JPH0415797B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
本発明は、新規な14−アルコキシカルボニル−
14−デ−（ヒドロキシメチル）−マイカミノシルタ
イロノライド誘導体およびその製法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、式
（式中、R1は置換基を有していてもよい低級
アルキル基、R2は水素原子または水酸基を示す）
で表される化合物またはその塩である。また、本
発明は、式
（式中、R3は水素原子または−OR4基、R4は
水酸基の保護基、R5おびR6は各々低級アルキル
基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基を
示す）で表される化合物を式
R1−OH
（式中、R1前記と同じ意味を有する）で表さ
れるアルコールでエステル化し、次いで水酸基の
保護基の脱離化および脱アセタール化することを
特徴とする式〔１〕で表される化合物またはその
塩の製造法も包含される。
上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。
上記の新規化合物〔１〕は、グラム陽性菌に対
して既知のタイロシンよりも極めて強い抗菌活性
を有し、経口用剤としてのみならず、注射剤とし
ても臨床上優れた治療効果の期待される抗菌剤と
して非常に有用である。また動物用感染治療剤、
感染予防あるいは生育促進のための飼料添加剤と
しても有用である。
本発明に係る化合物の命名に当たつては、式
で表される化合物、即ちＲが水酸基である場合に
は、Ｏ−マイカミノシルタイロノライド（Ｏ−
mycaminosyltylonolide）〔Tetrahedron
Letters，4737〜4740（1970）〕、Ｒが水素原子であ
る場合には、4′−デオキシ−Ｏ−マイカミノシル
タイロノライド〔J.Antibiotics，349（10），1374
〜1376（1981）〕に基づいて行う。
本発明で使用される出発物質〔６〕は、式
（式中、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ意
味を有する）で表される化合物の−CHOを−
COOHに酸化することにより得られる。
前記中間体〔５〕は、化合物〔２〕をその2′位
および4′位の水酸基または2′位の水酸基を適当な
保護基で保護し、そのアルデヒド基をアセタール
化により保護した式
（式中、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ意
味を有する）で表される化合物の−CH2OHを−
CHOに酸化することにより得られる。
上記方法において、先にそのアルデヒド基をア
セタール化により保護し、次いでその水酸基を適
当な保護基で保護してもよい。
上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのハロ
ゲン化アセチル基などが挙げられるが、特にアセ
チル基が好ましい。上記アセチル基の導入は、上
記化合物〔２〕に不活性有機溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトンなどの有機溶
媒中無水酢酸を反応させることにより行われる。
反応は室温で充分に進行する。反応経過はシリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイー（TLC）、高
速液体クロマトグラフイー（HPLC）などにより
追跡できるので、前記化合物〔２〕の消失を待つ
て、適宜反応を終了すればよい。反応液から得ら
れた式
（式中、R3およびR4は前記と同じ意味を有す
る）で表される化合物を採取するには、反応液に
水を加え、PH８〜9.5のアルカリ性下、非親水性
有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタ
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸
ブチルなどで抽出することにより行われる。さら
に精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性
アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当
な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒、クロ
ロホルム−メタノール系溶媒などで抽出するカラ
ムクロマトグラフイーにより精製することができ
る。
上記化合物〔３〕の製造の一例としては、特開
昭57−5000号公報、特開昭58−140096号公報、特
願昭57−78895号明細書、特願昭57−78897号明細
書などに記載されている。
上記のアセタール化は、化合物〔３〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール
などの低級アルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどの低級グリコールを反応
させることにより行われる。得られたアセタール
〔４〕を反応液から分離、精製するには、前記の
化合物〔３〕を分離、精製する方法と同様にして
行うことができる。上記アセタール〔４〕の製造
の一例としては、特開昭57−28100号公報、特願
昭57−78897号明細書などに記載されている。
アセタール〔４〕の−CH2OHの−CHOへの酸
化反応は、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
の如き不活性有機溶媒中（CH3）2SとＮ−クロロ
スクシンイミドとの反応生成物にアセタール
〔４〕を反応させるか、ヘキサメチルホスホロア
ミドの如き有機溶媒中（CH3）2SOとｐ−トルエ
ンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン
酸無水物またはメタンスルホン酸無水物との反応
生成物にアセタール〔４〕を反応させ、得られた
スルホキソニウム塩をトリエチルアミン、アンモ
ニアの如き塩基で処理するか、あるいはアセター
ル〔４〕と（CH3）2SOとをトリフルオロ酢酸の
存在下Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）を反応させることにより行われる。
得られた中間物質〔５〕を反応液から分離、精
製するには、前記の化合物〔３〕を分離、精製す
る方法と同様にして行うことができる。
中間物質〔５〕の−CHOを−COOHに酸化し
て出発物質〔６〕を得るには、アセトンの如き不
活性有機溶媒中、亜塩素酸アルカリ、例えば
NaClO2酸化により行われる。上記反応はTLC，
HPLCなどにより追跡できるので、中間物質
〔５〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。
上記反応液から出発物質〔６〕を得るには、反
応液をアルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH
５〜７に調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロ
ロホルムで抽出し、溶媒を留去することにより行
われる。
次に、得られた出発物質〔６〕のカルボキシル
基をエステル化するのであるが、公知のエステル
化法により行われる。特に好ましいエステル化法
としては混合酸無水物法が挙げられる。例えば出
発物質〔６〕を不活性有機溶媒中、第３級有機ア
ミンの存在下、クロルギ酸エチルの如きクロルギ
酸エステルを反応させ、次いで式
R1−OH 〔７〕
（式中、R1は前記と同じ意味を有する）で表
されるアルコールを反応させればよい。
上記アルコール〔７〕としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノールなどの低級アルコー
ルが挙げられる。上記の低級アルコールは適当な
置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基
の例としては、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキ
シ基などが挙げられる。
上記のエステル化反応は室温で充分進行し、
TLC、HPLCなどにより追跡できるので、反応
生成物、即ち式
（式中、R1、R3、R4、R5およびR6は前記と同
じ意味を有する）で表される化合物が最大に生成
されるのを待つて適宜反応を終了すればよい。反
応液から化合物〔８〕を分離、精製するには、前
記の化合物〔３〕を分離、精製する方法と同様に
して行うことができる。
次に、化合物〔８〕の水酸基の保護基、特にア
セチル基を脱離化するのであるが、含水していて
もよい低級アルコール中で加熱処理することによ
り行われる。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノールなどが挙げられるが、特にメタノ
ールが好ましい。上記の反応はTLC、HPLC等
のより追跡できるので、化合物〔８〕の消失を待
つて適宜反応を終了すればよい。
脱アセタール化は酸性水で加水分解することに
より行われる。この脱アセタール化は前記の水酸
基の保護基を脱離化する工程の前に行つてもよ
い。
