KR20000012170A - 콜레스테롤저하효과를갖는수용성스테롤치환체제조를위한중간체화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 치환체의 제조를 위한 스테롤 중간체 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 식물성 스테롤인 피토스테롤이 콜레스테롤과의 구조적 유사성을 통하여 인체내 콜레스테롤 흡수대사를 저해하는 작용기작을 가질 뿐만 아니라, 콜레스테롤 저하제 등의 약품 복용이 초래할 수 있는 부작용을 가지고 있지 않으나, 피토스테롤 그 자체로는 물, 유지 모두에 용해되지 않는 물리적 한계로 인하여 그 제형화에 제한을 받고 있음에 착안하여, 피토스테롤을 수용성 거대분자와 화학적 방법으로 결합시켜, 콜레스테롤 저하효과를 가지면서도 인체에도 안전한, 다양한 수용성 스테롤 치환체를 제조하기 위한 스테롤 중간체 화합물을 제조하였다. 본 발명의 스테롤 중간체는 종래의 지용성 피토스테롤과는 달리 물에 쉽게 용해될 뿐만 아니라, 인체에 해로운 LDL-콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 혈중 콜레스테롤치를 저하시키는 반면, 종래의 콜레스테롤 저하제 등의 약품복용시 유발되는 간 기능 장애 등의 부작용이 전혀 수반되지 않는 수용성 스테롤 치환체의 제조에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 치환체 제조를 위한 중간체 화합물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 콜레스테롤 과다증의 치료뿐 아니라, 일부 심장계 질환 및 고혈압 등의 예방에도 이용 가능한 수용성 스테롤 치환체의 제조를 위한 스테롤 중간체 화합물에 관한 것이다.
콜레스테롤은 생체막의 구성성분인 동시에, 호르몬 합성의 출발물질로 이용되는 등 인체에 반드시 필요한 영양소이나, 이러한 콜레스테롤도 과다 섭취하게 되면 혈관내에 축적되어 심장계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아직까지는 저콜레스테롤 식이요법 이외에는 이를 예방할 방법이 없으며, 콜레스테롤 저하제 등의 약품 복용이 효과는 있으나, 콜레스테롤 합성효소의 작용억제에 따른 간기능 장애의 부작용을 유발하는 등의 이유로 인하여 극히 제한적으로 밖에 사용되지 못하고 있다.
인체내 혈중 콜레스테롤 저하작용을 하는 것으로 알려진 물질로는 키토산(chitosan), 피토스테롤(phytosterol), 이노시톨(inositol), 펙틴(pectin) 등이 있으나, 피토스테롤을 제외한 물질은 그 효과나 대사기작이 명확히 밝혀져 있지 않다. 식물성 스테롤인 피토스테롤은 장내에서 장벽에 흡착하여, 그 구조적 유사성으로 해로운 저밀도 지질단백질(LDL: low density lipoprotein) 콜레스테롤과의 경쟁을 통하여 인체내 콜레스테롤 흡수대사를 저해하는 작용기작이 이미 밝혀져 있고, 따라서 콜레스테롤 생합성기작에 전혀 영향을 주지 않고 위에 언급한 부작용이 전혀 수반되지 않는 식품첨가물로서 FDA의 승인을 받았다.
피토스테롤은 고등식물에서 발견되는 스테로이드 구조를 갖는 알코올 화합물을 통칭하는 것으로, 스티그마스테롤(stigmasterol), 스피나스테롤(spinasterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 시토스테롤(sitosterol) 등으로 분류할 수 있으며, 예를 들면, 시토스테롤에도 α, β, γ 타입 등이 존재한다. 이와 같이 다양한 피토스테롤 화합물 중에서 가장 대표적인 물질인 β-시토스테롤(24-ethyl-5α-cholestene-3β-ol)의 콜레스테롤 저하효과는 웅성 랫트(male rat) 및 인체를 대상으로 한 실험에서 확인된 바 있다(참조: J. Nutr., 107:2011-2019(1977)). 또한, β-시토스테롤이 지방산에 의하여 치환된 β-시토스테롤 에스테르(β-sitosterol ester) 화합물도 거의 동일한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(참조: J. Nutr., 107:1139-1146(1977)). 예를 들면, 성인 남성에게 매일 2g의 β-시토스테릴 올레이트(β-sitosteryl oleate)를 5일간 투여하였을 때, 혈중 콜레스테롤치가 33% 저하된다는 보고가 있다(참조: Am. J. Clin. Nutr., 35:697-700(1982)).
