KR20000015847A - 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 살진균성을 갖는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 공지된(참조: WO 95-04728) 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 제조하기 위한 다수의 신규 제조방법 및 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진의 제조방법
본 발명은 살진균성을 갖는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 공지된(참조: WO 95-04728) 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 제조하기 위한 다수의 신규 제조방법 및 신규 중간체에 관한 것이다.
특정의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진이 상응하는 하이드록시페닐 아세테이트로부터 제조될 수 있음은 이미 알려져 있다(참조: WO 95-04728). 따라서, 예를 들어 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1)은 메틸 하이드록시페닐아세테이트(a)를 디하이드로피란과 반응시키고, 수득한 디하이드로피라닐 에테르(b)를 t-부틸 나이트라이트로 메틸 2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)페닐]-2-하이드록스이미노아세테이트(c)로 전환시킨 후, 이 화합물을 요오도메탄으로 알킬화시켜 메틸 2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)페닐]-2-메톡스이미노아세테이트(d)를 수득하고, 수득한 화합물(d)를 하이드록실아민과 반응시켜 2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)페닐]-2-메톡스이미노-N-하이드록시아세테이트(e)를 수득한 다음, 이를 디브로모에탄으로 폐환시켜 3-{1-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)페닐]-2-메톡스이미노메틸}-5,6-디하이드로-1,2,4-디옥사진(f)을 수득하여 마지막으로 산 촉매를 이용하여 테트라하이드로피라닐 그룹을 제거함으로써 수득된다. 이 합성은 하기 도식으로 설명될 수 있다:
상기 방법의 주된 단점은 다수의 단계가 필요하고, 이중 일부는 저수율로 진행됨으로써 전체 수율에 심각한 영향을 준다는 것이다.
본 발명에 따라 하기 일반식 (I)의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진은
a) 하기 일반식 (II)의 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기 또는 산의 존재하에서 재배열(rearranged)시키거나,
b) 하기 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하기 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
c) 하기 일반식 (V)의 하이드록시페닐-하이드록스이미노메틸-디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 하기 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기식에서,
A 는 알킬을 나타내고,
R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며,
Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로게노알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내거나,
Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 지환족 환을 형성하고,
X 는 할로겐, 알킬설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시를 나타낸다.
정의에서, 알콕시 또는 알킬티오와 같은 헤테로 원자와 결합된 것을 포함하여 알킬과 같은 포화 또는 불포화 탄화수소쇄는 각 경우에 직쇄 또는 측쇄이다.
본 발명에 따른 방법 a-c) 는 바람직하게는
A 가 메틸, 에틸, 또는 n- 또는 i-프로필을 나타내고,
R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며 각각 1 내지 5 개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며,
Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 각 경우에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬을 나타내거나,
Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 탄소 원자 5, 6 또는 7 의 지환족 환을 형성하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용된다.
특히 바람직하게는
A 가 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐을 나타내며,
Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸을 나타내거나,
Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 탄소 원자 5, 6 또는 7 의 지환족 환을 형성하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용된다.
본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (II)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (II) 에서, A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (II)의 출발 물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (II)의 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심은
방법 d) - 하기 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민 유도체 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
방법 e) - 하기 일반식 (VIII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 하기 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시키거나,
방법 f) - 하기 일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시키거나,
방법 m) - 하기 일반식 (XIII)의 O-옥시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴으로써 수득된다:
상기식에서,
A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 상기 언급한 바와 같고,
Y1은 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 알카노일옥시를 나타내며,
G 는 수소를 나타내거나,
Y1및 G 는 단일결합에 의해 서로 연결되며,
여기에서,
Y1은 산소를 나타내고,
G 는를 나타내거나,
Y1및 G 는 함께 단일결합을 나타내며,
E 는 아실 그룹 또는 케탈 보호그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법 d)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 일반식 (VII)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (VII) 에서, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I) 의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (VII)의 출발 물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은
방법 g) - 하기 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시키거나,
방법 n) - 하기 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴으로써 수득된다:
상기식에서,
E, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 상기 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법 g)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 벤조푸란디온 모노옥심은 일반식 (XI)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XI) 에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I) 의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3및 R4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심은 공지되었으며, 공지된 방법으로 제조할 수 있다(참조: Beilstein, E(II) 17, 462; Mameli, G. 56, 768; Chem. Ber. 35 (1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A (1976) 83A(6), 238-242).
본 발명에 따른 방법 n)을 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 일반식 (XIV)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XIV) 에서, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I) 의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. E 는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따른 일반식 (XIII) 의 화합물의 설명과 관련하여 이 E 에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (XIV)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은
방법 o) - 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하기 일반식 (XV)의 에탄올 유도체와 반응시킴으로써 수득된다:
상기식에서,
E, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 상기 언급한 바와 같으며,
Y2는 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 알카노일옥시를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법 o)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 g)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 e)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (VIII)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (VIII) 에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3및 R4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (VIII)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (VIII)의 O-하이드록시-벤조푸란디온 모노옥심은
방법 h) - 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민과 반응시키거나,
방법 p) - 하기 일반식 (XII)의 벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시킴으로써 수득된다:
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법 h)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 g)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 p)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (XII)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XII) 에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3및 R4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (XII)의 벤조푸란디온 디옥심은 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조할 수 있다(참조: Chem. Ber. 42 (1909), 202).