反応液から目的物〔１〕を得るには、反応液を
アルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH９〜10
に調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロロホル
ムで抽出し、溶媒を留去することにより行われ
る。さらに精製を必要とする場合には、公知のマ
クロライド系抗生物質を分離、精製する手段、例
えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの
吸着剤を用いるクロマトグラフイーの手段により
行うことができる。
次に、本発明の目的化合物〔１〕の微生物生育
最小阻止濃度（MIC）を測定した結果は、第１
表の通りである。尚、表中の記号は次の意味を有
する。
Ａ；14−ブチルオキシカルボニル−14−デ（ヒド
ロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノ
ライド（R1＝ブチル、R2＝OHである目的化合
物〔１〕）、
Ｂ；14−（２−メトキシエチル）オキシカルボニ
ル−14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカ
ミノシルタイロノライド（R1＝２−メトキシ
エチル、R2＝OHである目的化合物〔１〕）、
Ｃ；14−イソプロピルオキシカルボニル−14−デ
（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイ
ロノライド（R1＝イソプロピル、R2＝OHであ
る目的化合物〔１〕）、
Ｄ；14−エチルオキシカルボニル−14−デ（ヒド
ロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノ
ライド（R1＝エチル、R2＝OHである目的化合
物〔１〕）、
TS；タイロシン
EM；エリスロマイシン
＊；マクロライド耐性Ａ群菌（エリスロマイシ
ン、オレアンドマイシン、16員環マクロアイド
系公正物質耐性患者分離株）
The present invention provides novel 14-alkoxycarbonyl-
The present invention relates to a 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention provides the formula (In the formula, R 1 is a lower alkyl group that may have a substituent, and R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group)
It is a compound represented by or a salt thereof. Moreover, the present invention also provides the formula (In the formula, R 3 is a hydrogen atom or -OR 4 group, R 4 is a hydroxyl protecting group, R 5 and R 6 each represent a lower alkyl group, or together represent a lower alkylene group) A formula characterized in that the compound is esterified with an alcohol represented by the formula R 1 -OH (in the formula, R 1 has the same meaning as above), and then the protecting group of the hydroxyl group is removed and deacetalized. A method for producing the compound represented by [1] or a salt thereof is also included. The above salts are pharmaceutically acceptable salts.
Such suitable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, and phosphoric acids, and salts with organic acids such as acetic, propionic, tartaric, citric, succinic, malic, aspartic, and glutamic acids. is included. Other non-toxic salts are also included. The above-mentioned new compound [1] has extremely stronger antibacterial activity against Gram-positive bacteria than the known tylosin, and is expected to have excellent clinical therapeutic effects not only as an oral agent but also as an injectable agent. Very useful as an antibacterial agent. In addition, animal infection treatment agents,
It is also useful as a feed additive for preventing infection or promoting growth. When naming compounds according to the present invention, the formula In the compound represented by, that is, when R is a hydroxyl group, O-mycaminosyltylonolide (O-
mycaminosyltylonolide) [Tetrahedron
Letters, 4737-4740 (1970)], and when R is a hydrogen atom, 4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolide [J. Antibiotics, 349 (10), 1374
~1376 (1981)]. The starting material [6] used in the present invention has the formula (wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as above) -CHO of the compound represented by -
Obtained by oxidation to COOH. The intermediate [5] is a compound obtained by protecting the hydroxyl group at the 2' and 4' positions or the hydroxyl group at the 2' position with an appropriate protecting group, and protecting the aldehyde group by acetalization. (wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as above) -CH 2 OH of the compound represented by -
Obtained by oxidation to CHO. In the above method, the aldehyde group may be first protected by acetalization, and then the hydroxyl group may be protected with an appropriate protecting group. Examples of the above-mentioned protecting group for the hydroxyl group include lower alkanoyl groups such as acetyl, propionyl, and butyryl, and halogenated acetyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl, with the acetyl group being particularly preferred. Introduction of the acetyl group is carried out by reacting the compound [2] with acetic anhydride in an inert organic solvent, such as dichloromethane, chloroform, or acetone.