이와 같은 콜레스테롤 저하효과 이외에도, β-시토스테롤은 치주증 및 치은염의 치료제인 Zea mays L.의 주요성분으로도 알려져 있다. 그러나, β-시토스테롤 그 자체로는 물, 유지 모두에 용해되지 않는 물리적 한계로 인하여 제형화에 제한을 받고 있으며, 현재 상업화된 것은 영양제 타입의 단순정제 차원에 머물러 있어 식품소재로서의 개발은 미비한 상태이다.
최근에는, 이와 같은 β-시토스테롤의 단점을 보완하기 위해서, β-시토스테롤의 고형 형태인 β-시토스타놀(24-ethyl-5α-cholestene-3β-ol)을 지방산과 반응시킨 β-시토스타놀 에스테르(β-sitostanol ester) 화합물이 버터, 마아가린 등과 같은 고형 유제품에 첨가제로 사용될 경우, 혈중 콜레스테롤을 낮출 수 있는 것으로 밝혀졌다(WO 92/19640). 그러나, β-시토스타놀 에스테르 화합물은, 비교적 수요가 적은 고형 유제품에만 적용 가능하며, 액상 오일제품에는 용해되지 않는다는 단점을 지니고 있다. 또한, β-시토스테롤을 유기화학적 방법에 의해서 수소화(hydrogenation)시켜 β-시토스타놀을 합성한 다음, 지방산과 반응시켜야 하는 어려움이 있다. 이에, 본 발명자들은 불포화지방산 또는 그의 에스테르 화합물이 포화지방산 또는 그의 에스테르 화합물보다 융점이 현저히 낮고 대부분이 실온에서 액상인 점에 착안하여, β-시토스테롤을 불포화 지방산 메틸 에스테르와 반응시킴으로써, 액상 오일에 용해 가능하다는 것을 확인한 바 있으며, 전기의 피토스테롤 지용성 치환체를 임상실험한 결과, 탁월한 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는 것을 알 수 있었으나, 이 지용성 치환체는 활용 범위가 오일형 식품 등으로 한정되어 있었다(참고: 특허출원 제 98-7535호).
따라서, 이 피토스테롤을 수용성으로 변화시켜 식음료에 첨가함으로써, 손쉽게 섭취 가능케 하는 수용성 식품소재를 개발해야 할 필요성이 끊임없이 대두되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 각종 성인병의 주요 유발인자의 하나인 콜레스테롤의 저하효과를 지닌 피토스테롤을 수용성 거대분자와 화학적 방법으로 결합시킨, 인체에 안전한 친수성 고분자 담체를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 피토스테롤을 숙신산 무수물과 반응시켜 반응성이 높은 중간물질로서의 스테롤 중간체를 수득하고, 전기의 중간물질과 식품첨가제로서 사용이 가능하고 인체에 안전한 친수성 고분자 담체를 사용하여 결합반응시켜 피토스테롤의 수용성 치환체를 제조한 후, 전기 치환체의 물에 대한 용해도를 조사한 결과, 온도변화에 관계없이 물에 대한 용해도가 10mg(치환체 중 스테롤 부분의 무게)/ml 이상임을 확인하였음은 물론, 콜레스테롤 저하 효과를 동물실험을 통해 조사한 결과, 피토스테롤과 동등한 효과를 가짐을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 콜레스테롤 과다증의 치료뿐 아니라, 일부 심장계 질환 및 고혈압 등의 예방에도 이용 가능하며 인체에도 안전한 수용성 식품소재로서의 스테롤 치환체의 제조를 위한 스테롤 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 비수용성 스테롤인 피토스테롤에 숙신산 무수물(succinic anhydride) 또는 글루타르산 무수물(glutaric anhydride)을 1:1.0 내지 1:1.3 의 몰비로 첨가하여 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 벤젠 또는 디에틸에테르(diethylether) 등의 비극성 유기용매 내에서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP: 4-dimethylaminopyridine), 피리딘 또는 트리에틸아민(TEA: triethylamine)과 같은 염기성 촉매를 이용하여 반응시켜 친수성 고분자 담체에 대해 반응성이 높은 하기 식으로 나타내는 스테롤 중간체 화합물을 수득한다.