본 발명에 따른 방법 f)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (X)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (X) 에서, R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3및 R4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (X)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심은
방법 i) - 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
방법 q) - 하기 일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴으로써 수득된다:
상기식에서,
E, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 상기 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법 i)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 d)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 q)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (XVI)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XVI) 에서, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. E 는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따른 일반식 (XIII)의 화합물의 설명과 관련하여 이 E 에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (XVI)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심은
방법 r) - 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 방법 r)을 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 n)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 m)을 수행하는데 출발 물질로 필요한 O-옥시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심은 일반식 (XIII)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XIII) 에서, A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. E 는 아실 그룹, 바람직하게는 포르밀, 아세틸 또는 벤조일, 또는 케탈 보호그룹, 바람직하게는 2-테트라하이드로피라닐, 1-메톡시-1-에틸, 1-에톡시-1-에틸, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸을 나타낸다.
일반식 (XIII)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (XIII)의 O-옥시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심은
방법 s) - 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
방법 t) - 일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시키거나,
방법 u) - 일반식 (VIII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (XV)의 에탄올 유도체와 반응시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 방법 s)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 n)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 t)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심은 본 발명에 따른 방법 q)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 u)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (VIII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심은 본 발명에 따른 방법 e)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 하이드록시벤조일디옥사진은 일반식 (III)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (III) 에서, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (III)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진은
방법 k) - 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 방법 k)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 d)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 c)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 하이드록시페닐하이드록스이미노메틸디옥사진은 일반식 (V)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (V) 에서, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이들 R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다.
일반식 (V)의 출발물질은 이전에 알려지지 않았으며, 신규한 화합물로서 본 출원의 목적 물질의 일부를 형성한다.
일반식 (V)의 하이드록시페닐하이드록스이미노메틸디옥사진은
방법 ℓ) - 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
방법 v) - 일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 재배열시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 방법 ℓ)을 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진은 본 발명에 따른 방법 b)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 v)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심은 본 발명에 따른 방법 f)의 설명에 기재되었다.
본 발명에 따른 방법 b), d), h) 및 s)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 알콕시아민은 일반식 (IV)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (IV)에서, A 는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이 A 에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. 일반식 (IV)의 알콕시아민의 바람직한 산부가 복합체는 그의 하이드로클로라이드, 설페이트 및 하이드로젠설페이트이다.
일반식 (IV)의 알콕시아민 및 그의 산 부가 복합체는 합성에 공지된 화학물질이다.
본 발명에 따른 방법 c), f), p) 및 t)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 알킬화제는 일반식 (VI)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (VI)에서, A 는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 설명과 관련하여 이 A 에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. X 는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드, 알킬설포닐옥시, 바람직하게는 메틸설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 바람직하게는 메톡시설포닐옥시, 또는 아릴설포닐옥시, 바람직하게는 4-톨릴설포닐옥시를 나타낸다.
일반식 (VI)의 알킬화제는 합성에 공지된 화학물질이다.
본 발명에 따른 방법 e) 및 g)를 수행하는데 출발 물질로 추가로 필요한 에탄 유도체는 일반식 (IX)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (IX) 에서, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I) 의 화합물의 설명과 관련하여 이들 Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. Y1은 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 알킬설포닐옥시, 바람직하게는 메틸설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 바람직하게는 4-톨릴설포닐옥시, 또는 알카노일옥시, 바람직하게는 아세틸옥시를 나타낸다. G 는 수소를 나타내거나, 단일결합에 의해 Y1에 연결되며, 이 경우, Y1은 산소를 나타내고, G 는 카보닐을 나타내거나, G 및 Y1은 함께 단일결합을 나타낸다.
일반식 (IX)의 에탄 유도체는 합성에 공지된 화학물질이다.
본 발명에 따른 방법 i), ℓ) 및 r)을 수행하는데 출발 물질로 추가로 필요한 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체, 바람직하게는 그의 하이드로클로라이드, 설페이트 및 하이드로젠설페이트는 합성에 공지된 화학물질이다.
본 발명에 따른 방법 o) 및 u)를 수행하는데 출발 물질로 추가로 필요한 에탄올 유도체는 일반식 (XV)에 의해 일반적인 방식으로 정의된다. 이 일반식 (XV) 에서, Z1, Z2, Z3및 Z4는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식 (I) 의 화합물의 설명과 관련하여 이들 Z1, Z2, Z3및 Z4에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. E 는 바람직하게는, 또는 특히는 본 발명에 따른 일반식 (XIII)의 화합물의 설명과 관련하여 이 E 에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 언급된 의미를 나타낸다. Y2는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 알킬설포닐옥시, 바람직하게는 메틸설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 바람직하게는 4-톨릴설포닐옥시, 또는 알카노일옥시, 바람직하게는 아세틸옥시를 나타낸다.
일반식 (XV)의 에탄올 유도체는 공지되었고, 공지된 방법으로 제조할 수 있다(참조예: Newkome, George R.; Marston, Charles R., J. Org. Chem., 50, 22, 1985, 4238-4245; Henry, Chem. Ber., 7 〈1874〉, 70).
본 발명에 따른 방법 a), k) 및 v)가 산의 존재하에서 수행되는 경우에, 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 또는 설폴란과 같은 설폰 및 이들 언급된 희석제들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 희석제는 디에틸 에테르, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌이다.
본 발명에 따른 방법 a), k) 및 v)가 염기의 존재하에서 수행되는 경우에, 적합한 희석제는 물 및 모든 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들과 물과의 혼합물이 포함된다.
바람직한 희석제는 물, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들과 물과의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 희석제는 물 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들과 물과의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 b), d), h), i), ℓ), r) 및 s)를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 유기산, 예를 들어 아세트산; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들과 물 또는 순수한 물과의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 희석제는 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 산, 예를 들어 아세트산; 및 이들과 물 또는 순수한 물과의 혼합물이다. 또한, 예를 들어 물/톨루엔과 같은 2상-혼합물이 특히 바람직한 것으로 언급된다.
