KR20000052649A - 사람의 면역결핍증비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 알이브이 - Google Patents
사람의 면역결핍증비루스 감염의 예방 및 치료를 위한 알이브이 Download PDFInfo
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Abstract
면역결핍증비루스, 특히 사람들의 HIV로 감염된 주체(subject)로부터의 샘플들에 Rev 및 Tat 단백질에 대한 세포독성T세포들의 존재함은 안정된 질병상태 및 질병에 대한 진행 결여의 호의적인 예후의 징후이다. 면역결핍증 비루스, 특히 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질의 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 함유한 면역원조성물들, 또는 T세포에피토프를 암호화한 매개물은, 숙주에서의 개별 Rev 및/또는 Tat 단백질들에 특이한 특이세포독성T세포반응들을 자극함으로써, 면역결핍증비루스에 의해 야기된 질병에 의한 감염을 예방하는데 사용된다.
Description
이 출원은 1996년 10월 18일자로 출원된 미합중국특허출원 제 08/733,789호의 일부계속출원이다.
HIV감염된 대부분의 사람들은 궁극적으로는 임상AIDS로 발전한다고 여겨진다. 더욱이, AIDS의 합병증들(complications)로 인한 죽음은 종종 임상AIDS가 진단된 이후에 몇 달 또는 몇 해 이내에 일어난다. HIV감염된 개개인들 대부분은 감염에도 불구하고 많은 해 동안 건강한 상태로 있다. 마찬가지로, 과거에 임상적인 진단을 받은 일부 개개인들은 임상AIDS가 처음으로 발병한 이후로 많은 해 동안 계속해서 생산적인 삶을 살아간다.
HIV-1감염된 개개인들 증에는, 혈청전환(seroconversion) 이후의 증상없는 (asymptomatic) 기간의 존속기간은 현저하게 다르다(참고문헌 1부터 3 - 이 명세서 전체를 통해, 다양한 참고문헌들이 이 발명에 관련된 기술의 상태(state)를 보다 충분히 설명하기 위하여 괄호 속에 넣어서 언급되었다. 각 참고문헌에 대한 완전한 서지정보는 이 명세서의 마지막에, 청구범위의 바로 앞에 있다. 이 참고문헌들의 개시내용은 이로써 본 개시물 속에 참고로서 기입시켰다). 오랜 기간동안의 생존에 역할을 하도록 제시된 메카니즘들은 숙주유전자적인 그리고 면역학적인 인자들 뿐 만 아니라 비루스특성들을 포함한다. 그러나, AIDS없는(AIDS-free) 생존의 면역학적 상관물들(correlates)은 결정적으로 확인되지는 않았다(참고문헌 1 및 3).
사람의 면역결핍증비루스유형1(HIV-1) 및 관련된 렌티비루스들(lenti-viruses)은 전형적인 레트로비루스들 보다 더욱 복잡한 게놈들을 갖는다. 모든 레트로비루스들에 공통인 gag, pol 및 env 유전자들에 더하여, HIV-1 또한 tat, rev, nef, vif, vpu, 및 vpr에 관한 유전자들을 암호화한다. HIV-1단백질 Rev(regulator of expression of the virion)는 복제주기(replication cycle) 동안 비루스유전자발현(virus gene expression)의 시간조절(temporal regulation)에 필수적인 역할을 한다. HIV-1에 의해 발현된 유전자들은 그것들의 발현이 Rev의존적인지 아닌지에 따라 두 개의 그룹들로 분리되어진다. Rev독립적인 또는 초기의(early) 유전자들은 Tat, Rev, 및 Nef를 암호화한다. Rev의존적인 또는 나중의(late) 유전자들은 비리온생산에 중요하고 구조단백질들인 Gag, Pol 및 Env와 그 부산물들(accessory products)인 Vif, Vpu 및 Vpr을 암호화한다. Rev는 HIV-1 복제에 절대적으로 요구된다. Rev기능이 결핍된 프로비루스들(proviruses)은 전사(transcription)적으로는 활성적이나, 새로운 비루스입자들(viral particles)을 발생하는 데는 실패한다. Rev단백질의 생물학은 참고문헌 30에서 요약되었다.
HIV유전자표현을 조절하는 시스(Cis.-) 및 트랜스(Trans-) 작용요소들(acting elements)이 확인되었다. 86아미노산비루스단백질인 Tat는 HIV-1유전자발현을 위해 그리고 후속하는 비루스복제를 위해 요구된다. Tat는 비루스 트랜스활성제들(transactivator) 중에서 특이하다. 복수개의 비루스 및 세포 유전자들을 활성화시키는 E1A 및 Tax와는 달리, Tat활성화는 HIV-1에 대하여 상대적으로 특이하다. RNA개시위치(initiation site)의 하류에 위치한, HIV-1 LTR에서의 시스작용요소는, 높은 레벨의(high-level) 유전자표현에 결정적이다. 이 요소는, HIV-1 LTR에서 +1부터 +60까지 연장되는 것으로, 트랜스작용반응요소, 또는 TAR로 지정되었다. TAR은 Tat에 대한 반응에서 높은 레벨의 유전자표현을 위해 요구되는 이중가닥 RNA 구조를 형성한다. Tat의 기능은 참고문헌 31에서 기술되었다.
