KR20010008496A - Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식 1로 표시되는 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 새로운 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a new method for preparing 6-O-methyl erythromycin A represented by the formula (1).
본 발명은 화학식 1로 표시되는 6-O-메틸 에리트로마이신 A(일명 클라리트로마이신)의 새로운 제조방법에 관한 것으로 이 화합물은 항균제로서 에리트로마이신 A에 비해 산성조건 하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다.The present invention relates to a novel method for preparing 6-O-methyl erythromycin A (aka clarithromycin) represented by Formula 1, which is more stable under acidic conditions than erythromycin A as an antimicrobial agent and is more potent. Have activity. In particular, this compound has a marked effect on the treatment of various infectious diseases by oral administration. In recent years, attention has been further paid due to the excellent antimicrobial activity against Helicobacter pylori (Helicobacter pylori) bacteria.
종래 에리트로마이신 A 의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 방법은 유럽특허 제 41,355호(한국 관련특허 공고번호 91-5898), 유럽특허 제 158,467호(한국 대응특허 공고번호 91-7572), 유럽특허 제 195,960호(한국 대응특허 공고번호 92-2142), 유럽특허 제 260,938(한국 대응특허 공고번호 95-9367), 유럽특허 제 272,110(한국 대응특허 공고번호 96-434), WO 96-10,029, WO 97-36,912 등에 여러 가지가 알려져 있다. 그러나 이 방법들은 에리트로마이신 A 의 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없거나 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만 제조 방법에서 3′의 디메틸아미노기가 벤질옥시카르보닐에 의해 치환되어 1개의 메틸기가 탈메틸되기 때문에 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3′위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다. 또 다른 특허에서는 이 방법은 에리트로마이신 옥심 유도체를 벤질 혹은 알릴기 등으로 옥심과 2′의 히드록시를 보호하면서 동시에 3′의 디메틸아미노기를 4급염으로 만든 후 생성된 화합물을 메틸화 하는 방법이다. 그러나 이 방법은 보호기를 탈화 시킬 때 히드록시기의 보호기와 4급염을 동시에 탈화 시킬 수 없다는 단점이 있다. 또 다른 방법은 에리트로마이신 옥심 유도체의 2′및 4″의 히드록시기를 치환된 실릴기로 보호한 후 옥심의 히드록시를 벤질이나 알릴기등으로 보호하거나 적당한 케탈의 형태로 보호한 후 생성된 화합물을 메틸화 하는 방법이다. 이 방법은 메틸화 반응 시간이 길어지게 되면 3′디메틸아미노기에도 메틸화 되어 메틸4급염의 부 화합물이 생성될 뿐만 아니라 2′의 치환된 실릴 보호기가 메틸화 반응 중 강염기에 의해 탈화될 수도 있는 결점이 있다. 본 출원인은 이와 같은 결점을 보완한 특허(출원 번호 98-18397)를 출원한 바 있다.Conventional method for preparing 6-O-methylerythromycin A by methylating a 6-position hydroxyl group of erythromycin A is described in European Patent No. 41,355 (Korean Patent Publication No. 91-5898) and European Patent No. 158,467 (Korean Patent Publication). No. 91-7572), European Patent No. 195,960 (Korean Patent Publication No. 92-2142), European Patent 260,938 (Korean Patent Publication No. 95-9367), European Patent No. 272,110 (Korean Patent Publication No. 96-434 ), WO 96-10,029, WO 97-36,912 and the like are known. However, these methods have no selectivity for methylation of the 6-hydroxy group of erythromycin A or high selectivity for methylation of the 6-hydroxy group, but the 3 'dimethylamino group is substituted by benzyloxycarbonyl in the preparation process. Since the methyl group of the dog is demethylated, there is a disadvantage in that a hydroxy group at the 6-position is methylated and then later methylated at the 3 ′ position. In another patent, the method is to protect the oxime and 2 'hydroxy with benzyl or allyl groups with erythromycin oxime derivatives while simultaneously making the 3' dimethylamino group with a quaternary salt and methylating the resulting compound. However, this method has a disadvantage in that the deprotection of the protecting group cannot simultaneously deactivate the protecting group and the quaternary salt of the hydroxyl group. Another method is to protect the hydroxy groups of the 2 ′ and 4 ″ of the erythromycin oxime derivative with a substituted silyl group, and then protect the hydroxy of the oxime with benzyl or allyl, or in the form of a suitable ketal, to methylate the resulting compound. That's how. This method has a drawback that if the methylation reaction time is prolonged, not only methylation is performed on the 3'dimethylamino group, so that the secondary compound of the methyl quaternary salt is produced, but the substituted silyl protecting group of 2 'may be dehydrated by the strong base during the methylation reaction. The applicant has filed a patent (Application No. 98-18397) which compensates for this drawback.
