KR20000018965A - 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물, 그로부터제조되는 카타플라스마제 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제 및 흡수증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 함유하는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물, 그로부터 제조되는 카타플라스마제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 카타플라스마제는 다량의 수분을 함유함으로써 피부 자극을 완화시키고, 최적의 약물 방출성 및 경피 흡수성을 가짐으로써 피부에 적용시 목적하는 약물이 피하조직까지 효과적으로 도달할 수 있으므로 경구투여시와 대등한 소염진통 효과를 나타내며, 약리학적으로 유용하며, 경구 투여시에 나타나는 전신성 부작용 및 위장관에의 자극을 경감시킬 수 있을 뿐 아니라, 조제가 용이하며 전연 후 별도의 냉각과정 없이 바로 절단·포장할 수 있어 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있다.
Description
본 발명은 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제(cataplasm) 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제 및 흡수증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 함유하는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물, 그로부터 제조되는 카타플라스마제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통제로는 프로피온산계 소염진통제로서 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프로노프로펜(pronoprofen), 수프로펜(suprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 부티부펜(butibufen) 및 펜부펜(fenbufen) 등이 공지되어 있다. 그 외에도 디클로페낙·Na(diclofenac·Na), 인도메타신(indomethacin), 피록시캄(piroxicam), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine) 및 살리실레이트(salicylate) 등이 공지되어 있다. 비스테로이드성 소염진통제는 강력한 항염증 및 진통작용을 가짐으로써, 류마티스성 관절염 및 기타 관절질환의 치료, 또는 외상과 관련된 소염 및 진통에 광범위하게 사용된다.
종래에는 통상적으로 비스테로이드성 소염진통제를 정제, 캅셀제 등과 같은 고형제제로 경구 투여하였으며 임상적으로도 탁월한 효과가 얻은 것으로 보고되어 있다. 그러나 이 경우 장기간 투여시 전신성 부작용이 나타날 수 있으며, 특히 위장관을 자극하는 등의 문제점을 갖는다.
상기한 바와 같은 비스테로이드성 소염진통제의 경구투여용 제제가 갖는 부작용을 경감시키기 위하여 최근에는 비스테로이드성 소염진통제를 경피투여용 제제로 제형화하는 방법에 관한 연구가 집중적으로 이루어지고 있는데, 주로 겔제제, 연고제 또는 크림제 등에 관한 것이다(일본특허공개공보 제 91-275619 호(1991. 12. 6), 제 91-291222 호(1991. 12. 20), 제 81-161323 호(1981. 12. 11). 그러나 이들 제제는 피부에 적용된 약제가 옷 등에 묻을 수 있고 번들거리는 등의 불편함이 있어, 최근에는 사용의 편이성으로 인하여 카타플라스마제의 사용이 날로 증가하고 있는 추세이다. 특히 케토프로펜의 카타플라스마제가 일본특허공고공보 제 94- 62401 호(1994. 8. 17)에 개시되어 있는 바, 양호한 피부흡수성 및 점착성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이것은 현재 일본 시사미츠사 제품 모라스(Mohrus)R로 시판되고 있다. 그러나 상기한 통상적인 외용 제제는 경구투여용 제제가 갖는 전신성 부작용 및 위장관 자극을 경감시킬 수 있지만, 피부로의 약물의 투과량이 저조하여 목적하는 약효를 얻을 수 없다는 문제점을 갖는다.
이와 같은 외용 제제의 불충분한 투과성을 개선하기 위하여 다양한 경피투과 시스템들이 연구되어지고 있는데, 일례로서, 대한민국특허공개공보 제 92-21137 호(1992. 12. 18)에는 흡수증강제로 프로필렌글리콜 지방산 에스테르와 감압성 점착제로 아크릴계 수지를 함유하는 외용 플라스타제가 개시되어 있으며, 이것은 대한민국 (주)태평양 제품 케토톱R로 시판되고 있다. 그러나 상기 플라스타제는 수분을 함유하지 않은 제제이므로 다량의 수분을 함유하는 카타플라스마제에 비해 피부자극성을 나타내는 등의 문제점을 갖는다.