본 발명은 HIV-1감염된 사람들의 AIDS없는 오랜 기간 동안의 생존에서의 HIV-1특이세포독성T 림프구들(lymphocytes)(CTL)의 역할에 관련된다. 이전의 연구에서, 구조단백질들인 Gag 및 RT에 대해 특이한 CTL은 혈청반응 양성인(seropositive) 사람들의 적어도 80%에서 검출되었고(참고문헌 4부터 9), 반면에 Nef 및 Vif에 대해 CTL은 혈청반응양성의 사람들의 거의 50%로 보고되었다(참고문헌 10부터 12). 이러한 연구들은 또한 조절단백질들인 Rev 및 Tat가 덜 빈번하게 인식(recognition)되었음을 보여주었다(참고문헌 10부터 12). 횡단면(cross- sectional) 연구들은 HIV-1특이CTL선구들(specific precursors)(CTLp)이 일반적으로 증상없는 단계에서 나타나나, 이것들의 빈도들은 진보적인 질병(advanced disease)에서 낮아지는 경향이 있다(참고문헌 13, 14). 종방향분석들은 HIV-1특이CTL반응들이 비루스혈증(viremia)의 초기 제어에 관련됨(참고문헌 15)을 보여주고 그리고 아마도 HIV-1 유도된 CD4+세포감퇴(참고문헌 16, 17) 및 시토킨기능장애(cytokine dysfunction)의 결과인 듯한, Gag특이CTLp가 질병진행(disease progression)과 함께 감퇴함(참고문헌 18, 19)을 보여준다. 비루스 부하는 질병진행을 예보하는 것으로 보여졌고 상업적으로 이용가능한 검사들에 의해 측정되어진다(참고문헌 18, 19).
더욱이, HIV에 감염된 환자의 호의적인 예후(favorable prognosis)를 결정하데 상업적으로 이용가능한 면역학적 검사들이 없다.
나쁜 예후, 또는 더 빠른 질병진행을 가질 것 같은 사람들에 비하여, 호의적인 예후, 완만한 질병진행, 및 안정된 질병을 가질 것 같은 HIV감염된 개개인들을 식별하는 실험실 검사들이 필요하다.
HIV의 감염은 심각한 면역부전질병인, AIDS에 이르게 한다. AIDS에 대한 치료법은 없으며 감염 및 질병에 대한 백신도 없다. AIDS의 예방 및 치료를 위한 방법들 및 (백신들과 같은, 면역원조성물들(immunogenic compositions)을 포함하는) 조성물들을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 또한 호의적인 예후 및 완만한 질병진행을 가질 것 같은 그러한 환자들을 식별하는 검사 절차들 및 물질들을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 면역학 분야에 관한 것으로, 특히 사람의 면역결핍증비루스(HIV) 감염 및 AIDS를 예방 및 치료하는 세포독성T세포들(cytotoxic T-cells)을 유도(induction)하기 위한 방법들 및 조성물들에 관한 것이다.
위의 개시내용은 본 발명을 총체적으로 개시하는 것으로, 아래의 도면을 참조한 다음의 일반적인 상세한 설명으로부터 더욱 잘 이해하게 될 것이다:
도 1은 다섯 개의 패널그림들을 포함하는 것으로, 7 장시간증상없는자(long term asymptomatics, LTA) 및 5 진행자(progressor)들의 증상없는 단계에서 HIV-1 단백질들 Gag, RT, Nef, Rev 및 Tat에 대해 특이한 CTL선구들의 빈도를 보여주고,
도 2는 Rev/Tat 재조합비루스로 면역된 시노몰거스(cynomolgus) 원숭이들에서의 비루스부하의 도식적인 분류로서, 이 원숭이들의 유인원(simian)면역결핍증비루스(SIV) 감염으로부터의 보호를 도식적으로 설명한다.
본 발명은 면역부전비루스에 의해 감염된 숙주 특히, 사람의 면역결핍증비루스에 의해 감염된 사람들의 질병상태를 진단하는데 관련되고, 상세하게는, HIV감염에 뒤따르는 AIDS없는 생존의 면역학적 상관관계의 확인에 관련된다. 이러한 확인은 혈청반응양성인 HIV환자들에 대해 AIDS로의 진행을 예방할 수 있는 면역원조성물들 및 면역화(immunization)절차들을 준비할 수 있게 한다.
발명자들은 감염의 증상없는 단계 동안의 Rev 및 Tat 특이 CTL선구(precursors)들의 존재는 AIDS없는 생존에 상관관계가 있는 반면에, Gag, RT 및 Nef를 포함하여, 다른 HIV단백질들의 CTL선구들에 대해서는 이러한 상관관계가 없어, Rev 및/또는 Tat 단백질에 대한 CTL반응들은 질병진행으로부터의 보호에 중요함을 발견하였다.
본 발명의 한 양태에서, 면역결핍증비루스, 특히 사람의 면역결핍증비루스에 의한 감염에 의해 야기되는 질병을 예방하는데 효과적인 면역원조성물이 제공되며, 이 면역원조성물은 면역결핍증비루스의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프(cytotoxic T-cell epitope) 또는 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화한 매개물(vector)을 포함한다.
적어도 하나의 세포독성T세포에피토프는 Rev단백질, Tat단백질 또는 Rev 및 Tat 단백질들 둘 다로부터 유래된다. 세포독성T세포에피토프는 Rev 및/또는 Tat 단백질 또는 그 동류물(homolog)에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자(pharmaceutically-acceptable carrier)와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손(detraction) 없이 결실(deletion)되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것이다.
적어도 하나의 세포독성T세포에피토프는 또한 재조합바키니아(recombinant vaccinia) 또는 셈리키(Semliki)비루스와 같은 재조합매개물, 또는 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화한 비복제매개물에 의해 제공되고, 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프는 Rev 및/또는 Tat 단백질 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것이다.
적어도 하나의 세포독성T세포에피토프는 추가로 T세포에피토프에 대응하는 아미노산배열서열을 갖는 합성펩티드 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 일반적으로 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것이다.
본 발명은 추가로 면역결핍증비루스, 특히 HIV에 의한 감염에 의해 야기되는 질별에 대항하여 숙주를 면역화하는 방법을 포함하고, 이 방법은 숙주에서 면역결핍증비루스의 Rev 및/또는 Tat 단백질들에 대해 특이한 세포독성T세포반응을 자극시키는 단계를 포함한다. 세포독성T세포반응의 자극은 숙주에게 HIV 또는 다른 면역결핍증비루스의 Rev 및 Tat 단백질로부터 선택된 적어도 하나의 T세포에피토프 또는 적어도 하나의 T세포에피토프를 암호화한 매개물을 투여함으로써 유효하게된다. 이러한 T세포에피토프 또는 이것을 암호화한 매개물은 위에서 기술한 방식들의 어느 하나에 제공된다.