본 발명은 화학식 1의 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법에 관한 것으로서,The present invention relates to a method for preparing 6-O-methyl erythromycin of Chemical Formula 1,
1) 화학식 2의 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응시킴으로써 화학식 3의 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고1) A 3′-dimethylamine oxide erythromycin 9-oxime derivative of formula 3 is simply obtained by reacting the erythromycin 9-oxime derivative of formula 2 with a suitable oxidizing agent.
2) 제거하기 쉬운 케탈보호기를 사용하여 화학식 5의 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르유도체를 얻으면 2′,4″등의 히드록시기에 추가로 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 화학식 6의 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 얻으며2) Using a ketal protecting group that is easy to remove to obtain a 3′-dimethylamine oxide erythromycin 9-oxime ether derivative of Formula 5, methylation reaction proceeds as it is without adding a protecting group to a hydroxyl group such as 2 ′ and 4 ″. Methylation of 6-hydroxy group with high selectivity and high yield yields 6-O-methyl 3′-dimethylamineoxide erythromycin 9-oxime derivative of formula (6).
3) 산화 능력이 우수한 이산화망간과 약산을 사용하여 옥심 보호기와 옥심을 한번에 제거한다. 이때 보호되어 있지 않은 1개의 다이올을 포함한 4개의 히드록시기와 14환의 락톤링에 는 영향 없이 6-O-메틸 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 A를 고순도, 고수율로 얻는다.3) Remove oxime protector and oxime at once using manganese dioxide and weak acid with excellent oxidation ability. In this case, 6-O-methyl 3'-dimethylamine oxide erythromycin A is obtained in high purity and high yield without affecting four hydroxyl groups including one unprotected diol and 14 ring lactone ring.
4) 마지막으로 실온에서 약산과 아연분말을 사용하여 고수율로 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 얻는다.4) Finally, 6-O-methyl erythromycin A is obtained in high yield using weak acid and zinc powder at room temperature.
그러므로 본 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있음에 그 특징이 있다.Therefore, the present invention is characterized in that the production of 6-O-methyl erythromycin can be industrially convenient and high yield compared to the conventional method.
본 발명자들은 상기 공지된 방법의 결점을 해결하기 위하여 여러 가지로 검토한 결과 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3′디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주고 옥심을 케탈보호기로 보호하면 통상의 방법들에서 필요한 2′과 4″히드록시기의 보호 없이도 6의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화 시킬수 있음을 발견하였다. 보호기들을 제거하는 방법에 있어서는 우선 옥심의 케탈보호기와 옥심을 실온에서 포름산과 이산화망간을 사용하여 손쉽게 제거하고 남은 3′디메틸아민옥시드는 아연분말을 사용하여 제거하면 원하는 6-O-메틸 에리트로마이신을 얻을 수 있다. 그러므로 본 발명에서는 6-O-메틸 에리트로마이신을 다음의 반응식 1과 같은 단계에 따라 제조한다.In order to solve the drawbacks of the known methods, the inventors of the present invention have found that the 3'dimethylamino group of the erythromycin A oxime derivative is in the form of an amine oxide, and the oxime is protected by a ketal protecting group, which is necessary in conventional methods. It was found that methylation with high selectivity was possible without the protection of 2 'and 4 "hydroxyl groups. In the method of removing the protecting groups, first, the ketal protecting group and oxime of oxime are easily removed using formic acid and manganese dioxide at room temperature, and the remaining 3 ′ dimethylamine oxide is removed using zinc powder to obtain desired 6-O-methyl erythromycin. Can be. Therefore, in the present invention, 6-O-methyl erythromycin is prepared according to the same steps as in Scheme 1 below.