본 발명에 따른 방법 c), e), f), g), o), p), t) 및 u) 를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들과 물 또는 순수한 물과의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 희석제는 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 또한, 예를 들어 물/톨루엔과 같은 2상-혼합물이 특히 바람직한 것으로 언급된다. 본 발명에 따른 방법 m), n) 및 q)를 수행하는데 적합한 희석제는 물 및 모든 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이들과 물 또는 순수한 물과의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 a), k) 및 v)는 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 산은 모든 무기 또는 유기 양성자성산(protic acid) 및 루이스 산, 및 또한 모든 중합체 산이다. 이들로는 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 삼불화붕소(또한 에테레이트로서), 삼브롬화붕소, 삼염화알루미늄, 염화아연, 염화철(III), 오염화안티몬, 산 이온 교환제, 산 클레이 및 산 실리카겔이 포함된다. 염화수소 또는 브롬화수소가 바람직하다. 적합한 염기로는 모든 통상의 무기 또는 유기 염기가 포함된다. 이들로는 바람직하게는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 수소화물, 수산화물, 아미드, 알콕사이드, 아세테이트, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 수소화나트륨, 소듐아미드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 소듐아세테이트, 포타슘아세테이트, 칼슘 아세테이트, 암모늄 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산암모늄, 및 또한 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU) 과 같은 삼급 아민이 포함된다. 특히 바람직한 염기는 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)과 같은 삼급아민이다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 방법 b), d), h), i), ℓ), r) 및 s) 는 적합한 산 수용체의 존재하에서 수행된다. 이들로는 모든 통상의 무기 또는 유기 염기가 포함된다. 이들로는 바람직하게는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 수산화물, 알콕사이드, 아세테이트, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 소듐아세테이트, 포타슘아세테이트, 칼슘아세테이트, 암모늄아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산암모늄, 및 또한 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU) 과 같은 삼급 아민이 포함된다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 방법 c), e), f), g), o), p), t) 및 u) 는 적합한 산 수용체의 존재하에서 수행된다. 이들로는 모든 통상의 무기 또는 유기 염기가 포함된다. 이들로는 바람직하게는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 수소화물, 수산화물, 아미드, 알콕사이드, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 수소화 나트륨, 소듐아미드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨, 및 또한 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU) 과 같은 삼급 아민이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 a), k) 및 v) 를 수행하는 경우에, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 반응은 일반적으로, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 b), d), h), i), ℓ), r) 및 s) 를 수행하는 경우에, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 반응은 일반적으로, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 c), e), f), g), o), p), t) 및 u) 를 수행하는 경우에, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 반응은 일반적으로, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 a) 내지 v) 는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 방법을 승압 또는 감압, 일반적으로 0.1 바 내지 10 바에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
바람직한 방법 (A) 에서, 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 우선 방법 g)에 기술된 바와 같이, 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시켜 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심으로 전환시킨다. 그후 추가의 정제없이, 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을 방법 d)에 기술된 바와 같이, 경우에 따라 완충 시스템, 예를 들어 소듐아세테이트/아세트산의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산부가 복합체와 반응시켜 일반식 (II)의 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을 수득하고, 방법 a)에 의해 산 또는 염기로 처리하여 추가의 정제없이 목적하는 일반식 (I)의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 수득한다.
다른 바람직한 방법 (B) 에서, 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 우선 방법 g)에 기술된 바와 같이, 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시켜 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심으로 전환시킨다. 이를 산 또는 염기로 처리하여 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진을 수득한 후, 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산부가 복합체와 반응시켜 목적하는 일반식 (I)의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 수득한다.
세 번째 바람직한 방법 (C) 에서, 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 우선 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산부가 복합체와 반응시켜 일반식 (VII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심으로 전환시킨다. 그후, 이를 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시켜 일반식 (II)의 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을 수득하고, 산 또는 염기로 처리하여 목적하는 일반식 (I)의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 수득한다.
매우 놀랍게도, 본 발명에 따른 방법은, 특히 결합하여 수행하는 경우 고순도의 생성물이 고수율로 제공된다. 문헌 [Chem. Ber. 1902, 1640]은 예를 들어 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을 산 및 염기로 처리하여 분해시킴으로써 살리실산 유도체 또는 하이드록시페닐글리옥실산 유도체를 수득하는 방법을 기재하고 있다. 따라서, 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진이 단지 세 단계만을 포함하는 반응으로 심각한 부반응없이 제조될 수 있다는 것은 예측할 수 없었던 일이었다.
본 발명에 따른 방법은 많은 장점을 갖는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 다량의 3-(1-하이드록시페닐-1-알콕스이미노메틸)디옥사진을 고수율 및 고순도로 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 또한 출발물질로서 필요한 벤조푸란디온 모노옥심을 간단한 방식으로 다량 수득할 수 있는 장점을 갖는다(참조: Beilstein, E(II) 17, 462; Mameli, G. 56, 768).