본 발명의 양태에 더하여, 면역결핍증비루스, 특히 사람의 면역결핍증비루스에 의한 감염에 의해 야기되는 질병에 대항하여 숙주를 면역화하는 방법이 제공되고, 이 방법은, 상기 숙주에서 보호(protective) Rev 및/또는 Tat 단백질에 특이한 세포독성T세포반응을 선택적으로 자극시키는 단계를 포함한다. 이 선택적인 자극은, 숙주에게, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 T세포에피토프를 투여함으로써 유효하게(effect)된다. T세포에피토프의 투여는 위에서 기술한 절차들의 어느 것에 의해서도 유효하게될 것이다.
발명자들에 의해 만들어진 이 발견들은, 본 발명의 부가적인 양태들에 따라서, HIV양성인 주체(subject)에서의 호의적인 예후를 결정하는 방법으로 이끌고, 이 방법은 주체에서 Rev 및/또는 Tat 단백질에 대한 세포독성T세포반응의 존재를 호의적인 예후로서 검출하는 단계를 포함한다.
그에 더하여, 본 발명은 사람에게서 HIV에 관련된 안정된(stable) 질병상태를 진단하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 사람으로부터 주변혈액단핵(peripheral blood mononuclear)세포들을 얻는 단계; 및 Rev 및/또는 Tat 단백질에 대한 특이세포독성T세포반응의 존재를 위한 샘플들을 상기 안정된 질병상태의 징후(indication)로서 검사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프들 또는 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 약제로 사용될 때로 확장시킨다. 이 발명은, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들에 대해 특이한 특이세포독성T세포반응을 자극함으로써 또는 호스트에서의 보호적인 Rev 및/또는 Tat단백질에 특이한 세포독성T세포반응을 선택적으로 자극함으로써, HIV에 의해 야기된 질병에 대항하여 숙주를 면역화하기 위한, 약재(medicament) 특히, HIV에 의해 야기된 질병에 대항하여 숙주를 면역화하기 위한 약재의 제조에서의, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 적어도 하나의 T세포에피토프를 암호화한 매개물의 용도를 추가로 구비한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 면역결핍증 비루스의 Rev 및 Tat 단백질들에 대해 특이한 세포독성T세포들을 숙주에게 유도함으로써 숙주에 있는 면역결핍증비루스에 의해 중개된 면역결핍질병을 예방하기 위한 방법을 제공한다.
이러한 Rev- 및 Tat- 특이세포독성T세포들을 유도하는 것의 바람직함은, 부분적으로, HIV감염된 개개인들의 면역상태(immune status)의 분석에 의해 발견되었다. HIV-1 혈청반응양성인 개개인들의 특성들은 아래의 표 1에서 보여진다. 모든 진행자들 및 7 중의 4의 장시간증후없는자(LTA)들은 참가시에 혈청반응음성(seronegative)이었다. 마지막의 혈청반응음성 및 처음의 혈청반응양성 왕진(visit)들 간의 간격(혈청변환간격)은 작아서 이러한 두 왕진들 간의 중앙점에서 계산된 혈청변환 시간의 잘 정의된 평가를 허용한다. 진행자들의 AIDS를 규정하는 증상들(symptoms)은 카포시의 육종(Karposi's sarcoma) (P493), 칸디다알비칸스 데소프타기티스(Candida albicans Desoptagitis) (P1215, P424 및 P039), 및 뉴모시스티스카리니폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia) (P356)이다. CD4세포들의 세디에(cediae) (s.opes)의 비율들은 전체추종기간 동안 정규적으로 3개월 간격으로 측정된 CD4세포카운트들로부터 계산되었다. L008 및 P1215의 경우(표 1 참조), AZT요법(therapy)은 참가 이후의 109 및 51개월에서 각각 시작하였고 DDC요법은 126 및 69개월에 각각 시작하였다. 다른 개개인들은 항비루스요법을 받지 않았다. CTL선구들(CTLp) 빈도분석을 위한 PBMC샘플링의 시점들 및 그것들의 대응하는 CD4카운트들이 (표 1에서) 표시되었다. 개개인들의 HLA-A 및 HLA-B 표현형들(phenotypes)은 혈청학적으로 결정되었다. 다섯 개의 HIV-1lai단백질들인 Gag, RT, Nef, Rev 및 Tat에 대한 CTLp의 빈도들은 12의 혈청반응양성인 개개인들의 증상없는 단계에서 소급적으로(retrospectively) 결정되었다. AIDS에 대한 암스테르담 코허트연구의 참가자들은 암스테르담 코허트 동성연애(the Amsterdam Cohort of Homosexual, ACH)자들의 HLA부류(class) I 표현형 및 질병진행 율에 근거하여 선택되었다. 이러한 개개인들 중의 일곱은 혈청전환 또는 연구의 참가이후에 10년(110부터 140개월의 범위에, 평균 129개월)간 보다는 많이 AIDS없이 남아있었다(LTA: L090, L658, L211, L709, L434, L008, L157). 나머지 다섯은 혈청전환 이후에 3부터 6년 이내(39부터 72개월 범위이고, 평균 47개월)에 AIDS로 진행되었다(진행자들: P493, P1252, P356, P424, P039). CTL측정 결과들에 대한 HLA다형성(polymorphism)의 영향을 최소화하기 위하여, 개개인들은 부합된 HLA부류I 대립인자들(alleles)과 함께 선택되었다. L008 및 L157를 제외한, 각각의 LTA에 대하여, 적어도 하나의 진행자가 HLA-A 및 HLA-B 대립인자들의 셋을 분담하는 것으로 발견되었다(표 1 참조).