The reaction proceeds satisfactorily at room temperature. Since the progress of the reaction can be monitored by thin layer chromatography (TLC) using silica gel or the like, high performance liquid chromatography (HPLC), etc., the reaction can be appropriately terminated after waiting for the disappearance of the compound [2]. Formula obtained from reaction solution To collect the compound represented by (wherein R 3 and R 4 have the same meanings as above), water is added to the reaction solution, and a non-hydrophilic organic solvent such as chloroform is added under alkalinity of pH 8 to 9.5. , dichloroethane, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, butyl acetate, etc. If further purification is required, column chromatography using an adsorbent such as silica gel, activated alumina, or adsorption resin and extraction with an appropriate solvent, such as a benzene-acetone solvent or a chloroform-methanol solvent, is performed. Can be purified. Examples of the production of the above compound [3] include those described in JP-A-57-5000, JP-A-58-140096, Japanese Patent Application No. 57-78895, Japanese Patent Application No. 78897-1987, etc. It is described in. The above acetalization is performed on compound [3] by a known acetalization method. For example, it is carried out by reacting a lower alcohol such as methanol or ethanol, or a lower glycol such as ethylene glycol or propylene glycol in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, or p-toluenesulfonic acid. The obtained acetal [4] can be separated and purified from the reaction solution in the same manner as the method for separating and purifying the compound [3] described above. An example of the production of the acetal [4] is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-28100, Japanese Patent Application No. 57-78897, etc. The oxidation reaction of -CH 2 OH of acetal [4] to -CHO is performed by converting the reaction product of (CH 3 ) 2 S and N-chlorosuccinimide into acetal [4] in an inert organic solvent such as dichloromethane, benzene, or toluene. ] or form an acetal into the reaction product of (CH 3 ) 2 SO with p-toluenesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid anhydride or methanesulfonic anhydride in an organic solvent such as hexamethylphosphoramide. [4] and the resulting sulfoxonium salt is treated with a base such as triethylamine or ammonia, or the acetal [4] and (CH 3 ) 2 SO are reacted with N,N' in the presence of trifluoroacetic acid. - by reacting dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The obtained intermediate substance [5] can be separated and purified from the reaction solution in the same manner as the method for separating and purifying the compound [3] described above. To oxidize -CHO of intermediate [5] to -COOH to obtain starting material [6], alkali chlorite, e.g.
Performed by NaClO2 oxidation. The above reaction was performed by TLC,
Since it can be tracked by HPLC, etc., the reaction can be appropriately terminated after waiting for the disappearance of the intermediate substance [5]. To obtain the starting material [6] from the above reaction solution, the reaction solution is PH-PHENED with an alkaline aqueous solution, such as aqueous ammonia.
5 to 7, extraction is performed with a non-hydrophilic organic solvent such as chloroform, and the solvent is distilled off. Next, the carboxyl group of the obtained starting material [6] is esterified using a known esterification method. A particularly preferred esterification method is a mixed acid anhydride method. For example, the starting material [6] is reacted with a chloroformic acid ester such as ethyl chloroformate in an inert organic solvent in the presence of a tertiary organic amine, and then the starting material [6] is reacted with a chloroformate such as ethyl chloroformate, and then the starting material [6] is converted into a compound of the formula R 1 -OH [7] (wherein R 1 is What is necessary is just to react the alcohol represented by (having the same meaning as above). The above alcohol [7] includes methanol,
ethanol, propanol, isopropanol,
Examples include lower alcohols such as butanol and isobutanol. The above lower alcohol may be substituted with a suitable substituent. Examples of preferred substituents include a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkoxy-lower alkoxy group. The above esterification reaction proceeds sufficiently at room temperature,
Since it can be traced by TLC, HPLC, etc., the reaction product, i.e. the formula (In the formula, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as above.) The reaction may be appropriately terminated after the maximum amount of the compound is produced. Compound [8] can be separated and purified from the reaction solution in the same manner as the method for separating and purifying compound [3] described above. Next, the hydroxyl protecting group, particularly the acetyl group, of compound [8] is eliminated by heat treatment in a lower alcohol which may contain water. Examples of the lower alcohol include methanol and ethanol, with methanol being particularly preferred. Since the above reaction can be monitored by TLC, HPLC, etc., the reaction can be appropriately terminated after waiting for the disappearance of compound [8]. Deacetalization is carried out by hydrolysis with acidic water. This deacetalization may be performed before the step of eliminating the hydroxyl protecting group. To obtain the target product [1] from the reaction solution, the reaction solution is diluted with an alkaline aqueous solution, such as aqueous ammonia, to pH 9-10.