방법 및 제조 실시예 :
실시예 1
방법 (A)
단계 1
화합물(VII-1)
방법 g)
벤조푸란-2,3-디온-2-옥심(XI-1)(Stoermer, Kahlert, B. 35, 1644) 11.8 g(0.0725 몰)을 디메틸포름아미드 75 ㎖에 용해시켰다. 냉각시키면서, 60% 세기 수소화나트륨(광유 현탁액) 3 g(0.075 몰)을 한 번에 조금씩 가하고, 25 ℃의 온도에서 약 1 시간동안 가스 발생이 중지할 때까지 교반을 계속하였다. 그후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 2-브로모에탄올 9.3 g(0.0744 몰)을 적가한 다음, 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔 150 ㎖와 사이클로헥산 100 ㎖의 혼합물로 재결정화시켜 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] (VII-1) 11.5 g(이론치의 64%)을 수득하였다(HPLC 분석에 따른 함량: 83.5 %). 톨루엔으로부터 재결정화된 샘플은 융점이 110 내지 111 ℃이었다.
단계 2
화합물(II-1)
방법 d)
조 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심](VII-1) 11.5 g 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 5.15 g(0.0616 몰)을 디메틸포름아미드 60 ㎖에 용해시키고, 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1) 40.5 % 및 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 14 %를 함유하는 오일 14.1 g을 수득하였다.
단계 3
화합물(1)
방법 a)
방법 A)의 단계 2로부터 수득한 화합물 (II-1) 및 (1)을 함유하는 오일 14.1 g을 0 ℃에서 염화수소 가스로 미리 포화시킨 디에틸 에테르 200 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 더 이상의 냉각없이 30 분동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시킨 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기상을 분리하여 수성상을 디에틸 에테르로 반복 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르와 함께 교반하였더니 생성물이 결정화되었다. 결정성 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 5.4 g(벤조푸란-2,3-디온 2-옥심에 기초하여 이론치의 64%)을 수득하였다(HPLC 분석에 따른 함량: 88.8 %).
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.10(3H); 4.19/4.20/4.21/4.22(2H); 4.47/4.48/4.49/4.50(2H); 6.26(1H); 6.95-7.0(2H); 7.21/7.23(1H); 7.31-7.36(2H) ppm.
실시예 2
방법 (B)
단계 1
화합물(VII-1)
이 단계는 방법 (A)의 단계 1에서 방법 g)로서 이미 기술되었다.
단계 2
화합물(III-1)
방법 k)
20 ℃에서, 무수 염화수소 가스를 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심](VII-1) 19g(0.0917 몰)과 디에틸에테르 439 ㎖의 혼합물에 통과시키는데, 이때 혼합물이 35 ℃로 가온된다. 7 시간후, 혼합물을 비용해 물질로부터 경사분리하고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 먼저 물 50 ㎖로 세척한 후, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 20 ㎖로 세척하였다. 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조 생성물 17 g을 수득하였다. 이 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논(III-1) 10 g(화합물 (VII-1)을 기초로 하여 이론치의 51.9%)을 98.7%(HPLC)의 순도로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.28/4.29/4.30/4.31(2H); 4.55/4.56/4.57/4.58(2H); 6.90/6.92/6.93/6.95/6.99/7.02(2H); 7.50/7.51/7.53/7.54/7.55/7.56(1H); 8.27/8.29/8.30(1H); 11.52(1H) ppm.
단계 3
화합물(1)
방법 b)
디메틸포름아미드 22 ㎖중의 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.87 g(0.022 몰) 및 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논(III-1) 4.4 g(0.021 몰)을 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 감압하에서 증류시켰다. HPLC에 의해 E 이성체 17.5% 및 Z 이성체 38%를 함유하는 것으로 확인된 조 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 5.7 g을 수득하였다. 이 조 생성물을 석유 에테르/t-부틸메틸 에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순도 91.5%(HPLC)인 Z-(5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 1.55 g(이론치의 28.27%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.08(3H); 4.30/4.32/4.33(2H); 4.53/4.54/4.55(2H);6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H);7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H); 10.11(1H) ppm.
또한, 순도 93.7%(HPLC)인 E-(5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 0.9 g(이론치의 16.8%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.09(3H); 4.18/4.19/4.20/4.21(2H); 4.47/4.48/4.50(2H); 6.28(1H; OH); 6.94/6.95/6.97(2H); 7.20-7.36(2H) ppm.
실시예 3
방법 (C)
단계 1
화합물(VIII-1)
방법 h)
디메틸포름아미드 20 ㎖중의 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.36 g(0.04 몰) 및 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심(XI-1) 3.26 g(0.02 몰)을 20 ℃에서 20 분동안 교반한 후, 80 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하였다. HPLC 분석에 의해 A 입체이성체 70.7% 및 B 입체이성체 8.5%를 함유하는 것으로 확인된 결정성 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1) 1.4 g을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.09(3H, 이성체 B); 4.11(3H, 이성체 A); 7.21-7.35(2H); 7.51-7.65(1H, 이성체 A 및 2H, 이성체 B); 8.02/8.04/8.05(1H 이성체 A); 11.35(1H, 이성체 A); 11.74(1H, 이성체 B) ppm.
단계 2
화합물(II-1)
방법 e)
벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1) 4.49 g(0.0234 몰)을 디메틸포름아미드 25 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 60% 세기 수소화나트륨 1g(0.025 몰)을 가한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 2-브로모에탄올 3.1 g(0.0248 몰)을 가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 소듐메톡사이드 0.5 g 및 2-브로모에탄올 1.22 g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 소듐메톡사이드 0.5 g 및 2-브로모에탄올 1.22 g을 추가로 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 2N 수산화나트륨 수용액 20 ㎖로 3회 세척하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 디에틸에테르/석유에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 용리제를 감압하에서 증류시켜 HPLC 에 따라 A 입체이성체 84.29% 및 B 입체이성체 12.58% 를 함유하는 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1) 2.26 g(이론치의 39.6%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 3.95-4.03(2H); 4.20(3H, 이성체 B); 4.21(3H, 이성체 A); 4.37-4.40(2H); 7.14-7.21(2H); 7.40-7.49(1H); 7.63/7.64/7.66(1H, 이성체 B); 8.04/8.06/8.07(1H, 이성체 A) ppm.