시간에 따른 CD4세포감퇴의 비율은 각 그룹 내의 개개인들 중에 달랐다(표 1참조). LTA중에서, L090은 약간이지만 1.1세포ml-1월-1의 진보적인 증가를 가졌고 "진짜 비진행자"로 간주되었다(참고문헌 1). CD4세포수는 L658에서는 천천히 감퇴되었고(-1.3), L211, L709 및 L434에서는 적당히 감퇴되었다(각각 -3.1, -3.5 및 -3.7). 이 감퇴는 LO08 및 L157에서 더욱 분명해졌다(각각 -4.5 및 -5.6). 그것들의 CD4카운트들은 참가이후의 132 및 130개월에 200세포ml-1보다 각각 낮았고, 증후들 없이 연구의 끝까지 감퇴를 졔속하였다. 진행자들 중에, CD4세포감퇴는 p493에서 느렸으며(-3.1), P1215 및 P356에서 더욱 분명해졌고(각각 -4.4 및 -7), P424및 P039에서 빨랐다(각각 -14 및 -19). 혈청전환 이후의 첫 해 이내에 측정된 평균 HIV-1 RNA혈청레벨들은 연구에서의 참가시에 혈청반응음성인 네 명의 LTA중의 세 명의 경우 <1.0x103복사ml-1부터의 범위이었다(표 1). 네 번째인 L658에서, 이러한 레벨들은 혈청전환 이후의 34개월 이내에 <1.0x103복사ml-1의 안정한 레벨까지 떨어졌다. 진행자들에서의 HIV-1 RNA 혈청레벨들 평균들은 이 기간에 1.9x104부터 4.7x105복사ml-1까지의 범위이었다.
소급적인 CTLp 빈도분석들은 모든 개개인들이 대략 400세포/ml의 CD4카운트들을 지녀 여전히 증상없는 시점들에 냉동보전되었던 PBMC에 대해 수행되었다(표 1 참조). 오직 P1215만이 400세포/ml의 CD4카운트들을 지니고 연구에 참가했었다. CTLp빈도들은 이전에 만들어진 방법들에 따라 측정되었다(참고문헌 17, 20). 각 진행자로부터의 샘플들은 하나 또는 그이상의 LTA로부터의 샘플들과 동시에 검사되었다. CTLp빈도들은 각 그룹 내의 개개인들 간에 현저히 달랐다(도 1 참조). 도 1은 일곱 LTA 및 다섯 진행자들의 증상없는 단계에서 검출된 HIV-1 Gag, RT, Nef, Rev 및 Tat에 대한 CTLp의 빈도들을 보여준다.
배양들은 표 1에서 표시된 시점들에 LTA 및 진행자들로부터 샘플링된 냉동보전된 PBMC를 사용하여, 이전에 설명된 것처럼 행해졌다(참고문헌 16, 17, 20). 간단히 말해서, PBMC는, 앰.피. 키에니(M.P. Kieny)박사가 호의로 제공한, 재조합바키니아(vaccinia)비루스들인 VVTG1144(Gag), VVTG4136(RT), VVTGl14(Nef), VVTG4113(Rev) 및 VVTG3196(Tat)으로 감염된 파라포롬알데히드 응고된 자가 B 림프블레스토이드(paraformaldehyde fixed autologous B lymophoblastoid)세포들로, 생체외에서(in vitro) 14부터 20일 동안 다른 희석도에서 생체외에서 자극되었다.
CTL효력검정들 및 선구빈도계산들은 이전에 설명된 것처럼 수행되었다(참고문헌 17). 진행자 샘플들은 적어도 세개의 부합하는 HLA-A 및 -B 대립인자들을 지닌 LTA의 샘플들과 동시에 검사되었다. LTA 및 진행자 그룹들 간의 CTLp 빈도들에서의 차이들은 만-휘트니 윌콕슨(Mann-Whitney Wilcoxson) 랭킹테스트로 분석되었다.
Rev 및 Tat 특히 CTLp은 LTA에서 현저하게 발견되었고, 반면에 Gag, RT 또는 Nef 반대로 향한 CTLp은 양쪽 그룹들의 개개인들에서 비슷한 빈도들로 발견되었다. 나중 것의 발견은 진행자들에서의 검출가능한 Rev 및 Tat 특이 CTL의 부재가 생체내에서의 CTL유도의 일반적인 실패에 기여하지 않았음을 설명한다.
낮은 빈도들이기는 하나 Rev 및 Tat 특이CTLp를 보여주었던 유일한 진행자인 P493은, 알맞은 CD4+T세포감퇴를 지닌 LTA에서 관측된 범위 이내에 있는 CD4+T세포감퇴(-31)를 보여주었다. 이 결과들의 통계적인 분석은 LTA 및 진행자들의 처음의 이용가능한 샘플들로 얻어졌고(도 1에서의 점들), 정말로 Rev 및 Tat 특이 CTLp의 유일한 빈도들은 두 그룹들 간에 현저히 다름을 보여주었다(각각 만-휘트니 p<0.01 및 p<0.05). Rev특이CTLp는 또한 처음의 이용가능한 샘플들의 유일한 측정들이 추종의 처음 24개월 이내에 모아졌다면 더 효과있는 것이었고, 따라서 L008 및 L157로부터의 배제된 것들이 이 분석에 포함되었다(만-휘트니 p<0.02). 이 결과는 감염 이후의 초기에 Rev특이CTLp가 존재하는 것은 장기간의 AIDS없는 생존을 예보하는 것임을 보여준다. 이것은 제한된 수의 초기 Tat특이CTLp 측정들이 얻어진 덕분에 결정적으로 증명되지 않았음에도 불구하고, Tat특이CTLp의 경우에도 들어맞을 것이다. 모든 LTA에서의 Rev 및 Tat 특이CTL의 예기치 않은 증명은 또한 다른 것들에 의해 관측된 청하지도않은 증상없는 혈청반응양성의 개개인들의 30부터 40%에서의 그것들의 검출과 대조된다(참고문헌 10부터 12). 이전의 관측들(참고문헌9, 16에 따라서, Gag특이CTLp은 두 그룹들의 모든 개개인들에서 검출되었다. 흥미롭게도, 또한 Nef특이CTLp은 모든 개개인들에서 검출되었다(참고문헌 1O). 나중 것의 발견은 HLA-A1(67%) 및 HLA-A2(83%)를 나타내는 개개인들의 과도표현을 반영한다. 이러한 분자들은 Nef에피토프들(epitopes)을 나타내도록 보여졌고(참고문헌 21, 22), 암스테르담에서의 혈액주개들(blood donor)의 33% 및 51%에서 각각 발생한다. RT는 11명의 개개인들중의 1O명으로부터의 CTL에 의해 인식되었고, 이것은 이전에 보고된 퍼센테이지들과 일치한다(참고문헌 5, 9).