상기식에서 R은 탄소 원자수 1 ∼ 6개의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6의 알케닐기, 또는 R1R2OR3(여기에서 R1R2는 탄소수 1 ∼ 5의 각각 같거나 상이한 알킬기, 알케닐기 또는 -(CH)n(여기에서 n은 2 ∼ 5의 정수임.)의 사이클로알킬기이며, R3는 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기 또는 알케닐기이다)이다.Wherein R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or R 1 R 2 OR 3 (wherein R 1 R 2 is the same or different alkyl group, alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms or It is a cycloalkyl group of-(CH) n (where n is an integer of 2-5.), And R <3> is a C1-C5 alkyl group or alkenyl group.
본 발명에 있어서, 단독 또는 다른기와 결합하여 사용되는 "알킬", "알콕시" 또는 "알케닐"이란 용어는 직쇄상 또는 측쇄상인 탄소 사슬을 의미한다.In the present invention, the term "alkyl", "alkoxy" or "alkenyl" used alone or in combination with other groups means a carbon chain that is linear or branched.
본 발명에서 화학식 4 의 화합물을 메틸화할 때 3′-디메틸아미노기의 메틸사급염화를 방지하기위해서 필요한 조건은 산화제로서 3′-디메틸아미노기를 산화시켜 3′-디메틸아민옥시드를 만들면 되고 그밖에 2′과 4″의 히드록시기를 실릴기등의 앞에서 언급된 보호기로 반드시 보호할 필요는 없다. 즉 2′및 4″의 히드록시기는 보호할 필요없이 메틸화 반응을 진행하여도 6위치의 히드록시기에 선택적으로 메틸화된 화학식 6의 화합물을 주 생성물로 얻을 수 있다. 화학식 6 의 화합물을 얻기 위해 에리트로마이신 A 유도체 혹은 에리트로마이신 옥심 유도체에 메틸화 반응를 진행할 때 2′히드록시기를 보호하지 않고 원하는 6-히드록시에 선택적으로 메틸화 시키는 제조방법은 본 발명 이전에는 전혀 언급된 적이 없다. 이와 같이 2′히드록시기를 보호하지 않아도 되는 이유는 3′디메틸아민옥시드의 영향때문이라고 생각 되어진다.In the present invention, when methylating the compound of Formula 4, the necessary conditions for preventing the methyl quaternization of the 3'-dimethylamino group are oxidizing agents to oxidize the 3'-dimethylamino group to form 3'-dimethylamine oxide. And hydroxyl groups of 4 ″ are not necessarily protected by the aforementioned protecting groups such as silyl groups. That is, even if the hydroxyl group of 2 'and 4 "does not need to be protected, the compound of Chemical formula 6 methylated selectively at the 6-hydroxy group can be obtained as a main product, even if it carries out a methylation reaction. In the methylation reaction of the erythromycin A derivative or the erythromycin oxime derivative in order to obtain the compound of the formula (6), a preparation method for selectively methylating the desired 6-hydroxy without protecting the 2'hydroxy group has not been mentioned before. . The reason why the 2'hydroxy group does not have to be protected is thought to be due to the influence of the 3 'dimethylamine oxide.
이와 같이 2′,4″히드록시기에 추가적인 보호기가 필요 없고 또한 옥심의 보호기 또는 2′,4″의 보호기로 벤질이 치환되어있는 보호기를 사용하지 않았기 때문에 보호기를 탈화 시키기 위하여 팔라듐과 같은 산업적으로 위험한 시약을 사용할 필요가 없으며 옥심의 보호기와 옥심을 한번에 제거하는 방법으로 약산과 이산화망간을 사용하는데 일반적으로 이산화 망간은 산화 능력이 우수하여 다이올을 비롯한 여러 활성기에 영향을 끼치는 것으로 알려져 있고(Synthesis Vol 65, 133(1976), Angew 85, 401(1973)) 간단한 분자에만 적용되어 왔다(Tetrahedeon Letter Vol 36, 6701-6704(1995)). 즉 여러 활성기를 갖고있는 복잡한 구조의 분자에는 적용하기 어려운 점이 있었다. 그러나 이번 연구에서는 위 반응식 1에서도 알 수 있듯이 보호되어 있지 않은 다이올을 포함한 히드록시기가 4개있고 14환의 락톤링이 있는 화합물에서 주목할 만한 부 생성물 없이 고순도, 고수율로 원하는 옥심을 제거한 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A를 얻을 수 있었으며 여기에 포름산과 같은 약산은 이산화 망간이 옥심을 제거하기 전에 옥심의 케탈보호기를 제거하고 이산화망간 첨가 후에는 옥심의 제게 속도를 증진시켜주는 역할을 한다. 그러므로 약산과 이산화망간을 이용한 옥심의 보호기와 옥심의 제거는 안전성과 편리성뿐만 아니라 공정도 줄일 수 있다는 장점이 있다. 마지막 3′디메틸아민옥시드의 환원반응도 실온에서 약산과 아연분말을 이용하여 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 제조했다. 기존의 대부분의 방법들은 6-히드록시기의 메틸화 반응 후에 요구되는 반응들이 팔라듐과 같은 위험한 시약을 사용하든지 장시간 환류를 해야 하는 반응들이었다. 