단계 3
화합물 (1)
방법 a)
방법 e)에 의해 제조된 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1) 2 g(HPLC 분석에 따른 함량 96.88%, 0.0082 몰)을 0 ℃에서 염화수소 가스로 미리 포화시킨 디에틸 에테르 50 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 더 이상의 냉각없이 30 분동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 다시 한 번 디에틸에테르에 용해시켰다. 생성물의 일부를 석출하여 여과하였다. 모액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 0 ℃에서 염화수소 가스로 포화시킨 디에틸 에테르 25 ㎖에 용해시켰다. 더 이상의 냉각없이 용액을 30 분동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 다시 한 번 디에틸에테르에 용해시켰다. 생성물의 다른 분획을 석출하여 상기와 마찬가지로 여과하였다. 총, 1.37 g(이론치의 69%)의 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1)을 수득하였다(HPLC 분석에 따른 함량: 97.59%).
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.09(3H); 4.18/4.19/4.20/4.21(2H); 4.47/4.48/4.50(2H); 6.94/6/95/6/97(2H); 7.20-7.36(2H) ppm.
실시예 4
방법 (D)
단계 1
화합물(XIV-1)
방법 o)
N-메틸-2-피롤리디논 5 ㎖중의 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심(XI-1) 1.63 g(0.01 몰)을 20 ℃에서 30 분동안 탄산나트륨 1.14 g(0.0108 몰)과 교반하였다. 2-브로모에틸 아세테이트 1.7 g(0.0102 몰)을 가한 후, 70 ℃에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 30 ㎖에 붓고, 생성물을 여과하였다. 생성물을 건조시켜 결정성 2-(3-옥소-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)-에틸아세테이트(XIV-1) 1.57 g(이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 2.11(3H); 4.43/4.44/4.45/4.46/4.47(2H); 4.52/4.54/4.55/4.57(2H); 7.28/7.30/7.33(2H); 7.72/7.74/7.76/7.78/7.80(2H) ppm.
단계 2
화합물(XIII-1)
방법 s)
2-(3-옥소-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIV-1) 10 g(0.0 4 몰) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 4.18 g(0.05 몰)을 N-메틸-2-피롤리디논 40 ㎖에 용해시키고, 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조 생성물 10.6 g을 수득하여 t-부틸메틸 에테르/석유 에테르(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. A 이성체 82.15% 및 B 이성체 13.38%(HPLC)를 갖는 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 6.9 g(이론치의 59.1%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 2.10(3H); 4.21(3H, 이성체 B); 4.22(3H, 이성체 A); 4.41-4.48(4H); 7.15/7.17/7.20(2H); 7.44-7.50(1H); 7.63-7.66(1H, 이성체 B); 8.05-8.09(1H, 이성체 A) ppm.
단계 3
화합물(II-1)
방법 m)
디메틸포름아미드 8 ㎖중의 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 2 g(0.00718 몰)을 20 ℃에서 2N 수산화나트륨 수용액 7.2 ㎖(0.0144 몰)로 처리하고, 20 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. HPLC에 의해 A 입체이성체 56.8% 및 B 입체이성체 10.7%를 갖는 것으로 확인된 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1) 1.7 g(이론치의 67.6%)을 수득하였다.
GC/MS 분석 데이터(분석전 물질을 N-메틸-N-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드로 실릴화시켰다).
입체이성체 A:
보유 지수(retention index) = 2062
M+= 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145, 132, 89, 73, 45, 26.
입체이성체 B:
보유 지수 = 2000
M+= 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145, 132, 90, 73, 45.
단계 4
화합물(1)
이 단계는 방법 (A)의 단계 3 및 방법 (C)의 단계 3에서 방법 a)로서 이미 기술되었다.
개별 방법의 추가 실시예
실시예 5
화합물(1)
방법 c)
디메틸포름아미드 5 ㎖중의 Z-(5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 옥심(V-1) 1.2 g(0.0054 몰)을 우선 20 ℃에서 탄산나트륨 0.66 g(0.0062 몰)과 함께 30 분동안 교반하였다. 그후, 디메틸설페이트 0.83 g(0.00658 몰)을 가하고, 교반을 20 ℃에서 16 시간동안 계속하였다. 2N 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 약 산성으로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 순도 80.3%(HPLC)인 Z-(5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 O-메틸옥심(1) 10.8 g(이론치의 50.35%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 4.08(3H); 4.30/4.32/4.33(2H); 4.53/4.54/4.55(2H); 6.89/6.92/6.94/6.98/7.01(2H); 7.28/7.31/7.33/7.34/7.35/7.37(2H); 10.11(1H) ppm.