상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 카타플라스마제의 장점인 다량의 수분을 함유함으로써 피부 자극을 완화시키고, 최적의 약물 방출성 및 경피 흡수성을 가짐으로써 피부 적용시 약물이 목적하는 피하조직까지 효과적으로 도달할 수 있으므로 경구투여시와 대등한 소염진통 효과를 나타내고, 약리학적으로 유용하며, 경구투여시에 나타나는 전신성 부작용 및 위장관에의 자극을 경감시킬 뿐 아니라, 조제가 용이하며 전연 후 별도의 냉각과정 없이 바로 절단·포장할 수 있어 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있는 신규한 카타플라스마제를 제공하기 위한 것이다.
도 1은 실시예 1에 따른 카타플라스마제의 경피 투과 시험의 결과를 일본 시사미츠사 제품 모라스(Morus)R및 대한민국 (주)태평양 제품 케토톱R의 시험 결과와 비교하여 나타낸 그래프.
첫째, 본 발명은 활성 성분으로서 비스테로이드성 소염진통제 및 흡수증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 함유하는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물을 제공한다.
상기 조성물에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제는 바람직하게는 프로피온산계 소염진통제이고, 더욱 바람직하게는 케토프로펜이다. 또한 흡수증강제는 바람직하게는 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,2-프로필렌글리콜, 프로필렌 카보네이트 또는 이들의 혼합물이며, 더욱 바람직하게는, N-메틸-2-피롤리돈이다.
본 발명에 따른 조성물은 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제, 흡수증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매, 계면활성제, 고분자성 기제, 수분보지제, 보형제 및 정제수를 함유하는 것이 바람직하다.
상기 조성물의 각각의 성분 중, 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 라우릴 황산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 특히 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물을 사용할 수 있다. 고분자성 기제로는 폴리아크릴산 나트륨, 젤라틴, 메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 또는 이들의 혼합물을, 수분보지제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 크실리톨, 글루코오즈, 만니톨 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특히 글리세린 또는 소르비톨을 사용할 수 있다. 보형제로는 카올린, 탈크, 벤토나이트, 산화티탄, 중탄산칼슘, 산화아연, 실리카, 알루미나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는, 중량 기준으로 활성성분 0.01∼10%, 흡수증강제 0.1∼20%, 계면활성제 0.01∼10%, 고분자성 기제 1∼50%, 수분보지제 1∼70%, 보형제 0.1∼10%, 정제수 20∼80%를 함유하고, 더욱 바람직하게는, 중량 기준으로 활성성분 0.1∼5%, 흡수증강제 0.5∼10%, 계면활성제 0.01∼5%, 고분자성 기제 2∼30%, 수분보지제 5∼50%, 보형제 0.5∼5%, 정제수 30∼70%를 함유한다.
둘째, 본 발명은 상기한 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물을 지지체 또는 보호필름에 전연성형하여 제조되는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제를 제공한다.
셋째, 본 발명은 비테로이드성 소염진통제를 흡수증강제인 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매에 용해시켜 계면활성제를 혼합하여 용액을 제조하고, 고분자성 기제를 정제수에 균일하게 용해시키거나 수분보지제에 균일하게 분산시켜 보형제와 함께 상기 용액에 혼합하고, 수득한 혼합물을 지지체 또는 보호필름에 전연성형하는 단계를 포함하는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명에 따른 카타플라스마제 조성물의 조성성분을 상술하면 하기와 같다.
(ⅰ) 비스테로이드성 소염진통제
본 발명에서는 활성성분으로 비스테로이드성 소염진통제는 모두 사용가능한 바, 특히, 프로피온산계 소염진통제, 더욱 특히, 케토프로펜 및 그들의 이성체를 사용할 수 있다.
(ⅱ) 흡수증강제
본 발명에 따른 카타플라스마제의 흡수증강제로는 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성, 즉 친수성 및 친유성을 동시에 갖는 용매 중, 활성성분의 경피 투과력을 증가시키는 것은 어느 것이나 사용할 수 있는데, 예를 들면, 하기와 같은 화합물을 사용할 수 있다:
트랜스큐톨(디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, b.p.=169℃);
디메틸 이소소르비드 (b.p.= 234℃);
N-메틸-2-피롤리돈 (b.p.= 202℃);
1,2-프로필렌글리콜 (b.p.= 188℃);
프로필렌 카보네이트 (b.p.= 242℃).