이것을 실온에서 비교적 짧은 시간 안에 쉽고 안전하게 공정을 수행할 수 있게 되어 고수율로 그리고 경제이고 안전하게 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 것이 가능하게 되었다.Industrially hazardous reagents such as palladium to deactivate the protecting groups, as no additional protecting group is required for the 2 ', 4 "hydroxyl group and no protecting group is substituted for benzyl as the protecting group for the oxime or 2', 4". It is not necessary to use the oxime, and the weak acid and manganese dioxide are used to remove the protecting group and oxime at once. In general, manganese dioxide is known to affect various active groups including diol due to its excellent oxidation ability (Synthesis Vol 65, 133 (1976), Angew 85, 401 (1973)) have been applied to simple molecules only (Tetrahedeon Letter Vol 36, 6701-6704 (1995)). That is, it was difficult to apply to a molecule of a complex structure having several active groups. However, in this study, as shown in Scheme 1 above, 4-0 hydroxy group containing four unprotected diols and 14 ring-lactone ring compound were removed with desired purity in high purity and high yield without noticeable side products. Methyl 3′-dimethylamineoxide erythromycin A was obtained, and weak acids such as formic acid removed the ketal protecting group of oxime before manganese dioxide removed oxime and increased the speed of oxime after adding manganese dioxide. Do it. Therefore, the protection of oxime and removal of oxime using weak acid and manganese dioxide have the advantage of reducing the process as well as safety and convenience. Reduction of the final 3 'dimethylamine oxide 6-O-methyl erythromycin A was prepared using a weak acid and zinc powder at room temperature. Most of the existing methods were those requiring reactions after methylation of 6-hydroxy groups using refractory reagents such as palladium or reflux for a long time. This allows the process to be carried out easily and safely at room temperature in a relatively short time, making it possible to produce 6-O-methyl erythromycin in high yield and economically and safely.
이하 본 발명의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.Hereinafter will be described in detail the manufacturing method of the present invention.
1. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 (화합물 3) 의 제조1. Preparation of 3′-dimethylamineoxide erythromycin A 9-oxime (Compound 3)
에리트로마이신 A 9-옥심 으로부터 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심의 제조는 본 연구소에서 출원한 특허(출원 번호 98-18397)에서 설명한 것과 같이 공지된 방법, 예를 들면 J.Med.Chem. 1974, 17, 953 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. 단 용매의 량 및 산화제인 과산화수소수의 량은 문헌의 량보다 훨씬 더 적게 사용 할 수 있었고 별다른 정제과정 없이 그대로 다음 반응의 출발 물질로 사용될 수 있었다. 산화제는 과산화수소수외에 m-클로로퍼벤조익산등 일반적으로 아민옥시드를 만들기 위해 사용되는 산화제가 사용될 수 있다. 용매는 알콜류 및 알콜수용액등이 사용될 수 있다.The preparation of 3′-dimethylamineoxide erythromycin A 9-oxime from erythromycin A 9-oxime can be carried out using known methods, for example J.Med, as described in the patent filed at the Institute (Application No. 98-18397). .Chem. Prepared according to the method described in 1974, 17, 953. However, the amount of solvent and the amount of hydrogen peroxide, which is an oxidant, could be used much less than the amount of literature, and could be used as starting materials for the next reaction without any purification. In addition to hydrogen peroxide, the oxidizing agent may be used an oxidizing agent generally used to make amine oxides such as m-chloroperbenzoic acid. As the solvent, alcohols and alcohol aqueous solutions may be used.
2. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 케탈 유도체 (화합물 4)의 제조2. Preparation of 3′-dimethylamineoxide erythromycin A 9-oxime ketal derivative (Compound 4)
3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심을 케탈보호기로 보호하는 방법은 통상의 방법에 따라 행할 수 있다. 즉 옥심을 적당한 염존재하에서 케탈화제를 가하여 합성할 수 있다. 염 으로서는 피리딘 이나 트리에틸아민등과 같은 삼차아민을 염산, 황산, p-톨루엔술폰산등과 함께 사용하든지, 또는 피리딘 염산염 이나 피리딘 p-톨루엔술폰산염을 사용할 수 있다. 그 사용량은 화학식 3 의 화합물에 대해 통상 1∼2몰 당량이다. 케탈화제는 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판, 6-메틸-3,4-디히드로-2H-피란, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시헥산 등을 사용하고 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름등의 극성 비양자성 용매로서 이들의 하나 또는 그 이상을 혼합물로 하는 용매이다. 그리고 반응 온도는 위의 용매 중에서 실온 또는 0℃에서 교반 시키면서 행할 수 있다. 옥심 유도체는 만든 후에 적당한 처리과정을 실시하고 별다른 정제과정 없이 그대로 메틸화제와 반응시킬 수 있다.The method of protecting 3'-dimethylamine oxide erythromycin A 9-oxime with a ketal protecting group can be performed according to a conventional method. That is, the oxime can be synthesized by adding a ketalizing agent in the presence of a suitable salt. As the salt, a tertiary amine such as pyridine or triethylamine may be used together with hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, or the like, or pyridine hydrochloride or pyridine p-toluenesulfonic acid salt may be used. The amount used is usually 1 to 2 molar equivalents relative to the compound of formula (3). Ketalizing agents include 2,2-dimethoxypropane, 2,2-diethoxypropane, 6-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran, 2-methoxypropene, 2,2-dimethoxyhexane, and the like. The solvent used is a polar aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, nitromethane, dichloromethane, chloroform, etc., and a solvent having one or more thereof as a mixture thereof. to be. And reaction temperature can be performed, stirring at room temperature or 0 degreeC in the said solvent. After the oxime derivative is made, it can be reacted with the methylating agent as it is, without proper purification and purification.
3. 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 케탈 유도체(화합물 5) 의 제조3. Preparation of 6-0-Methyl 3'-dimethylamineoxide erythromycin A 9-oxime ketal derivative (Compound 5)
메틸화 반응을 진행할 때 2′과 4″의 히드록시기는 앞에서 언급된바와 같이 반드시 보호할 필요는 없다. 즉 반응식 1 에서와 같이 2′및 4″의 히드록시기는 보호할 필요없이 메틸화 반응을 진행하여도 6 위치의 히드록시기에 선택적으로 메틸화된 화학식 5의 화합물을 주 생성물로 얻을 수 있다. 또한 3′-디메틸아미노기의 메틸사급염화는 3′-디메틸아민옥시드 생성에 의해 방지될 수 있다. 반응의 용매 와 온도는 옥심 케탈유도체 제조시와 비슷하며, 메틸화제로서는 브롬화 메틸, 요오드화 메틸, 황산디메틸, p-톨루엔술폰산 메틸, 메탄술폴산메틸 등이 사용되고 그 사용량은 화학식 5 의 화합물에 대해 1∼3몰 당량이며 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, t-부톡시 칼륨, 수소화 나트륨, 수산화 칼륨등을 사용할 수 있고 그 사용량은 화학식 4 의 화합물에 대해 통상 1∼2몰 당량이다In the methylation reaction, the hydroxyl groups of 2 'and 4 "do not necessarily have to be protected as mentioned above. In other words, as shown in Scheme 1, even if the hydroxyl group of 2 'and 4 "is not required to be protected, the compound of formula 5 which is optionally methylated to the hydroxyl group at the 6-position can be obtained as the main product. Methyl quaternization of the 3'-dimethylamino group can also be prevented by the production of 3'-dimethylamine oxide. The solvent and temperature of the reaction are similar to those for preparing oxime ketal derivatives, and methyl bromide, methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl p-toluenesulfonic acid, methyl methanesulfonate, and the like are used as compounds of the formula (5). Sodium hydroxide, potassium hydroxide, t-butoxy potassium, sodium hydride, potassium hydroxide and the like can be used as the base, and its amount is usually 1 to 2 molar equivalents relative to the compound of the formula (4).