This is carried out by adjusting the temperature to 100%, extracting with a non-hydrophilic organic solvent such as chloroform, and distilling off the solvent. If further purification is required, it can be carried out by known means for separating and purifying macrolide antibiotics, such as chromatography using an adsorbent such as silica gel, activated alumina, or adsorption resin. Next, the results of measuring the minimum inhibitory concentration (MIC) of the target compound [1] of the present invention are as follows.
As shown in the table. The symbols in the table have the following meanings. A; 14-butyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide (target compound [1] where R 1 = butyl, R 2 = OH), B; 14-(2- methoxyethyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide (target compound [1] where R 1 = 2-methoxyethyl, R 2 = OH), C; 14-isopropyloxy Carbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide (target compound [1] where R 1 = isopropyl, R 2 = OH), D; 14-ethyloxycarbonyl-14-de(hydroxy methyl)-O-mycaminosyltylonolide (target compound [1] where R 1 = ethyl, R 2 = OH), TS; tylosin EM; erythromycin*; macrolide-resistant group A bacteria (erythromycin, oleandomycin) , 16-membered ring macrooid resistant patient isolate)
【表】
次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製
造例を具体的に説明する。尚、参考例および実施
例中のRf値は、特記しない限り次の担体および
展開溶媒を用いるTLCにより測定したものであ
る。
担体；メルク社製DC−Fertigplatten kiesel gel
60F254，Art5715
展開溶媒；
ａ；ベンゼン−アセトン（３：１）
ｂ；ベンゼン−アセトン（５：１）
ｃ；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水
（100：10：１）
ｄ；クロロホルム−メタノール（３：１）
参考例 １
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド ジメチルアセタール
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド4.23ｇをメタノール27mlに溶か
し、これに氷冷下トリフルオロ酢酸３mlを加えた
後、室温で２時間撹拌した。反応液を７％アンモ
ニア水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、ワツトマン1PS濾紙に通した
後、減圧乾固して泡状固体の2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド ジ
メチルアセタール3.96ｇを得た。
TLC；Rfa＝0.35，Rfb＝0.15
参考例 ２
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−デジヒドロ−
Ｏ−マイカミノシルタイロノライドジメチルアセ
タール
乾燥ジクロロメタン40mlにＮ−クロロスクシン
イミド1.37ｇを溶かし、これに氷冷下ジメチルス
ルフイド1.03mlを手早く加えると白色沈殿が生じ
た。この反応混合物を−25℃に冷却下、アルゴン
ガス気流下2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイ
カミノシルタイロノライドジメチルアセタール
5.0ｇの乾燥ジクロロメタン（10ml）溶液を10分
間で加え、湿気を断つて−25℃で２時間撹拌し
た。この反応液にトリエチルアミン0.24mlを含む
ジクロロメタン溶液２mlを加え、５分間撹拌し
た。得られた反応液を室温に戻し、水50mlを加え
た後、分液した。ジクロロメタン層をワツトマン
1PS濾紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル（メルク社製、Art7734）100ｇのカラム
にチヤージし、ベンゼン−アセトン（12：１）で
溶出するカラムクロマトグラフイーを行つた。
Rfa＝0.53付近のフラクシヨンを集め、減圧濃縮
して表題の化合物2.6ｇを得た。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）δppm；1.86
（ｓ，3H，12−CH3）、2.06（ｓ，6H，OCOCH3
×２）、2.35（ｓ，6H，−Ｎ（CH3）2）、3.22（ｓ，
3H，OCH3）、3.29（ｓ，3H，OCH3）、4.39（ｄ，
1H，Ｈ−1′）、4.50（d.d，1H，Ｈ−20）、4.77（ｔ，
1H，Ｈ−4′）、4.91（d.d，1H，Ｈ−2′）、5.25（d.t
，
1H，Ｈ−15）、5.82（d.1H，Ｈ−13）、6.37（ｄ，
1H，Ｈ−10）、7.29（ｄ，1H，Ｈ−11）、9.69（ｄ，
1H，CHO，Ｊ＝2.7）
Mass（CI，イソブタン）；726（MH+非常に小さ
い）、694（MH+−32）、676、664、662（694−32）、
258、216、156、129
参考例 ３
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−14−カルボキシ−
14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド ジメチルアセタール
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−デジヒドロ−
Ｏ−マイカミノシルタイロノライド ジメチルア
セタール2.6ｇをアセトン36mlに溶かし、これに
0.3Mスルフアミン酸水溶液17.9mlおよび0.2M亜
塩素酸ナトリウム水溶液19.3mlを加え、室温で30
分間撹拌した。
反応液を希アンモニア水でPH５〜６とし、クロ
ロホルム100mlで２回抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して表題の化
合物2.5ｇを得た。
TLC；Rfa＝０、Rfd＝0.66
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.81（ｓ，3H）、2.06、2.07（各々，3H，
OCOCH3）、2.38（ｓ，6H，−Ｎ（CH3）2）、3.22