상기 식에서,
m은 2 또는 3이다.
그런 다음, 친수성 담체와 그에 대해 1 내지 2배의 몰비의 상기에서 제조된 스테롤 중간체 화합물을 염기성 촉매하에 비극성 유기용매 내에서 1,3-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-[3'-dimethylaminopropyl]carbodiimide), 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 카보닐디이미다졸(carbonyl diimidazole), 2-클로로피리디움(2-chloropyridium), 2,2'-디피리딜디설파이드(2,2'-dipyridyl disulfide) 또는 2-이미다조일디설파이드(2-imidazoyl disulfide)와 같은 결합제를 첨가하여 에스테르화 반응시켜 하기 식으로 나타내는 수용성 스테롤 치환체를 제조한다. 이때, 비수용성 스테롤로서 사용하는 피토스테롤은 고등식물에서 발견되는 스테로이드 구조를 갖는 알코올 화합물을 통칭하는 것으로, 전술한 스티그마스테롤(stigmasterol), 스피나스테롤(spinasterol), 캄페스테롤 (campesterol) 및 시토스테롤(sitosterol) 등을 포함하며, 바람직하게는 α, β, γ 타입의 시토스테롤을 포함한다. 또한, 친수성 고분자 담체로서는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 잔탄검(xanthan gum), 구아검(guar gum), 소디움 알지네이트, 덱스트린, 올리고당, 키토산 또는 카복시메틸셀룰로스를 사용하며, 특히 폴리에틸렌글리콜은 평균 분자량이 바람직하게는 1,500 내지 4,000, 보다 바람직하게는 2,000 내지 3,000, 가장 바람직하게는 2,000의 것을 이용한다.
상기 식에서,
R은 -H 또는이고;
m은 2 또는 3이며; 및,
n은 30 내지 95인 정수이다.
이하에서는, 본 발명의 식품소재로서의 수용성 스테롤 치환체의 제조방법을, 피토스테롤로서 β-시토스테롤을, 친수성 고분자 담체로서 PEG를 채용한 예를 중심으로 공정별로 나누어, 보다 상세히 설명하고자 한다.
제 1공정: 스테롤 중간체(I)의 수득
제 1-1공정: 피토스테롤과 숙신산 무수물의 반응
피토스테롤과 숙신산 무수물의 반응에 의해서 스테롤 중간체(I)을 수득하는 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘 또는 트리에틸아민(TEA)와 같은 염기성 촉매를 이용하여 하기의 조건에서 수행된다. 피토스테롤과 숙신산 무수물을 1:1.0 내지 1:1.3의 몰비로, 가장 바람직하게는 1:1.3의 몰비로 첨가하고 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 벤젠 또는 디에틸에테르(diethylether)와 같은 비극성 유기용매에 용해시킨 후, 염기성 촉매를 처리하여 2 내지 30시간, 바람직하게는 4 내지 9시간 동안, 40 내지 150℃, 가장 바람직하게는 사용한 유기용매의 끓는 점으로 가열하여, β-시토스테롤의 -OH 기가 -COOH로 변환되어 반응이 완료되면 유기용매를 휘발시킨다. 남은 고형물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 증류수로 추출한 다음, MgSO4로건조시킨 유기용매 층을 여과하고 냉각하여 미반응 숙신산 무수물을 결정화하여 제거시키고, 유기용매를 증발시켜 스테롤 중간체(I)을 수득한다.