총괄하여, 이러한 사람의 데이터는 Rev 및 Tat 특이CTLs가 질병진행으로부터의 보호에 직접적으로 관련되고, 보호적인 CTL 중재된 면역을 유도하기 위한 중요한 목표로서의 Rev 및 Tat의 중요성을 보여줌을 표시하였다. 따라서, 증상없는 단계에서, 순환 및 림프노드들 양 쪽 다에서, 고려할만한 비율의 감염된 세포들은 비루스를 생산하지 않는다(참고문헌 23, 24). 그것들은 그러나, 두 단백질들인 Rev 및 Tat가 표현되어질 수 있는 다중으로 꼬인 mRNA를 발현하여(참고문헌 23부터 25), Rev 및 Tat 특이CTL이 잠복적으로 감염된 세포들을 제거하는 것을 허용한다. 비루스 복제 동안의 Rev 및 Tat의 초기 발현(참고문헌 25, 26)은, 특이 CTL이 자손 비루스의 방출 이전에 생산적으로 감염된 세포들을 죽이는 것을 허용한다(참고문헌12, 27, 28).
LTA 및 진행자들 간의 HLA 부류 I 표현형들의 부합(matching) 정도를 고려하면, 비루스결합순서들(sequences)에서의 변화는 기능적인 HLA-에피토프 복합체들의 형성에 주요한 영향력을 갖는다. 이 점에 있어, Rev에 대한 그것들의 CTL반응에서 현저히 다르나 검사된 모든 HLA 부류 I 및 부류 2 대립인자들의 대해 혈청학적으로 동일한 LTA L658 및 진행자 P424로부터 얻어진 비루스들의 Rev결합순서들에서 차이점들이 발견된다(아래의 표 2). 하나의 HLA-A1펩티드결합동기(motive)의 앵커잔기들(anchor residues)은 L658의 비루스결합순서들에서 발견되었으나 P424에서는 발견되지 않았다.
이러한 고려들이 Nef특이CTL에 대해서도 진실인 것으로 보여짐에도 불구하고, 그것들의 존재는 AIDS없는 생존과는 상관관계가 없고 현재의 발견에 예기치않은 본연의 성질이 추가로 존재함을 제공한다. STVmae감염된 짧은꼬리원숭이들 (macaques)에서의 연구들로부터 얻어진 데이터는 짧은꼬리원숭이들에서도 Rev특이CTL반응들이 질병진행과 역으로 상관관계를 가짐을 나타내었다.
백신조제 및 사용
이 발명에 따른 면역원조제는 면역반응을 상세하게는, Rev 및/또는 Tat 특이한 세포독성T-세포반응을 도출할 수 있는 것으로 보여졌다. 본 발명의 하나의 가능한 이용은 그러므로, AIDS 및 AIDS관련된 상태들을 포함하는 면역결핍증 질병들에 대항하는 백신의 근거로서, 본 발명에 따른 면역원조성물을 포함한다.
백신들은 액체용액들 또는 유탁액들(emulsions) 같은, 주사가능한 것으로 제조될 것이다. 이 면역원들은 서로 양립할 수 있는 약학적으로 받아들일 수 있는 부형제들(pharmaceutically-acceptable excipients)과 함께 섞여질 것이다. 부형제들은 물, 식염수(saline), 덱스트로스, 글리세롤, 에타놀, 및 이것들의 화합물들을 포함한다. 이 백신은 백신의 효과를 향상시킬 수 있는 습윤(wetting) 또는 유상(emulsifying) 약품들, pH완충제들, 또는 보조약들(adjuvants)과 같은, 보조물질들을 추가로 포함한다. 백신을 위한 보조약의 효과를 달성하는 방법들은, QS21, ISCOMs, Quil A, 유도제들(derivatives) 및 이것들의 구성요소들, 인산칼슘, 수산화칼슘, 수산화아연, 당지질유사물, 아미노산의 옥타데실에스테르, 무라밀디펩티드 폴리포스파자르(muramyl dipeptide polyphosphazare), ISCOPRP, DC-chol, DDBA 및 Th1반응을 유도하는 리포프로틴 및 다른 보조약들 뿐만 아니라 불완전한 프로인드즈보조약(freund's adjuvant)를 포함하여, 통상적으로 포스파테완충된 식염수 및 다른 보조약들에서 0.05부터 0.1퍼센트 용액으로 사용되는 알루미늄하이드록시드 또는 포스파테(aluminum hydroxide or phosphate)(알루미늄)와 같은 작용제의 사용을 포함한다. 백신들은 피하에 또는 근육내의 주사에 의해 비경구적으로 투여된다. 다르게는, 본 발명에 따라 형성된 면역원조성물들은, 점막표면들에 면역반응을 불러일으키는 방식으로 처방 및 운반된다. 따라서, 면역원조성물은 점막표면에 예를 들면, 코 또는 입(위)의 경로들을 통해 투여될 것이다. 다르게는, 좌약들 또는 경구처방물을 포함하는 다른 투여 형태들이 소망된다. 좌약들의 경우, 결합제들(binders) 및 캐리어들은 예를 들면, 폴리알칼린글리콜들(polyalkalene glycols) 또는 트리글리세리드들(triglycerides)을 포함한다. 경구처방물들은 사카린, 셀룰로스 및 마그네슘카보네이트의 의약품류들과 같이 일반적으로 사용되는 초기물들(incipients)을 포함한다. 이러한 조성물들은 용액 현탁액, 정제(tablet), 환약(pill), 캡슐, 점진적감소(sustained-release)처방물들 또는 분말의 형태를 취하고, 세포독성T-세포반응을 이끌어내는 물질들의 10부터 95%을 담고 있다.