본 발명에서 화학식 4 의 화합물을 메틸화할 때 2′및 4″의 히드록시기는 보호하지 않고도 원하는 6-히드록시에 선택적으로 메틸화되는 이유는 3′-디메틸아민옥시드의 영향 때문이라고 생각 되어진다. 왜냐하면 일반적으로 에리트로마이신 유도체 에서는 3′디메틸아민의 영향 때문에 2′의 히드록시기의 반응성이 크므로 이와같이 2′의 히드록시기를 보호하지 않고도 원하는 6 의 히드록시기에 선택적으로 메틸화하기는 어렵기 때문이다.It is believed that the reason for the methylation of the compound of formula 4 in the present invention is that the hydroxyl groups of 2 ′ and 4 ″ are optionally methylated to the desired 6-hydroxy without protection, due to the influence of 3′-dimethylamine oxide. This is because, in general, the erythromycin derivative has a high reactivity of the hydroxyl group of 2 'because of the influence of 3'dimethylamine, and thus it is difficult to selectively methylate the desired hydroxyl group of 6 without protecting the hydroxyl group of 2'.
4. 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A (화합물 6) 과 6-0-메틸 에리트로마이신 A (화합물 1) 의 제조4. Preparation of 6-0-Methyl 3′-Dimethylamine Oxide Erythromycin A (Compound 6) and 6-0-Methyl Erythromycin A (Compound 1)
화합물 5의 옥심보호기인 케탈은 일반적으로 약산(포름산, 초산, 프로피온산등의 유기약산) 존재 하에서 쉽게 탈화시킬 수 있다. 케탈의 탈화가 확인된 후 이산화망간 과 같은 산화제를 사용하여 옥심을 제거한다. 이산화망간은 약산 존재 하에서 산화제로서의 능력이 배가되므로 약산 존재 하에 이산화망간을 사용하면 반응시간을 단축시킬 수 있다. 마지막 아민옥시드의 환원 반응은 다음과 같은 환원제를 사용하여 (아연분말과 약산, 팔라듐 촉매와 수소, 포름산암모늄, 이산화황류, 티타늄(III)화합물, 몰리브덴(VI)화합물 또는 탈륨 화합물등) 선택적으로 3′-디메틸아민옥시드를 3′-디메틸아민으로 쉽게 환원할 수 있다. 위 반응을 통하여 본 발명의 최종 물질인 6-O-메틸 에리트로마이신을 만들 수 있다.Ketals, which are oxime protecting groups of compound 5, can generally be dehydrated easily in the presence of weak acids (organic weak acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid). After deactivation of the ketal is confirmed, the oxime is removed using an oxidizing agent such as manganese dioxide. Since manganese dioxide doubles its capacity as an oxidant in the presence of weak acids, the use of manganese dioxide in the presence of weak acids can shorten the reaction time. The reduction of the last amine oxide is optionally carried out using a reducing agent such as zinc powder and weak acid, palladium catalyst and hydrogen, ammonium formate, sulfur dioxide, titanium (III) compound, molybdenum (VI) compound or thallium compound. 3'-dimethylamine oxide can be readily reduced to 3'-dimethylamine. Through the above reaction, 6-O-methyl erythromycin, which is the final substance of the present invention, can be prepared.
발명상의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기 공명 분광법, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소 분석 결과에 의해 확인하였다.The molecular structure of the invention was confirmed by infrared spectroscopy, ultraviolet visible light spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectroscopy and elemental analysis of representative compounds.
이하 본 발명을 실시예에 의해 좀더 상세히 설명하겠는바, 다음의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. The following Examples are merely illustrative of the contents of the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the Examples.
(실시예 1) 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 의 제조Example 1 Preparation of 3′-Dimethylamine Oxide Erythromycin A 9-Oxime
에리트로마이신 A 9-옥심 100g을 메탄올 1L에 녹이고 여기에 30% 과산화수소수 150ml를 가하여 실온에서 15시간 교반한다. 반응종료 후 메탄올을 감압 농축하고 생성된 백색 고체를 여과한다. 물로 몇 번 고체를 씻어준 후 건조시키면 목적물 100g을 얻을 수 있다.100 g of erythromycin A 9-oxime is dissolved in 1 L of methanol, and 150 ml of 30% hydrogen peroxide solution is added thereto, followed by stirring at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, methanol is concentrated under reduced pressure and the resulting white solid is filtered. The solids are washed several times with water and dried to obtain 100 g of the target substance.