실시예 6
화합물(II-1)
방법 e)
벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1)(두 입체이성체 A:B = 13:86의 혼합물) 3.19 g(0.0166 몰)을 메탄올 20 ㎖에 현탁시키고, 20 ℃에서 2몰 소듐메톡사이드 용액 8.3 g으로 적가처리하였다. 혼합물이 균일해지면 메탄올을 감압하에서 증류시키고, 결정성 잔류물을 데시케이터에서 12 시간동안 건조시켰다. 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1)의 소듐염 3.55 g을 수득하였다. 이 염을 20 ℃에서 N-메틸-2-피롤리디논 16 ㎖에 현탁시킨 다음, 2-브로모에탄올 2.1 g(0.0168 몰)을 가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 2N 수산화나트륨 수용액 20 ㎖로 3회 세척하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 디에틸에테르/석유에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 용리제를 감압하에서 증류시켜 B 입체이성체 88.6%, A 입체이성체 7.7% 및 C 이성체 3.2%(HPLC)를 함유하는 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1) 2.91 g(이론치의 73.8%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 3.43(1H, 광폭); 4.0-4.03(2H); 4.20 (3H); 4.38-4.41(2H); 7.14-7.21(2H); 7.40/7.42/7.43/7.445(1H); 7.63/7.67/ 7.66(1H) ppm.
실시예 7
화합물(II-1)
방법 f)
20 ℃에서, 디메틸포름아미드 5 ㎖중의 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-옥심(X-1) 0.44 g(0.002 몰)을 60% 세기 수소화나트륨 0.08 g(0.002 몰)과 함께 20 분동안 교반하였다. 가스 발생이 중지한 후, 메틸 요오다이드 0.28 g(0.002 몰)을 가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류시켜 조 생성물 0.5 g(이론치의 35%)을 수득하였다. HPLC 분석에 따라, 조 생성물은 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-(O-메틸옥심)(II-1)의 B 입체이성체 10.1% 및 A 입체이성체 23%을 함유한다.
GC/MS 분석 데이터(분석전 물질을 N-메틸-N-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드로 실릴화시켰다).
보유 지수 = 2053(이성체 A)
M+= 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145, 132, 89, 73, 45, 26.
보유 지수 = 1997(이성체 B)
M+= 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145, 132, 90, 73, 45.
또한, 조 생성물은 20.5%(HPLC)의 N-[2-(2-하이드록시에톡시이미노)벤조푸란-3-일리덴]-N-메틸아민 N-옥사이드를 함유한다.
GC/MS 분석 데이터(실릴화된 샘플).
보유 지수 = 2234
M+= 310, 308, 233, 192, 175, 159, 132, 102, 73, 45, 26.
실시예 8
화합물(X-1)
방법 i)
80 ℃에서, N-메틸-2-피롤리디논 50 ㎖중의 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심](VII-1) 10.1 g(0.05 몰)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.5 g과 함께 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 그후, 잔류물을 t-부틸메틸 에테르/석유에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 용리제를 감압하에서 증류시켜 B 이성체 15.8% 및 A 이성체 62.4%(HPLC)를 함유하는 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-옥심 4.2 g(이론치의 29.6%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6/TMS): δ = 3.64-3.71(2H); 4.10-4.26(2H); 4.78-4.87(1H); 7.2-7.3(1H); 7.3-7.4(1H); 7.5-7.7(1H); 8.11-8.14(1H); 12.82(1H, 이성체 A); 12.91(1H, 이성체 B) ppm.
실시예 9
화합물(V-1)
방법 ℓ)
80 ℃에서, 디메틸포름아미드 20 ㎖중의 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논(III-1) 4.14 g(0.02 몰)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.1 g(0.03 몰)과 함께 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. E 이성체 15% 및 Z 이성체 57.5%(HPLC)를 함유하는 조 생성물 4.7 g을 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르와 석유에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 옥심(V-1) 2.7 g(이론치의 60.8%)을 수득하였다(HPLC 분석에 따른 함량: 93.4%).
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6/TMS): δ = 4.19/4.20/4.21(2H); 4.45/4.46/4.47(2H); 6.89-6.92(2H); 7.22-7.32(1H); 7.33-7.40(1H); 10.30(1H); 12.16(1H) ppm.
실시예 10
화합물 (VII-1)
방법 n)
벤조푸란-2,3-디온 2-{O-[2-(테트라하이드로푸란-2-일옥시)에틸]옥심}(XIV- 2) 2.07 g(0.01 몰)을 메탄올 12 ㎖에 용해시키고, 실온에서 산성 이온 교환제 수지 100 ㎎과 함께 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 40 ㎖를 가한 다음, 결정이 용해될 때까지 가온시켰다. 산성 이온 교환제 수지를 여과하여 여액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 10 ㎖로 재결정화시켰다. 융점 110 내지 111 ℃인 결정성 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심](VII-1) 1.69 g(이론치의 81.5%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 2.33(1H, 광폭); 4.00-4.03(2H); 4.47-4.50(2H); 7.27-7.32(2H); 7.70-7.78(2H) ppm.
실시예 11
화합물 (XIV-2)
방법 o)
벤조푸란-2,3-디온 2-옥심(XI-1) 5 g(0.03 몰)을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고, 20 ℃에서 메탄올중의 소듐메톡사이드 2 몰 용액 15 ㎖를 적가하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 결정성 잔류물을 N-메틸-2-피롤리디논 30 ㎖에 용해시키고, 20 ℃에서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란 6.27 g(0.03 몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16 시간동안 교반하여 물 100 ㎖에 붓고, 생성된 혼합물을 각각 디클로로메탄 100 ㎖로 2회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 디에틸에테르/디클로로메탄/석유에테르(1:1:2)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 벤조푸란-2,3-디온 2-{O-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸]옥심}(XIV-2) 5.55 g(이론치의 62.1%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 1.50-1.86(6H); 3.49-3.53(1H); 3.81-3.88(2H); 4.02-4.09(1H); 4.52-4.55(2H); 4.66-4.69(1H); 7.26-7.31(2H); 7.69-7.80(2H) ppm.