제 1-2공정: 피토스테롤과 글루타르산 무수물의 반응
피토스테롤과 글루타르산 무수물의 반응에 의해서 스테롤 중간체(I)을 수득하는 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘 또는 트리에틸아민(TEA)와 같은 염기성 촉매를 이용하여 하기의 조건에서 수행된다. 피토스테롤과 글루타르산 무수물을 1:1.0 내지 1:1.3의 몰비로, 가장 바람직하게는 1:1.3의 몰비로 첨가하고 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 벤젠 또는 디에틸에테르(diethylether)와 같은 비극성 유기용매에 용해시킨 후, 염기성 촉매를 처리하여 2 내지 30시간, 바람직하게는 4 내지 12시간 동안, 40 내지 150℃, 가장 바람직하게는 사용한 유기용매의 끓는 점으로 가열하여, β-시토스테롤의 -OH 기가 -COOH로 변환되어 반응이 완료되면 유기용매를 휘발시킨다. 남은 고형물을 염화메틸렌에 용해시킨 후, 증류수로 추출한 다음, MgSO4로건조시킨 유기용매 층을 여과하고 냉각하여 미반응 글루타르산 무수물을 결정화하여 제거시키고, 유기용매를 증발시켜 스테롤 중간체(I)을 수득한다.
제 2공정: 중간체(I)과 PEG의 결합반응에 의한 수용성 스테롤 치환체(II)의
제조
제 1공정에서 수득한 비수용성 스테롤 중간체(I)과 친수성 고분자 담체, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 1:1 내지 2:1의 몰비로 비극성 유기용매에 용해시키고, 실온에서 반응물을 교반하면서 결합제로서 1,3-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-[3'-dimethyl -aminopropyl]carbodiimide), 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride), 카보닐디이미다졸(carbonyl diimidazole), 2-클로로피리디움(2-chloropyridium), 2,2'-디피리딜디설파이드(2,2'-dipyridyl disulfide) 또는 2-이미다조일디설파이드(2-imidazoyl disulfide)와 염기성 촉매를 첨가하여, 5 내지 15시간 동안 반응을 진행하고, 반응 완료후 반응물을 여과하여 DCC-urea를 제거함으로써 반응을 종료시킨다. 그런 다음, 노르말-헥산(n-hexane)에 침전시켜 그 침전물을 걸러내고 노르말-헥산으로 충분히 세척하여 수용성 스테롤 치환체(II)를 제조한다.
수용성 스테롤 치환체(II)
상기 식에서,
R은 -H 또는이고;
m은 2 또는 3이며; 및,
n은 30 내지 95인 정수이다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 스테롤 중간체(I)의 수득
실시예 1-1:
환류관과 Dean-Stark이 부착된 플라스크에서 β-시토스테롤과 숙신산 무수물을 1:1.15의 몰비로 톨루엔에 용해시킨 후, DMAP를 첨가하였다. 9시간 동안 140℃로 가열하며 톨루엔의 환류상태를 유지하고, TLC로 반응의 진행상황을 확인하여 반응이 완료된 후 톨루엔을 휘발시켰다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고 다시 증발시켜 재결정화함으로써 스테롤 중간체(I)을 수득한 결과, 수율은 70%였다.
실시예 1-2:
β-시토스테롤과 숙신산 무수물을 1:1.20의 몰비로 4시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 스테롤 중간체(I)을 수득하였으며 수율은 68%였다.
실시예 1-3:
β-시토스테롤과 글루타르산 무수물을 1:1.20의 몰비로 6시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 스테롤 중간체(I)을 수득하였으며 수율은 60%였다.
실시예 2: 중간체(I, m=2)와 PEG의 결합반응에 의한 수용성 스테롤치환체(II)의 제조
비수용성 스테롤 중간체(I, m=2)와 PEG를 1.5:1의 몰비로 소량의 염화메틸렌에 용해시킨 후, 실온에서 반응물을 교반하면서 결합제로서 DCC와 촉매로서 DMAP를 첨가하였다. 반응의 진행상황을 TLC로 추적하여 10시간이 지나 반응이 완료되면, 반응물을 여과하여 DCC-urea를 제거함으로써 반응을 종료시키고, 여과액을 노르말-헥산에 침전시켰다. 침전물을 여과하여 얻어낸 다음, 노르말-헥산으로 충분히 세척함으로써 최종 생성물인 수용성 스테롤 치환체(II)를 얻고, 전기 물질의 구조를1H-NMR을 통해 확인하였다.