상기 화합물 중에서 가장 바람직한 것은 N-메틸-2-피롤리돈이며, 경피 투과도를 조절하기 위해서는 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용하기도 한다.
본 발명의 흡수증강제는 첫째, 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 부여하며, 둘째, 친수성 및 친유성을 모두 가짐으로써 제제의 유화에 도움을 주며, 셋째, 휘발성이 강한 저급 알콜과는 달리 높은 비점을 가짐으로써 제형화 후 보존 중에도 경시 변화가 없고 그 함량이 일정하게 유지되어 조성의 균일성을 확보할 수 있으며, 넷째, 피부 도포시에도 휘발성이 없으므로 일정한 조성을 유지하면서 활성성분의 경피 흡수력을 증가시키는 효과를 갖는 것이다.
(ⅲ) 계면활성제
본 발명에서는 계면 활성제로 고분자성 기제를 안정하게 유화시키고 균일한 고분자 고체를 형성함으로써 카타플라스마제에 적합한 성상 및 점착성을 부여할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성을 포함한 각종 계면활성제를 사용할 수 있는 바, 예를 들면 하기와 같다.
a) 천연 또는 수소화 식물성 오일 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일로서, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유이다(CremophorR, BASF).
b) 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르류:
모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 올레일의 에스테르이다(TweenR, ICI).
c) 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 생성물(Labrafil MR, Gattefosse)
d) 소르비탄 지방산 에스테르류:
소르비탄 모노라우릴, 모노팔미틸, 모노스테아릴 등이다(SpanR, ICI).
e) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(BrijR, BASF)
f) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 황산나트륨
g) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 들 수 있다(MyrjR, ICI).
h) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(PoloxamerR, BASF)
i) 인지질류
j) 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르류:
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(Miglyol 840R, Huls) 등이 있다.
k) 모노, 디- 및 모노/디-글리세리드:
카프릴릭/카프릭산 모노 및 디글리세리드(ImwitorR, Huls) 등이 있다.
l) 스테롤 및 그 유도체류:
콜레스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤 등이 있다.
상기에서, 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르와 같은 비이온성 계면활성제, 및 라우릴 황산나트륨과 같은 음이온성 계면활성제이며, 더욱 바람직한 것은 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물(Labrafil MR, Gattefosse)인 바, 고분자성 기제를 최적의 유화 상태로 만들어 점착성이 우수할 뿐 아니라 제조과정에 있어서 조제가 용이하며 전연 후 별도의 냉각 없이 바로 절단·포장할 수 있기 때문이다.
(ⅳ) 고분자성 기제
본 발명에서 고분자성 기제로는 폴리아크릴산의 나트륨, 암모늄, 칼륨 및 모노, 디, 트리에탄올아민염, 젤라틴, 메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 나트륨염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐폴리머, 알긴산의 나트륨 및 암모늄염, 프로필렌글리콜 알긴산, 카제인, 카라기난, 아라비아검, 트라가칸타검, 크산탄검, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 한천, 수용성 전분, 펙틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 아크릴산 공중합체, 비닐아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐피롤리돈/스티렌 공중합체, 비닐피롤리돈/헥사데센 공중합체, 비닐메틸에테르/에틸 또는 부틸말레인산 공중합체 등을 사용할 수 있으며, 그중에서도 특히 폴리아크릴산 나트륨, 젤라틴, 메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 등을 사용할 수 있다.
상기 성분 중, 폴리비닐알코올은 통상적으로 대부분의 카타플라스마제에 사용되고 있는 고분자성 점착소재임에도 불구하고, 고점도로 인해 용해시 제조에 어려움이 따르므로 본 발명에서는 그다지 바람직하지 못하며, 본 발명은 폴리비닐알코올을 사용하지 않고도 우수한 점착성을 제공할 수 있는 최적의 고분자 조성과 유화를 제공하는 것이다. 즉 상기 고분자성 기제는 카타플라스마제에 최적의 조성으로 활성성분의 방출성을 개선하고 높은 경피 투과력을 가지며, 피부에 대한 점착력을 크게 개선하여 별도의 밀착포가 불필요하다. 더욱이 상기 고분자성 기제는 제조시 조제가 용이하며 전연후 별도의 냉각공정 없이 바로 절단하여 포장할 수 있도록 한다.