실시예 12
화합물(VIII-1)
방법 p)
디메틸포름아미드 50 ㎖중의 벤조푸란-2,3-디온 디옥심 11 g(0.0617 몰)의 용액을 디메틸포름아미드 25 ㎖중의 60% 세기 수소화나트륨 2.4 g(0.06 몰)의 현탁액에 적가하고, 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 디메틸설페이트 7.55 g(0.06 몰)를 적가하고, 20 ℃에서 16 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/아세톤(7:3)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 잔류물을 디에틸에테르와 교반하여 A 이성체 90.6% 및 B 이성체 9%(HPLC)를 함유하는 입체이성체의 혼합물로서 벤조푸란-2,3-디온-3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1) 0.7 g을 수득하였다.
실시예 13
화합물(X-1)
방법 q)
20 ℃에서, 디메틸포름아미드 20 ㎖중의 2-(3-하이드록시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XVI-1) 5.28 g(0.02 몰)을 45% 세기 수산화나트륨 수용액 4.24 g(0.048 몰)과 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. HPLC 분석에 따라 조 생성물은 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-옥심(X-1)의 A 입체이성체 23.4% 및 B 입체이성체 4.1%를 함유한다. 조 생성물을 디에틸에테르와 교반하여 A 입체이성체 84.7% 및 B 입체이성체 6%(HPLC)를 함유하는 결정성 벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심 3-옥심(X-1) 1.4 g(이론치의 28.5%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6/TMS): δ = 3.64-3.71(2H); 4.10-4.26(2H); 4.78-4.87(1H); 7.2-7.3(1H); 7.3-7.4(1H); 7.5-7.7(1H); 8.11-8.14(1H); 12.82(1H, 입체이성체 A); 12.91(1H, 입체이성체 B) ppm.
실시예 14
방법 (XVI-1)
방법 r)
2-(3-옥소-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIV-1) 5 g(0.02 몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.74 g(0.025 몰)을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해시키고, 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르/석유에테르(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. A 입체이성체 64.23% 및 B 입체이성체 14.9%(HPLC)를 함유하는 2-(3-하이드록시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XVI-1) 2.7 g(이론치의 38.5%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3-d6/TMS): δ = 2.11(3H, 입체이성체 A); 2.12(3H, 입체이성체 B); 4.43-4.46(4H); 7.19-7.23(2H); 7.46-7.52(1H); 7.65-7.8(1H, 입체이성체 B); 8.16/8.17/8.19(1H, 입체이성체 A); 8.9(1H) ppm.
실시예 15
화합물(XIII-1)
방법 s)
2-(3-옥소-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIV-1) 10 g(0.0 4 몰) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 4.18 g(0.05 몰)을 N-메틸-2-피롤리디논 40 ㎖에 용해시키고, 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 10.6 g을 수득하여 t-부틸메틸 에테르와 석유에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 A 입체이성체 82.15% 및 B 입체이성체 13.38%(HPLC)를 함유하는 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 6.9 g(이론치의 59.1%)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS): δ = 2.10(3H); 4.21(3H, 입체이성체 B); 4.22(3H, 입체이성체 A); 4.41-4.48(4H); 7.15/7.17/7.20(2H); 7.44-7.50(1H); 8.05-8.09(1H) ppm.
실시예 16
화합물(XIII-1)
방법 t)
2-(3-하이드록시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XVI-1) 0.26 g(0.001 몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 용해시켰다. 20 ℃에서, 60% 세기 수소화나트륨 0.04 g(0.001 몰)을 가하고, 혼합물을 가스 발생이 중지할 때까지 교반하였다. 탄산나트륨 0.05 g(0.0005 몰) 및 디메틸설페이트 0.13 g(0.001 몰)을 반응 혼합물에 가한 다음, 20 ℃에서 2 시간동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. HPLC 에 따라 A 입체이성체 33.9% 및 B 이성체 15.4%를 함유하는 것으로 확인된 조 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 0.24 g(이론치의 42.5%)을 수득하였다.
GC/MS 분석 데이터:
보유 지수 = 2097(입체이성체 A)
M+= 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26.
보유 지수 = 2097(입체이성체 B)
M+= 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 63, 43, 26.
실시예 17
화합물(XIII-1)
방법 u)
20 ℃에서, 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸옥심) 2-옥심(VIII-1) 1.92 g(0.01 몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 60% 세기 수소화나트륨 0.4 g(0.01 몰)을 가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, 2-브로모에틸 아세테이트 1.67 g(0.01 몰)을 가한 다음, 20 ℃에서 16 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. A 입체이성체 51.17% 및 B 이성체 12.49%(HPLC)를 함유하는 2-(3-메톡시이미노-3H-벤조푸란-2-일리덴아미노옥시)에틸아세테이트(XIII-1) 2.3 g(이론치의 52.6%)을 수득하였다.
GC/MS 분석 데이터(분석전 물질을 N-메틸-N-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드로 실릴화시켰다).
보유 지수 = 2097(입체이성체 A)
M+= 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26.
보유 지수 = 2035(입체이성체 B)
M+= 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26.
실시예 18
화합물(V-1)
방법 v)
벤조푸란-2,3-디온 2-[O-(2-하이드록시에틸)옥심] 3-옥심(X-1) 1.11 g(0.005 몰)을 0 ℃에서 염화수소 가스로 미리 포화시킨 디에틸 에테르 20 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 더 이상의 냉각없이 3 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시킨 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기상을 분리하여 수성상을 디에틸 에테르로 반복 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압에서 농축시켰다. 19.7%의 E 이성체 및 21.8%의 Z 이성체(HPLC)를 함유하는 조 (5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-(2-하이드록시페닐)메타논 옥심(V-1) 0.8 g(이론치의 29.9%)을 수득하였다.