실시예 3: 수용성 스테롤 치환체(II, m=2) 제조조건의 최적화
실시예 3-1: PEG 분자량과 반응성의 관계
하기 표 1에 표시된 바와 같이, 스테롤 중간체(I, m=2)와 각각 평균분자량이 다른 PEG를 반응물로 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 방법으로 수용성 스테롤 치환체(II, m=2)를 제조하고, 전기 물질 중의 스테롤의 평균 치환도(DS: degree of substitution)를1H-NMR을 이용하여 측정하였다.
[표 1] PEG와 중간체(I)의 반응조건 및 스테롤의 평균 치환도
PEG의 분자량 | 반응물의 몰비([PEG]:[I]) | 반응시간 (hr) | DS* |
1,000 | 1:1.5 | 10 | 0.97 |
2,000 | 1:1.5 | 14 | 1.09 |
3,000 | 1:1.5 | 14 | 1.08 |
*DS(degree of substitution): 수용성 스테롤 치환체(II) 중의 스테롤의 평균 치환도
상기 표 1의 결과에서 보듯이, 수용성 스테롤 치환체(II) 중의 스테롤의 평균 치환도를 통해 확인한 반응성은 PEG의 분자량에 크게 영향을 받지 않음을 알 수 있었다.
실시예 3-2: PEG 분자량과 용해도의 관계
상기 표 1에 언급된 수용성 스테롤 치환체(II)의 용해도는 각 농도의 시료를 각각의 온도에서 2일간 방치하는 방법으로 조사하였다.
[표 2] PEG의 분자량에 따른 수용성 스테롤 치환체(II)의 용해도
PEG 분자량 | DS* | 온도 (℃) | 용해되는 최대농도(wt%)** | |
수용성 스테롤 치환체(II)기준 | 스테롤 잔기 기준 | |||
1,000 | 0.97 | 35 | 0.3%에서도 용해되지 않음 | - |
2,000 | 1.09 | 35 | 13.2 | 3.0 |
실온 | 10.0 | 2.2 | ||
4 | 10.0 | 2.2 | ||
4,000 | 1.08 | 35 | 14.0 | 1.8 |
실온 | 14.0 | 1.8 | ||
4 | 14.0 | 1.8 |
*DS(degree of substitution): 수용성 스테롤 치환체(II) 중의 스테롤의 평균 치환도
**수율 = 수용성 스테롤 치환체(II)의 몰수 / PEG의 몰수
상기 표 2에서 보듯이, 분자량 1,000인 PEG를 이용하여 제조된 스테롤 치환체(II)는 거의 물에 용해되지 않았으며, 분자량 2,000의 PEG로 제조된 스테롤 치환체(II)와 분자량 4,000의 PEG로 제조된 치환체(II)를 서로 비교한 경우 스테롤 치환체(II) 기준으로는 분자량 4,000의 경우에 더 높은 농도까지 용해되었다. 그러나, 스테롤 잔기 기준으로 용해도를 환산한다면 분자량 2,000의 경우의 용해도가 더 우수하므로, 이후의 실시예에서는 담체로서의 PEG의 분자량을 2,000으로 고정하였다.
실시예 3-3: 결합반응의 규모확대에 따른 평균치환도의 변화 측정
담체로서 사용하는 PEG의 분자량을 2,000으로 고정하고, 상기 실시예 2에 개시된 방법으로 결합반응 규모만을 확대하여, 평균 치환도가 다른 여러종류의 수용성 스테롤 치환체(II)-1,-2,-3,-4를 제조한 다음, 그 합성 결과를 표 3에 정리하였다.