（ｓ，3H，OCH3）3.29（ｓ，3H，OCH3）、4.40
（ｄ，1H，Ｈ−1′）、4.51（br，1H，Ｈ−20）、
4.79（ｔ，1H，Ｈ−4′）、4.93（d.d，1H，Ｈ−2′）
、
5.2（ｍ，1H，Ｈ−15）、5.95（ｄ，1H，Ｈ−13）、
6.31（ｄ，1H，Ｈ−10）、7.27（ｄ，1H，Ｈ−11）
Mass（CI，イソブタン）；666（MH+−CO2−
32）、634（666−32）、258、216、156、129
実施例 １
14−ブチルオキシカルボニル−14−デ（ヒドロ
キシメチル）−１−マイカミノシルタイロノライ
ド
2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−14−カルボキシ−
14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド ジメチルアセタール200mgを
ジクロロメタン２mlに溶かし、これにトリエチル
アミン95μlを加えた後、０℃に冷却下、クロルギ
酸エチル49μlを加え、０℃で30分間撹拌した。次
いでこの溶液にブタノール0.5mlを加え、これに
ジメチルアミノピリジン約10mgを加えた後、室温
で２時間撹拌した。反応液を水20mlにあけ、クロ
ロホルム20mlで２回抽出した。クロロホルム層を
飽和食塩水で洗浄後、ワツトマン1PS濾紙に通
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社
製、Art9385）５ｇにチヤージし、ベンゼン−ア
セトン（15：１〜12：１）で溶出されるフラクシ
ヨンを集め、減圧濃縮した。残渣をメタノール５
mlに溶かし、55℃で一夜撹拌して脱アセチル化し
た、メタノールを減圧留去し、残渣をアセトニト
リル−水−トリフルオロ酢酸（３：２：0.1V／
Ｖ）５mlに溶かし、室温で１時間撹拌して脱アセ
タール化した。反応液を氷水にあけ、希アンモニ
ア水でPH９とし、クロロホルム20mlで２回抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して目的物60mgを得た。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；0.94（ｔ，3H，−Ｏ（CH2）3 CH3 ）、1.84
（ｓ，3H，12−CH3）、2.51（ｓ，6H，−Ｎ
（CH3）2）、4.14（ｔ，2H，−CH2 OOC−）、4.25
（ｄ，1H，Ｈ−1′）、5.25（ｍ，1H，Ｈ−15）、
5.91（ｄ，1H，Ｈ−13）、6.32（ｄ，1H，Ｈ−10）、
7.30（ｄ，1H，Ｈ−11）9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；668（MH+）、650、
192、190、174、173、151、150、133、132
実施例 ２
14−（２−メトキシエチル）オキシカルボニル
−14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノ
シルタイロノライド
実施例１において、ブタノールの代わりに２−
メトキシエタノールを用いて表題の目的物を得
た。収量60.5mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.84（ｓ，3H，12−CH3）、2.51（ｓ，6H，
−Ｎ（CH3）2）、3.38（ｓ，3H，OCH3）、3.59（ｔ，
2H，CH3OCH2 CH2O−）、4.25（ｄ，1H，Ｈ−
1′）、4.30（ｔ，2H，−CH2 OOC−）、5.25（ｍ，
1H，，Ｈ−15）、5.93（ｄ，1H，Ｈ−13）、6.33
（ｄ，1H，Ｈ−10）、9.31（ｄ，1H，Ｈ−11）、
9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；670（MH+）、192、
174、133
実施例 ３
14−イソプロピルオキシカルボニル−14−デ
（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロ
ノライド
実施例１において、ブタノールの代わりにイソ
プロパノールを用いて表題の目的物を得た。収量
59mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.27（ｄ，6H，−CH′（CH3）2）、1.84、
（ｓ，3H，12−CH3）、2.50（ｓ，6H，−Ｎ
（CH3）2）、4.25（ｄ，1H，Ｈ−1′）、5.05（ｍ，1H
，
−Ｏ−CH（CH3）2）、5.25（ｍ，1H，Ｈ−15）、
5.91（ｄ，1H，Ｈ−13）、6.32（ｄ，1H，Ｈ−10）、
7.31（ｄ，1H，Ｈ−11）、9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；654（MH+）、636、
192、174、132
実施例 ４
14−エチルオキシカルボニル−14−デ（ヒドロ
キシメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライ
ド
実施例１において、ブタノールの代わりにエタ
ノールを用いて表題の目的物を得た。収量83.4
mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.28（ｔ，3H，−CH2 CH3 ）、1.84（ｓ，
3H，12−CH3）、2.50（ｓ，6H，−Ｎ（CH3）2）、
4.20（ｑ，2H，−ＯCH2 CH3）、4.25（ｄ，1H，Ｈ
−1′）、5.25（ｍ，1H，Ｈ−15）、5.92（ｄ，1H，
Ｈ−13）、6.32（d.1H，Ｈ−10）、7.30（ｄ，1H，
Ｈ−11）、9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；640（MH+）、622、
192、190、174、133、132
実施例 ５
14−〔１−（エチルオキシカルボニル）エチル〕
オキシカルボニル−14−デ（ヒドロキシメチル）
−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド
実施例１においてブタノールの代わりに乳酸エ
チルを用いて表題の目的物を得た。収量83.4mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.27（ｔ，3H）、1.51、1.53（ｄ，3H，−
OCH−CH3 ）、1.84（ｓ，3H，12−CH3）、2.51
（ｓ，6H）、4.20（ｑ，2H，−COOCH2 CH3）、4.25
（ｄ，1H，Ｈ−1′）、5.10（ｍ，1H，−ＯCH−）、
5.25（ｍ，1H，Ｈ−15）5.91（ｄ，1H，Ｈ−13）、
6.32（ｄ，1H，Ｈ−10）、7.31（ｄ，1H，Ｈ−11）、
9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；712（MH+）、640、
626、504、174、133
実施例 ６
14−〔（２−エチルオキシカルボニル）イソプロ
ピル〕オキシカルボニル−14−デ（ヒドロキシメ
チル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド
実施例１において、ブタノールの代わりにβ−
ヒドロキシ酪酸エチルを用いて表題の目的物を得
た。収量74.2mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.26（ｔ，3H）、1.83（ｓ，3H，12−
CH3）、2.50（ｓ，6H）、4.20（ｍ，2H，−ＯCH2
CH3）、4.25（ｄ，1H，Ｈ−1′）、〜5.3（ｍ，2H，
Ｈ−15およびCOOCH−）5.90（ｄ，1H，Ｈ−
13）、6.32（ｄ，1H，Ｈ−10）、7.30（ｄ，1H，Ｈ
−11）、9.70（ｓ，1H，CHO）
Mass（CI，イソブタン）；726（MH+）、640、