백신들은 복용처방믈과 양립하는 방식으로, 그리고 치료상으로 효과적이며, 보호적이고 면역학적인 양으로 투여된다. 투여되어지는 양은 예를 들면 항체들의 합성 및 세포중개면역반응을 생성하는 개개인의 면역체계의 능력을 포함하여, 치료되어야 할 환자에 의존한다. 투여되어야 할 것으로 요구된 활성 성분의 량은 실무자의 판단에 의존한다. 그러나, 적절한 복용범위들은 이 기술의 당업자에 의해 곧바로 결정되어지고 면역원들의 마이크로그램들의 차수가 될 것이다. 초기 투여 및 두 번째 이상의 튜여를 위한 적절한 체제는 또한 가변적이나, 초기 투여에 후속하는 투여들을 포함한다. 면역화일정의 한 예는 본 발명에 따른 Rev 및/또는 Tat 특이세포독성 T-세포반응을 생성하는데 효과적인 면역원에 의한 적어도 하나의 이전의(pre)면역화이고, 이것에 뒤따르는 것은 그 각각이 여기에 참고문헌으로서 기입되어진, 유럽특허공개번호 0 570 980에서 기술된 합성펩티드, 또는 미합중국특허 제 5,439,809호와 공개된 PCT출원 제96/05292호 및 WO 96/06177에서 기술된 비면역성 레트로비루스형 입자들에 의한 적어도 하나의 2차적인 면역화이다. 백신의 투약은 또한 투여루트(route)에 의존하고 또한 숙주의 크기에 따라 변화한다.
본 발명의 Rev 및/또는 Tat 단백질들의 적어도 하나의 세포독성T-세포에피토프를 암호화하는 핵산분자들은 또한 핵산분자들의 직접적인 투여 예를 들면, 숙주에 대한 주사에 의해 면역화를 위해 곧바로 사용되어질 수 있다. 유전자적인 면역화를 위한 검사 주체들에 DNA의 직접주사를 하기 위한 공정들은 예를 들면, 울머(Ulmer et al)(참고문헌 30)에서 기술된다.
발명에 따른 분자들은 AIDS 및 관련된 상태들의 (예방적인 또는 치유적인) 치료에서 사용할 수 있음이 추가로 발견되었다.
본 발명의 추가적인 양태는 따라서, 발명에 따른 면역원조성물의 효과적인 량을 투여함을 포함하여, AIDS 또는 관련된 상태들의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
Rev 및 Tat 특이 세포독성T세포반응들의 발생
세포독성T세포반응들을 발생하는 방법들은 이 기술의 숙련자에게 알려져 있다. 그것들은 Rev 및/또는 Tat 단백질들로부터 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화하는 핵산분자를 함유한 배키니아를 포함하여, 폭스(pox)매개물과 같은, 비루스매개물들(viral vectors)의 구성 및 투여를 포함한다. 그러한 매개물들은 예를 들면, 모스(Moss)(참고문헌 32), 박스비(Baxby)(참고문헌 33), 관졸(Gonczol)(참고문헌 34)에서 기술되었다. 다른 비루스매개물들은 아데노비루스 (참고문헌 35) 및 셈리키(semliki)비루스(참고문헌 47)를 포함한다. 그에 더하여, 박테리아매개물들(참고문헌 36) 및 (BCG를 포함한) 미코박테리아(mycobacteria)(참고문헌 37)는 사용되어진다. 핵산DNA면역화 또한 사용되어진다(참고문헌 38).
이에 더하여, 세포독성T-세포반응은 세포독성T세포에피토프를 함유한 면역원을 투여함으로써 달성된다. 이러한 면역원은 프로틴 또는 이것의 면역원파편 (fragment) 또는 T세포에피토프에 대응하는 아미노산배열순서를 갖는 펩티드 또는 아미노산들이 지질화되어지는 것(참고문헌 40)인 그것들의 면역화된 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나 삽입되거나 또는 대체된(참고문헌 39), 프로틴 또는 펩티드의 동류물(homolog)의 형상으로 될 것이다. 이러한 펩티드들은 단량체, 다중결합(multimeric) 또는 둘 또는 그이상의 펩피드들의 혼합물들일 것이다. 게다가, 이러한 프로틴들, 포로틴파편들 및 펩티드들은 접합(conjugate)분자들의 형태로 투여될 것이다. 추가적인 가능성은 비감염면역원HIV유사입자를 채용하는 것이다(참고문헌 46).
QS21, Quil A 및 그 구성성분들, DC코올(chol), ISCOMS, 리포솜, 비로솜(virosome) 및 폴리포스파나제(polyphosphazene)와 같은 다양한 보조약들이 이러한 다양한 매개물들과 함께 채용될 것이다(참고문헌 41, 42, 47). 생물분해성이 있는 미소입자들(biodegradable microparticles)(참고문헌 44) 또는 항원표현세포들(참고문헌 45)과 같은 다른 캐리어시스템들은, Rev특이세포독성T세포펩티드와 함께 박동치며 흐를(pulse)것이다. 다르게는, 항원표현세포들이 위에서 설명된 재조합매개물들을 이용하여 Rev와 함께 감염될 것이다.