[표 3] 결합반응의 규모확대에 따른 평균치환도의 변화
수용성 스테롤 치환체(II) | 사용한 PEG의 양(g) | 반응물의 몰비([PEG]:[I]) | 반응시간(hr) | DS* | 수용성 스테롤 치환체(II)의 양(g) | 수율(%)** |
1 | 30 | 1:1.5 | 14 | 1.09 | 24.4 | 63.4 |
2 | 30 | 1:1.5 | 14 | 0.98 | 28.2 | 75.1 |
3 | 100 | 1:1.5 | 18 | 0.92 | 86.2 | 69.7 |
4 | 100 | 1:1.5 | 23 | 1.33 | 86.7 | 64.6 |
*DS(degree of substitution): 수용성 스테롤 치환체(II) 중의 스테롤의 평균 치환도
**수율 = 수용성 스테롤 치환체(II)의 몰수 / PEG의 몰수
상기 표 3에서 알 수 있듯이, 반응 규모확대에 의해 제조되는 수용성 스테롤 치환체(II)의 DS 값은 약간 변화되나, 규모, 반응물의 몰비 및 반응 시간을 일정하게 유지하면 DS 값을 거의 일정하게 유지할 수 있는 것으로 사료되었다.
실시예 4: 수용성 스테롤 치환체(II)의 온도에 따른 용해도 측정
본 발명에 의해 제조된 수용성 스테롤 치환체는 식음료에 첨가될 수 있어야 하므로, 일반적 식음료가 냉장상태로 판매된다는 점을 고려하여, 온도변화에 따른 수용성 치환체(II)의 용해도의 변화를 조사하였다.
실시예 3-3에서 제조한 수용성 스테롤 치환체(II)-1,-2,-3,-4를 이용해 온도에 따른 용해도를 측정한 결과, 용해도는 일반적으로 소비되는 음료수 1캔 (250ml)에 콜레스테롤을 저하시키는 효과가 있다고 FDA에서 인정한 성인의 1일 섭취량인 2.7g의 스테롤이 포함된 농도인 10mg(수용성 스테롤 치환체(II) 중의 스테롤 부분 무게)/ ml (1 wt%에 해당) 이상에서 충분히 가용이며, 또한 온도의 변화에 따른 용해도의 변화도 적은 것을 확인할 수 있었다(참조: 표 4).
[표 4] 수용성 스테롤 치환체(II)의 물에 대한 용해도
수용성 스테롤 치환체(II) | DS* | 온도(℃) | 용해되는 최대 농도(wt%)** | |
수용성 스테롤 치환체(II) 기준 | 스테롤 잔기 기준 | |||
1 | 1.09 | 35 | 13.2 | 2.8 |
상온 | 10.0 | 2.2 | ||
4 | 10.0 | 2.2 | ||
2 | 0.98 | 35 | 10.0 | 2.0 |
상온 | 10.0 | 2.0 | ||
4 | 10.0 | 2.0 | ||
3 | 0.92 | 35 | 20.0 | 3.8 |
상온 | 20.0 | 3.8 | ||
4 | 20.0 | 3.8 | ||
4 | 1.33 | 35 | 10.0 | 2.6 |
상온 | 10.0 | 2.6 | ||
4 | 10.0 | 2.6 |
*DS(degree of substitution): 스테롤 치환체 중의 스테롤의 평균 치환도
**농도(wt%) = ( 스테롤 치환체(II)의 g수 / 물의 g수 ) X 100
실시예 5: 동물 실험을 통한 콜레스테롤 저하 효과의 확인
건강한 SD(Sprague-Dawley) 웅성 랫트를 3주 동안 안정화시킨 후, 각 실험군당 4마리의 랫트에게14C-콜레스테롤과 상기 실시예 4의 스테롤 치환체(II)-3를 동시에 3일간 경구 투여하였다.14C-콜레스테롤의 투여량은 하루 0.004 mg (1 X 10-8moles)을 0.5 ml의 옥수수유에 분산시켜 투여하고, 실험군으로는14C-콜레스테롤 투여량의 2배 몰수(2 X 10-8moles)와 15mg의 콜레스테롤에 해당하는 몰수(3.9 X 10-5moles)의 스테롤 치환체(II)-3 수용액을 투여한 것(각각 2군, 3군)과 대조군으로는14C-콜레스테롤만 투여한 것(1군: (-)대조군),14C-콜레스테롤과 함께 피토스테롤을 투여한 것(4군: (+)대조군)을 사용하였다(참조: 표 5).