(ⅴ) 수분보지제
본 발명에서는 수분 보지제로 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 크실리톨, 글루코오즈, 만니톨 등과 같은 다가 알코올을 사용할 수 있으며, 특히 글리세린과 소르비톨을 사용할 수 있다.
(ⅵ) 보형제
본 발명에서는 보형제로 카올린, 탈크, 벤토나이트, 산화티탄, 중탄산칼슘, 산화아연, 실리카, 알루미나 등의 분체가 사용될 수 있으며, 단독 또는 2종 이상 혼합 사용될 수 있다.
(ⅶ) 정제수
본 발명에서 정제수로 약제학적 허용 등급수가 사용된다.
본 발명의 카타플라스마제 조성물에서, 상기한 각각의 조성성분들은 조성물의 총중량을 기준으로 하여 하기와 같은 조성을 갖는 것이 바람직하다:
(i) 활성성분 0.01∼10% (ⅱ) 흡수증강제 0.1∼20%
(ⅲ) 계면활성제 0.01∼10% (ⅳ) 고분자성 기제 1∼50%
(ⅴ) 수분보지제 1∼70% (ⅵ) 보형제 0.1∼10%
(ⅶ) 정제수 20∼80%.
더욱 바람직하게는,
(ⅰ) 활성성분 0.1∼5% (ⅱ) 흡수증강제 0.5∼10%
(ⅲ) 계면활성제 0.01∼5% (ⅳ) 고분자성 기제 2∼30%
(ⅴ) 수분보지제 5∼50% (ⅵ) 보형제 0.5∼5%
(ⅶ) 정제수 30∼70%
의 조성을 갖는 바, 이는 각 조성 성분이 상기 범위의 함량을 가질 때 최적의 약물 방출성과 경피 흡수성을 갖는 카타플라스마제를 얻을 수 있기 때문이다.
본 발명에 따른 비스테로이드성 소염진통제의 카타플리스마제는 먼저 활성 성분을 흡수증강제에 용해시키고 계면 활성제를 혼합하여 용액을 제조하고, 이와 별도로 예를들면, 메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체와 같은 고분자성 기제는 정제수에 균일하게 용해시키고, 예를들면 폴리아크릴산 나트륨과 같은 고분자성 기제는 수분보지제에 균일하게 분산시켜 보형제와 함께 상기 제조한 용액에 혼합한 다음, 이 혼합물을 지지체 또는 보호필름에 전연성형하여 제조된다. 지지체로서는 카타플라스마제를 지지해 줄 수 있는 것은 어느 것이나 사용할 수 있으나 통상적으로 천연섬유 또는 합성섬유의 직포 또는 부직포를 사용할 수 있다. 보호필름으로는 통상적으로 셀로판, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르류 등을 사용할 수 있다.
추가적으로 약제학적 허용가능 방부제, 항산화제, pH 조정제, 킬레이트화제, 방향제, 착색제 등을 첨가할 수 있다. 또한 가교제를 첨가할 수 있는데, 다가금속염, 예들 들면, 수산화알루미늄, 염화알루미늄, 황산알루미늄, 아세트산알루미늄, 규산알루미늄 등의 알루미늄 화합물과 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘 등과 같은 마그네슘 화합물, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 판토텐산칼슘 등의 칼슘화합물, 알루미늄 마그네슘 규소화합물, 황산알루미늄 칼륨 또는 기타 칼슘, 마그네슘, 알루미늄과 같은 중금속을 함유하는 제산제류 등을 적당히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본발명은 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
(카타플라스마제 1매당 g수)
케토프로펜 0.03
N-메틸-2-피롤리돈 0.05
라브라필 M 1944CS 0.005
l-멘톨 0.01
박하유 0.01
젤라틴 0.3
폴리아크릴산 나트륨 0.175
메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체 0.105
글리세린 1.5
산화티탄 0.05
카올린 0.025
피로아황산나트륨 0.001
에틸렌디아민테트라초산디나트륨 0.005
정제수 약 2.75
케토프로펜을 흡수증강제인 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고 여기에 계면활성제인 라브리필 M 1944CS 및 방향제인 멘톨, 박하유를 가하여 용액을 제조하였다. 또한 고분자성 기제인 젤라틴, 항산화제인 피로아황산나트륨, 가교제인 에틸렌디아민테트라초산디나트륨을 정제수내에서 가열하여 용해시키고 여기에 수분보지제인 글리세린에 분산된 고분자성 기제 폴리아크릴산 나트륨을 가한 다음 미리 정제수에 용해시킨 고분자성 기제 메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체를 가하고 균질하게 혼합하였다. 이 혼합물에 상기에서 제조한 용액과 보형제인 산화티탄 및 카올린을 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 지지체인 부직포상에 약 1 mm의 두께로 잘 전연하고 보호필름과 함께 성형하여 상기 조성을 갖는 케토프로펜의 카타플라스마제를 얻었다.