Rev 및 Tat 특이세포독성T세포반응들을 발생하기 위하여 투여되는 물질들은 또한 IFN γ, GM-CSF, IL-12 및 매크로파아지(macrophage)활동성시토킨들을 포함하는, 시토킨들(cytokines)과 함께 투여될 것이다.
관련된 동물모델에서의 면역화-도전.
유인원(simian)의 면역결핍증비루스(SIV)는 원숭이들에세 면역결핍질병을 일으키는 유사 레트로비루스이다. SIV는 유전학적으로 그리고 생물학적으로 HIV에 관련된다. 원숭이들의 SIV감염은 예방조치 및 치료를 하기 위한 관련 동물모델이 HIV감염에 접근하는 것이다.
면역화도전(immunization challenge)실험은 Rev 및 Tat 둘 다를 나타내는 배키니아스트레인앙카란(Vaccinia Strain Ankaran, MVA)재조합비루스들 및 셈리키숲비루스(Semliki Forest Virus, SFV)를 사용하여 어른의 시노몰거스원숭이들에게 수행되었다. 이어서 이 원숭이들은 동류의(homologous) SIV로 도전되었고 도전후의 10주 동안에 바이러스혈증(viraemia)의 전개(development)에 대해 검사되었다.
0번째주 및 4째주에, 두 원숭이들이 1.5부터 10x108의 SFV-Rev/Tat 재조합비루스로 비경구적으로 백신접종되었고, 뒤이어 1부터 5x108MVA-Rev/Tat재조합비루스로 면역화되었다. 제어 원숭이들은 SFV Lac-Z(141) 및 MVA(335) 제어 조제로 동일한 방식으로 백신접종되었다.
14째 주에, 네 마리 원숭이들 모두가 50 MID50 SIVmac32H(J5)세포들로 정맥으로 도전되었다.
비루스부하에 관계된 세포는 도전후의 2, 4, 6, 및 10 주째에서 측정되었다. 비루스분리의 결과들은 도 2에서 보여진다. 도 2에 보여진 데이터에서 보여진 것처럼, 백신접종된 원숭이들에서, 감염되지 않은 세포들이 이 관측 기간동안에 증명되었고, 반면에 허위(sham)백신접종된 원숭이들은 세포관계된 바이러스혈증을 보여주었다.
개시의 요약
개시내용의 요약에서, 면역결핍증비루스 감염에 관계된 질병 또는 이에 의한 감염을 방지하도록 면역결핍증 비루스(특히 HIV)의 Rev 및 Tat 단백질들에 대항하는 세포독성T-세포반응을 유도하는 방법들 및 조성물들을 제공된다. 또한 개개인에게 Rev 및 Tat 특이 세포독성T세포들의 존재함을 결정함으로써 HIV감염된 개개인에서의 호의적인 예후를 결정하는 방법을 제공한다.
표 설명
표 1. AIDS에 대한 암스테르담코허트에서의 HIV-1혈청반응양성인 참가자들의 특성들. 모든 진행자들 및 일곱 LTA들 중의 네명은 참가시에 혈청반응음성이었다. 마지막 혈청반응음성인 왕진 및 처음의 혈청반응양성인 왕진간의 간격들(혈청전환간격)은 이러한 두 왕진들간의 중간점으로 계산된 혈청변환의 시간의 잘 규정된 평가를 허용할 만큼 작다. 진행자들의 AIDS규정하는 증상들은, 카르포시의 육종(P493); 칸디다알비칸외소파기티스(Candida Albicans Oesophagitis)(P1215, P424 및 P039); 및 뉴모시스티스 카리니 뉴모니아(pneumocystis carinii pneumonia)(P356)이었다. CD4+T세포감퇴의 비율들(기울기들)은 전체추종기간 동안 정규적인 3개월 간격으로 측정된 CD4+T세포 카운트들로부터 계산되었다. 평균HIV-1 RNA부하는 NASBA기법을 이용하여 결정되었다. L008 및 P1215에 대하여 AZT요법이 참가 이후의 109 및 51 개월에서 각각 출발하며, DDC요법은 126 및 69개월에서 각각 출발하였다. 다른 개개인들은 항비루스요법을 받지 않았다. CTLp빈도분석들을 위한 PBMC샘플링의 시점들 및 그것들의 대응하는 CD4+T세포카운트들이 표시되었다. 개개인들의 HLA-A 및 -B 표현형들은, 암스테르담, CLB의 이식면역국 (Department Transplantation Immunology)에서 혈청학적으로 결정되었다.
표 1에서, L: LTA, P:진행자, L 또는 P를 뒤따르는 숫자는 AIDS에 대한 암스테르담코허트의 참가자들의 숫자, a. I: 혈청반응음성, II:혈청반응양성,TMSC: 혈청전환, E: 참가, NA:응용불가. b. CD4+세포카운트가 200㎕ 미만인 처음 시점. c.혈청전환 이후 첫 해의 평균혈청비루스RNA부하, nt: 검사되지않음.
표 2. Rev배열순서들의 HLA 부류 I 모티프(motif)들은 L658 및 P424의 비배양 PBMC로부터 얻어졌다. 이러한 개개인들은 HLA-A1, 2; -B8, 40,61; -C2,7; -DR3,6,13; -DR52; -DQ1,2를 분담한다. 우리는 개개인들의 PCR증폭생성물들로부터 발생된 20 및 19 개개인 재조합 PCR클론들을 연속하게 하였다(sequenced). 배열순서들(sequences)은 HLA-A1, 2 및 B8,61 펩티드결합모티프들의 존재에 대하여 분석되었다(참고문헌 46). HIV-IlaiRev의 모티프들은, CTL검출을 위해 사용된 것으로, 참조의 목적을 위해 표시되었다. HLA-A1모티프는 L658로부터 얻어진 비루스들의 모든 20배열순서들에 존재한다. 분석된 P424로부터 얻어진 모든 19 비루스배열순서들은 이 추정적인(patative) 에피토프의 위치 9에서 티로신앵커잔기(tyrosine anchor residue)를 결여하고 있다. HLA-A2를 위한 두 개의 펩티드결합모티프들 및 HLA-B8을 위한 그것은 양쪽의 개개인들로부터의 Rev배열순서들에서 확인되었다. 명백히, 모든 추정적인 에피토프들은 앵커잔기들(HLA-A1)에서 또는 이러한 앵커잔기들(HLA-A1, HLA-B8)의 외부에서 L658 및 L424 간에 달랐다.