626、192、174、165、133、115
実施例 ７
14−｛２−〔（２−メトキシエチルオキシ）エチ
ル〕オキシカルボニル｝−14−デ（ヒドロキシメ
チル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド
実施例１において、ブタノールの代わりに２−
（２−メトキシエトキシ）エタノールを用いて表
題の目的物を得た。収量54mg。
PMR（CDCl3，100MHz，TMS）
δppm；1.83（ｓ，3H）、2.51（ｓ，6H）、3.38（ｓ，
3H，OCH3）、4.25（ｄ，1H，Ｈ−1′）4.29（ｔ，
2H，−CH2 CH2 OOC−）、5.25（ｍ，1H，Ｈ−
15）、5.90（ｄ，1H，Ｈ−13）、6.32（ｄ，1H，Ｈ
−10）7.30（ｄ，1H，Ｈ−11）9.70（ｓ，1H，
CHO）
Mass（CI，イソブタン）；714（MH+）、506、
253、192、177、174、133。[Table] Next, production examples of the present invention will be specifically explained with reference to reference examples and examples. Note that the Rf values in Reference Examples and Examples were measured by TLC using the following carrier and developing solvent unless otherwise specified. Carrier: Merck DC-Fertigplatten kiesel gel
60F 254 , Art5715 Developing solvent; a; Benzene-acetone (3:1) b; Benzene-acetone (5:1) c; Chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia (100:10:1) d; Chloroform-methanol (3 :1) Reference example 1 2',4'-di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal 2',4'-di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolide 4.23g was dissolved in 27 ml of methanol, 3 ml of trifluoroacetic acid was added thereto under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 7% aqueous ammonia and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, passed through Watmann 1PS filter paper, and dried under reduced pressure to obtain 3.96 g of 2',4'-di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal as a foamy solid. . TLC; Rfa=0.35, Rfb=0.15 Reference example 2 2',4'-di-O-acetyl-23-didihydro-
O-Mycaminosyltylonolide dimethyl acetal 1.37 g of N-chlorosuccinimide was dissolved in 40 ml of dry dichloromethane, and 1.03 ml of dimethyl sulfide was quickly added to the solution under ice cooling to form a white precipitate. The reaction mixture was cooled to -25°C and 2',4'-di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal was added under an argon gas stream.
A solution of 5.0 g in dry dichloromethane (10 ml) was added over 10 minutes and stirred at -25°C for 2 hours without moisture. To this reaction solution was added 2 ml of a dichloromethane solution containing 0.24 ml of triethylamine, and the mixture was stirred for 5 minutes. The resulting reaction solution was returned to room temperature, 50 ml of water was added, and the mixture was separated. Watmann the dichloromethane layer
After passing through a 1PS filter paper, it was concentrated under reduced pressure. The residue was charged to a 100 g column of silica gel (Merck & Co., Art 7734), and column chromatography was performed by eluting with benzene-acetone (12:1).
Fractions around Rfa=0.53 were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.6 g of the title compound. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.86
(s, 3H, 12−CH 3 ), 2.06 (s, 6H, OCOCH 3
×2), 2.35 (s, 6H, -N(CH 3 ) 2 ), 3.22 (s,
3H, OCH 3 ), 3.29 (s, 3H, OCH 3 ), 4.39 (d,
1H, H-1'), 4.50 (dd, 1H, H-20), 4.77 (t,
1H, H-4'), 4.91 (dd, 1H, H-2'), 5.25 (dt
，
1H, H-15), 5.82 (d.1H, H-13), 6.37 (d.
1H, H-10), 7.29 (d, 1H, H-11), 9.69 (d,
1H, CHO, J = 2.7) Mass (CI, isobutane); 726 (MH + very small), 694 (MH + -32), 676, 664, 662 (694-32),
258, 216, 156, 129 Reference example 3 2',4'-di-O-acetyl-14-carboxy-
14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal 2',4'-di-O-acetyl-23-dedihydro-
Dissolve 2.6 g of O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal in 36 ml of acetone and add to this.