[실시예 2]
(카타플라스마제 1매당 g수)
케토프로펜 0.06
N-메틸-2-피롤리돈 0.10
라브라필M 1944CS 0.015
l-멘톨 0.03
박하유 0.02
젤라틴 0.5
폴리아크릴산 나트륨 0.4
메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 0.2
글리세린 3.0
산화티탄 0.1
카올린 0.5
피로아황산나트륨 0.002
에틸렌디아민테트라초산디나트륨 0.01
정제수 약 5.5
실시예 1에서, 카타플라스마제의 각 성분의 함량을 다르게 한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 상기 조성의 케토프로펜의 카타플라스마제를 얻었다.
[실시예 3]
(카타플라스마제 1매당 g수)
케토프로펜 0.03
트란스큐톨 0.05
라브라필M 1944CS 0.005
l-멘톨 0.01
박하유 0.01
젤라틴 0.3
폴리아크릴산 나트륨 0.175
메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 0.105
글리세린 1.5
산화티탄 0.05
카올린 0.025
피로아황산나트륨 0.001
에틸렌디아민테트라초산디나트륨 0.005
정제수 약 2.75
실시예 1에서, 흡수증강제로 N-메틸-2-피롤리딘 대신에 트란스큐톨을 사용하고 각 성분의 함량을 다르게 한 점을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 상기 조성의 케토프로펜의 카타플라스마제를 얻었다.
[실시예 4]
(카타플라스마제 1매당 g수)
케토프로펜 0.03
N-메틸-2-피롤리돈 0.15
라브라필M 1944CS 0.02
젤라틴 0.4
폴리아크릴산 나트륨 0.2
메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 0.15
글리세린 1.5
산화티탄 0.05
카올린 0.025
피로아황산나트륨 0.001
에틸렌디아민테트라초산디나트륨 0.005
정제수 약 2.75
실시예 1에서, 방향제 l-멘톨 및 박하유를 첨가하지 않고 각 성분의 함량을 다르게 한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 케토프로펜의 카타플라스마제를 얻었다.
[실험예] 무모마우스를 이용한 생체내 경피 흡수시험
비스테로이드성 소염진통제의 외용 제제의 피부 투과정도를 측정하기 위하여 무모마우스를 이용하여 검체를 복부에 부착한 후 시간별로 혈장중 농도를 측정하였다.
무모마우스(5주령의 웅성, 체중 20~30g)의 복부에 1.2㎠(1.0㎝×1.2㎝)의 면적(케토프로펜으로서 0.51㎎/마리)이 되도록 각 검체를 시간별로 3 마리씩에 각각 부착하고 2, 4, 6, 8 및 24시간 경과 후에 각각 심장에서 채혈하여 혈장 중 케토프로펜의 양을 측정하였다.
실험검체로는 실시예 1로부터 수득한 제제를 사용하였으며, 대조검체로는 대한민국 (주)태평양 제품 케토톱R플라스타제(대한민국 공개특허공보 제 92-21137 호 처방) 및 일본 시사미츠사 제품 모라스R카타플라스마제(일본 공고특허공보 제 94-62401 호 처방)를 사용하였다.