참고문헌
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Claims (30)
- 면역결핍증비루스에 의한 감염에 의해 야기되는 질병으로부터 보호하기 위한 면역원조성물에 있어서,면역결핍증비루스의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 세포독성T세포에피토프를 암호화한 매개물(vector)을 포함하는 면역원조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 면역결핍증비루스는 사람의 면역결핍증 비루스인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 세포독성T세포에피토프는 Rev단백질로부터인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 세포독성T세포에피토프는 Tat단백질로부터인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프는 Rev 및 Tat 단백질들 둘 다로부터인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질 또는 이것의 동류물(homolog)에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자(pharmaceutically-acceptable carrier)와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손(detraction) 없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 핵산분자 또는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질을 부호화하는 재조합매개물, 또는 이것의 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 그것의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것인 면역원조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 T세포에피토프에 대응하는 아미노선배열순서를 갖는 합성펩티드(synthetic peptide) 또는 이것의 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 그것의 보균자(carrier)와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것인 면역원조성물.
- 면역결핍증비루스에 의한 감염에 의해 야기되는 질병에 대항하여 숙주를 면역화하는 방법에 있어서,숙주에서 면역결핍증비루스의 Rev 및/또는 Tat 단백질들에 대해 특이한 특이세포독성T세포반응을 자극시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 숙주는 사람 숙주이고 상기 면역결핍증비루스는 사람면역 결핍증비루스인 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 세포독성T세포반응은, 숙주에게, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 T세포에피토프 또는 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화한 매개물을 투여함으로써 자극되는 방법.
- 면역결핍증루스에 의한 감염에 의해 야기되는 질병에 대항하여 숙주를 면역화하는 방법에 있어서,상기 숙주에서 보호(protective) Rev 및/또는 Tat 단백질에 특이한 세포독성T세포반응을 선택적으로 자극시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 면역결핍증비루스는 사람의 면역결핍증비루스이고 상기 숙주는 사람숙주인 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 선택적인 자극은, 숙주에게, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 T세포에피토프를 투여함으로써 초래(effect)되는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 T세포에피토프는 Rev 및/또는 Tat HIV 단백질 또는 이것의 동류물을 투여함으로써 투여되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 이를 위하여 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 함께 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이, 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것인 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 T세포에피토프는 이 T세포에피토프에 대응하는 아미노배열순서를 갖는 합성펩티드 또는 이것의 동류물을 투여함으로써 투여되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 이를 위하여 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 함께 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 것인 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 선택적인 자극은 숙주에게 HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화한 매개물을 투여함으로써 초래되는 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 매개물은 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질로 표현되는 재조합매개물 또는 이것의 동류물을 포함하고, 이 동류물에서의 아미노산들은 그것들의 면역학적 특성들로부터 벗어남 없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 방법.
- HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 약제(medicament)로서 사용되는 경우의 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프를 암호화한 매개물.
- 제 19항에 있어서, T세포에피토프는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질 또는 이것의 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 T세포에피토프.
- 제 19항에 있어서, T세포에피토프는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질로 표현되는 재조합매개물 또는 핵산분자, 또는 이것의 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 이것의 면역학적 특성들로부터의 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 T세포에피토프.
- 제 19항에 있어서, T세포에피토프는 T세포에피토프에 대응하는 아미노산배열순서를 갖는 합성펩티드 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된 T세포에피토프.
- HIV에 의해 야기된 질병에 대항하여 숙주를 면역화하기 위한 약재의 제조에서의, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 적어도 하나의 T세포에피토프를 암호화한 매개물의 용도.
- HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질들에 특이한 특이세포독성T세포반응을 숙주에게서 자극하기 위한 약재의 제조에서의, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 적어도 하나의 T세포에피토프를 암호화한 매개물의 용도.
- 보호적인 Rev 및/또는 Tat 단백질 특이 세포독성T세포반응을 숙주에게서 선택적으로 자극하기 위한 약재의 제조에서의, HIV의 Rev 및 Tat 단백질들로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성T세포에피토프 또는 적어도 하나의 T세포에피토프를 암호화한 매개물의 용도.
- 제 23항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 협력하여 아미노산들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된, 용도.
- 제 23항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 HIV의 Rev 및/또는 Tat 단백질을 표현하는 핵산분자 또는 재조합매개물, 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 그것의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된, 용도.
- 제 23항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성T세포에피토프는 T세포에피토프에 대응하는 아미노산배열순서를 갖는 합성펩티드 또는 그 동류물에 의해 제공되고, 이 동류물에서의 아미노산들은 약학적으로 받아들일 수 있는 보균자와 협력하여 그것들의 면역학적 특성들로부터 본질적으로 감손없이 결실되거나, 삽입되거나 또는 대체된, 용도.
- HIV양성인 주체(subject)에서의 호의적인 예후를 결정하는 방법에 있어서, 주체에서 Rev 및/또는 Tat 단백질에 대한 세포독성T세포반응의 존재를 상기 호의적인 예후로서 검출하는 단계를 포함하는 방법.
- 사람에게서 HIV에 관련된 안정된(stable) 질병상태를 진단하는 방법에 있어서,사람으로부터 주변혈액단핵(peripheral blood mononuclear)세포들을 얻는 단계; 및Rev 및/또는 Tat 단백질에 대한 특이 세포독성T세포반응의 존재를 위한 샘플들을 상기 안정된 질병상태의 징후(indication)로서 검사하는 단계를 포함하는 방법.
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