77% 탈크(20.6mg)

0.91% 경화 식물유 I 형(6.8mg)

0.27% 콜로이드성 무수 실리카(2mg)

0.23% 마그네슘 스테아레이트(1.8mg) 으로

96.77% 핵정(720mg) 수득하고,

1.84% HPMC 2910 5mPa.s(13.7mg)

0.46% 프로필렌 글리콜(3.282㎕)(3.4mg)

0.37% 탈크(2.76mg)

0.56% 이산화티탄(4.14mg) 으로

3.23% 피막(film coat)(24mg) 을 수득하여, 함께

100% 필름코팅정(744mg)을 제조한 것:

을 포함하는 제형:
제 13 항에 있어서, 캅셀로서 성형된 경구 투여에 적합한 제형.
제 20 항에 있어서, 입자가 밀봉 코팅 중합체 층으로 피복된 제형.
제 21 항에 있어서, 밀봉 코팅 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 20000 인 제형.
제 13 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 100mg 의 지질 저하제와 동등량의 제형을 최소한 하기와 같은 엄격한 조건 하에서 USP-2 용출 장치로 USP 시험〈711〉에 기재된 바와 같이 시험하는 경우, 최소한 40% 의 이용가능한 지질 저하제가 60분 이내에 용출되는 제형:

900ml 0.1N 염산, pH 6.0, 37℃, 50rpm 으로 패들 회전.
성분들을 혼합하고, 상기 혼합물을 120℃ - 300℃ 범위의 온도에서 압출하고, 압출물을 분쇄하고, 임의로 입자를 사분함을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에 따른 입자의 제조 방법.
(a) 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 지질 저하제, 입체이성체 또는 2개 이상의 입체이성체의 혼합물, 및

(b) 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체

를 용융압출하여 수득할 수 있는 고체 분산물.
치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 입자를 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하고, 상기 혼합물을 타정함을 특징으로 하는 제 13 항 내지 제 23 항의 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 제조 방볍
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물에 경구 투여되고, 단일 제형이 1일 1회 상기 포유동물에 투여될 수 있는 약제학적 제형을 제조하는데 사용하기 위한 입자.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물에 경구 투여되고, 상기 제형이 상기 포유동물이 섭취하는 음식물에 상관없이 하루 중 어느 때나 투여될 수 있는 약제학적 제형을 제조하는데 사용하기 위한 입자.
과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물에 경구 투여되고, 단일 제형이 1일 1회 상기 포유동물에 투여될 수 있는 약제학적 제형을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 입자의 용도.
과지질혈증, 비만증 또는 죽상경화증에 걸린 포유동물에 경구 투여되고, 상기 제형이 상기 포유동물이 섭취하는 음식물에 상관없이 하루 중 어느 때나 투여될 수 있는 약제학적 제형을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 입자의 용도.
용기(container), 제 13 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 지질 저하제의 경구 제형을 포함하고 상기 제형이 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있는지에 관하여 제한되지 않는다는 포장 서면설명(package written matter)이 결부된 상업적 판매에 적합한 약제학적 포장.