분석방법으로는 먼저 혈장 100㎕에 내부표준물질 100㎕(나프록센 2㎍/㎖ 메탄올용액)를 가하고 1M 인산완충액(pH 2.0) 200㎕를 가하고 추출용매인 에테르 5㎖를 가하여 추출하였다. 추출물을 3000rpm에서 10분간 원심분리한 후 상등액 3㎖를 취해 질소기류하에서 증발건고하고 이동상 200㎕로 용해시켜 이를 검액으로 하였다. 이 액을 원심분리한 후 하기 조건의 HPLC에서 분석하였다.
칼럼: InertsilODS2 (4.6×250mm, 5㎛)
검출기: UV 258nm
이동상: 아세토니트릴:0.01M 인산염 완충액(pH 7.5) = 22:78
유속: 1.2 ㎖/분
주입량: 50㎕
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 카타플라스마제는 모라스R카타플라스마제와 비교하여 약 4배 이상의 경피 흡수력을 나타내었고, 케토톱R플라스타제와 비교하여도 거의 동일하거나 그 이상의 경피 흡수력을 나타내어 본 발명의 카타플라스마제 조성물이 기존에 공지된 제제 보다 뛰어난 경피 흡수력을 가짐을 알 수 있다.
본 발명에 따른 카타플라스마제는 다량의 수분을 함유함으로써 피부 자극을 완화시키고, 최적의 약물 방출성 및 경피 흡수성을 가짐으로써 피부에 적용시 목적하는 약물이 피하조직까지 효과적으로 도달할 수 있으므로 경구투여시와 대등한 소염진통 효과를 나타내며, 약리학적으로 유용하며, 경구 투여시에 나타나는 전신성 부작용 및 위장관에의 자극을 경감시킬 수 있다. 더욱이 통상의 카타플라스마제는 전연 후 냉각과정을 거쳐 성상을 고정하고 절단 성형하여 제조되는 반면, 본 발명의 카타플라스마제는 조제가 용이하며 전연 후 별도의 냉각과정 없이 바로 절단하여 포장할 수 있어 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있다.
Claims (16)
- 활성 성분으로서 비스테로이드성 소염진통제 및 흡수 증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 함유하는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제가 프로피온산계 소염진통제인 카타플라스마제 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 프로피온산계 소염진통제가 케토프로펜인 카타플라스마제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 흡수증강제가 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,2-프로필렌글리콜, 프로필렌 카보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카타플라스마제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 흡수증강제가 N-메틸-2-피롤리돈인 카타플라스마제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제, 흡수증강제로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매, 계면활성제, 고분자성 기제, 수분보지제, 보형제 및 정제수를 함유하는 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카타플라스마제 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 계면활성제가 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 반응생성물인 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 고분자성 기제가 폴리아크릴산 나트륨, 젤라틴, 메톡시에틸렌무수말레인산 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 수분보지제가 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 크실리톨, 글루코오즈, 만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카타플라스마제 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 수분보지제가 글리세린 또는 소르비톨인 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 보형제가 카올린, 탈크, 벤토나이트, 산화티탄, 중탄산칼슘, 산화아연, 실리카, 알루미나 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 중량 기준으로 활성성분 0.01∼10%, 흡수증강제 0.1∼20%, 계면활성제 0.01∼10%, 고분자성 기제 1∼50%, 수분보지제 1∼70%, 보형제 0.1∼10%, 정제수 20∼80%를 함유하는 카타플라스마제 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 중량 기준으로 활성성분 0.1∼5%, 흡수증강제 0.5∼10%, 계면활성제 0.01∼5%, 고분자성 기제 2∼30%, 수분보지제 5∼50%, 보형제 0.5∼5%, 정제수 30∼70%를 함유하는 카타플라스마제 조성물.
- 제 6 항에 따른 조성물을 지지체 또는 보호필름에 전연성형하여 제조되는 비스테로이드성 소염진통제의 카타플라스마제.
- 비스테로이드성 소염진통제를 흡수증강제에 용해시키고 계면활성제를 혼합하여 용액을 제조하고, 고분자성 기제를 정제수에 균일하게 용해시키거나, 수분보지제에 균일하게 분산시켜 보형제와 함께 상기 용액에 혼합하고, 수득한 혼합물을 지지체 또는 보호필름에 전연성형하는 단계를 포함하는 제 15 항에 따른 카타플라스마제의 제조방법.
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