[표 5] 수용성 스테롤 및 피토스테롤의 투여 방법 및 양
1군 | 2군 | 3군 | 4군 | ||
14C-콜레스테롤 | 투여량 | 0.004mg/day | |||
투여방법 | 옥수수유 0.5ml에 분산시켜 경구투여 | ||||
시료 | 시료종류 | - | 수용성 스테롤 치환체(II)-3 | 수용성 스테롤 치환체(II)-3 | 피토스테롤 |
시료양 | - | 14C-콜레스테롤의 2배 몰수 | 콜레스테롤 15mg에해당하는 몰수 | ||
시료투여방법 | - | 수용액,경구투여 | 수용액, 경구투여 | 옥수수유에 분산,경구투여 |
상기의 시료를 3일간 투여한 후, 랫트의 심장으로부터 6 ml의 혈액을 채취하여 3 ml씩 2개로 나누어 각 군당 8개의 표본을 만든 다음, 각각 2 ml의 섬광계측 용액을 혼합하여14C-콜레스테롤의 양을 측정하고, 그 최대치와 최소치를 제외한 6개의 표본수의 평균값과 표준편차를 계산하였다.
[표 6] 투여 3일 후 각 군의14C-콜레스테롤의 평균 값 (단위: dpm)
표본수 | 평균값 | 표준편차 | |
1군 | 6 | 460.6 | 154.9 |
2군 | 6 | 416.6 | 77.4 |
3군 | 6 | 274.7* | 55.3 |
4군 | 6 | 258.9* | 33.2 |
* P<0.01 vs 1군
상기 표 6에서 보듯이, 콜레스테롤 15mg에 해당하는 몰수의 수용성 스테롤 치환체(II)-3를 콜레스테롤과 함께 투여한 3군에서의14C-콜레스테롤 양은 274.7±55.3으로, 콜레스테롤만 투여한 1군((-)대조군)의 460.6±154.9에 비해서 현저하게 저하되는 것을 알 수 있었으며, 콜레스테롤 15mg에 해당하는 몰수의 피토스테롤을 콜레스테롤과 함께 투여한 4군((+)대조군)에서 측정된14C-콜레스테롤의 양 (258.9±33.2)과 비교하여도 그 콜레스테롤 저하 효과가 거의 동일하였다. 즉, 피토스테롤을 수용성 고분자인 PEG에 결합시킨 스테롤 치환체(II)는 피토스테롤과 동등한 콜레스테롤 저하효과를 지니고 있으며, 피토스테롤의 용도 개발에 가장 큰 장애요인으로 작용한 비수용성을 완전히 개선한 것이라 사료되었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 콜레스테롤 저하 효과를 갖는 수용성 스테롤 치환체 제조를 위한 스테롤 중간체 화합물을 제공한다. 본 발명의 스테롤 중간체는 종래의 지용성 피토스테롤과는 달리 물에 쉽게 용해될 뿐만 아니라, 인체에 해로운 LDL-콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 혈중 콜레스테롤치를 저하시키는 반면, 종래의 콜레스테롤 저하제 등의 약품복용시 유발되는 간 기능 장애 등의 부작용이 전혀 수반되지 않는 수용성 스테롤 치환체의 제조에 널리 사용될 수 있다.
Claims (1)
- 하기 식으로 표시되는, 수용성 스테롤 치환체 제조를 위한 스테롤 중간체 화합물:상기 식에서,피토스테롤은 스티그마스테롤, 스피나스테롤, 캄페스테롤 또는시토스테롤이고; 및,m은 2 또는 3이다.
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Cited By (8)
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WO2010114320A2 (ko) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | 주식회사 유진사이언스 | 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2010114339A2 (ko) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Chung Dae-Won | 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2010114339A3 (ko) * | 2009-04-03 | 2011-03-03 | Chung Dae-Won | 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2010114320A3 (ko) * | 2009-04-03 | 2011-03-03 | 주식회사 유진사이언스 | 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2010126308A2 (ko) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 주식회사 유진사이언스 | 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법 |
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