1H-NMR(CDCl3),δppm : 0.73(t, 3H), 0.95∼1.20(m, 23H), 2.60∼2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.85(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.45(d, 6.9Hz, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.12(dd, 1H)1 H-NMR (CDCl 3), δ ppm: 0.73 (t, 3H), 0.95 to 1.20 (m, 23H), 2.60 to 2.95 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.31 ( s, 3H), 3.85 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.45 (d, 6.9 Hz, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H)
(실시예 2) 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-[O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심] 의 제조Example 2 Preparation of 3′-Dimethylamine Oxide Erythromycin A 9- [O- (1-methoxy-1-methylethyl) oxime]
에리트로마이신 A 9-옥심 50g을 디클로로메탄 500ml에 녹이고 실온에서 피리딘 염산염 11.3g과 2-메톡시프로펜 56.3ml를 가하고 같은 온도에서 2시간 교반한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액과 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축한다. 얻어진 고체를 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정하면 원하는 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-[O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심]을 54g 얻는다.Dissolve 50 g of erythromycin A 9-oxime in 500 ml of dichloromethane, add 11.3 g of pyridine hydrochloride and 56.3 ml of 2-methoxypropene at room temperature and stir for 2 hours at the same temperature. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. When the obtained solid is recrystallized using ethyl acetate and hexane, 54g of desired 3'-dimethylamine oxide erythromycin A9- [O- (1-methoxy-1-methylethyl) oxime] are obtained.
1H-NMR(CDCl3),δppm: 0.80(t, 3H), 1.40(s, 3H), 1.44(s, 3H), 3.18(s, 6H), 3.19(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.97(d, 2H), 4.51(d, 1H), 4.89(d, 1H), 5.10(dd, 1H)1 H-NMR (CDCl 3), δ ppm: 0.80 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.33 (s, 3H) , 3.97 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H)
(실시예 3) 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-[O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심]의 제조Example 3 Preparation of 6-O-methyl 3'-dimethylamineoxide erythromycin A 9- [O- (1-methoxy-1-methylethyl) oxime]
3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-[O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심] 34g을 디메틸술폭시드 180ml와 테트라히드로푸란 180ml의 혼합 용매에 녹인 후 빙냉 하에서 요오드화 메탄 3.86ml와 수산화칼륨(분말) 3.42g을 차례로 가하여 같은 온도에서 2시간 교반한다. 반응종료 후 디메틸아민(50%수용액) 30ml를 같은 온도에서 가하고 20분 교반한다. 물 500ml를 가하고 에틸아세테이트 500ml로 2회 추출한다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한후, 여과하고 감압 농축하면 목적물 34.3g을 얻는다.34 g of 3′-dimethylamine oxide erythromycin A 9- [O- (1-methoxy-1-methylethyl) oxime] was dissolved in a mixed solvent of 180 ml of dimethyl sulfoxide and 180 ml of tetrahydrofuran, and then methane iodide 3.86 under ice-cooling. Add ml and 3.42 g of potassium hydroxide (powder) in that order and stir at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 30 ml of dimethylamine (50% aqueous solution) was added at the same temperature and stirred for 20 minutes. 500 ml of water is added and extracted twice with 500 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 34.3 g of the target substance.
1H-NMR(CDCl3),δppm: 0.80(t, 3H), 1.38(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.19(s, 9H), 3.33(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.54(d, 1H), 4.92(d, 1H), 5.10(dd, 1H)1 H-NMR (CDCl 3), δ ppm: 0.80 (t, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 9H), 3.33 (s, 3H) , 3.97 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H)
(실시예 4) 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 의 제조Example 4 Preparation of 6-O-methyl 3'-dimethylamineoxide erythromycin A
6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-[O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심] 1g을 디클로로메탄 12ml에 녹이고 실온에서 포름산 0.89ml를 가한 후 같은 온도에서 2시간 교반한다. 이산화망간 1.5g을 실온에서 가하고 같은 온도에서 추가로 2시간 교반한다. 반응종료 후 여과하고 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척한다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조하고 여과, 감압 농축하여 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 0.98g을 얻었다.1 g of 6-O-methyl 3'-dimethylamine oxide erythromycin A 9- [O- (1-methoxy-1-methylethyl) oxime] was dissolved in 12 ml of dichloromethane, and 0.89 ml of formic acid was added at room temperature. Stir for 2 hours. 1.5 g of manganese dioxide is added at room temperature and stirred for an additional 2 hours at the same temperature. After completion of the reaction, the mixture is filtered and the filtrate is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 0.98 g of 6-O-methyl 3'-dimethylamine oxide erythromycin A.