GC/MS 분석 데이터(분석전 물질을 N-메틸-N-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드로 실릴화시켰다).
보유 지수 = 1980(E 이성체)
M+= 368, 351, 307, 292, 250, 235, 203, 176, 147, 117, 100, 73, 45.
보유 지수 = 2036(Z 이성체)
M+= 367, 351, 306, 292, 250, 235, 203, 176, 147, 117, 100, 73, 45.

Claims (30)

  1. a) 하기 일반식 (II)의 O-하이드록시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기 또는 산의 존재하에서 재배열(rearranged)시키거나,
    b) 하기 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하기 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    c) 하기 일반식 (V)의 하이드록시페닐-하이드록스이미노메틸-디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 하기 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    A 는 알킬을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며,
    Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로게노알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내거나,
    Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 지환족 환을 형성하고,
    X 는 할로겐, 알킬설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)에서
    A 가 메틸, 에틸, 또는 n- 또는 i-프로필을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며 각각 1 내지 5 개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며,
    Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 각 경우에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 하이드록시알킬, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬을 나타내거나,
    Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 탄소 원자 5, 6 또는 7 의 지환족 환을 형성하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)에서
    A 가 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐을 나타내며,
    Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸을 나타내거나,
    Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 탄소 원자 5, 6 또는 7 의 지환족 환을 형성하는 방법.
  4. 일반식 (II)의 화합물:
    상기식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  5. d) 하기 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민 유도체 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    e) 하기 일반식 (VIII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 하기 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시키거나,
    f) 하기 일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시키거나,
    m) 하기 일반식 (XIII)의 O-옥시에틸-O'-메틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여 제 4항에 정의된 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같고,
    Y1은 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 알카노일옥시를 나타내며,
    G 는 수소를 나타내거나,
    Y1및 G 는 단일결합에 의해 서로 연결되며,
    여기에서,
    Y1은 산소를 나타내고,
    G 는를 나타내거나,
    Y1및 G 는 함께 단일결합을 나타내며,
    E 는 아실 그룹 또는 케탈 보호그룹을 나타낸다.
  6. 일반식 (VII)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  7. g) 하기 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (IX)의 에탄 유도체와 반응시키거나,
    n) 하기 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여 제 6항에 정의된 일반식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    E, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 5항에 정의된 바와 같다.
  8. 일반식 (XIV)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같으며,
    E 는 아실 그룹 또는 케탈 보호그룹을 나타낸다.
  9. o) 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (XV)의 에탄올 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 제 8항에 정의된 일반식 (XIV)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    E, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 8항에 정의된 바와 같으며,
    Y2는 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 알카노일옥시를 나타낸다.
  10. 일반식 (VIII)의 화합물:
    상기식에서,
    A, R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  11. h) 일반식 (XI)의 벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민과 반응시키거나,
    p) 하기 일반식 (XII)의 벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하여 제 10항에 정의된 일반식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  12. 일반식 (X)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  13. i) 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    q) 하기 일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 또는 염기의 존재하에서 물 또는 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여 제 12항에 정의된 일반식 (X)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    E, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 5항에 정의된 바와 같다.
  14. 일반식 (XVI)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같으며,
    E 는 아실 그룹 또는 케탈 보호그룹을 나타낸다.
  15. r) 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴을 특징으로 하여 제 14항에 정의된 일반식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 일반식 (XIII)의 화합물:
    상기식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같으며,
    E 는 아실 그룹 또는 케탈 보호그룹을 나타낸다.
  17. s) 일반식 (XIV)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (IV)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    t) 일반식 (XVI)의 O-옥시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 염기의 존재하에서 일반식 (VI)의 알킬화제와 반응시키거나,
    u) 일반식 (VIII)의 O-알킬-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 일반식 (XV)의 에탄올 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 제 16항에 정의된 일반식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법.
  18. 일반식 (III)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 각각 제 1항에 정의된 바와 같다.
  19. k) 일반식 (VII)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 모노옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하여 제 18항에서 청구한 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 방법.
  20. 일반식 (V)의 화합물:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3및 Z4는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  21. ℓ) 일반식 (III)의 하이드록시벤조일디옥사진을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    v) 일반식 (X)의 O-하이드록시에틸-벤조푸란디온 디옥심을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 산의 존재하에서 재배열시킴을 특징으로 하여 제 20항에 정의된 일반식 (V)의 화합물을 제조하는 방법.
  22. 살진균성을 갖는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 일반식 (II), (VII), (XIV), (VIII), (X), (XVI), (XIII), (III) 및 (V)의 화합물의 용도.
  23. 하기 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (XI)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 o), n) 또는 g) 및 d), a) 또는 h), e) 및 a)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서,
    A 는 알킬을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며,
    Z1, Z2, Z3및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로게노알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내거나,
    Z1및 Z2, 또는 Z1및 Z3, 또는 Z3및 Z4는 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 지환족 환을 형성한다.
  24. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (XII)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 p), e) 및 a)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (XIV)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 n), d) 및 a) 또는 r), q), f) 및 a) 또는 t), m) 및 a)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (VII)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 d) 및 a) 또는 i), f) 및 c) 또는 k 및 b)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (XVI)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 q), f) 및 a) 또는 s), m) 및 a)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (VIII)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 e) 및 a) 또는 u), m) 및 a)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (III)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 ℓ) 및 c)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 23항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (X)의 화합물을 출발물질로 하여 방법 f) 및 a) 또는 v) 및 c)에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
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