Add 17.9 ml of 0.3M sulfamic acid aqueous solution and 19.3 ml of 0.2M sodium chlorite aqueous solution, and stir at room temperature for 30 minutes.
Stir for a minute. The reaction solution was adjusted to pH 5-6 with diluted aqueous ammonia and extracted twice with 100 ml of chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then dried under reduced pressure to obtain 2.5 g of the title compound. TLC; Rfa=0, Rfd=0.66 PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.81 (s, 3H), 2.06, 2.07 (respectively, 3H,
OCOCH 3 ), 2.38 (s, 6H, -N(CH 3 ) 2 ), 3.22
(s, 3H, OCH 3 ) 3.29 (s, 3H, OCH 3 ), 4.40
(d, 1H, H-1'), 4.51 (br, 1H, H-20),
4.79 (t, 1H, H-4'), 4.93 (dd, 1H, H-2')
,
5.2 (m, 1H, H-15), 5.95 (d, 1H, H-13),
6.31 (d, 1H, H-10), 7.27 (d, 1H, H-11) Mass (CI, isobutane); 666 (MH + -CO 2 -
32), 634 (666-32), 258, 216, 156, 129 Example 1 14-Butyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-1-mycaminosyltylonolide 2',4'-di- O-acetyl-14-carboxy-
Dissolve 200 mg of 14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide dimethyl acetal in 2 ml of dichloromethane, add 95 μl of triethylamine, cool to 0°C, add 49 μl of ethyl chloroformate, and dissolve at 0°C. Stir for 30 minutes. Next, 0.5 ml of butanol was added to this solution, and about 10 mg of dimethylaminopyridine was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 20 ml of water and extracted twice with 20 ml of chloroform. The chloroform layer was washed with saturated brine, passed through a Watmann 1PS filter, and concentrated under reduced pressure. The residue was charged to 5 g of silica gel (Merck & Co., Art 9385), and the fraction eluted with benzene-acetone (15:1 to 12:1) was collected and concentrated under reduced pressure. Dilute the residue with methanol 5
ml and stirred overnight at 55°C to deacetylate. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with acetonitrile-water-trifluoroacetic acid (3:2:0.1V/
V) was dissolved in 5 ml and stirred at room temperature for 1 hour to deacetalize. The reaction solution was poured into ice water, adjusted to pH 9 with dilute aqueous ammonia, and extracted twice with 20 ml of chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 60 mg of the target product. PMR ( CDCl3 , 100MHz, TMS) δppm; 0.94 (t, 3H, -O(CH2) 3CH3 ) , 1.84
(s, 3H, 12-CH 3 ), 2.51 (s, 6H, -N
(CH 3 ) 2 ), 4.14 (t, 2H, − CH 2 OOC−), 4.25
(d, 1H, H-1'), 5.25 (m, 1H, H-15),
5.91 (d, 1H, H-13), 6.32 (d, 1H, H-10),
7.30 (d, 1H, H-11) 9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 668 (MH + ), 650,
192, 190, 174, 173, 151, 150, 133, 132 Example 2 14-(2-methoxyethyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide In Example 1, 2- instead of butanol
The title product was obtained using methoxyethanol. Yield 60.5mg. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.84 (s, 3H, 12-CH 3 ), 2.51 (s, 6H,
-N( CH3 ) 2 ), 3.38(s, 3H, OCH3 ), 3.59(t,
2H, CH 3 O CH 2 CH 2 O−), 4.25 (d, 1H, H−
1′), 4.30 (t, 2H, − CH 2 OOC−), 5.25 (m,
1H,, H-15), 5.93 (d, 1H, H-13), 6.33
(d, 1H, H-10), 9.31 (d, 1H, H-11),
9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 670 (MH + ), 192,
174, 133 Example 3 14-isopropyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide In Example 1, the title product was obtained by using isopropanol instead of butanol. yield
59 mg. PMR ( CDCl3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.27 (d, 6H, -CH'( CH3 ) 2 ), 1.84,
(s, 3H, 12−CH 3 ), 2.50(s, 6H, −N
(CH 3 ) 2 ), 4.25 (d, 1H, H-1'), 5.05 (m, 1H
，
-O- CH (CH 3 ) 2 ), 5.25 (m, 1H, H-15),
5.91 (d, 1H, H-13), 6.32 (d, 1H, H-10),
7.31 (d, 1H, H-11), 9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 654 (MH + ), 636,
192, 174, 132 Example 4 14-ethyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide In Example 1, the title target product was obtained by using ethanol instead of butanol. . Yield 83.4
mg. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.28 (t, 3H, -CH 2 CH 3 ), 1.84 (s,
3H, 12- CH3 ), 2.50(s,6H,-N( CH3 ) 2 ),
4.20 (q, 2H, -O CH 2 CH 3 ), 4.25 (d, 1H, H
-1'), 5.25 (m, 1H, H-15), 5.92 (d, 1H,
H-13), 6.32 (d.1H, H-10), 7.30 (d, 1H,
H-11), 9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 640 (MH + ), 622,
192, 190, 174, 133, 132 Example 5 14-[1-(ethyloxycarbonyl)ethyl]
Oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)
-O-Mycaminosyltylonolide The title target product was obtained by using ethyl lactate in place of butanol in Example 1. Yield 83.4mg. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.27 (t, 3H), 1.51, 1.53 (d, 3H, -
OCH- CH3 ), 1.84 (s, 3H, 12- CH3 ), 2.51
(s, 6H), 4.20 (q, 2H, −COO CH 2 CH 3 ), 4.25
(d, 1H, H-1'), 5.10 (m, 1H, -O CH -),
5.25 (m, 1H, H-15) 5.91 (d, 1H, H-13),
6.32 (d, 1H, H-10), 7.31 (d, 1H, H-11),
9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 712 (MH + ), 640,
626, 504, 174, 133 Example 6 14-[(2-ethyloxycarbonyl)isopropyl]oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide In Example 1, instead of butanol β-
The title product was obtained using ethyl hydroxybutyrate. Yield 74.2mg. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.26 (t, 3H), 1.83 (s, 3H, 12−
CH 3 ), 2.50 (s, 6H), 4.20 (m, 2H, -O CH 2
CH 3 ), 4.25 (d, 1H, H-1'), ~5.3 (m, 2H,
H-15 and COO CH -) 5.90 (d, 1H, H-
13), 6.32 (d, 1H, H-10), 7.30 (d, 1H, H
-11), 9.70 (s, 1H, CHO) Mass (CI, isobutane); 726 (MH + ), 640,
626, 192, 174, 165, 133, 115 Example 7 14-{2-[(2-methoxyethyloxy)ethyl]oxycarbonyl}-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolide Implementation In Example 1, instead of butanol, 2-
The title target product was obtained using (2-methoxyethoxy)ethanol. Yield 54mg. PMR (CDCl 3 , 100MHz, TMS) δppm; 1.83 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 3.38 (s,
3H, OCH 3 ), 4.25 (d, 1H, H-1') 4.29 (t,
2H, -CH 2 CH 2 OOC-), 5.25 (m, 1H, H-
15), 5.90 (d, 1H, H-13), 6.32 (d, 1H, H
−10) 7.30(d, 1H, H−11) 9.70(s, 1H,
CHO) Mass (CI, isobutane); 714 (MH + ), 506,
253, 192, 177, 174, 133.
Claims (1)
アルキル基、R2は水素原子または水酸基を示す）
で表される化合物またはその塩。 ２ 式 （式中、R3は水素原子または−OR4基、R4は
水酸基の保護基、R5およびR6は各々低級アルキ
ル基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基
を示す）で表される化合物を式 R1−OH （式中、R1は置換基を有していてもよい低級
アルキル基を示す）で表されるアルコールでエス
テル化し、次いで水酸基の保護基の脱離化および
脱アセタール化することを特徴とする式 （式中、R2は水素原子または水酸基を示し、
R1は前記と同じ意味を有する）で表される化合
物またはその塩の製造法。 ３ 水酸基の保護基が低級アルカノイル基または
ハロゲン化アセチル基である特許請求の範囲第２
項記載の製造法。 ４ エステル化を混合酸無水物法により行う特許
請求の範囲第２項記載の製造法。 ５ 水酸基の保護基の脱離化を含水していてもよ
い低級アルコール中で加熱処理して行う特許請求
の範囲第２項記載の製造法。 ６ 脱アセタール化を酸性水で加水分解すること
により行う特許請求の範囲第２項記載の製造法。[Claims] 1 formula (In the formula, R 1 is a lower alkyl group that may have a substituent, and R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group)
A compound represented by or a salt thereof. 2 formulas (In the formula, R 3 is a hydrogen atom or -OR 4 group, R 4 is a hydroxyl protecting group, R 5 and R 6 each represent a lower alkyl group, or together represent a lower alkylene group) The compound is esterified with an alcohol represented by the formula R 1 -OH (in the formula, R 1 represents a lower alkyl group which may have a substituent), and then the protecting group of the hydroxyl group is removed and eliminated. Formulas characterized by acetalization (In the formula, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R 1 has the same meaning as above) or a method for producing a salt thereof. 3. Claim 2 in which the protecting group for the hydroxyl group is a lower alkanoyl group or a halogenated acetyl group
Manufacturing method described in section. 4. The production method according to claim 2, wherein the esterification is carried out by a mixed acid anhydride method. 5. The manufacturing method according to claim 2, in which the hydroxyl protecting group is removed by heat treatment in a lower alcohol which may contain water. 6. The production method according to claim 2, wherein the deacetalization is carried out by hydrolysis with acidic water.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58224487A JPS60120893A (en) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | 14-alkoxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-micaminosyl tylonolide derivative and its production |
| CH5706/84A CH661513A5 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | 14-DE (HYDROXYMETHYL) -MYCAMINOSYLTYLONOLIDE COMPOUNDS. |
| DE19843444006 DE3444006A1 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | 14-DE (HYDROXYMETHYL) -MYCAMINOSYLTYLONOLIDE DERIVATIVES |
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