1H-NMR(CDCl3),δppm: 0.81(t, 3H), 3.07(s, 3H), 3.17(s, 6H), 3.33(s, 3H), 3.93(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.90(d, 1H), 5.01(dd, 1H)1 H-NMR (CDCl 3), δ ppm: 0.81 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.51 (d, 1H) , 4.90 (d, 1 H), 5.01 (dd, 1 H)
HRMS: 계산치( C38 H69 N O14, MW=763.47)HRMS: calculated (C38 H69 N O14, MW = 763.47)
측정치( C38 H70 N O14, MW+1=764.4786)Measured value (C38 H70 N O14, MW + 1 = 764.4786)
(실시예 5) 6-0-메틸 에리트로마이신 A 의 제조Example 5 Preparation of 6-0-methyl erythromycin A
6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 0.98g을 에탄올 4ml와 물 2ml의 혼합용매에 녹이 후 실온에서 아연 분말 0.42g과 초산 0.37ml를 가하고 2시간 교반한다. 반응종료 후 여과하고 여액을 수산화나트륨 수용액(2N)을 사용하여 pH=10으로 맞춘다. 염기성 용액을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 여과, 감압 농축한다. 관크로마토그라피로 정제하여 6-O-메틸 에리트로마이신 A 0.47g을 얻었다. 테트라히드로푸란 과 헥산을 사용하여 재결정하여 정제된 6-O-메틸 에리트로마이신 A 0.16g을 얻었다.0.98 g of 6-O-methyl 3'-dimethylamine oxide erythromycin A is dissolved in a mixed solvent of 4 ml of ethanol and 2 ml of water, and then 0.42 g of zinc powder and 0.37 ml of acetic acid are added at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filtrate was adjusted to pH = 10 using aqueous sodium hydroxide solution (2N). The basic solution was extracted twice with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine, dehydrated with magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by tube chromatography gave 0.47 g of 6-O-methyl erythromycin A. 0.16 g of purified 6-O-methyl erythromycin A was obtained by recrystallization using tetrahydrofuran and hexane.
1H-NMR(CDCl3),δppm: 0.81(t, 3H), 2.26(s, 6H), 3.01(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.20(d, 1H), 4.87(d, 1H), 5.03(dd, 1H)1 H-NMR (CDCl 3), δ ppm: 0.81 (t, 3H), 2.26 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.20 (d, 1H) , 4.87 (d, 1 H), 5.03 (dd, 1 H)
원소분석 : 이론치 실측치Elemental Analysis: Theory
C : 61.02% 61.15%C: 61.02% 61.15%
H : 9.30% 9.38%H: 9.30% 9.38%
N : 1.87% 1.82%N: 1.87% 1.82%
본 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공한다.The present invention provides a new process which is industrially convenient and can be produced in high yield as compared to the conventional method in preparing 6-O-methyl erythromycin.
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US4672109A (en) * | 1984-04-06 | 1987-06-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin A derivatives |
| US4680386A (en) * | 1984-10-26 | 1987-07-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a derivative |
| WO1998004574A1 (en) * | 1996-07-29 | 1998-02-05 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form ii of clarithromycin |
| WO1998035976A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Abbott Laboratories | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
-
1999
- 1999-07-01 KR KR1019990026370A patent/KR20010008496A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672109A (en) * | 1984-04-06 | 1987-06-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin A derivatives |
| US4680386A (en) * | 1984-10-26 | 1987-07-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a derivative |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| WO1998004574A1 (en) * | 1996-07-29 | 1998-02-05 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form ii of clarithromycin |
| WO1998035976A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Abbott Laboratories | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
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